ES2883596T3 - Composiciones para el tratamiento de trastornos relacionados con la edad - Google Patents

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Abstract

Composición que comprende una combinación de los compuestos (2R,3S,4S,5R,6R)­2­(hidroximetil)­6­[2­ (4­hidroxifenil)etoxi]oxano­3,4,5­triol, (2R,3S,4S,5R,6S)­2­(hidroximetil)­6­[4­(3­hidroxiprop­1­enil)­2,6­ dimetoxifenoxi]oxano­3,4,5­triol, (2R,3S,4R,5R,6S)­2­[4­[6­[3,5­dimetoxi­4­[(2S,3R,4S,5S,6R)­3,4,5­ trihidroxi­6­(hidroximetil)oxan­2­il]oxifenil]­1,3,3a,4,6,6a­hexahidrofuro[3,4. c]furan­3­il]­2,6­dimetoxifenoxi]­ 6­(hidroximetil)oxano­3,4,5­triol, 5,6,7,8­tetrahidro­1,2,3,10,11,12­hexametoxi­6,7­ dimetildibenzo[a,c]cicloocten­6­ol, 1,2,3,13­tetrametoxi­6,7­dimetil­5,6,7,8­ tetrahidrobenzo[3',4']cicloocta[1',2':4,5]benzo[1,2. d] [1,3]dioxol, ácido pantoténico o una sal del mismo, y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables para su uso en la profilaxis, tratamiento y recuperación de ateroesclerosis relacionada con la edad.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones para el tratamiento de trastornos relacionados con la edad
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] La presente invención se refiere a composiciones de partes de plantas o extractos, su uso como complementos nutricionales o fitomedicamentos y un procedimiento de preparación de dichas composiciones. En particular, la invención se refiere a composiciones para el tratamiento de trastornos relacionados con la edad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] El uso de plantas con propósitos medicinales y el estudio de dicho uso tienen una larga historia. Las plantas han sido la base de los tratamientos médicos a lo largo de gran parte de la historia de la humanidad, y dicha medicina tradicional todavía se practica ampliamente. Se usan plantas, partes de plantas o extractos de plantas para tratar afecciones y enfermedades. El efecto terapéutico se basa en los compuestos químicos presentes en la planta. La combinación de compuestos presentes en la planta o extracto define el efecto terapéutico. En la fitomedicina, el material vegetal se procesa en una operación repetible de modo que un constituyente marcador discreto esté a una concentración verificada. A continuación, el material o extracto vegetal se considera estandarizado.
[0003] En la fitomedicina, a menudo se usa una combinación de diferentes plantas, partes de plantas o extractos.
[0004] Un ejemplo de fitomedicamento que contiene diferentes extractos es ADAPT-232. ADAPT-232 es una combinación de compuestos naturales de origen vegetal, estandarizados en cuanto al contenido de p-hidroxifenetilglucopiranósido y varios lignanos. Se ha usado en los países escandinavos desde 1996 como tratamiento natural. Se ha demostrado que mejora significativamente la atención y la capacidad de concentración expresada como una disminución de los errores cometidos y un incremento de la velocidad y exactitud del desempeño de tareas cognitivas estresantes en diversas pruebas psicométricas, tanto en sujetos sanos [Aslanyan et al., 2010], por ejemplo, en cosmonautas [Bogatova et al., 1997; Panossian y Wagner, 2005], así como en pacientes con neumonía en el transcurso del tratamiento con antibióticos [Narimanyan et al., 2005]. La duración media de un tratamiento con antibióticos estándar disminuyó significativamente en el grupo de pacientes que recibían ADAPT-232 conjuntamente con un tratamiento estándar. Se requirió un tratamiento con antibióticos más corto (5,67 días) en comparación con los que recibían el placebo con un tratamiento estándar (7,53 días), lo que indica un efecto beneficioso para la salud de ADAPT en el transcurso del tratamiento con antibióticos y la recuperación de los pacientes [Narimanyan et al., 2005]. Panossian et al. (Frontiers in Neuroscience, 2013) describen los efectos de Adapt-232 sobre el nivel transcripcional de la regulación metabólica de neurogliocitos aislados. Panossian et al. (Planta Medica, Congress Abstract 2014) describen los efectos antienvejecimiento de los adaptógenos, por ejemplo, Adapt-232.
[0005] De forma sorprendente, se ha demostrado que 210 genes únicos están desregulados debido a la interacción sinérgica de constituyentes de combinación de partes de plantas o extractos vegetales que pertenecen a Crassulaceae, Araliaceae y Schisandraceae. Estos genes están implicados en el desarrollo de trastornos relacionados con la edad.
[0006] Los ejemplos de trastornos relacionados con la edad son:
Nivel desregulado de apoptosis.
Aparición espontánea de tumores.
Disfunción de la actividad del sistema hipotálamo-hipófiso-suprarrenal con influencia sobre el metabolismo de lípidos y proteínas.
Impacto negativo sobre grasas en sangre, como colesterol, colesterol de las HDL, triglicéridos.
Impacto negativo sobre el metabolismo de carbohidratos, como glucosa.
Inflamación crónica y ateroesclerosis.
Estado de salud alterado y mayor mortalidad
[0007] Hay muchas enfermedades asociadas al envejecimiento, que se desarrollan debido a la creciente disfunción y degeneración de las células vasculares e inmunocompetentes dependientes de la edad. Los ejemplos de estas enfermedades son cáncer, enfermedades digestivas, trastornos del sistema endocrino, enfermedades inflamatorias, enfermedades auditivas, cardiovasculopatías, enfermedades inmunológicas, enfermedades dermatológicas y enfermedades metabólicas. De forma sorprendente, se ha demostrado que las combinaciones de parte de plantas o extractos de plantas que contienen una combinación de fenetil- y fenilpropenilglucósidos, lignanos, flavolignanos, galatos de epigalocatequina, glucósidos mono-, sesqui- y triterpénicos derivados de plantas que pertenecen a Crassulaceae, Araliaceae y Schisandraceae son eficaces en la profilaxis y tratamiento de trastornos relacionados con la edad.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
[0008]
La figura 1 muestra las principales funciones celulares lo más significativamente afectadas por el efecto derivado de la sinergia de ADAPT-232.
La figura 2 muestra las principales enfermedades lo más significativamente afectadas por el efecto derivado de la sinergia de ADAPT-232.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0009] La invención se expone en el juego de reivindicaciones adjunto. La presente invención se basa en el hallazgo inesperado de que partes de plantas o extractos vegetales de plantas que pertenecen a la familia de Crassulaceae, Araliaceae y Schisandraceae que comprenden una combinación de fenetil- y fenilpropenilglucósidos, lignanos, flavolignanos, galatos de epigalocatequina y glucósidos mono-, sesqui- y triterpénicos son eficaces para la profilaxis, tratamiento y recuperación de trastornos relacionados con la edad.
[0010] Se añaden ácido pantoténico o sales de ácido pantoténico a la combinación de extractos.
[0011] Estas partes de plantas o extractos vegetales de plantas que pertenecen a la familia de Crassulaceae, Araliaceae y Schisandraceae tienen una acción sinérgica sobre la expresión de genes implicados en el desarrollo de trastornos relacionados con la edad, tales como ateroesclerosis, carcinogénesis, hipercolesterolemia, resistencia física reducida y función antitóxica del hígado, síntesis de proteínas alterada, actividad reducida del sistema hormonal y estimulación espontánea de tumores.
[0012] Por tanto, la invención se dirige a composiciones para el tratamiento o prevención de la prevención y tratamiento de enfermedades y afecciones relacionadas con la edad.
[0013] El sorprendente efecto sinérgico de estos extractos se demostró en neurogliocitos aislados y el efecto beneficioso de ADAPT-232 en el envejecimiento se demostró en experimentos en ratas. ADAPT-232 tiene una acción homeostática y antienvejecimiento sobre el deterioro relacionado con la edad de la función de la defensa innata, cardiovascular y carcinogénesis. La administración repetida de ADAPT-232 disminuye o previene una gama de trastornos relacionados con la edad que incluyen el desarrollo y progresión de insuficiencia cardíaca e hipercolesterolemia, resistencia física reducida y síntesis de proteínas alterada, actividad reducida del sistema hormonal y estimulación espontánea de tumores.
[0014] Los ejemplos de trastornos relacionados con la edad son:
• Nivel desregulado de apoptosis.
• Aparición espontánea de tumores.
• Disfunción de la actividad del sistema hipotálamo-hipófiso-suprarrenal con influencia sobre el metabolismo de lípidos y proteínas.
• Impacto negativo sobre grasas en sangre, como colesterol, colesterol de las HDL, triglicéridos.
• Estado de salud alterado y mayor mortalidad
[0015] Para prevenir los trastornos asociados al envejecimiento, es importante la comprensión de conjuntos específicos de genes implicados en el envejecimiento. Por lo tanto, se investigó la desregulación de la expresión de un conjunto específico de genes, redes moleculares y vías de señalización celular-intracelular por las composiciones de la invención. De forma sorprendente, se estableció que las composiciones de las invenciones tienen un efecto sinérgico sobre los genes implicados en el desarrollo de trastornos relacionados con la edad, tales como ateroesclerosis y carcinogénesis.
[0016] Las composiciones de la invención disminuyen el nivel de colesterol en sangre. El colesterol es una sustancia lipídica que se encuentra en todas las células del cuerpo. Se localiza principalmente en las membranas celulares, lipoproteínas, y se metaboliza en hormonas esteroideas. La determinación del colesterol en suero es una de las importantes herramientas en el diagnóstico de ateroesclerosis. El colesterol en sangre alto es uno de los principales factores de riesgo de cardiopatía. Por las composiciones de la invención, el nivel en sangre se reduce en más de un 10 %, preferentemente más de un 20 % y más preferentemente en más de un 30 % e incluso más preferentemente en más de un 40 %.
[0017] Con respecto a los triglicéridos, las composiciones de la invención estabilizan el nivel de triglicéridos.
[0018] Las composiciones de la invención también incrementan el nivel de albúmina y proteína en sangre. En el trastorno relacionado con la edad, el contenido de estos a menudo está reducido. En un modo de realización preferente, el nivel se incrementa en más de un 5 % y en un modo de realización más preferente en más de un 10 %.
[0019] El nivel de apoptosis está significativamente influenciado por las composiciones de la invención. En un modo de realización preferente, el nivel de apoptosis es al menos un 10 % menor en comparación con el placebo y más preferentemente al menos un 20 % menor e incluso más preferentemente al menos un 30 % menor en comparación con el placebo.
[0020] Las composiciones de la invención son composiciones farmacéuticas o productos nutricionales.
[0021] La invención se refiere a composiciones de partes de plantas o extractos de plantas que pertenecen a las familias de Crassulaceae, Araliaceae y Schisandraceae.
[0022] Los ejemplos de plantas de la familia de plantas de Crassulaceae son Sedum rosea, Sedum maximum, Sedum auglicum, Sedum aruum, Sedum quadrifida, Sedum integrefolia, Sedum telephium, Sedum algida, Sedum crenulata, Sedum pinnatifida, Sedum hybridum, Sedum aizoon, Sedum purpureum, Sedum heterodonta, Sedum viridula, Sedum kirilowii, Sedum linearifolia, Sedum gelida, Sempervivum soboleferum. Son especialmente adecuadas las plantas Sedum rosea y Sempervivum soboleferum. Los ejemplos de plantas de la familia de plantas de Araliaceae son Aralia elata, Aralia mandshurica, Eleutherococcus divaricatus, Eleutherococcus eleutheristylus, Eleutherococcus giraldii, Eleutherococcus nodiflorus, Eleutherococcus rehderianus, Eleutherococcus rufinervis, Eleutherococcus scandens, Eleutherococcus senticosus, Panax ginseng. Son especialmente adecuadas las plantas Eleutherococcus senticosus y Aralia mandshurica.
[0023] Los ejemplos de plantas de la familia de plantas de Schisandraceae son Schisandra arisanensis, Schisandra bicolor, Schisandra chinensis, Schisandra tuberculata, Schisandra flaccidiramos, Schisandra glabra, Schisandra glaucescens, Schisandra henryi, Schisandra incarnate, Schisandra lancifolia, Schisandra micrantha, Schisandra neglecta , Schisandra plena, Schisandra propinqua y Schisandra tomentella. Es especialmente adecuada la planta Schisandra chinensis.
[0024] Los ejemplos de las partes de las plantas usadas son tallos, cortezas de tallos, troncos, cortezas de troncos, ramitas, tubérculos, raíces, cortezas de raíces, brotes jóvenes, semillas, rizomas, flores, frutos u hojas.
[0025] La combinación de la invención comprende una combinación de los componentes químicos fenetil- y fenilpropenilglucósidos, lignanos, flavolignanos, galatos de epigalocatequina, glucósidos mono-, sesqui- y triterpénicos.
[0026] Se describe una combinación que contiene uno o más de los siguientes compuestos:
• (2R,3S,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-6-[2-(4-hidroxifenil)etoxi]oxano-3,4,5-triol (salidrósido)
• 4-(2-hidroxietil)fenol (tirosol)
• (2S,3R,4S,5S,6R)-2-[(E)-3-fenilprop-2-enoxi]-6-[[(2S,3R,4S,5S)-3,4,5-trihidroxioxan-2-il]oximetil]oxano-3,4,5-triol (rosavina)
• (2R,3S,4S,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-[4-(3-hidroxiprop-1-enil)-2,6-dimetoxifenoxi]oxano-3,4,5-triol (eleuterósido B)
• (2R,3S,4R,5R,6S)-2-[4-[6-[3,5-dimetoxi-4-[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)oxan-2-il]oxifenil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidrofuro[3,4-c]furan-3-il]-2,6-dimetoxifenoxi]-6-(hidroximetil)oxano-3,4,5-triol (eleuterósido E)
• 5,6,7,8-tetrahidro-1,2,3,10,11,12-hexametoxi-6,7-dimetildibenzo[a,c]cicloocten-6-ol (esquisandrina) • 1,2,3,13-tetrametoxi-6,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[3',4']cicloocta[1 ',2':4,5]benzo[1,2-d][1,3]dioxol (esquisandrina gamma)
[0027] Los compuestos están presentes en la composición como sales, solvatos, isómeros, hidratos, polimorfos u otras modificaciones.
[0028] En un modo de realización preferente, los componentes de la composición están estandarizados con respecto a la cantidad total de la composición en cuanto a
• (2R,3S,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-6-[2-(4-hidroxifenil)etoxi]oxano-3,4,5-triol en una cantidad de aproximadamente un 0,01 a aproximadamente un 2,0 % p/p, preferentemente de un 0,05 a un 1,5 % p/p y más preferentemente de un 0,1 a un 0,5 % p/p
• 4-(2-hidroxietil)fenol en una cantidad de aproximadamente un 0,01 a aproximadamente un 1,0 % p/p, preferentemente de un 0,02 a un 0,5 % p/p y más preferentemente de un 0,04 a un 0,1 % p/p
• de un 0,3 % a aproximadamente un 0,5 %, 2-(3-fenilprop-2-enoxi)-6-[(3,4,5-trihidroxioxan-2-il)oximetil]oxano-3,4,5-triol en una cantidad de aproximadamente un 0,01 a aproximadamente un 3,0 % p/p, preferentemente de un 0,05 a un 1,5 % p/p y más preferentemente de un 0,1 a un 0,5 % p/p
• (2R,3S,4S,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-[4-(3-hidroxiprop-1-enil)-2,6-dimetoxifenoxi]oxano-3,4,5-triol y (2R,3S,4R,5R,6S)-2-[4-[6-[3,5-dimetoxi-4-[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)oxan-2-il]oxifenil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidrofuro[3,4-c]furan-3-il]-2,6-dimetoxifenoxi]-6-(hidroximetil)oxano-3,4,5-triol en una cantidad de aproximadamente un 0,005 a aproximadamente un 2,0 % p/p, preferentemente de un 0,008 a un 1,0 % p/p y más preferentemente de un 0,01 a un 0,2 % p/p
• 5,6,7,8-tetrahidro-1,2,3,10,11,12-hexametoxi-6,7-dimetildibenzo[a,c]cicloocten-6-ol y 1,2,3,13-tetrametoxi-6,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[3',4']cicloocta[1',2':4,5]benzo[1,2-d][1,3]dioxol en una cantidad de aproximadamente un 0,01 a aproximadamente un 3,0 % p/p, preferentemente de un 0,03 a un 1,5 % p/p y más preferentemente de un 0,05 a un 0,5 % p/p.
La composición contiene además ácido pantoténico o una sal del mismo. Los ejemplos de sal de ácido pantoténico son pantotenato de calcio, hemicalcio, sodio, potasio, amonio. Este compuesto está presente en una cantidad de 0,5 a 500 mg, preferentemente de 1 a 250 mg y más preferentemente de 10 a 150 mg por dosis única. En relación con la cantidad total de la composición, el ácido pantoténico o sal del mismo está presente en una cantidad de un 1 a un 50 % p/p y preferentemente de un 10 a un 25 % p/p.
[0029] Los extractos y la mezcla de extractos se preparan por procedimientos para lograr la presencia de los compuestos de la composición en el extracto.
[0030] En un modo de realización preferente, la composición es una combinación de extractos.
[0031] Se puede preparar un extracto por el siguiente procedimiento:
a) Extraer cada material vegetal de las familias Crassulaceae, Araliaceae y Schisandraceae por un disolvente hidroalcohólico. Típicamente, el disolvente es una mezcla de etanol/agua que varía de etanol al 1 % a etanol al 99 %. Se pueden usar otros alcoholes, tales como metanol y butanol. Preferentemente, el procedimiento de extracción es un procedimiento validado específico que cumple con los estándares de las buenas prácticas de fabricación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. La temperatura del procedimiento de extracción puede estar en un intervalo entre 20 °C a 95 °C dependiendo de la duración del tiempo de extracción y la calidad de la materia prima.
b) Separar el disolvente de extracción del material vegetal.
c) Evaporar el alcohol para obtener spissum.
d) Homogeneizar cada spissum que contiene la combinación de extractos.
e) Determinar la concentración de compuesto marcador en cada spissum.
f) Mezclar spissum y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables en una proporción para lograr cantidades objetivo de compuestos marcadores.
g) Evaporar spissum hasta sequedad.
h) Determinar los compuestos marcadores en extracto seco.
g) Ajustar la concentración de compuestos marcadores en extracto seco por excipiente farmacéuticamente aceptable para lograr una cantidad definida de compuesto marcador para los extractos respectivos en relación con la cantidad final de la composición:
[0032] Después de evaporar el alcohol, el extracto contiene una cantidad restante del disolvente de extracción. Este extracto es conocido como spissum.
La homogeneización de spissum se realiza por agitación o cualquier otro procedimiento apropiado. En un modo de realización preferente, la agitación se realiza a una temperatura elevada. Preferentemente, la temperatura para la agitación está entre 40 y 80 °C y más preferentemente entre 50 y 70 °C.
[0033] Los ejemplos para las etapas de secado son calentamiento, secado por pulverización o cualquier otro procedimiento adecuado.
[0034] La estandarización de las partes de plantas o extracto se realiza sometiendo a prueba cada extracto por HPLCy TLC.
El extracto de Crassulaceae está estandarizado con respecto al contenido de salidrósido, rosavina y/o tirosol. El extracto de Araliaceae está estandarizado con respecto al contenido de eleuterósido B y/o eleuterósido E. El extracto de Schisandraceae está estandarizado con respecto al contenido de esquisandrina y/o esquisandrina gamma.
[0035] Los extractos secos se procesan además para fabricar composiciones farmacéuticas o productos nutricionales. Para este procedimiento se pueden usar excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los ejemplos de excipientes son celulosa microcristalina, derivados de celulosa, lactosa, maltodextrinas, talco, gelatina, estearato de magnesio, silicio coloidal, polietilenglucósido y derivados. En la composición pueden estar presentes antioxidantes, conservantes, detergentes y estabilizantes farmacéuticamente aceptables.
[0036] La formulación final de las composiciones de la invención es cualquier formulación farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de formulaciones son una mezcla de partes de plantas, polvo, solución, dispersión, suspensión, granulados, gránulos, comprimido, cápsula dura, cápsula blanda, microcápsulas, pastilla para chupar.
[0037] La formulación se aplica una, dos, tres o cuatro veces al día. Es preferente una aplicación dos veces al día. En cada momento de aplicación se aplican una, dos, tres, cuatro o cinco, preferentemente de dos a cuatro unidades de dosificación.
Ejemplo de referencia 1
[0038] El extracto ADAPT-232 se prepara extrayendo material vegetal de Eleutherococcus senticosus, Schizandra chinensis y Rhodiola rosea. La extracción se realiza con una mezcla de etanol al 70 %/agua durante 6 horas a 60 °C. El extracto líquido se separa del material vegetal, se concentra por evaporación hasta obtener spissum (contenido de agua de aproximadamente un 40 %).
[0039] La alícuota de spissum se analiza por HPLC y TLC y se estandariza en cuanto a determinado contenido de marcadores analíticos combinando dos extractos blandos obtenidos de la primera y segunda extracción de la misma materia prima. El extracto combinado se homogeneiza y estabiliza por adición de conservantes, se mezcla con determinada cantidad de maltodextrina, se homogeneiza a temperatura ambiente durante varias horas y se seca por pulverización a temperatura elevada de 75 a 200 °C.
[0040] Los extractos secos se analizan por TLC y HPLC y se mezclan en determinada proporción para obtener un polvo homogéneo estandarizado en relación con la cantidad total de composición en cuanto a:
• (2R,3S,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-6-[2-(4-hidroxifenil)etoxi]oxano-3,4,5-triol de un 0,1 a un 0,5 % p/p;
• (2R,3S,4S,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-[4-(3-hidroxiprop-1-enil)-2,6-dimetoxifenoxi]oxano-3,4,5-triol y (2R,3S,4R,5R,6S)-2-[4-[6-[3,5-dimetoxi-4-[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)oxan-2-il]oxifenil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidrofuro[3,4-c]furan-3-il]-2,6-dimetoxifenoxi]-6-(hidroximetil)oxano-3,4,5-triol de un 0,01 a un 0,2 % p/p;
• 5,6,7,8-tetrahidro-1,2,3,10,11,12-hexametoxi-6,7-dimetildibenzo[a,c]cicloocten-6-ol y 1,2,3,13-tetrametoxi-6,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[3',4']cicloocta[1',2':4,5]benzo[1,2-d][1,3]dioxol de un 0,05 a un 0,5 % p/p.
Ejemplo 2
[0041] El extracto se prepara de acuerdo con el ejemplo de referencia 1.
[0042] Se añade aproximadamente pantotenato de calcio al 20 % con respecto a la composición.
Ejemplo de referencia 3
[0043] La cantidad de 380 mg del extracto seco del ejemplo de referencia 1 se mezcla con 120 mg de excipientes y se carga en cápsulas vegetales o de gelatina duras y se envasa en envases alveolados.
[0044] En el producto final, la cantidad relativa de (2R,3S,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-6-[2-(4-hidroxifenil)etoxi]oxano-3,4,5-triol es de un 0,16 %, la cantidad relativa de (2R,3S,4S,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-[4-(3-hidroxiprop-1-enil)-2,6-dimetoxifenoxi]oxano-3,4,5-triol y (2R,3S,4R,5R,6S)-2-[4-[6-[3,5-dimetoxi-4-[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)oxan-2-il]oxifenil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidrofuro[3,4-c]furan-3-il]-2,6-dimetoxifenoxi]-6-(hidroximetil)oxano-3,4,5-triol es de un 0,08 % y la cantidad de 5,6,7,8-tetrahidro-1,2,3,10,11,12-hexametoxi-6,7-dimetildibenzo[a,c]cicloocten-6-ol y 1,2,3,13-tetrametoxi-6,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[3',4']cicloocta[1',2':4,5]benzo[1,2-d][1,3]dioxol es de un 0,25 %.
Ejemplo 4
[0045] La cantidad de 440 mg del extracto seco del ejemplo 2 se mezcla con 60 mg de excipientes y se carga en cápsulas vegetales o de gelatina duras y se envasa en envases alveolados.
[0046] En el producto final, la cantidad relativa de un 20 % para pantotenato de calcio.
Ejemplo de referencia 5
[0047] Los extractos individuales del ejemplo de referencia 1 y la combinación de extractos del ejemplo de referencia 1 se disolvieron en etanol al 0,8 % y se sometieron a prueba para determinar la desregulación de la expresión génica en la línea de neurogliocitos. Se cultivó la línea de neurogliocitos humanos T98G (ATCC, CRL-1690) en DMEM GlutaMAX-I (Gibco, Darmstadt, Alemania) con suero bovino fetal al 10 % (Gibco, Darmstadt) y penicilina/estreptomicina al 1 % (Gibco, Darmstadt). Las células se mantuvieron en una estufa de incubación a 37 °C en una atmósfera humidificada con un 5 % de CO2. Todos los experimentos se realizaron usando células en la fase de crecimiento exponencial. Se sembraron células T98G 24 horas antes del tratamiento con extractos en placas de 6 pocillos en una densidad de 150.000 células por pocillo. Al día siguiente, se retiró el medio antiguo y las células se trataron en un volumen final de 3 ml.
[0048] Se realizaron dos duplicados técnicos para cada muestra. Las células se incubaron con las sustancias de prueba durante 24 horas a 37 °C y, a continuación, se sometieron a aislamiento de ARN. Se obtuvieron las células después de 24 horas de tratamiento. El ARN total se aisló usando el InviTrap Spin Universal RNA Mini kit (Stratec Molecular, Berlín, Alemania) y se disolvió en agua libre de RNasa. El ARN de los dos duplicados técnicos se agrupó (1:1), dando como resultado una muestra para cada tratamiento/control. Se comprobó la calidad del ARN total por análisis en gel usando el ensayo de nanogenochip de ARN total en un bioanalizador Agilent 2100 (Agilent Technologies GmbH, Berlín, Alemania).
[0049] Se realizaron hibridaciones en micromatrices en el Instituto de Biología Molecular (Maguncia, Alemania). Se usaron genochips de ARN de hologenoma humano (8x60K, Agilent) para el perfil de expresión génica. Se llevaron a cabo procedimientos de marcaje de sonda e hibridación siguiendo el protocolo de análisis de la expresión génica basado en micromatrices de un color (http://www.chem.agilent.com/Library/usermanuals/Public/G4140900 40_GeneExpression_One-color_v6.5-pdf). En resumen, se marcó el ARN total y se convirtió en ADNc. A continuación, se sintetizó ARNc fluorescente (cianina 3-CTP) y se purificó usando el kit RNeasy de QIAgen. Después de la fragmentación del ARNc, se hibridaron las muestras durante 17 horas a 65 °C. Se lavaron los portaobjetos de micromatrices y se sometieron a barrido con el sistema de barrido de micromatrices de Agilent. Se analizaron imágenes y se extrajeron datos. Se sustrajo el fondo y se normalizaron los datos usando los procedimientos estándar del programa informático Feature Extraction de Agilent. Se analizaron además los datos de expresión usando el programa informático Chipster (http://chipster.csc.fi/) para filtrar genes variando la expresión y significación. Estas etapas incluyen filtrar genes para aislar los que estaban regulados por incremento o por disminución de una a tres veces la desviación estándar (dependiendo del número total de genes extremadamente regulados por incremento o por disminución). Una evaluación posterior de la significación usando la prueba de la t empírica de Bayes redujo además el agrupamiento de genes. Todos los genes considerados además mostraron una diferencia significativa con respecto al control con un valor de p < 0,05, o de lo contrario se anotan. Se usaron datos filtrados en el análisis por la vía de Ingenuity para el análisis central, para determinar redes y vías influenciadas por los tratamientos farmacológicos (http://www.ingenuity.com/).
[0050] Se realizó un análisis de expresión de ARNm de todo el transcriptoma basado en micromatrices para identificar posibles dianas de las sustancias sometidas a prueba en células T98G. Se trataron células T98G con sustancias de prueba durante 24 h en dos duplicados técnicos antes de que se aislara y agrupara el ARN total para la hibridación en micromatrices. Se identificaron genes significativamente desregulados en comparación con los controles no tratados (p < 0,05) por medio del análisis con el programa informático Chipster.
[0051] El número total de genes desregulados en respuesta a los extractos fue del mismo orden: 1075 desregulados por Eleutherococcus, 1087 desregulados por Schisandra, 1062 desregulados por Rhodiola y 1056 desregulados por la combinación ADAPT-232. Entre los 1056 genes desregulados por ADAPT-232, había 210 genes únicos desregulados debido a la interacción sinérgica de los constituyentes (tabla 1). Entre ellos, 89 genes están regulados por incremento y 121 genes están regulados por disminución en más del doble.
Tabla 1: Genes regulados por incremento y por disminución por la combinación de extractos ADAPT-232 en células T98G. Los valores muestran múltiplos de variación en comparación con el control (http://www.ingenuity.com/wpcontent/themes/ingenuity-qiagen/pdf/citation-guidelines/citing-ingenuity-products.pdf; Denominación en Entrez Gene, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/).
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[0052] En las tablas de 2 a 15 a continuación se muestran los genes afectados por el efecto sinérgico de la combinación de extractos del ejemplo 1 en relación con el trastorno específico.
Tabla 2 : Efecto inducido por sinergia de ADAPT sobre genes implicados en cardiovasculopatías relacionadas con el envejecimiento.
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Tabla 3 : Efecto inducido por sinergia de ADAPT sobre genes implicados en la muerte celular relacionada con el envejecimiento.
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Tabla 4 : Efecto inducido por sinergia de ADAPT sobre genes implicados en el envejecimiento relacionados con enfermedades y funciones auditivas.
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Tabla 5: Efecto inducido por sinergia de ADAPT sobre genes implicados en el envejecimiento relacionados con la degeneración de las células.
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Tabla 6: Efecto inducido por sinergia de ADAPT sobre genes implicados en el envejecimiento relacionados con enfermedades dermatológicas.
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Tabla 7: Efecto inducido por sinergia de ADAPT sobre genes implicados en trastornos del aparato digestivo relacionados con el envejecimiento.
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Tabla 8: Efecto inducido por sinergia de ADAPT sobre genes implicados en el envejecimiento relacionados con trastornos del sistema endocrino.
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Tabla 9: Efecto inducido por sinergia de ADAPT sobre genes implicados en el envejecimiento relacionados con la producción de energía.
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Tabla 10: Efecto inducido por sinergia de ADAPT sobre genes implicados en trastornos digestivos relacionados con el envejecimiento.
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Tabla 11: Efecto inducido por sinergia de ADAPT sobre genes implicados en el envejecimiento relacionados con funciones inmunitarias de modulación.
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Tabla 12: Efecto inducido por sinergia de ADAPT sobre genes implicados en el envejecimiento relacionados con la respuesta inflamatoria.
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Tabla 13: Efecto inducido por sinergia de ADAPT sobre genes implicados en el envejecimiento relacionados con el metabolismo de lípidos.
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Tabla 14: Efecto inducido por sinergia de ADAPT sobre genes implicados en el envejecimiento relacionados con enfermedades metabólicas.
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Ejemplo 6
[0053] El extracto de combinación ADAPT-232 del ejemplo de referencia 1 y el extracto de combinación ADAPT-232 con pantotenato de calcio del ejemplo 2 se prepararon en suspensión de almidón (1 % p/v).
[0054] Los conjuntos aleatorizados de animales de experimentación se dividieron en 4 grupos de estudio (grupo de control C, grupos Ai y A con ADAPT-232 y grupo B con ADAPT-232+ D-pantenol) de modo que cada grupo comprendiera un conjunto de 5 ratas macho y un conjunto de 5 ratas hembra. El placebo y los fármacos de estudio se administraron por vía intragástrica durante un periodo de 4 meses (120 días) a una dosis de 2 x 76 mg/kg de ADAPT-232 por día con un intervalo de 10 h o 2 x 86 mg/kg de ADAPT-232 con pantotenato de calcio. En el grupo Ai, el tratamiento se interrumpió después de 30 días durante un periodo de 14 días.
[0055] La población de estudio consistía en 45 machos y hembras exógamos blancos de edad avanzada con 2,0-2,1 años con pesos en el intervalo de 380-420 g. Antes de la selección, los animales se sometieron a un periodo de aclimatación de 14 días (cuarentena). Se seleccionaron los animales en cuanto a su inclusión en el estudio sobre la base de que su peso no se desviara en más de ± 5 % del promedio de la población para el sexo. Los animales se aleatorizaron en 9 conjuntos de 5 animales (4 conjuntos de ratas macho y 5 conjuntos de ratas hembra), y los miembros de cada conjunto se dispusieron conjuntamente en una jaula, indicando su etiqueta los números de identidad de los animales en ese conjunto.
[0056] Las jaulas se mantuvieron en habitaciones separadas en una pauta de 12 h de luz-12 h de oscuridad a una temperatura del aire dentro del intervalo de 19-25 °C y una humedad relativa entre un 50 y un 70 %. La temperatura y la humedad se registraban diariamente mientras se supervisaban constantemente los niveles de dióxido de carbono y amoníaco en el aire. El sistema de ventilación empleado pudo proporcionar 15 volúmenes de instalación por hora, con una concentración de dióxido de carbono no mayor de un 0,15 % en volumen y una concentración de amoníaco no mayor de 0,001 mg/l, a una tasa de intercambio de aire controlada por un anemómetro. Los animales de experimentación se alimentaron con forraje granular estándar conjuntamente con alimentos mixtos que incluían verduras crudas, pan, requesón, complementos nutricionales vitamínicos y levadura. Se proporcionaron las raciones a partir de un comedero para forraje equipado con una cubierta de jaula enrejada de acero apropiada para la norma de edad de los animales. Se administró a voluntad agua filtrada especialmente preparada en botellas para beber estándar esterilizadas en autoclave con puntas de acero.
[0057] Al final del periodo de administración, se sacrificaron los animales.
Ejemplo 6.1
[0058] Se sometió a prueba el efecto sobre la muerte programada/apoptosis de las células. Se homogeneizaron y filtraron los bazos y los eritrocitos se destruyeron por adición de una solución de cloruro de amonio. Los linfocitos se suspendieron en medio RPMI 1640 complementado con gentamicina y suero embrionario al 10 % y se determinó la densidad celular por recuento en una cámara Gorjaev. La suspensión de linfocitos se fijó con una solución de formol al 8 % y se añadió un volumen equivalente de una solución de 5 mg/ml del fluorocromo Hoechst 33342 específico de ADN. Las muestras se incubaron a temperatura ambiente durante 10 min, se lavaron y la proporción de células con ADN "normal" y "apoptótico" en el núcleo se estimó por microscopía fluorescente. Al control positivo se le añadió factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) a una concentración de 500 U/ml y actinomicina D a una concentración de 1 mg/ml. El nivel de apoptosis se determinó como la proporción en porcentaje de células con núcleos que contenían cromatina condensada en comparación con células que contenían cromatina difusa (se contaron 100 células en el campo visual).
[0059] Los fármacos estudiados redujeron significativamente el nivel de apoptosis con respecto al control positivo, y la eficacia del tratamiento aplicado fue: B>A>Ai.
Tabla 16: Efectos de la administración de los fármacos estudiados durante 120 días sobre el nivel de apoptosis en ratas blancas de edad avanzada.
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Ejemplo 6.2
[0060] Se investigó el efecto sobre la aparición espontánea de tumores. Se examinó y pesó a diario cada animal durante todo el periodo de administración del fármaco, y se hizo especial hincapié en la detección de tumores por palpación. Tres de los animales de experimentación del grupo de control murieron a mediados del 4° mes del estudio. Las causas de muerte fueron: (i) neumonía con hipóstasis e infiltración de leucocitos (en un macho), (ii) inflamación supurativa de las trompas uterinas con abscesos y peritonitis (en una hembra), y (iii) infección vírica no identificada con conjuntivitis y alteración hemorrágica de los pulmones e intestinos (en un macho).
Tabla 17: Efectos de la administración de los fármacos estudiados sobre la aparición de tumores y la supervivencia de ratas blancas de edad avanzada.
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Ejemplo 6.3
[0061] Se realizó el efecto sobre la actividad del sistema hipotálamo-hipófiso-suprarrenal y sobre el metabolismo de lípidos y proteínas. Para determinar los niveles de 17-oxicorticoesteroides (17-OCS) el día 120 del periodo de estudio, se recogió orina durante un periodo de 24 h disponiendo a los animales en jaulas metabólicas Tecniplast Gazzada. El ensayo de 17-OCS se basó en la formación de un producto de color amarillo cuando el analito se calentaba con fenilhidrazina en presencia de ácido sulfúrico y etanol. Puesto que el 17-OCS está principalmente presente en la orina en forma de conjugados de glucuronato y sulfato, el ensayo implicó hidrólisis con glucoronidasa, seguido de extracción con cloroformo y diclorometano y posterior adición de una mezcla de ácido sulfúrico y etanol. Se llevó a cabo un ensayo de control para determinar el nivel de coloración no específica en ausencia de fenilhidrazina.
Al final del periodo de estudio, los niveles de 17-OCS, albúminas y proteínas totales en los animales de control habían disminuido desde sus valores iniciales de 11,3 ± 1,2 pmoles/día, 49,1 ± 5,7 g/l y 75,5 ± 4,5 g/l, respectivamente. Por el contrario, el nivel de colesterol se incrementó durante el periodo de estudio desde su valor inicial de 1,36 ± 0,13 g/l, y este incremento fue, en particular, marcado en ratas macho. La administración de ADAPT-232 pantotenato de calcio a ratas macho (grupo B) dio lugar a una síntesis incrementada de 17-OCS, albúminas y proteínas totales, pero disminuyó el nivel de colesterol. En los machos de los grupos Ai y A, sin embargo, el único efecto positivo de los fármacos estudiados fue sobre el contenido de proteína total. Se observaron resultados similares para las hembras en los grupos respectivos con la excepción de que la administración continua de ADAPT-232 (grupo A) facilitó la disminución del nivel de colesterol.
[0062] El tratamiento B previno disfunciones específicas de la edad del sistema hipotálamo-hipófiso-suprarrenal y disminuyó la hipercolesterolemia e hipoproteinemia relacionadas con la edad. El tratamiento A fue menos eficaz, pero estabilizó la síntesis de lípidos y previno el hipercolesterolemia en ratas hembra.
Tabla 18: Efectos de la administración de los fármacos estudiados durante 120 días sobre el metabolismo de 17-oxicorticoesteroides (17-OCS), colesterol, lípidos y proteínas en ratas blancas de edad avanzada.
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Ejemplo 7
[0063] La combinación de extractos ADAPT-232 con pantotenato de calcio del ejemplo 2 se diluyó en agua con almidón al 0,5 % y se administró por vía oral a una dosis de 67 mg/kg al día durante 4 meses (grupo 2). La combinación de extractos ADAPT-232 con pantotenato de calcio se administró a una dosis de 91 mg/kg (grupo 3). Al mismo tiempo, el grupo de control de ratas de edad avanzada recibió una solución de agua con almidón al 0,5 % como placebo (grupo 1).
[0064] Las ratas Wistar macho pesaban 430-480 g y tenían 23-26 meses de edad al comienzo del experimento. Se usaron ratas Wistar macho de seis meses de edad, que pesaban 340-380 g, como controles jóvenes. Se dejó que los animales se aclimataran durante al menos 14 días.
Los grupos de experimentación incluían animales sin desviaciones en su apariencia. Después del periodo de aclimatación, los animales se dividieron aleatoriamente por peso corporal en 8 grupos (diez ratas por grupo); 2 grupos de control (ratas de edad avanzada y ratas adultas jóvenes) y 6 grupos de experimentación (ratas de edad avanzada). Las dosis administradas a cada animal se basaron en su peso corporal individual.
Los animales se alimentaron con una completa alimentación granular que estaba disponible a voluntad. Además, el agua potable también estaba disponible a voluntad. Tanto la comida como el agua estaban disponibles a través de una cavidad en la cubierta de rejilla de alambre de acero. Las ratas, cinco animales por jaula, se mantuvieron en jaulas de policarbonato de tipo 3h (Charles River Laboratories Inc) con una cubierta de rejilla de alambre de acero. Cada jaula se iluminó para dar un ciclo de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad.
[0065] La temperatura ambiente se mantuvo a aproximadamente 20-26 °C, con una humedad relativa de un 30 %-70 %, y el intercambio de aire se controló usando un anemómetro. También se tomaron medidas para amonio y CO2. El sistema de ventilación se diseñó para proporcionar 15 cambios de aire por hora para mantener el nivel de CO2 en < 0,15 % v/v y el nivel de amonio en < 0,001 mg/l.
Ejemplo 7.1
[0066] Se evaluaron los efectos de los fármacos estudiados sobre el colesterol, colesterol de las HDL y triglicéridos en sangre de animales de edad avanzada. Se examinaron todos los animales para determinar los parámetros bioquímicos de la sangre, tales como proteína total (PT), albúminas, triglicéridos (TRG), colesterol y acolesterol (HDL).
[0067] Se extrajeron muestras de sangre roja de la vena cava inferior después de ayuno durante la noche y posterior eutanasia (desplome total seguido de cese de la respiración) de los animales de experimentación. Se aisló el suero de la sangre dentro de los 20 min posteriores a la extracción y los niveles de lípidos se determinaron por un ensayo colorimétrico automatizado usando un analizador bioquímico Cobas Integra (Roche, Hoffman La Roche Ltd, Basilea, Suiza) y reactivos. El procedimiento implicó la escisión hidrolítica por colesterol esterasa de colesterol y otros ésteres de esteroles y triglicéridos, seguido de la acción de peroxidasa para proporcionar un producto de color rosa. La intensidad de la absorción de la mezcla de reacción a 520 nm era linealmente dependiente de la concentración de colesterol y se informó de los resultados en mmol/l.
Tabla 19: Parámetros bioquímicos de la sangre de ratas de edad avanzada sometidos a ensayo en el día 0 (antes de la administración) y el día 120.
Figure imgf000028_0001
Ejemplo 7.2
[0068] Se investigó el estado de salud y mortalidad de las ratas durante el experimento para los diferentes grupos de tratamiento.
[0069] Todos los animales mostraron una apariencia, reacciones de comportamiento, actividad de movimiento y orientación normales al comienzo del estudio y esto se retuvo durante la administración de los compuestos de prueba. De hecho, no se observaron desviaciones en el comportamiento en todos los grupos de animales.
[0070] Durante el experimento, se observaron casos de enfermedades broncopulmonares en todos los grupos de ratas y se contó el número de animales que se enfermaron y se recuperaron de la enfermedad durante la administración del compuesto de prueba. Se consideró que los animales estaban enfermos cuando se observaron los siguientes síntomas: estornudos, tos, respiración complicada o infrecuente (acompañada de sonido), secreciones nasales y membranas mucosas irritadas.
Tabla 20: Número de ratas que padecieron enfermedades broncopulmonares, porcentaje de mortalidad y recuperación de enfermedades durante un tratamiento de 4 meses.
Figure imgf000028_0002

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Composición que comprende una combinación de los compuestos (2R,3S,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-6-[2-(4-hidroxifenil)etoxi]oxano-3,4,5-triol, (2R,3S,4S,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-[4-(3-hidroxiprop-1-enil)-2,6-dimetoxifenoxi]oxano-3,4,5-triol, (2R,3S,4R,5R,6S)-2-[4-[6-[3,5-dimetoxi-4-[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)oxan-2-il]oxifenil]-1,3,3a,4,6,6a-hexahidrofuro[3,4. c]furan-3-il]-2,6-dimetoxifenoxi]-6-(hidroximetil)oxano-3,4,5-triol, 5,6,7,8-tetrahidro-1,2,3,10,11,12-hexametoxi-6,7-dimetildibenzo[a,c]cicloocten-6-ol, 1,2,3,13-tetrametoxi-6,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[3',4']cicloocta[1 ',2':4,5]benzo[1,2. d] [1,3]dioxol,
ácido pantoténico o una sal del mismo,
y opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables para su uso en la profilaxis, tratamiento y recuperación de ateroesclerosis relacionada con la edad.
2. Composiciones para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en las que los compuestos de la composición actúan de forma sinérgica sobre los ZSCAN10, PCDHAC1, HHAT, FAM5B, PHACTR3, B3GAT1, SMC1B, UBE3D, SUCNR1, C10rf105, OR2L13, ANGPTL4, OR4C3, SRL, TEX26, SPTSSB, SLC16A10, TACR1,
SLC6A14, SYNPR, TIFAB, DTHD1, EPPIN, OR5T3, PCDHGA8, LRRK2, UBASH3A, CCL18, ECHDC1,
RPL28, NKX2-4, KIF1A, TRBV2, C6orf222, ERP27, GRTP1, OR1A1, RADIL, ABCD2, FAM107A, SRY,
DBX2, SPINK5, SYT4, BNIPL, CCKAR, OR51A4, CCDC173, SPESP1, HM13, MAB21L1, PCDH8, DLL4,
OSGIN1, ANO6, TEX36, C9orf57, TGM3, CCDC148, NOX5, C20orf160, PPP1R14D, DCDC1, HS3ST3B1,
ANKS4B, LILRA6, MMD2, RD3L, SLCO4C1, LRP1B, OR2L2, SERPINA4, CHST9, LRRC19, RGS22,
THSD4, ATXN8OS, SPINK4, C9orf64, LRFN5, ZNF534, HPCAL1, SHANK2, CXorfl, LDHAL6B, MYH15, NEUROD1, OR4D5, LILRB1, C1orf173, C2orf50, CD69, CR1, FAM179A, HIGD1C, IGSF1, LCE4A, NETO1,
PCDH19, RNASE9, SLC35D3, ST8SIA6, ADAM20, CTCFL, GARNL3, OR5AC2, SAMD3, WNT8B,
SYNPO2, PROZ, ARMS2, PCDHB18, RBP3, SLC10A4, SLC17A6, PBLD, SPINT1, CASQ1, HCN1,
AGTR2, SDPR, SEPT14, GOT1L1, PTPRQ, C12orf39, C1orf100, LRTM2, OVCH1, PALMD, S100Z, SH3BP5L, SLC10A6, SLC18A1, CXorf59, IFNW1, IFNA8, SLC12A1, C3orf77, ZFP42, BMPER, FLJ40194,
KRTAP10-11, OR4K15, OR6C6, SASH3, SLC16A8, SPAG17, SPOCK3, ZFP64, COCH, FIGN, PPP1R9A,
TXLNB, TYR, STAB1, C11orf16, GLP1R, ACMSD, PCDHA1, CLEC5A, OR4K5, PCDHA6, RGR, SPO11,
PCDH17, WIF1, DNAJB3, IL7, SPTBN4, TRAT1, RASSF9, CTNNA3, FLT3, LRRIQ3, CCDC67, GC, TEKT5,
UNC13C, ZNF396, GTSF1, GH2, TMPRSS11A, FAM65B, SLC6A4, TRAV7, CDHR5, EPGN, GUCY2F,
KIF12, FPR2, CCL22, FAM124A, HEYL, KRT75, PTPN3, BMP8B, CYP26C1, TPD52L1, TMPRSS11F,
UNC45B, MAGEA8, C1orf61, SAMSN1, GPR151, FAM153A, KCNV1, OR10G7, EFCAB1, DYDC1 y/o CD300LD.
3. Composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la que la composición comprende material o extractos herbarios de plantas que pertenecen a la familia de Crassulaceae, Araliaceae y Schisandraceae.
4. Composición para uso de acuerdo con cualquiera de la reivindicación 1 a 3, en la que el material o extracto herbario se selecciona de las plantas Sedum rosea, Schisandra chinensis y/o Eleutherococcus senticosus.
5. Composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que (2R,3S,4S,5R,6R)-2-(hidroximetil)-6-[2-(4-hidroxifenil)etoxi]oxano-3,4,5-triol está presente en una cantidad de un 0,01 a un 2,0 % p/p, preferentemente de un 0,1 a un 0,5 % p/p; en la que (2R,3S,4S,5R,6S)-2-(hidroximetil)-6-[4-(3-hidroxiprop-1-enil)-2,6-dimetoxifenoxi]oxano-3,4,5-triol y (2R,3S,4R,5R,6S)-2-[4-[6-[3,5-dimetoxi-4-[(2S,3R,4S,5s,6R)-3,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)oxan-2-il]oxifenil]-1,3,3a,4,6,6ahexahidrofuro[3,4. c]furan-3-il]-2,6-dimetoxifenoxi]-6-(hidroximetil)oxano-3,4,5-triol están presentes en una cantidad de un 0,005 a un 2,0 % p/p, preferentemente de un 0,01 a un 0,2 % p/p;
en la que 5,6,7,8-tetrahidro-1,2,3,10,11,12-hexametoxi-6,7-dimetildibenzo[a,c]cicloocten-6-ol y 1,2,3,13-tetrametoxi-6,7-dimetil-5,6,7,8-tetrahidrobenzo[3',4']cicloocta[1 ',2':4,5]benzo[1,2. d][1,3]dioxol están presentes en una cantidad de un 0,01 a un 3,0 % p/p, preferentemente de un 0,05 a un 0,5 % p/p.
6. Composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el ácido pantoténico o una sal del mismo está presente en una cantidad de un 1 a un 50 % p/p, preferentemente de un 10 a un 25 % p/p.
7. Composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que la composición se prepara para aplicarse 2 veces al día en la cantidad de 2 cápsulas cada vez.
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