KR20210145209A - 헤르페스비리다에에 의한 감염의 델피니딘-3-글루코시드로의 치료 및 예방 - Google Patents
헤르페스비리다에에 의한 감염의 델피니딘-3-글루코시드로의 치료 및 예방 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 대상체에서 바이러스가 헤르페스비리다에 과에 속하는 것인 바이러스 감염을 치료하거나 또는 예방하는데 사용하기 위한 델피니딘-3-글루코시드 (D3G)에 관한 것이다.
Description
본 발명은 대상체에서 바이러스가 헤르페스비리다에(Herpesviridae) 과에 속하는 것인 바이러스 감염을 치료하거나 또는 예방하는데 사용하기 위한 델피니딘-3-글루코시드 (D3G)에 관한 것이다.
안토시아닌은 주위 pH-값에 따라 적색, 자색 또는 청색으로 보일 수 있는 수용성 액포성 색소이다. 안토시아닌은 플라보노이드 계열에 속하며, 이는 페닐프로파노이드 경로를 통해 합성된다. 이들은 고등 식물의 모든 조직, 주로는 꽃과 열매에서 발생하며, 안토시아니딘으로부터 당의 첨가에 의해 유래된다. 안토시아닌은 플라빌리움 염의 글리코시드이다. 따라서, 각각의 안토시아닌은 3개의 구성요소 부분을 포함한다: 히드록실화된 코어 (아글리콘); 사카라이드 단위; 및 반대이온. 안토시아닌은 많은 꽃과 열매에 존재하는 자연 발생 색소이며, 개별 안토시아닌이, 예를 들어 노르웨이 산네스 소재의 폴리페놀스 래보러토리즈 에이에스(Polyphenols Laboratories AS)로부터 클로라이드 염으로서 상업적으로 입수가능하다. 자연에서 가장 흔히 발생하는 안토시아닌은 시아니딘, 델피니딘, 말비딘, 펠라르고니딘, 페오니딘 및 페튜니딘의 글리코시드이다.
특히 열매 섭취로부터 기원하는 안토시아닌이 광범위한 생물학적 활성, 예컨대 항산화, 항염증, 항미생물 및 항발암 활성, 시력 개선, 아폽토시스 유도, 및 신경보호 효과를 갖는다는 것이 공지되어 있다. 안토시아닌의 특히 적합한 열매 공급원은 체리, 빌베리, 블루베리, 블랙 커런트, 레드 커런트, 포도, 크랜베리, 딸기 및 사과, 및 채소 예컨대 적양배추이다. 빌베리, 특히 바시니움 미르틸루스(Vaccinium myrtillus), 및 블랙 커런트, 특히 리베스 니그룸(Ribes nigrum)이 특별히 적합하다.
빌베리는 델피니딘 및 시아니딘 글리코시드를 포함한 다양한 안토시아닌을 함유하며, 바시니움 미르틸루스 (빌베리), 바시니움 울리기노숨(Vaccinium uliginosum) (보그 빌베리, 보그 블루베리, 보그 홀틀베리, 보그 허클베리, 노던 빌베리, 그라운드 허츠), 바시니움 카에스피도숨(Vaccinium caespitosum) (드워프 빌베리), 바시니움 델리시오숨(Vaccinium deliciosum) (캐스케이드 빌베리), 바시니움 멤브라나케움(Vaccinium membranaceum) (마운틴 빌베리, 블랙 마운틴 허클베리, 블랙 허클베리, 쌍잎 허클베리), 바시니움 오발리폴리움(Vaccinium ovalifolium) (타원잎 블루베리, 타원잎 빌베리, 마운틴 블루베리, 하이부시 블루베리)을 포함한 바시니움 속의 여러 밀접하게 관련된 종을 포함한다.
브이. 미르틸루스의 건조 빌베리 열매는 최대 10%의 카테킨-유형의 탄닌, 프로안토시아니딘, 및 안토시아닌을 함유한다. 안토시아닌은 주로 델피니딘, 시아니딘, 및 - 보다 적게 - 말비딘, 페오니딘, 및 페튜니딘의 글루코시드, 갈락토시드, 또는 아라비노시드이다 (시아니딘-3-O-글루코시드 (C3G), 델피니딘-3-O-글루코시드 (D3G), 말비딘-3-O-글루코시드 (M3G), 페오니딘-3-O-글루코시드 및 페튜니딘-3-O-글루코시드). 플라보놀은 퀘르세틴- 및 캠페롤-글루코시드를 포함한다. 열매는 또한 다른 페놀계 화합물 (예를 들어, 클로로겐산, 카페인산, o-, m- 및 p-쿠마르산, 및 페룰산), 시트르산 및 말산, 및 휘발성 화합물도 함유한다.
블랙 커런트 열매 (알. 니그룸)는 높은 수준의 폴리페놀, 특히 안토시아닌, 페놀산 유도체 (히드록시벤조산 및 히드록시신남산 둘 다), 플라보놀 (미리세틴, 퀘르세틴, 캠페롤, 및 이소람네틴의 글리코시드), 및 프로안토시아니딘 (120 내지 166 mg/100 g의 새로 난 베리)을 함유한다. 주요 안토시아닌은 델피니딘-3-O-루티노시드 (D3R) 및 시아니딘-3-O-루티노시드 (C3R)이지만, 델피니딘- 및 시아니딘-3-O-글루코시드 또한 발견된다 (Gafner, Bilberry - Laboratory Guidance Document 2015, Botanical Adulterants Program).
EP 1443948 A1은 블랙 커런트 및 빌베리의 추출물로부터 안토시아닌의 혼합물을 포함하는 영양 보충제 (기능식품)를 제조하는 방법에 관한 것이다. 안토시아닌은 브이. 미르틸루스 및 알. 니그룸으로부터 열매즙을 압착할 때 부산물로 생기는 과피의 케이크로부터 추출되었다. 개별 안토시아닌 대신에, 상이한 안토시아닌의 조합, 특히 모노- 및 디사카라이드 안토시아닌을 둘 다 포함하는 조합이 경구로 투여되는 경우에, 개별 안토시아닌의 유익한 효과가 증진된다는 것이 제시될 수 있다. 상승작용적 효과는 적어도 부분적으로 상이한 안토시아닌의 상이한 용해도 및 상이한 흡수 프로파일에 기인하는 것으로 생각된다.
헤르페스비리다에는 인간에게서 구강 포진, 수두 및 감염성 단핵구증-유사 증후군과 같은 감염 및 특정 질환을 유발하는 DNA 바이러스의 거대 과이다. 추가적으로, 이들은 알츠하이머병, 버킷 림프종 및 카포시 육종을 포함한 증증의 병리생리상태와 연관될 수 있다. 잠복해 있으면서, 재발하는 감염이 또한 이 바이러스 군의 전형이며, 예를 들어 전세계 인구의 50%가 넘게 인간 시토메갈로바이러스 (hCMV)에 대해 혈청반응양성이다. 이러한 편재하는 헤르페스 바이러스는 인간에서의 광범위한 감염의 원인이 되며, 면역적격 숙주에서는 양성이지만, 면역계가 미성숙하거나 또는 약화된 환자 (예컨대 AIDS 환자 또는 장기 이식 수혜자)는 생명을 위협하는 합병증을 겪는다.
총 130종 초과의 헤르페스바이러스가 공지되어 있지만, 9종의 헤르페스바이러스 유형이 인간에게서 질환을 유발하는 것으로 공지되었으며, 예컨대 헤르페스 심플렉스 바이러스 1 및 2 (HSV-1 및 HSV-2, 또한 HHV1 및 HHV2로서 공지됨)는 구강 및/또는 음부 포진 뿐만 아니라 다른 단순 포진 감염을 유발하고, 점막상피 세포를 표적으로 하며, 신경세포에서의 잠복기를 갖는다. 바리셀라-조스터 바이러스 (VZV, HHV-3)도 점막상피 세포를 표적으로 하며 (신경세포에서의 잠복기), 수두 및 대상포진을 유발한다. 엡스타인-바르 바이러스 (EBV, HHV-4)는 B 세포 (예컨대 B 세포에서의 잠복기) 및 상피 세포를 표적으로 하며, 감염성 단핵구증, 버킷 림프종, AIDS 환자에서의 CNS 림프종, 이식후 림프증식성 증후군 (PTLD), 비인두 암종 및 HIV-연관 모발성 백반증의 원인이 된다. 인간 시토메갈로바이러스 (HCMV, HHV-5)는 단핵구 및 상피 세포를 표적으로 하며 (잠복기의 부위로서 단핵구), 감염성 단핵구증-유사 증후군 및 망막염을 유발한다. 인간 헤르페스바이러스 6A 및 6B (HHV-6A 및 HHV-6B)는 T 세포를 표적으로 하며 (예컨대 잠복기의 부위), 제6병 (영아 장미진 또는 돌발성 발진)을 유발한다. 인간 헤르페스바이러스 7 (HHV-7)도 T 세포를 표적으로 하며, 약물-유도된 과민성 증후군, 뇌병증, 편측경련-편마비-간질 증후군, 간염 감염, 감염후 척수신경근병증, 장미색 비강진, 및 "단핵구증-유사 질병"으로 이어지는 HHV-4의 재활성화의 원인이 된다. 카포시 육종-연관 헤르페스바이러스 (KSHV, HHV-8)는 림프구 및 다른 세포를 표적으로 하며, 카포시 육종, 원발성 삼출 림프종, 일부 유형의 다발성 캐슬만병을 유발한다.
헤르페스바이러스는 면역 회피를 통해 이루어지는, 숙주에서의 평생 감염을 획득하는 그의 능력에 대해 공지되어 있다. 흥미롭게도, 헤르페스바이러스는 인간 인터류킨 10 (hIL-10)을 모방하거나 또는 감염된 세포에서 주요 조직적합성 복합체 II (MHC II)를 하향조절하는 것과 같은, 면역계를 회피하는 많은 다양한 방식을 갖는다.
지난 10년간 이들 바이러스를 표적으로 하는 강력한 항바이러스 화합물의 개발 덕분에 부분적으로 헤르페스 바이러스의 복제 및 질환-유발 상태에 관한 보다 나은 이해가 달성되었다. 이들 항바이러스 요법의 일부가 안전하고 효과적인 것으로 간주되지만 (아시클로비르, 펜시클로비르), 일부는 이들과 연관된 독성을 갖는다 (간시클로비르 및 포스카르넷). 아시클로비르의 가장 심각한 부작용은 신경독성이며, 이는 통상적으로 약물의 높은 혈청 농도에 도달하는 약화된 신기능을 갖는 대상체에서 발생한다 (Revankar et al., 1995). 신경독성은 요법의 개시로부터 처음 며칠 이내에 발생하는, 기면, 착란, 환각, 진전, 근간대성경련, 발작, 추체외로 징후, 및 의식 상태에서의 변화로서 나타난다. 이들 징후 및 증상은 통상적으로 아시클로비르를 중단하면 수일 이내에 자연히 해결된다. 아시클로비르에 대한 HSV의 내성이, 특히 장기 요법에 노출된 면역약화된 환자들 사이에서 중요한 임상 문제가 되었다 (Englund et al., 1990).
이와 관련하여, 놀랍게도, 블랙 커런트 및 빌베리의 추출물, 및 특히 이들 추출물에 존재하는 안토시아닌으로서 델피니딘-3-글루코시드가 헤르페스 바이러스 감염 및 복제의 강력한 억제를 매개한다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 포진 감염의 치료 및 예방에 있어서의 항바이러스제로서의 델피니딘-3-글루코시드의 용도에 기반한다. 따라서, 델피니딘-3-글루코시드는 항바이러스 효과를 독성 없이 세포 생존율에 대한 긍정적인 영향과 조합함으로써, 다양한 포진 감염 뿐만 아니라 그의 관련된 질환에 대한 중요한 해결책이 될 수 있다.
본 발명은 대상체에서 바이러스가 헤르페스비리다에 과에 속하는 것인 바이러스 감염을 치료하거나 또는 예방하는데 사용하기 위한 델피니딘-3-글루코시드 (D3G)에 관한 것이다.
델피니딘-3-글루코시드는 하기 화학식에 의해 나타내어질 수 있다:
또한, D3G의 제약상 허용되는 다형체, 전구약물, 이성질체, 염 및 유도체를 포함하도록 의도된다.
한 실시양태에서, D3G는 바이러스 감염을 치료하거나 또는 예방하는데 사용하기 위한 것이며, 여기서 바이러스는 알파헤르페스비리나에(Alphaherpesvirinae) 또는 감마헤르페스비리나에(Gammaherpesvirinae) 아과에 속하는 것이고, 바람직하게는 여기서 대상체는 인간이다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 D3G는 특히 인간 숙주에서 바이러스 감염을 치료하거나 또는 예방하는데 사용하기 위한 것이며, 여기서 바이러스는 하기로부터 선택된다:
헤르페스 심플렉스 바이러스 1 및 2 (HSV-1 및 HSV-2, HHV1 및 HHV2),
바리셀라-조스터 바이러스 (VZV, HHV-3),
엡스타인-바르 바이러스 (EBV, HHV-4),
인간 시토메갈로바이러스 (HCMV, HHV-5),
인간 헤르페스바이러스 6A 및 6B (HHV-6A 및 HHV-6B),
인간 헤르페스바이러스 7 (HHV-7), 및
카포시 육종-연관 헤르페스바이러스 (KSHV, HHV-8).
바이러스는 바람직하게는 HSV-1, EBV, CMV 또는 HHV-8, 보다 바람직하게는 HSV-1 및 HHV-8이고, D3G는 바람직하게는 바이러스 감염을 억제한다.
더욱이, 헤르페스바이러스는 뇌에서 가장 빈번하게 검출되는 병원체를 나타낸다. 지속적인 면역 압력 하에, 이들 감염은 건강한 숙주에서 대부분 무증상이다. 그러나, 많은 향신경성 헤르페스바이러스는 다른 스트레스원 및 유전적 위험 인자의 상황에서 중추 신경계 병리상태와 집적적으로 연관된 바 있다. 향신경성 헤르페스바이러스, 예컨대 헤르페스 심플렉스 바이러스 1 (HSV-1) 및 인간 헤르페스바이러스 6 (HHV-6)이 알츠하이머병 (AD)과 같은 신경변성 질환 병리상태에 기여한다는 것이 암시되었다 (Hogestyn et al., Neural Regeneration Research 13 (2), 211-221, 2018). 예를 들어, 헤르페스 심플렉스 바이러스 HSV-1이 아밀로이드반과 동일한 영역에서 발견되었다. HSV-1이 AD-관련된 병리생리상태 및 병리상태, 예컨대 아밀로이드 베타 (Aβ)의 신경세포에서의 생산 및 축적, 타우 단백질의 과인산화, 칼슘 항상성의 조절이상, 및 자가포식 장애를 유도한다는 것이 제시된 바 있다 (Harris & Harris Frontiers in Aging Neuroscience Vol 10 (48), 2018). 이는 AD가 항바이러스 의약으로 치료되거나 또는 예방될 수 있는 가능성을 시사하였다.
본 발명에 따르면, 추가로 또한 아텔린 헤르페스바이러스 1 (거미 원숭이 헤르페스바이러스), 소 헤르페스바이러스 2 (소 유두염 및 가성-럼피스킨병을 유발함), 세르코피테신 헤르페스바이러스 1 (또한 헤르페스 B 바이러스로도 공지되어 있으며, 마카크에서 단순 포진-유사 질환을 유발하고, 통상적으로 인간에서 증상이 있는데 치료하지 않으면 치명적임), 마카신 헤르페스바이러스 1, 소 헤르페스바이러스 1 (소에서 감염성 소 비기관염, 질염, 귀두포피염, 및 유산을 유발함), 소 헤르페스바이러스 5 (소에서 뇌염을 유발함), 뷰발라인 헤르페스바이러스 1, 염소 헤르페스바이러스 1 (염소에서 결막염 및 호흡기 질환을 유발함), 개 헤르페스바이러스 1 (개에서 중증 출혈성 질환을 유발함), 말 헤르페스바이러스 1 (말에서 호흡기 질환, 신경계 질환/마비, 및 자연 유산을 유발함), 말 헤르페스바이러스 3 (말에서 구진을 유발함), 말 헤르페스바이러스 4 (말에서 비폐렴을 유발함), 말 헤르페스바이러스 8, 말 헤르페스바이러스 9, 고양이 헤르페스바이러스 1 (고양이에서 고양이 바이러스성 비기관염 및 각막염을 유발함), 멧돼지 헤르페스바이러스 1 (가성광견병으로도 불리는 오제스키병을 유발함), 오리 헤르페스바이러스 1, 비둘기 헤르페스바이러스 1, 갈리드 헤르페스바이러스 2 (마렉병을 유발함), 갈리드 헤르페스바이러스 3 (GaHV-3 또는 MDV-2), 멜레아그리드 헤르페스바이러스 1 (HVT), 피콕 헤르페스바이러스 1, 갈리드 헤르페스바이러스 1 (조류에서 감염성 후두기관염을 유발함), 앵무새 헤르페스바이러스 1 (조류에서 파체코병을 유발함), 돼지 헤르페스바이러스 2 (돼지에서 봉입체성 비염을 유발함), 알셀라파인 헤르페스바이러스 1 (소 악성 카타르열을 유발함), 알셀라파인 헤르페스바이러스 2 (영양 및 사슴영양 버전의 MCF를 유발함), 아텔린 헤르페스바이러스 2, 소 헤르페스바이러스 4, 세르코피테신 헤르페스바이러스 17, 말 헤르페스바이러스 2 (말 시토메갈로바이러스 감염을 유발함), 말 헤르페스바이러스 5, 말 헤르페스바이러스 7, 일본 마카크 라디노바이러스, 토끼 헤르페스바이러스 1, 뮤리드 헤르페스바이러스 4 (뮤린 감마헤르페스바이러스-68, MHV-68), 각각 잉어, 금붕어 및 코이 잉어에서 질환을 유발하는 시프리니드 헤르페스바이러스 1, 2 및 3 (CyHV1, CyHV2 및 CyHV3)에 의한 바이러스 감염을 치료하거나 또는 예방하는데 D3G를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 D3G는 조성물에 포함되어 있을 수 있다. 한 실시양태에서, 조성물은 적포도 추출물, 빌베리 추출물, 블랙 커런트 추출물 또는 이들 중 2종 이상의 혼합물이며, 여기에 D3G가 포함되어 있다.
바람직한 실시양태에서, 블랙 커런트는 리베스 니그룸의 열매이고/거나 빌베리는 바시니움 미르틸루스의 열매이다. 조성물이 블랙 커런트 및 빌베리로부터의 추출물을 0.5:1 내지 1:0.5의 중량비로 함유하는 경우에 더욱 바람직하다. 본 발명의 유리한 구성에서, 조성물은 블랙 커런트 및 빌베리로부터의 압착찌꺼기의 추출물이다.
조성물이 안토시아닌을 포함하고, 안토시아닌이 적어도 25 중량-%, 바람직하게는 적어도 30 중량-%, 또는 적어도 35 중량-%, 또는 적어도 40 중량-%, 또는 적어도 45 중량-%, 또는 적어도 50 중량-%의 농도로 조성물에 존재하는 경우에 특히 바람직하다.
본 발명에 따르면, 추출물이 알콜성 추출물, 바람직하게는 메탄올 추출물인 경우에 바람직하다. 추출물은 바람직하게는 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다:
- 블랙 커런트 및/또는 빌베리의 추출 단계,
- 크로마토그래피를 통한 정제 단계,
- 추출물(들)과 물의 혼합 단계, 및
- 혼합물의 분무-건조 단계.
이러한 방법의 한 예가 EP1443948에 개시되어 있다.
바람직한 실시양태에서, 말토덱스트린이 조성물에 첨가된다.
본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 D3G를 포함한, 적어도 3종의 모노사카라이드 안토시아닌을 함유한다. 더욱이, 조성물은 바람직하게는 사카라이드가 아라비노스인 적어도 1종의 모노사카라이드 안토시아닌 또는 디사카라이드가 루티노스인 적어도 1종의 디사카라이드 안토시아닌을 함유한다. 조성물은 바람직하게는 적어도 2종의, 보다 바람직하게는 적어도 4종의 상이한 아글리콘을 갖는 안토시아닌을 함유한다. 특히 바람직하게는, 조성물은 아글리콘 단위가 시아니딘, 페오니딘, 델피니딘, 페튜니딘, 말비딘 및 임의적으로 또한 펠라르고니딘인 안토시아닌을 함유한다. 하나의 바람직한 실시양태에서, 조성물은 또한 적어도 1종의 트리사카라이드 안토시아닌을 함유한다. 디사카라이드 안토시아닌이 모노사카라이드보다 더 큰 수용성을 가지며; 더욱이, 시아니딘 및 델피니딘 안토시아닌이 가장 큰 수용성의 안토시아닌 중에 있다.
본 발명의 유리한 실시양태에서, D3G 이외의 안토시아닌은 시아니딘-3-글루코시드, 시아니딘-3-갈락토시드, 시아니딘-3-아라비노시드, 델피니딘-3-갈락토시드, 델피니딘-3-아라비노시드, 페튜니딘-3-글루코시드, 페튜니딘-3-갈락토시드, 페튜니딘-3-아라비노시드, 페오니딘-3-글루코시드, 페오니딘-3-갈락토시드, 페오니딘-3-아라비노시드, 말비딘-3-글루코시드, 말비딘-3-갈락토시드, 말비딘-3-아라비노시드, 시아니딘-3-루티노시드, 델피니딘-3-루티노시드로부터 선택된다. 안토시아닌은 바람직하게는 시아니딘-3-글루코시드, 시아니딘-3-루티노시드, 델피니딘-3-글루코시드, 델피니딘-3-루티노시드, 시아니딘-3-갈락토시드, 델피니딘-3-갈락토시드로부터 선택된다.
한 실시양태에서, D3G는 1종 이상의 추가의 안토시아닌을 갖는 안토시아닌 조성물에 포함되어 있을 수 있으며, 여기서 D3G가 존재하는 주요 안토시아닌이며, 즉, D3G가 각각의 1종 이상의 추가의 안토시아닌보다 더 큰 건조 중량의 양으로 조성물에 존재한다.
추가의 실시양태에서, D3G는 안토시아닌이 D3G로 본질적으로 이루어진 안토시아닌 조성물에 포함되어 있을 수 있으며, 예를 들어 다른 안토시아닌이 존재하는 경우에 이들은 무시해도 될 정도의 양으로만 존재한다. "본질적으로 이루어진"이란 추가의 안토시아닌이 존재할 수 있지만, 이들이 조성물의 본질적인 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는다는 것을 의미한다.
D3G를 포함한 안토시아닌은 천연 공급원 또는 합성 생성물로부터 유래할 수 있다. 천연 공급원은 바람직하게는 열매, 꽃, 잎, 줄기 및 뿌리, 바람직하게는 보라색 화판, 흑태의 종피로부터 선택된다. 바람직하게는, 안토시아닌은 아사이, 블랙 커런트, 아로니아, 가지, 블러드 오렌지, 매리언 블랙베리, 블랙 라즈베리, 라즈베리, 와일드 블루베리, 체리, 퀸 가넷 자두, 레드 커런트, 자색 옥수수 (Z. mays L.), 콩코드 포도, 노턴 포도, 무스카딘 포도, 적양배추, 오키나와 고구마, 우베, 흑미, 적양파, 흑당근으로부터 선택된 열매로부터 추출된다. 안토시아닌의 특히 적합한 열매 공급원은 체리, 빌베리, 블루베리, 블랙 커런트, 레드 커런트, 포도, 크랜베리, 딸기, 블랙 초크베리 및 사과, 및 채소 예컨대 적양배추이다. 빌베리, 특히 바시니움 미르틸루스, 및 블랙 커런트, 특히 리베스 니그룸이 특별히 적합하다. 천연 공급원으로서 1종 이상의 안토시아닌이 풍부한 식물, 바람직하게는 델피니딘-3-루티노시드가 풍부한 식물을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 조성물에 포함되는 D3G 또는 다른 안토시아닌의 반대이온은 임의의 생리학상 허용되는 반대 음이온, 예를 들어 클로라이드, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 말레에이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 글루타메이트 등일 수 있다. 그러나, 바람직하게는 반대이온은 과일 산 음이온, 특히 시트레이트인데, 이는 특히 기분 좋은 맛을 내는 생성물을 생성하기 때문이다. D3G를 포함하는 조성물은, 다른 안토시아닌 이외에도, 바람직하게는 추가의 유익 성분 또는 불활성 성분, 예컨대 비타민 (바람직하게는 비타민 C), 플라본, 이소플라본, 항응고제 (예를 들어 말토덱스트린, 실리카 등), 건조제 등을 함유할 수 있다.
D3G가 1일에 각각 적어도 20 mg의 D3G의 1 내지 10회의 경구 투여량, 바람직하게는 1일에 각각 적어도 20 mg의 안토시아닌의 3 내지 6회의 경구 투여량의 용량 / 레지멘으로 대상체에게 투여될 경우에 바람직하다.
의료 장치가 대상체에게 사용될 때 바이러스 감염이 발생할 수 있다는 것이 공지되어 있다. 이는 특히 장치, 예컨대 카테터 또는 영양공급 튜브가 임의의 시간의 기간 동안 대상체에서 유지되어야 하는 경우, 예를 들어 대상체에서의 장치의 유지 시간이 24시간 초과인 경우가 해당된다.
따라서, 바람직한 실시양태에서, D3G는 대상체 내로 삽입될 의료 장치와 함께 사용하기 위한 것이거나, 또는 여기서 대상체는 삽입되어 있는 의료 장치를 가지며, 임의적으로 여기서 삽입되는 장치는 경피 또는 기관내 장치이다. 바람직한 실시양태에서, D3G는 의료 장치의 대상체 내로의 삽입 부위에서 투여되어야 한다. 의료 장치가 기관내 삽관 또는 비경구 영양을 위한 것인 경우에 더욱 바람직하다.
특정한 구성에서, 의료 장치는 바늘, 카테터, 포트, 삽관 장치 또는 튜브, 네뷸라이저, 이식물, 혈관 접근 카테터, 뇌 마이크로카테터, 말초 삽입 중심 카테터, 장기간 중심 정맥 카테터, 이식 포트, 단기간 중심 정맥 카테터, 미드라인 카테터, 짧은 말초 정맥내 카테터, 또는 투석 카테터이다.
대상체에서의 의료 장치의 유지 시간이 24시간 초과, 48시간 초과, 72시간 초과, 1주 초과, 2주 초과, 3주 초과이고, 바람직하게는 여기서 유지 시간이 1주 초과, 2주 초과 또는 3주 초과인 경우에 바람직하다.
추가의 유리한 구성에서, D3G를 포함하는 조성물은 비경구 볼루스 주사 또는 주입 또는 비경구 영양액으로서 대상체에게 투여되어야 한다. 또한, 생명구제 치료가 효과적이지 않고 최후의 치료가 불가능한 (치료 옵션의 고갈로 인해) 경우에, 위중한 환자를 안정시키기 위해 조성물을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면, D3G는 대상체에게 투여되어, 표적 구획에서 적어도 30 μg/ml, 바람직하게는 적어도 100 μg/ml의 농도에 도달하여야 한다. 표적 구획은 혈액 및 림프, 특히 헤르페스비리다에에 의해 감염된 면역계 세포, 바람직하게는 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC), 특히 B 세포, T 세포, 수지상 세포 주위의 매질이다.
바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이고, 바람직하게는 대상체는 임신 또는 면역약화된 상태이거나 또는 면역억제제를 복용하고 있거나, 또는 헤르페스비리다에 과의 바이러스의 보균자이고, 바람직하게는 여기서 대상체는 헤르페스 심플렉스 바이러스, 엡스타인-바르 또는 인간 시토메갈로바이러스의 보균자이다.
또 다른 실시양태에서, 대상체는 카포시 육종-연관 헤르페스바이러스 (KSHV, HHV-8)에 감염되며, 임의적으로 여기서 대상체는 HIV-양성이거나 또는 AIDS를 앓고 있다.
바람직한 실시양태에서, 바이러스 감염은 간 또는 신장에서의 감염이다. 시험된 베리 추출물 및 D3G는 공지된 항바이러스제와 달리 광범위한 활성을 제시한다. 따라서, 이는 간 감염이 진단된 경우에 (EBV, CMV 또는 HSV) 사용하기 위한 것일 수 있다. 베리 추출물 및 D3G가 신장에 독성을 나타내지 않을 것이기 때문에, 이는 또한 이식 후에 예방으로서 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 헤르페스비리다에 과의 바이러스와 연관된 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 D3G로서, 임의적으로 여기서:
(i) 바이러스는 EBV이고 암은 림프종 (예컨대 호지킨 림프종 및 버킷 림프종), 비인두암, 위암, 또는 유방암이거나; 또는
(ii) 바이러스는 HHV-8이고 암은 카포시 육종, 원발성 삼출 림프종, HHV-8-연관 다발성 캐슬만병, 또는 유방암인
D3G에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 헤르페스비리다에 과의 바이러스와 연관된 자가면역 질환의 예방 또는 치료를 위한 D3G로서, 임의적으로 여기서:
(i) 바이러스는 EBV이고 자가면역 질환은 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 류마티스 관절염 (RA), 쇼그렌 증후군 또는 다발성 경화증이거나; 또는
(ii) 바이러스는 HSV-1이고 자가면역 질환은 다발성 경화증인
D3G에 관한 것이다.
이들 측면에서, D3G 또는 D3G를 포함하는 조성물은 상기 기재된 바와 같을 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 D3G 또는 D3G를 포함하는 조성물은 바람직하게는 신체적 또는 정서적 스트레스에 노출되어 있는 대상체에게 유용하거나, 또는 대상체는 잠복성 헤르페스바이러스 감염의 재활성화로 이어질 수 있는, 피로, 우울증 또는 불안을 겪고 있다.
더욱이, 조성물은 알츠하이머병의 예방 또는 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 알츠하이머병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 D3G 또는 D3G를 포함하는 조성물로서, 여기서 조성물은 β-아밀로이드반 형성을 감소시키고, 임의적으로 여기서 조성물은 바이러스 감염을 감소시키거나 또는 예방함으로써 β-아밀로이드반 형성을 감소시키는 것인 D3G 또는 D3G를 포함하는 조성물을 포괄한다.
바이러스 감염의 감소는 혈액 샘플로 PCR을 수행하여, 감염이 수동 감염인지 또는 능동 감염인지를 결정하는데 사용될 수 있는 바이러스 카피수에서의 감소를 결정함으로써 평가될 수 있다. D3G 또는 D3G를 포함하는 조성물은 바이러스 감염의 예방 및 바이러스 재활성화의 예방 둘 다를 위해 사용될 수 있다.
특정한 구성에서, 알츠하이머병의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 D3G 또는 D3G를 포함하는 조성물은 뇌 조직 염증을 감소시킨다. 이와 관련하여 뇌염이 또한 예방될 수 있다.
본 발명의 추가의 측면은 D3G를 포함하는 국소용 조성물로서, 여기서 조성물은 피부에 투여될 국소용 조성물에 적합한 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하고, 바람직하게는 여기서 제약상 허용되는 부형제는 장성 조정제, 완충제, 보존제, 항산화제, 안정화제, pH 조정제, 침투 증진제, 계면활성제 및 함습제 중 1종 이상을 포함하는 것인 국소용 조성물이다. 국소용 조성물이 립밤 또는 입술 보호 제품인 경우에 더욱 바람직하다.
본 발명의 추가의 측면은 D3G를 포함하는 점안제 조성물로서, 여기서 조성물은 눈에 투여될 조성물에 적합한 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하고, 바람직하게는 여기서 제약상 허용되는 부형제는 장성 조정제, 완충제, 보존제, 항산화제, 안정화제, pH 조정제, 침투 증진제, 계면활성제 및 함습제 중 1종 이상을 포함하는 것인 점안제 조성물이다.
또한 본 발명은 하기에 관한 것이다:
- 진통제 및 D3G를 포함하는 조성물로서, 바람직하게는 여기서 진통제는 이부프로펜 또는 파라세타몰/아세트아미노펜인 조성물,
- 대상체에서 바이러스 감염과 연관된 통증을 치료하는데 사용하기 위한 조성물로서, 여기서 바이러스는 헤르페스비리다에 과에 속하는 것인 조성물,
- 의학에서의 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한, 진통제 및 D3G를 포함하는 조합 제제,
- 진통제 및 D3G를 포함하는 국소용 조성물,
- 항바이러스제 및 D3G를 포함하는 조성물로서, 임의적으로 여기서 항바이러스제는 아시클로비르, 간시클로비르, 발간시클로비르, 포스카르넷, 팜시클로비르, 펜시클로비르, 발라시클로비르, 또는 레테르모비르인 조성물,
- 국소용 조성물 또는 점안제 형태의 조성물로서, 바람직하게는 여기서 항바이러스제는 아시클로비르인 조성물,
- 의학에서의 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한, 항바이러스제 및 D3G를 포함하는 조합 제제.
조합 제제는 사용 시 조합될, 즉, 대상체에게 동시적으로, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 개별적으로 포장된 활성 성분을 포함하는 것이다.
진통제 화합물은 바람직하게는 아세틸살리실산, 디클로페낙, 덱시부프로펜, 덱스케토프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 페닐부타존, 피록시캄, 페나존, 프로피페나존, 로페콕시브, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 파레콕시브, 메타미졸, 파라세타몰/아세트아미노펜으로부터 선택된다.
상기 나타낸 항바이러스제는 바람직하게는 헤르페스비리다에 항바이러스제이다. 헤르페스비리다에 항바이러스제란 헤르페스비리다에 과의 바이러스에 의한 감염을 치료하거나 또는 예방하는데 사용될 수 있으며, 그 자체가 바이러스에 대해 활성일 수 있거나 또는 체내에서 활성 작용제로 대사되는 전구약물일 수 있는 작용제를 의미한다. 후자의 예는 간시클로비르의 전구약물인 발간시클로비르이다. 바람직하게는, 헤르페스비리다에 항바이러스제는 DNA 복제의 억제제, 임의적으로 DNA 폴리머라제 억제제 또는 DNA 터미나제 복합체 억제제이다. 특히, DNA 폴리머라제 억제제는 뉴클레오시드 유사체 또는 피로포스페이트 유사체일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 항바이러스제는 아시클로비르, 간시클로비르, 발간시클로비르, 포스카르넷, 팜시클로비르, 펜시클로비르, 발라시클로비르, 또는 레테르모비르이다.
상기 기재된 모든 조성물에 대해, D3G 또는 D3G를 포함하는 조성물이 의학적 용도와 관련하여 상기 기재된 바와 같은 경우에 유리하다. 특히, D3G를 포함하는 조성물은 D3G 이외에도 1종 이상의 추가의 안토시아닌을 포함할 수 있으며, D3G는 각각의 1종 이상의 추가의 안토시아닌보다 더 큰 건조 중량의 양으로 조성물에 존재할 수 있다. 대안적으로, 조성물은 D3G로 본질적으로 이루어진 안토시아닌 조성물일 수 있다. D3G는 적포도 추출물, 빌베리 추출물, 블랙 커런트 추출물 또는 이들 중 2종 이상의 혼합물에 포함되어 있을 수 있다. 바람직하게는, 블랙 커런트는 리베스 니그룸의 열매이고/거나 빌베리는 바시니움 미르틸루스의 열매이다. 조성물이 블랙 커런트 및 빌베리로부터의 추출물을 0.5:1 내지 1:0.5의 중량비로 함유하는 경우에 더욱 바람직하다. 본 발명의 유리한 구성에서, D3G를 포함하는 조성물은 블랙 커런트 및 빌베리로부터의 압착찌꺼기의 추출물이다. 조성물이 D3G를 포함한 안토시아닌을 포함하고, 안토시아닌이 적어도 25 중량-%, 바람직하게는 적어도 30 중량-%, 또는 적어도 35 중량-%, 또는 적어도 40 중량-%, 또는 적어도 45 중량-%, 또는 적어도 50 중량-%의 농도로 조성물에 존재하는 경우에 특히 바람직하다. 본 발명에 따르면, 추출물이 알콜성 추출물, 바람직하게는 메탄올 추출물인 경우에 바람직하다.
또한 본 발명은 대상체에서 바이러스가 헤르페스비리다에 과에 속하는 것인 바이러스 감염을 치료하거나 또는 예방하기 위한 2 로그 수준의 효능 수준으로 항바이러스 활성을 갖는 작용제로서, 비-독성인 항바이러스제에 관한 것이다.
또한 본 발명은 대상체에서 바이러스가 헤르페스비리다에 과에 속하는 것인 바이러스 감염을 치료하거나 또는 예방하기 위한 2 로그 수준의 효능 수준으로 항바이러스 활성을 갖는 작용제로서, 포유동물 세포, 바람직하게는 BHK 세포에서의 세포-기반 검정에서 30% 이하, 바람직하게는 20% 이하, 보다 바람직하게는 10% 이하의 세포를 사멸시키는 작용제에 관한 것이다.
항바이러스 활성을 갖는 상기 작용제는 바람직하게는 시아니딘-3-글루코시드, 시아니딘-3-갈락토시드, 시아니딘-3-아라비노시드, 델피니딘-3-글루코시드, 델피니딘-3-갈락토시드, 델피니딘-3-아라비노시드, 페튜니딘-3-글루코시드, 페튜니딘-3-갈락토시드, 페튜니딘-3-아라비노시드, 페오니딘-3-글루코시드, 페오니딘-3-갈락토시드, 페오니딘-3-아라비노시드, 말비딘-3-글루코시드, 말비딘-3-갈락토시드, 말비딘-3-아라비노시드, 시아니딘-3-루티노시드, 델피니딘-3-루티노시드로부터 선택된 1종 이상의 안토시아닌을 포함한다. 안토시아닌은 바람직하게는 시아니딘-3-글루코시드, 시아니딘-3-루티노시드, 델피니딘-3-글루코시드, 델피니딘-3-루티노시드, 시아니딘-3-갈락토시드, 델피니딘-3-갈락토시드로부터 선택된다.
상기 나타낸 바와 같이, 본 발명은 또한 대상체 내로 삽입될 의료 장치와 함께 사용하기 위한, 또는 삽입되어 있는 의료 장치를 갖는 대상체에 사용하기 위한 D3G 또는 D3G를 포함하는 조성물에 관한 것이며, 임의적으로 여기서 장치는 비강 또는 구강을 통해 삽입된다. 의료 장치가 바늘, 카테터, 포트, 삽관 장치 또는 튜브, 또는 네뷸라이저인 경우에 바람직하다. 대상체에서의 의료 장치의 유지 시간이 24시간 초과, 48시간 초과, 72시간 초과, 1주 초과, 2주 초과, 3주 초과이고, 바람직하게는 여기서 유지 시간이 1주 초과, 2주 초과 또는 3주 초과인 경우에 더욱 바람직하다.
추가로 본 발명은 장치의 외부 표면 상에 코팅 조성물을 포함하는, 대상체 내로의 삽입에 적합한 의료 장치로서, 여기서 코팅 조성물은 D3G를 포함하는 것인 의료 장치에 관한 것이다. 의료 장치가 바늘, 카테터, 삽관 장치 또는 튜브, 또는 네뷸라이저이며, 바람직하게는 여기서 의료 장치의 외부 표면이 플라스틱인 경우에 바람직하다.
코팅 조성물은 의학적 용도 측면에 대해 상기 기재된 바와 같은, D3G 및 임의적으로 1종 이상의 추가의 안토시아닌을 포함할 수 있다. D3G는 적포도 추출물, 빌베리 추출물, 블랙 커런트 추출물 또는 이들 중 2종 이상의 혼합물에 포함되어 있을 수 있다.
블랙 커런트가 리베스 니그룸의 열매이고/거나 빌베리가 바시니움 미르틸루스의 열매인 경우에 더욱 바람직하다. 조성물이 블랙 커런트 및 빌베리로부터의 추출물을 0.5:1 내지 1:0.5의 중량비로 함유하는 경우에 더욱 바람직하다. 본 발명의 유리한 구성에서, 조성물은 블랙 커런트 및 빌베리로부터의 압착찌꺼기의 추출물이다. 조성물이 안토시아닌을 포함하고, 안토시아닌이 적어도 25 중량-%, 바람직하게는 적어도 30 중량-%, 또는 적어도 35 중량-%, 또는 적어도 40 중량-%, 또는 적어도 45 중량-%, 또는 적어도 50 중량-%의 농도로 조성물에 존재하는 경우에 특히 바람직하다. 본 발명에 따르면, 추출물이 알콜성 추출물, 바람직하게는 메탄올 추출물인 경우에 바람직하다.
또한 본 발명은 코팅 조성물을 의료 장치의 외부 표면에 도포하는 것을 포함하는, 기재된 바와 같은 의료 장치를 제조하는 방법으로서, 임의적으로 여기서 코팅 조성물은 크림, 히드로겔 크림, 또는 스프레이로서 제형화되는 것인 방법을 포괄한다.
더욱이, 본 발명은 개체의 심부 호흡기도 내로 분배되는, D3G를 포함하는 조성물을 포함하는 심부-폐 입자, 및 심부-폐 입자를 개체의 심부 호흡기도 내로 분배하기 위한 장치에 관한 것이다.
조성물은 나노입자, 바람직하게는 리포솜을 갖는 D3G의 제형을 포함할 수 있다. 이러한 제형은 폐 내로의 나노입자의 전달을 최대화하도록 흡입될 수 있다. 흡입은 구강 또는 비강 흡입 경로를 통해 폐로 직접적으로 조성물을 국부 전달하는 것을 용이하게 한다. 예를 들어, 개에서의 리포솜 인터류킨-2 (IL-2)의 에어로졸화된 전달이 골육종으로 인한 폐 전이에 대해 효과적인 것으로 제시된 바 있다 (Khanna C, Anderson PM, Hasz DE, Katsanis E, Neville M, Klausner JS. Interleukin-2 liposome inhalation therapy is safe and effective for dogs with spontaneous pulmonary metastases. Cancer 1997; 79: 1409-21). 더욱이, 나노입자를 통한 항암 약물의 전달이 다양한 암에서 효과적이며 안전한 것으로 제시된 바 있다. 항암 약물은 또한 큰 약물 로딩을 가지며 부형제가 최소로 사용되는 약물 나노결정으로 제형화될 수 있다 (Sharad M, Wei G, Tonglei L, Qi Z, Review: Pulmonary delivery of nanoparticle chemotherapy for the treatment of lung cancers: challenges and opportunities, Acta Pharmacologica Sinica (2017) 38: 782-797).
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 나노입자 현탁액은 현재 이용가능한 흡입 장치를 사용하여 적절한 공기역학적 직경을 갖는 액적으로 에어로졸화된다. 이러한 흡입 장치는 바람직하게는 네뷸라이저 및 가압 정량식 흡입기 (pMDI)로부터 선택된다.
따라서, 유리한 구성에서, 본 발명에 따른 D3G를 포함하는 조성물은 또한 네뷸라이저에 사용하기 위한 나노입자 현탁액으로서 제형화될 수 있다. 이러한 네뷸라이저는 나노입자의 현탁액을 흡입가능한 액적으로 변환시키고, 리포솜 완전성을 손상시키지 않으면서 심부 폐 내로 조성물을 전달하는데 사용될 수 있다. 대안적 구성은 압축된 추진제 (예컨대 히드로플루오로알칸 (HFA))에 현탁된 약물의 작은 흡입가능한 액적을 생성하는 pMDI에 관한 것이다.
또한 본 발명은 현탁액보다 큰 장기 안정성을 제공하는 건조 분말로서의 나노입자 제형에 관한 것이다. 나노입자의 크기의 제어가 신뢰할 수 있으며 효율적인 흡입가능한 건조 분말로의 제형화에 있어서 가장 중요하다. 나노입자는 부형제의 존재/부재 하에 분무-건조, 동결-건조 및 분무 동결-건조를 통해 건조되어 안정한 균일한 크기의 흡입가능한 입자를 생성할 수 있다.
대안적 실시양태에서, 나노입자는 부형제와 공동-건조될 수 있으며, 이는 부형제 매트릭스에서의 흡입가능한 나노입자 응집체의 형성을 유도한다. 입자 공학을 이용하고, 나노-응집체, 거대 다공성 입자, 및 다른 제형 기술을 통해 나노입자의 폐로의 일관적이면서 고도로 효율적인 전달을 보장하는 것이 가능하다.
헤르페스비리다에 과의 바이러스에 대한 본원에 기재된 D3G 또는 D3G를 포함하는 조성물의 활성은 또한 생체외 세포 배양 및 세포 보관의 상황에서, 특히 세포 요법을 위한 세포의 생산에서 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 세포 또는 세포들을 D3G를 포함하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 생체외 세포 또는 세포들에서의 바이러스 감염의 위험을 예방하거나 또는 감소시키는 방법으로서, 임의적으로 여기서 세포 또는 세포들은 줄기 세포 또는 CAR T 세포이고, 임의적으로 여기서 접촉은 세포 또는 세포들을 조성물과 함께 배양하거나 또는 보관하는 것을 포함하는 것인 방법을 제공한다. 특히, D3G 또는 D3G를 포함하는 조성물은 직접적으로 세포에 첨가될 수 있거나 또는 세포 배지에 또는 또 다른 조성물에 첨가되고, 이것이 이어서 세포에 첨가될 수 있다. D3G 또는 D3G를 포함하는 조성물은 본 발명의 다른 측면에 대해 상기 기재된 바와 같을 수 있다.
항목 목록
본 발명의 바람직한 실시양태가 하기 항목 목록에 요약되어 있다:
1. 대상체에서 바이러스가 헤르페스비리다에 과에 속하는 것인 바이러스 감염을 치료하거나 또는 예방하는데 사용하기 위한 델피니딘-3-글루코시드 (D3G).
2. 항목 1에 있어서, D3G가 적포도 추출물, 빌베리 추출물, 블랙 커런트 추출물 또는 이들 중 2종 이상의 혼합물에 포함되어 있는 것인 D3G.
3. 항목 1에 있어서, 블랙 커런트가 리베스 니그룸의 열매이고/거나 빌베리가 바시니움 미르틸루스의 열매인 D3G.
4. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 블랙 커런트 및 빌베리로부터의 추출물을 0.5:1 내지 1:0.5의 중량비로 함유하는 것인 D3G.
5. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 블랙 커런트 및 빌베리로부터의 압착찌꺼기의 추출물인 D3G.
6. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 안토시아닌을 포함하고, 안토시아닌이 적어도 25 중량-%의 농도로 조성물에 존재하는 것인 D3G.
7. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 조성물에 포함되어 있는 D3G로서, 여기서 조성물은 D3G 이외에도 1종 이상의 추가의 안토시아닌을 포함하며, 여기서 D3G는 각각의 1종 이상의 추가의 안토시아닌보다 더 큰 건조 중량의 양으로 조성물에 존재하는 것인 D3G.
8. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, D3G로 본질적으로 이루어진 안토시아닌 조성물에 포함되어 있는 D3G.
9. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 추출물이 알콜성 추출물, 바람직하게는 메탄올 추출물인 D3G.
10. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 추출물이 블랙 커런트 및/또는 빌베리의 추출 단계, 크로마토그래피를 통한 정제 단계, 추출물(들)과 물의 혼합 단계, 및 혼합물의 분무-건조 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 D3G.
11. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 사용하는 것이 피부, 입술 또는 눈에 대한 국소 투여를 포함하는 것인 D3G.
12. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, D3G가 조성물에 포함되어 있고, D3G가 적어도 20 중량-%의 농도로 조성물에 존재하는 것인 D3G.
13. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 바이러스가 알파헤르페스비리나에 또는 감마헤르페스비리나에 아과에 속하는 것인 D3G.
14. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 바이러스가 헤르페스 심플렉스 바이러스-1 (HSV-1), 헤르페스 심플렉스 바이러스-2 (HSV-2), 바리셀라 조스터 바이러스 (VZV), 엡스타인-바르 바이러스 (EBV), 시토메갈로바이러스 (CMV), 로세올로바이러스, 또는 카포시 육종-연관 헤르페스바이러스 (KSHV, HHV-8), 바람직하게는 HSV-1, EBV, CMV, 및 HHV-8, 보다 바람직하게는 HSV-1 또는 HHV-8인 D3G.
15. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 바이러스 감염을 억제하는 것인 D3G.
16. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, D3G가 1일에 각각 적어도 20 mg의 D3G의 1 내지 10회의 경구 투여량, 바람직하게는 1일에 각각 적어도 20 mg의 D3G의 3 내지 6회의 경구 투여량으로 대상체에게 투여되어야 하는 것인 D3G.
17. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, D3G가 위중한 환자를 안정시키기 위해 비경구 볼루스 주사 또는 주입 또는 비경구 영양액으로서 대상체에게 투여되어야 하는 것인 D3G.
18. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, D3G 추출물이 대상체에게 투여되어, 표적 구획에서 적어도 30 μg/ml, 바람직하게는 적어도 100 μg/ml의 D3G의 농도에 도달하여야 하는 것인 D3G.
19. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 인간인 D3G.
20. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 임신 상태인 D3G.
21. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 헤르페스비리다에 과의 바이러스의 보균자이고, 바람직하게는 여기서 대상체가 헤르페스 심플렉스 바이러스의 보균자인 D3G.
22. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 면역약화된 상태인 D3G.
23. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 면역억제제를 복용하고 있는 것인 D3G.
24. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 신체적 또는 정서적 스트레스에 노출되어 있는 것인 D3G.
25. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 피로, 우울증 또는 불안을 겪고 있는 것인 D3G.
26. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 대상체 내로 삽입될 의료 장치와 함께 사용하기 위한 것이거나, 또는 여기서 대상체는 삽입되어 있는 의료 장치를 가지며, 임의적으로 여기서 삽입되는 장치는 경피 또는 기관내 장치인 D3G.
27. 항목 26에 있어서, 조성물이 의료 장치의 대상체 내로의 삽입 부위에서 투여되어야 하는 것인 D3G.
28. 항목 26 또는 27에 있어서, 의료 장치가 기관내 삽관 또는 비경구 영양을 위한 것인 D3G.
29. 항목 26 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 의료 장치가 바늘, 카테터, 포트, 삽관 장치 또는 튜브, 네뷸라이저, 이식물, 혈관 접근 카테터, 뇌 마이크로카테터, 말초 삽입 중심 카테터, 장기간 중심 정맥 카테터, 이식 포트, 단기간 중심 정맥 카테터, 미드라인 카테터, 짧은 말초 정맥내 카테터, 또는 투석 카테터인 D3G.
30. 항목 26 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서의 의료 장치의 유지 시간이 24시간 초과, 48시간 초과, 72시간 초과, 1주 초과, 2주 초과, 3주 초과이고, 바람직하게는 여기서 유지 시간이 1주 초과, 2주 초과 또는 3주 초과인 D3G.
31. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 카포시 육종-연관 헤르페스바이러스 (KSHV, HHV-8)에 감염되며, 임의적으로 여기서 대상체는 HIV-양성이거나 또는 AIDS를 앓고 있는 것인 D3G.
32. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 바이러스 감염이 간 또는 신장에서의 감염인 D3G.
33. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 헤르페스비리다에 과의 바이러스와 연관된 암의 예방 또는 치료를 위한 D3G로서, 임의적으로 여기서:
(i) 바이러스는 EBV이고 암은 림프종 (예컨대 호지킨 림프종 및 버킷 림프종), 비인두암, 위암, 또는 유방암이거나; 또는
(ii) 바이러스는 HHV-8이고 암은 카포시 육종, 원발성 삼출 림프종, HHV-8-연관 다발성 캐슬만병, 또는 유방암인
D3G.
34. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 헤르페스비리다에 과의 바이러스와 연관된 자가면역 질환의 예방 또는 치료를 위한 D3G로서, 임의적으로 여기서:
(i) 바이러스는 EBV이고 자가면역 질환은 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 류마티스 관절염 (RA), 쇼그렌 증후군 또는 다발성 경화증이거나; 또는
(ii) 바이러스는 HSV-1이고 자가면역 질환은 다발성 경화증인
D3G.
35. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 알츠하이머병의 예방 또는 치료를 위한 D3G.
36. 항목 35에 있어서, 조성물이 β-아밀로이드반 형성을 감소시키며, 임의적으로 여기서 조성물은 바이러스 감염을 감소시키거나 또는 예방함으로써 β-아밀로이드반 형성을 감소시키는 것인 D3G.
37. 항목 35 또는 항목 36에 있어서, 조성물이 뇌 조직 염증을 감소시키는 것인 D3G.
38. 델피니딘-3-글루코시드 (D3G)를 포함하는 국소용 조성물로서, 여기서 조성물은 피부에 투여될 국소용 조성물에 적합한 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하고, 바람직하게는 여기서 제약상 허용되는 부형제는 장성 조정제, 완충제, 보존제, 항산화제, 안정화제, pH 조정제, 침투 증진제, 계면활성제 및 함습제 중 1종 이상을 포함하는 것인 국소용 조성물.
39. 델피니딘-3-글루코시드 (D3G)를 포함하는 점안제 조성물로서, 여기서 조성물은 눈에 투여될 조성물에 적합한 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하고, 바람직하게는 여기서 제약상 허용되는 부형제는 장성 조정제, 완충제, 보존제, 항산화제, 안정화제, pH 조정제, 침투 증진제, 계면활성제 및 함습제 중 1종 이상을 포함하는 것인 점안제 조성물.
40. 진통제 또는 항염증제 및 델피니딘-3-글루코시드 (D3G)를 포함하는 조성물로서, 바람직하게는 여기서 진통제는 이부프로펜 또는 파라세타몰/아세트아미노펜인 조성물.
41. 상기 항목 중 어느 하나에 있어서, 대상체에서 바이러스 감염과 연관된 통증을 치료하는데 사용하기 위한 조성물로서, 여기서 바이러스는 헤르페스비리다에 과에 속하는 것인 조성물.
42. 의학에서의 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한, 진통제 및 델피니딘-3-글루코시드 (D3G)를 포함하는 조합 제제.
43. 진통제 및 델피니딘-3-글루코시드 (D3G)를 포함하는 국소용 조성물.
44. 항목 38 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 안토시아닌을 포함하고, 안토시아닌이 적어도 25 중량-%의 농도로 조성물에 존재하는 것인 조성물.
45. 장치의 외부 표면 상에 코팅 조성물을 포함하는, 대상체 내로의 삽입에 적합한 의료 장치로서, 여기서 코팅 조성물은 델피니딘-3-글루코시드 (D3G)를 포함하는 것인 의료 장치.
46. 항목 45에 있어서, 의료 장치가 바늘, 카테터, 포트, 삽관 장치 또는 튜브, 네뷸라이저, 이식물, 혈관 접근 카테터, 뇌 마이크로카테터, 말초 삽입 중심 카테터, 장기간 중심 정맥 카테터, 이식 포트, 단기간 중심 정맥 카테터, 미드라인 카테터, 짧은 말초 정맥내 카테터, 또는 투석 카테터이며, 바람직하게는 여기서 의료 장치의 외부 표면이 플라스틱인 의료 장치.
47. 코팅 조성물을 의료 장치의 외부 표면에 도포하는 것을 포함하는, 항목 45 또는 46에 따른 의료 장치를 제조하는 방법으로서, 임의적으로 여기서 코팅 조성물은 크림, 히드로겔 크림, 또는 스프레이로서 제형화되는 것인 방법.
48. 항바이러스제 및 델피니딘-3-글루코시드 (D3G)를 포함하는 조성물로서, 여기서 항바이러스제는 헤르페스비리다에 항바이러스제이고, 바람직하게는 여기서 항바이러스제는 DNA 복제의 억제제이고, 임의적으로 여기서 항바이러스제는 DNA 폴리머라제 억제제 또는 DNA 터미나제 복합체 억제제인 조성물.
49. 항목 48에 있어서, 항바이러스제가 아시클로비르, 간시클로비르, 발간시클로비르, 포스카르넷, 팜시클로비르, 펜시클로비르, 발라시클로비르, 또는 레테르모비르인 조성물.
50. 항목 48 또는 49에 있어서, 국소용 조성물 또는 점안제 형태의 조성물로서, 바람직하게는 여기서 항바이러스제는 아시클로비르인 조성물.
51. 의학에서의 동시적, 개별적 또는 순차적 사용을 위한, 항바이러스제 및 델피니딘-3-글루코시드 (D3G)를 포함하는 조합 제제.
52. 세포 또는 세포들을 델피니딘-3-글루코시드 (D3G)를 포함하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 생체외 세포 또는 세포들에서의 바이러스 감염의 위험을 예방하거나 또는 감소시키는 방법으로서, 임의적으로 여기서 세포 또는 세포들은 줄기 세포 또는 CAR T 세포이고, 임의적으로 여기서 접촉은 세포 또는 세포들을 조성물과 함께 배양하거나 또는 보관하는 것을 포함하는 것인 방법.
53. D3G의 유효량을 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 바이러스 감염을 치료하거나 또는 예방하는 방법으로서, 여기서 바이러스는 헤르페스비리다에 과에 속하는 것인 방법.
54. D3G의 유효량을 바이러스 감염의 억제 또는 바이러스 재활성화의 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 바이러스 감염을 억제하거나 또는 바이러스 재활성화를 예방하는 방법으로서, 여기서 바이러스는 헤르페스비리다에 과에 속하는 것인 방법.
55. (a) 장치를 대상체 내로 삽입하고, 장치의 삽입 부위에서 D3G의 유효량을 투여하는 것; 및/또는 (b) D3G의 유효량을 장치의 외부 표면에 도포하고, 장치를 대상체 내로 삽입하는 것을 포함하는, 대상체에서 장치-연관된 바이러스 감염을 예방하는 방법으로서,
여기서 바이러스는 헤르페스비리다에 과에 속하는 것인
방법.
56. D3G의 유효량을 헤르페스비리다에 과의 바이러스와 연관된 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 헤르페스비리다에 과의 바이러스와 연관된 암을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
57. D3G의 유효량을 헤르페스비리다에 과의 바이러스와 연관된 자가면역 질환의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 헤르페스비리다에 과의 바이러스와 연관된 자가면역 질환을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
58. D3G의 유효량을 β-아밀로이드반 형성의 감소 및/또는 뇌 조직 염증의 감소를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 β-아밀로이드반 형성을 감소시키고/거나 뇌 조직 염증을 감소시키는 방법으로서, 임의적으로 여기서 조성물은 헤르페스비리다에 과의 바이러스에 의한 감염을 감소시키거나 또는 예방함으로써 β-아밀로이드반 형성 및/또는 뇌 조직 염증을 감소시키는 것인 방법.
59. 항목 53 내지 58 중 어느 하나에 있어서, D3G 또는 D3G를 포함하는 조성물이 항목 2 내지 10 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 것인 방법.
60. 항목 53 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 바이러스가 항목 14에 정의된 바와 같은 것인 방법.
61. 항목 53 내지 60 중 어느 하나에 있어서, D3G 또는 D3G를 포함하는 조성물이 항목 16 또는 18에 정의된 바와 같이 투여되어야 하는 것인 방법.
62. 항목 53 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 항목 19 내지 25 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 것인 방법.
실시예
본 발명의 연구에서 사용된 베리 추출물 조성물 (헬쓰베리(Healthberry)® 865; 독일 다름슈타트 소재의 에보닉 뉴트리션 & 케어 게엠베하(Evonik Nutrition & Care GmbH))은 블랙 커런트 (리베스 니그룸) 및 빌베리 (바시니움 미르틸루스)로부터 단리된 17종의 정제된 안토시아닌 (모두 시아니딘, 페오니딘, 델피니딘, 페튜니딘, 및 말비딘의 글리코시드)으로 이루어진 식이성 보충제이다.
헬쓰베리® 865 제품의 각각의 안토시아닌의 상대 함량은 하기와 같았다: 33.0%의 시아니딘의 3-O-b-루티노시드, 3-O-b-글루코시드, 3-O-b-갈락토시드, 및 3-O-b-아라비노시드; 58.0%의 델피니딘의 3-O-b-루티노시드, 3-O-b-글루코시드, 3-O-b-갈락토시드, 및 3-O-b-아라비노시드; 2.5%의 페튜니딘의 3-O-b-글루코시드, 3-O-b-갈락토시드, 및 3-O-b-아라비노시드; 2.5%의 페오니딘의 3-O-b-글루코시드, 3-O-b-갈락토시드, 및 3-O-b-아라비노시드; 3.0%의 말비딘의 3-O-b-글루코시드, 3-O-b-갈락토시드, 및 3-O-b-아라비노시드.
시아니딘 및 델피니딘의 3-O-b-글루코시드가 전체 안토시아닌의 적어도 40-50%를 구성하였다.
사용된 베리 추출물에 함유된 주요 안토시아닌은 시아니딘-3-글루코시드, 시아니딘-3-루티노시드, 델피니딘-3-글루코시드, 델피니딘-3-루티노시드, 시아니딘-3-갈락토시드 및 델피니딘-3-갈락토시드이다.
상기 언급된 안토시아닌 이외에도, 상기 제품은 또한 말토덱스트린 (조성물의 대략 40 중량-%) 및 시트르산 (안토시아닌의 안정성을 유지하기 위한 것)을 함유하였다. 안토시아닌 시트레이트의 양은 조성물의 적어도 25 중량-%이다. 조성물은 블랙 커런트 및 빌베리로부터, 블랙 커런트 및 빌베리의 알콜성 추출 단계, 크로마토그래피를 통한 정제 단계, 추출물과 말토덱스트린 시트레이트 및 물의 혼합 단계, 및 혼합물의 분무-건조 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다. 제품 조성물은 대략 1:1의 중량비로 혼합된 블랙 커런트 및 빌베리의 추출물을 함유한다.
물질:
표 1: 세포 생존 및 대사의 측정에 사용된 물질
표 2: 세포 생존 및 대사의 측정에 사용된 장치.
표 3: 항바이러스 검정에 사용된 물질
표 4: 항바이러스 검정에 사용된 장치
방법:
시험 화합물 제조:
모든 시험 화합물을 세포 배양 배지에 용해시키고 희석하였다. 안토시아닌의 전체 양은 헬쓰베리® 865와 단일 안토시아닌 사이에 (예를 들어 500 μg/mL의 헬쓰베리® 865는 단일 시험 화합물로 시험되는 150 μg/mL의 안토시아닌에 상응함) 또는 또한 헬쓰베리® 865와 단일 베리 추출물 사이에 (헬쓰베리® 865가 안토시아닌 이외에도 말토덱스트린을 또한 함유한다는 것을 고려함) 정규화되었다. 배지는 바이러스 억제 또는 세포독성에 대한 대조군으로서 사용되었다.
세포 생존율 검정:
세포 생존율은 리얼타임-글로(RealTime-Glo)™ MT 세포 생존율 검정 (카탈로그 번호 G9712, 독일 소재의 프로메가(Promega))에 의해 측정되었다. BHK 세포를 DMEM에 가용화된 감소하는 양의 화합물과 함께 인큐베이션하였다. DMEM만을 갖는 웰은 대조군으로서 사용되었다. MT 세포 생존율 기질 및 나노루크(NanoLuc)® 루시페라제를 제조업체의 지침에 따라 첨가하였다. 검정은 삼중으로 수행되었다. 3일 후에 발광 신호를 센트로(Centro) LB 960 마이크로플레이트 발광측정기 (독일 소재의 베르톨트 테크놀로지스(Berthold Technologies))로 측정하였다. 1h 후의 발광 값이 1로 설정되고, 시간의 경과에 따른 변화가 결정되었다.
항바이러스 검정:
헤르페스 바이러스 감염:
BHK 세포를 감소하는 농도의 가용화된 시험 화합물과 함께 대략 1h 동안 인큐베이션하였다. 모든 농도는 흑색 96웰 플레이트 (퍼킨엘머(PerkinElmer)) 상의 6개의 독립 복제물에 의해 분석되었다. 세포를 GFP-코딩 야생형 HSV-1 바이러스로 감염시키고, 2일 동안 인큐베이션하였다. 감염으로부터 2일 후에, HSV-1-감염된 세포 및 GFP 발현 세포를 광학 세포 배양 플레이트와 함께 퍼킨엘머 엔사이트 시스템(Ensight system)을 사용하여 직접 카운팅하였다. 기기는 수동 카운팅에 의해 제어되었다. HHV8에 대한 항바이러스 검정도 상응하게 수행되었다.
감염의 바이러스 침입 및 바이러스 복제의 초기 상 뿐만 아니라 바이러스 복제의 후기 상을 분석하기 위해, 시험 검정을 상응하게 조정하였다. BHK 세포를 시험 화합물과 함께 인큐베이션하고, 후속적으로 HSV-1로 감염시켰다. 감염으로부터 2일 후에 상청액을 수집하고, 원심분리하여 떨어진 세포를 제거하고, BHK 세포를 감염시키는데 사용하였다. 추가로 2일 후에, 감염된 세포를 엔사이트 시스템을 사용하여 정량화하였다.
초기 동정부터 현재까지, 항바이러스 화합물은 처음에 복제 검정을 사용하여 시험관내에서의 또는 세포 배양물에서의 스크리닝 검정을 통해 동정된다. 심지어 시험관내 효소 스크리닝 시험에 의해 동정된 화합물의 활성은 세포 배양물-기반 검정에서 검증되어야 한다. 이들 검정은 이들이 바이러스 복제 억제의 정량화를 가능하게 하고 화합물의 세포 흡수를 보장하기 때문에 항바이러스 활성을 동정하고 확증하기 위한 최신 기술의 방법이다. 예를 들어, HSV-1의 치료에 있어서의 최적 표준인 아시클로비르는 해면에서의 항바이러스 물질의 스크리닝에 의해 동정되었다 (Elion et al., 1977 Selectivity of action of an antiherpetic agent, 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine. PNAS 74. 5716). 그 후에, 헤르페스비리다에의 다른 구성원을 억제하는 아시클로비르의 항바이러스 활성이 또한 세포 배양물-기반 검정에서 제시되었다 (AKESSON-JOHANSSON et al., 1990 Inhibition of Human Herpesvirus 6 Replication by 9-[4-Hydroxy-2-(Hydroxymethyl)Butyl]Guanine (2HM-HBG) and Other Antiviral Compounds. AAC 34. 2417). 더욱이, 3TC 및 로피나비르 (ABT-378)와 같은, HIV-1에 대한 임상 약물로서 사용되는 모든 화합물이 항바이러스 효과를 입증하기 위해 처음에 시험관내에서 시험되었다 (Coates et al., 1992. The Separated Enantiomers of 2'-Deoxy-3'-Thiacytidine (BCH 189) Both Inhibit Human Immunodeficiency Virus Replication In Vitro. AAC 36. 202; Sham et al. 1998. ABT-378, a Highly Potent Inhibitor of the Human Immunodeficiency Virus Protease. AAC 42. 3218).
인플루엔자 게놈 결정:
MDCK 세포를 48 웰 플레이트에 시딩하였다. 24h 후에 시험 화합물을 첨가하고, 후속적으로 세포를 인플루엔자 A 바이러스로 감염시켰다. 모든 감염은 삼중으로 수행되었다. 세포 배양물 상청액을 감염후 3일에 수거하고, 2000 rpm으로 원심분리하여 떨어진 세포를 제거하고, 상청액으로 분비된 바이러스를 분석하였다. 바이러스 RNA를 제조업체의 설명서에 따라 로슈(Roche) HP 바이러스 핵산 키트를 사용하여 200 μl의 세포 배양물 상청액으로부터 단리하였다. 5 μl의 용리된 RNA 및 라이트사이클러(LightCycler)® 멀티플렉스 RNA 바이러스 마스터 키트 (카탈로그 번호 07 083 173 001, 로슈)와 조합하여 RTqPCR 라이트믹스(LightMix)® 모듈러 인플루엔자 A 키트 (카탈로그 번호 07 792 182 001, 로슈)를 사용하여 바이러스 게놈 카피수를 결정하였다. 모든 PCR 반응은 로슈 라이트사이클러96 qPCR 20을 사용하여 RNA로부터 삼중으로 수행되었다. Cq 값은 각각의 사이클러 소프트웨어 (로슈 라이트사이클러96 응용 소프트웨어 V1.1)로 결정되었다. 1000개의 게놈 카피를 갖는 모듈러 인플루엔자 A 키트의 내부 표준이 양성 대조군으로서 사용되었다. 품질은 MIQE 가이드라인을 따름으로써 보장되었다.
실시예 1: 세포 생존율에 대한 베리 추출물의 영향
세포 독성 및 유해 부작용을 배제시키기 위해, BHK 세포 (96-웰-플레이트: 650개 세포/웰)에 대한 시험 화합물의 세포 생존율을 리얼타임-글로™ MT 세포 생존율 검정 키트로 결정하였다. 이 검정은 세포내 ATP 함량을 측정하며, 따라서 세포 생존율 및 대사에 관한 정보를 제공한다. 세포를 삼중 검정으로 감소하는 농도의 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 후속적으로, MT 세포 생존율 기질 및 나노루크® 효소 둘 다를 첨가하고, 1h 후에 루시페라제 활성을 측정하였다. 3일 후에 발광을 측정하고, 배지 대조군 웰의 평균에 대해 정규화하였다. 이들 보정은 배지 대조군에 대해 1의 값을 얻고, 1 미만의 값은 적절한 대조군과 비교하여 보다 적은 수의 세포 또는 대사 활성에서의 감소를 나타낸다.
도 1은 BHK2 세포의 생존율에 대한 헬쓰베리® 865의 영향을 나타낸다. 3일 후에 측정된 루시페라제 활성의 증가가 배지와 함께 인큐베이션된 대조군 세포의 증가에 대해 정규화되었다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다.
헬쓰베리® 865는 분석된 어떠한 농도에서도 세포 성장 또는 대사 활성에 부정적으로 영향을 미치지 않았으며, 이는 화합물이 이들 농도에서 비-독성임을 나타낸다.
실시예 2: 헤르페스 심플렉스 바이러스 1에 대한 헬쓰베리® 865의 항바이러스 효과
BHK 세포를 감소하는 농도의 헬쓰베리® 865와 함께 또는 말토덱스트린을 함유하지 않는 헬쓰베리® 865와 함께 예비-인큐베이션하였다. 말토덱스트린의 부재 하에서의 물질의 농도는 헬쓰베리® 865의 말토덱스트린 함량 40%에 대해 보정하기 위해 당 함유 생성물의 0.6배로 조정되었다. 이에 따라, 비교가능한 안토시아닌의 농도가 사용되었다. 후속적으로, 세포를 2.5의 감염 다중도로 GFP-코딩 HSV로 감염시키고, 감염된 GFP-발현 세포를 감염으로부터 1일 후에 퍼킨엘머 엔사이트 시스템을 사용하여 카운팅하였다. 헬쓰베리® 865 및 말토덱스트린을 함유하지 않는 베리 추출물 유사물은 둘 다 >0.250 μg/mL의 헬쓰베리® 865 농도에서 바이러스 감염성을 약 2 로그 스텝 억제하였다. 이와 같이 관찰된 바이러스 감염성의 억제는 통상의 항바이러스 제약 화합물의 범위 내이며, 헤르페스 심플렉스 바이러스가 블랙 커런트 및 빌베리의 베리 추출물, 예컨대 헬쓰베리® 865의 주요 표적임을 나타낸다. 말토덱스트린을 함유하지 않는 베리 추출물 유사물의 분석은 150 μg/mL의 활성 물질의 농도 (250 μg/mL의 헬쓰베리® 865에 상응함)가 HSV의 억제에 충분함을 제시하였다. 따라서, 당이 약물 흡수를 위한 잠재적 보조-인자로서 요구되지 않는다.
도 2는 헤르페스 심플렉스 바이러스 1이 헬쓰베리® 865 매개되는 바이러스 감염 억제 (로그 스케일)의 주요 표적임을 제시한다. BHK2 세포를 헬쓰베리® 865 또는 말토덱스트린을 함유하지 않는 베리 추출물 유사물로 처리하고, 후속적으로 GFP-코딩 HSV-1로 감염시켰다.
실시예 3: 인플루엔자 A 바이러스에 대한 헬쓰베리® 865의 항바이러스 효과 (비교예)
인플루엔자 A 바이러스의 복제에 대한 헬쓰베리® 865 및 단일 안토시아닌의 영향을 분석하였다. MDCK 세포를 시험 화합물과 함께 인큐베이션하고, 후속적으로 인플루엔자 바이러스 혈청형 A의 환자-유래된 단리물로 감염시켰다. 모든 반응은 삼중으로 수행되었다. 세포 배양물 상청액을 3일 후에 수거하고, 바이러스 게놈 RNA를 200μL의 세포 배양물 상청액으로부터 단리하였다. 바이러스 로드를 라이트믹스® 모듈러 인플루엔자 A 키트 (로슈)를 사용하여 RTqPCR에 의해 결정하였다. 1000개의 인플루엔자 게놈 카피를 갖는 양성 대조군을 RTqPCR에 포함시켰다. 모든 RTqPCR 반응은 삼중으로 수행되었다.
헬쓰베리® 865를 포함한 모든 시험 물질은 상청액에서 아주 약간의 차이만이 있는 음성 대조군과 유사한 양의 바이러스를 제시하였으며, 이는 어느 성분도 인플루엔자 바이러스 복제를 억제하지 않았음을 나타낸다.
도 3은 인플루엔자 바이러스의 복제가 헬쓰베리® 865의 영향을 받지 않음을 제시한다. MDCK 세포를 헬쓰베리® 865로 예비처리하고, 인플루엔자 바이러스 (혈청형 A)로 감염시켰다. 바이러스 RNA를 단리하고, RTqPCR에 의해 정량화하였다 (Cq-값; 주석: 보다 낮은 Cq 값이 보다 높은 바이러스 로드에 상응함).
상기 결과는 헬쓰베리® 865가 인플루엔자 A 바이러스에 대해 어떠한 효과도 갖지 않음을 나타내며, 이를 통해 블랙 커런트 및 빌베리의 베리 추출물의 특정한 바이러스 또는 바이러스 과 각각에 대한 항바이러스 효과의 특이성이 확증된다. 단일 안토시아닌으로서의 다른 화합물도 인플루엔자 바이러스의 복제에 대해 어떠한 영향도 제시하지 않았다.
실시예 4: 헤르페스 심플렉스 바이러스 1에 대한 베리 추출물의 항바이러스 효과
헬쓰베리® 865가 빌베리 및 블랙 커런트 추출물의 조성물이므로, 추출물 둘 다가 HSV-1에 대한 활성 화합물을 함유하는지에 대해 분석하였다. BHK 세포를 500, 250 및 125 mg/mL의 헬쓰베리® 865, 빌베리 또는 블랙 커런트 추출물과 함께 인큐베이션하고, 이어서 HSV-1로 감염시켰다. 감염으로부터 2일 후에 상청액을 수집하고, 원심분리하여 떨어진 세포를 제거하고, BHK 세포를 감염시키는데 사용하였다. 추가로 2일 후에, 감염된 세포를 퍼킨엘머 엔사이트 시스템을 사용하여 정량화하였다. 6개의 독립 웰로부터의 감염된 세포의 평균이 계산되었다. 오차 막대는 표준 편차를 제시한다.
헬쓰베리® 865 뿐만 아니라 추출물도 둘 다가 바이러스 억제를 제시하였으며, 이는 활성 화합물이 빌베리 및 블랙 커런트 추출물 둘 다에 존재함을 나타낸다. 하지만 헬쓰베리® 865와의 직접 비교에서, 특히 빌베리 추출물은 심지어 헬쓰베리® 865보다 약 10% 더 많은 안토시아닌을 함유함에도 불구하고, 빌베리 및 블랙 커런트 추출물은 헬쓰베리® 865보다 더 적은 정도로 HSV-1 바이러스 감염을 억제하였다. 특히 500 μg/mL와 같은 보다 높은 농도에서는 빌베리 및 블랙 커런트 추출물이 바이러스 감염의 약 1.5 로그 스케일 감소를 달성하는 반면, 헬쓰베리® 865는 놀랍게도 최대 2-3 로그 스케일을 달성하였다. 감염된 세포의 절대값이 효과의 유의성을 훨씬 더 강조하는데, 헬쓰베리® 865가 감염된 세포의 수를 약 100만개에서 ~300개로 감소시키는 반면 (~0.3%로 감소), 단일 추출물 단독은 약 90000개의 감염된 세포를 2200-3500개로 감소시켰다 (~3%로 감소).
도 4는 빌베리 및 블랙 커런트로부터의 베리 추출물이 바이러스 감염의 억제 (로그 스케일)를 매개하였음을 제시한다. BHK 세포를 블랙 커런트 또는 빌베리 추출물로 처리하고, 후속적으로 GFP-코딩 HSV-1로 감염시켰다.
실시예 5: 헤르페스 심플렉스 바이러스 1에 대한 안토시아닌의 항바이러스 효과
추가로 헬쓰베리® 865의 활성 화합물을 동정하기 위해, 여러 공지된 안토시아닌을 시험하였다. C3G 또는 D3Gal 또는 Pet3G 어느 것도 HSV-1을 억제하지 않는 반면, D3G는 헬쓰베리® 865와 마찬가지로 바이러스 감염성을 감소시켰으며, 이는 D3G가 활성 HSV-1 억제제라는 증거를 제공한다.
도 5는 D3G가 바이러스 감염의 억제 (로그 스케일)를 매개하였지만, C3G, D3Gal 또는 Pet3G는 그렇지 않았음을 제시한다. BHK 세포를 안토시아닌으로 처리하고, 후속적으로 GFP-코딩 HSV-1로 감염시켰다.
실시예 6: 헤르페스 바이러스 8/HHV8에 대한 헬쓰베리® 865, 베리 추출물 & 안토시아닌의 항바이러스 효과
세포를 상이한 농도의 헬쓰베리® 865, 베리 추출물 유사물, 빌베리 추출물, 블랙 커런트 추출물 또는 단일 안토시아닌과 함께 예비-인큐베이션하였다. 물질의 농도는 다시 동일한 수준의 안토시아닌이 되도록 조정되었다. 미처리 또는 말토덱스트린 단독이 대조군으로서 사용되었다. 후속적으로 세포를 GFP-코딩 HHV-8로 감염시키고, 감염된 GFP-발현 세포를 감염으로부터 2일 후에 퍼킨엘머 엔사이트 시스템을 사용하여 카운팅하였다.
헬쓰베리® 865 (2개의 상이한 로트) 및 말토덱스트린을 함유하지 않는 베리 추출물 유사물은 둘 다 바이러스 감염성을 최대 두 자릿수까지 유의하게 억제하였다. 이러한 바이러스 감염성의 억제는 헤르페스 바이러스 8 및 헤르페스비리다에 과가 헬쓰베리® 865의 표적임을 나타낸다. 말토덱스트린을 함유하지 않는 베리 추출물 유사물 및 말토덱스트린 대조군의 분석을 통해 당 모이어티가 약물 흡수를 위한 잠재적 보조-인자로서 요구되지 않다는 것이 다시 확증되었다.
도 6은 헤르페스 바이러스 8이 헬쓰베리® 865 매개되는 바이러스 감염 억제 (로그 스케일)의 표적임을 제시한다. BHK2 세포를 헬쓰베리® 865, 말토덱스트린을 함유하지 않는 베리 추출물 유사물, 빌베리 추출물, 블랙 커런트 추출물, 단일 안토시아닌 또는 말토덱스트린으로 처리하고, 후속적으로 GFP-코딩 HHV-8로 감염시켰다.
헬쓰베리® 865 뿐만 아니라 단일 베리 추출물로서 빌베리 및 블랙 커런트도 둘 다가 바이러스 억제를 제시하였으며, 또한 활성 화합물이 빌베리 및 블랙 커런트 추출물 둘 다에 존재함을 나타낸다. 하지만 헬쓰베리® 865와의 직접 비교에서, (특히 빌베리 추출물은 심지어 헬쓰베리® 865보다 약 10% 더 많은 안토시아닌을 함유함에도 불구하고) 빌베리 및 블랙 커런트 추출물은 다시 헬쓰베리® 865보다 더 적은 정도로 HHV-8 바이러스 감염을 억제하였으며, 이는 헬쓰베리® 865 혼합물에서의 추출물의 상승작용적 효과를 제시한다. 감염된 세포의 절대값이 다시 효과의 유의성을 강조하는데, 헬쓰베리® 865가 감염된 세포의 수를 약 250만개에서 ~25000개로 감소시키는 반면 (1%로 감소), 단일 추출물 단독은 감염된 세포를 ~60000-80000개로 감소시켰다 (2.8%로 감소). 게다가, D3G는 다시 헬쓰베리® 865의 활성 성분으로서 동정될 수 있었다.
실시예 7: 헤르페스 심플렉스 바이러스 1 및 헤르페스 바이러스 8에 대한 대안적 D3G 공급원의 항바이러스 효과
추가로, 대안적 D3G 공급원으로서 D3G가 풍부한 것으로 공지되어 있는 적포도 추출물을 이전의 실시예에 기재된 방법으로 분석하였다. 그 결과는 적포도로부터의 추출물 또한 감염된 세포의 수를 대략 두 자릿수만큼 감소시켰음을 제시한다. 이들 데이터는 D3G가 HSV-1에 대한 활성 물질이라는 결론을 다시 보강하였다.
도 7은 대안적 D3G 공급원으로서 적포도 추출물이 바이러스 감염의 억제 (로그 스케일)를 매개하였음을 제시한다. BHK 세포를 안토시아닌으로 처리하고, 후속적으로 GFP-코딩 HSV-1로 감염시켰다.
추가적으로, 대안적 D3G로서 적포도 추출물로부터 유래된 D3G를 이전의 실시예에 기재된 방법으로, 표적으로서 헤르페스 바이러스 8을 사용하여 분석하였다. 그 결과는 헬쓰베리® 865로부터의 D3G 뿐만 아니라 적포도로부터의 D3G도 감염된 세포의 수를 유의하게 감소시켰음을 제시한다. 이들 데이터는 D3G가 헤르페스비리다에 과의 바이러스에 대한 활성 물질이라는 결론을 다시 보강한다.
도 8은 상이한 공급원으로부터 단리된 D3G가 바이러스 감염의 억제 (로그 스케일)를 매개하였음을 제시한다. BHK 세포를 안토시아닌으로 처리하고, 후속적으로 GFP-코딩 HHV-8로 감염시켰다.
도 9는 인간 헤르페스바이러스 (HHV)의 계통수를 제시한다. EBV: 엡스타인-바르 바이러스; HSV: 헤르페스 심플렉스 바이러스; VZV: 바리셀라 조스터 바이러스; CMV: 시토메갈로바이러스 (Raphael Borie, Jacques Cadranel, Amelie Guihot, Anne Genevieve Marcelin, Lionel Galicier, Louis-Jean Couderc: Pulmonary manifestations of human herpesvirus-8 during HIV infection, European Respiratory Journal 2013 42: 1105-1118). 시험된 인간 헤르페스바이러스가 감마헤르페스바이러스, 알파헤르페스바이러스 및 베타헤르페스바이러스의 구성원을 포괄하는 계통수의 상이한 분지에 위치한다는 것이 계통수로부터 명백하다. 따라서, 베리 추출물의 항바이러스 활성이 전체 헤르페스비리다에 과에 걸쳐 있는 것으로 예상될 것이다.
Claims (35)
- 대상체에서 바이러스가 헤르페스비리다에(Herpesviridae) 과에 속하는 것인 바이러스 감염을 치료하거나 또는 예방하는데 사용하기 위한 델피니딘-3-글루코시드 (D3G).
- 제1항에 있어서, D3G가 적포도 추출물, 빌베리 추출물, 블랙 커런트 추출물 또는 이들 중 2종 이상의 혼합물에 포함되어 있는 것인 D3G.
- 제2항에 있어서, 블랙 커런트가 리베스 니그룸(Ribes nigrum)의 열매이고/거나 빌베리가 바시니움 미르틸루스(Vaccinium myrtillus)의 열매이고, 바람직하게는 조성물이 블랙 커런트 및 빌베리로부터의 추출물을 0.5:1 내지 1:0.5의 중량비로 함유하는 것인 D3G.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물에 포함되어 있는 D3G로서, 여기서 조성물은 D3G 이외에도 1종 이상의 추가의 안토시아닌을 포함하며, 여기서 D3G는 각각의 1종 이상의 추가의 안토시아닌보다 더 큰 건조 중량의 양으로 조성물에 존재하는 것인 D3G.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, D3G로 본질적으로 이루어진 안토시아닌 조성물에 포함되어 있는 D3G.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 사용하는 것이 피부, 입술 또는 눈에 대한 국소 투여를 포함하는 것인 D3G.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, D3G가 조성물에 포함되어 있고, D3G가 적어도 20 중량-%의 농도로 조성물에 존재하는 것인 D3G.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스가 헤르페스 심플렉스 바이러스-1 (HSV-1), 헤르페스 심플렉스 바이러스-2 (HSV-2), 바리셀라 조스터 바이러스 (VZV), 엡스타인-바르 바이러스 (EBV), 시토메갈로바이러스 (CMV), 로세올로바이러스, 또는 카포시 육종-연관 헤르페스바이러스 (KSHV, HHV-8), 바람직하게는 HSV-1, EBV, CMV, 및 HHV-8, 보다 바람직하게는 HSV-1 또는 HHV-8인 D3G.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, D3G가 1일에 각각 적어도 20 mg의 D3G의 1 내지 10회의 경구 투여량, 바람직하게는 1일에 각각 적어도 20 mg의 D3G의 3 내지 6회의 경구 투여량으로 대상체에게 투여되어야 하는 것인 D3G.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 대상체에게 투여되어, 표적 구획에서 적어도 30 μg/ml, 바람직하게는 적어도 100 μg/ml의 농도에 도달하여야 하는 것인 D3G.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, D3G가 대상체 내로 삽입될 의료 장치와 함께 사용하기 위한 것이거나, 또는 여기서 대상체는 삽입되어 있는 의료 장치를 가지며, 임의적으로 여기서 삽입되는 장치는 경피 또는 기관내 장치인 D3G.
- 제11항에 있어서, D3G가 의료 장치의 대상체 내로의 삽입 부위에서 투여되어야 하는 것인 D3G.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 의료 장치가 기관내 삽관 또는 비경구 영양을 위한 것인 D3G.
- 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 의료 장치가 바늘, 카테터, 포트, 삽관 장치 또는 튜브, 네뷸라이저, 이식물, 혈관 접근 카테터, 뇌 마이크로카테터, 말초 삽입 중심 카테터, 장기간 중심 정맥 카테터, 이식 포트, 단기간 중심 정맥 카테터, 미드라인 카테터, 짧은 말초 정맥내 카테터, 또는 투석 카테터인 D3G.
- 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서의 의료 장치의 유지 시간이 24시간 초과, 48시간 초과, 72시간 초과, 1주 초과, 2주 초과, 3주 초과이고, 바람직하게는 여기서 유지 시간이 1주 초과, 2주 초과 또는 3주 초과인 D3G.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인간이고, 바람직하게는 여기서 대상체가 임신 또는 면역약화된 상태이거나 또는 대상체가 면역억제제를 복용하고 있는 것인 D3G.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 헤르페스비리다에 과의 바이러스의 보균자이고, 바람직하게는 여기서 대상체가 헤르페스 심플렉스 바이러스의 보균자인 D3G.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 카포시 육종-연관 헤르페스바이러스 (KSHV, HHV-8)에 감염되며, 임의적으로 여기서 대상체는 HIV-양성이거나 또는 AIDS를 앓고 있는 것인 D3G.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스 감염이 간 또는 신장에서의 감염인 D3G.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 헤르페스비리다에 과의 바이러스와 연관된 암의 예방 또는 치료를 위한 D3G로서, 임의적으로 여기서:
(i) 바이러스는 EBV이고 암은 림프종 (예컨대 호지킨 림프종 및 버킷 림프종), 비인두암, 위암, 또는 유방암이거나; 또는
(ii) 바이러스는 HHV-8이고 암은 카포시 육종, 원발성 삼출 림프종, HHV-8-연관 다발성 캐슬만병, 또는 유방암인
D3G. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 헤르페스비리다에 과의 바이러스와 연관된 자가면역 질환의 예방 또는 치료를 위한 D3G로서, 임의적으로 여기서:
(i) 바이러스는 EBV이고 자가면역 질환은 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 류마티스 관절염 (RA), 쇼그렌 증후군 또는 다발성 경화증이거나; 또는
(ii) 바이러스는 HSV-1이고 자가면역 질환은 다발성 경화증인
D3G. - 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병의 예방 또는 치료를 위한 D3G.
- 제22항에 있어서, 조성물이 β-아밀로이드반 형성을 감소시키며, 임의적으로 여기서 조성물은 바이러스 감염을 감소시키거나 또는 예방함으로써 β-아밀로이드반 형성을 감소시키는 것인 D3G.
- 제22항 또는 제23항에 있어서, 조성물이 뇌 조직 염증을 감소시키는 것인 D3G.
- 델피니딘-3-글루코시드 (D3G)를 포함하는 국소용 조성물로서, 여기서 조성물은 피부에 투여될 국소용 조성물에 적합한 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하고, 바람직하게는 여기서 제약상 허용되는 부형제는 장성 조정제, 완충제, 보존제, 항산화제, 안정화제, pH 조정제, 침투 증진제, 계면활성제 및 함습제 중 1종 이상을 포함하는 것인 국소용 조성물.
- 델피니딘-3-글루코시드 (D3G)를 포함하는 점안제 조성물로서, 여기서 조성물은 눈에 투여될 조성물에 적합한 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하고, 바람직하게는 여기서 제약상 허용되는 부형제는 장성 조정제, 완충제, 보존제, 항산화제, 안정화제, pH 조정제, 침투 증진제, 계면활성제 및 함습제 중 1종 이상을 포함하는 것인 점안제 조성물.
- 진통제 및 델피니딘-3-글루코시드 (D3G)를 포함하는 국소용 조성물.
- 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 D3G 이외에도 안토시아닌을 포함하고, D3G가 각각의 1종 이상의 추가의 안토시아닌보다 더 큰 건조 중량의 양으로 조성물에 존재하는 것인 조성물.
- 장치의 외부 표면 상에 코팅 조성물을 포함하는, 대상체 내로의 삽입에 적합한 의료 장치로서, 여기서 코팅 조성물은 델피니딘-3-글루코시드 (D3G)를 포함하는 것인 의료 장치.
- 제29항에 있어서, 의료 장치가 바늘, 카테터, 포트, 삽관 장치 또는 튜브, 네뷸라이저, 이식물, 혈관 접근 카테터, 뇌 마이크로카테터, 말초 삽입 중심 카테터, 장기간 중심 정맥 카테터, 이식 포트, 단기간 중심 정맥 카테터, 미드라인 카테터, 짧은 말초 정맥내 카테터, 또는 투석 카테터이며, 바람직하게는 여기서 의료 장치의 외부 표면이 플라스틱인 의료 장치.
- 코팅 조성물을 의료 장치의 외부 표면에 도포하는 것을 포함하는, 제29항 또는 제30항에 따른 의료 장치를 제조하는 방법으로서, 임의적으로 여기서 코팅 조성물은 크림, 히드로겔 크림, 또는 스프레이로서 제형화되는 것인 방법.
- 항바이러스제 및 델피니딘-3-글루코시드 (D3G)를 포함하는 조성물로서, 여기서 항바이러스제는 헤르페스비리다에 항바이러스제이고, 바람직하게는 여기서 항바이러스제는 DNA 복제의 억제제이고, 임의적으로 여기서 항바이러스제는 DNA 폴리머라제 억제제 또는 DNA 터미나제 복합체 억제제인 조성물.
- 제32항에 있어서, 항바이러스제가 아시클로비르, 간시클로비르, 발간시클로비르, 포스카르넷, 팜시클로비르, 펜시클로비르, 발라시클로비르 또는 레테르모비르인 조성물.
- 제32항 또는 제33항에 있어서, 국소용 조성물 또는 점안제 형태의 조성물로서, 바람직하게는 여기서 항바이러스제는 아시클로비르인 조성물.
- 세포 또는 세포들을 델피니딘-3-글루코시드 (D3G)와 접촉시키는 것을 포함하는, 생체외 세포 또는 세포들에서의 바이러스 감염의 위험을 예방하거나 또는 감소시키는 방법으로서, 임의적으로 여기서 세포 또는 세포들은 줄기 세포 또는 CAR T 세포이고, 임의적으로 여기서 접촉은 세포 또는 세포들을 조성물과 함께 배양하거나 또는 보관하는 것을 포함하는 것인 방법.
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