JP7519259B2 - ヌクレオシドプロドラッグを調製する方法 - Google Patents

Description

本発明は、化合物を調製するための方法および本方法によって調製された化合物に関す
る。

キラル化合物を化学合成すると、通常、その化合物のラセミ混合物になり、ＲおよびＳ
鏡像異性体が同量で存在する。

しかしながら、多くの生物活性系には、キラル化合物のある特定の鏡像異性体またはジ
アステレオマーが関与する。かかるキラル生体系は、医薬用キラル化合物の異なる鏡像異
性体またはジアステレオマーに別々に反応し得る。

キラル医薬化合物のラセミ混合物を患者に投与することは、化合物の唯一の鏡像異性体
が、所望の治療反応に加わり得るということを意味し得る。キラル医薬化合物の合成には
、所望の鏡像異性体で最終生成物を強化するためにラセミ混合物において行われる追加の
および費用がかかるステップが含まれ得る。かかるステップには、例えば、キラルクロマ
トグラフィーが含まれる。したがって、過去の方法において、その中のほんの一部が有用
に医薬活性があるラセミ混合物の調製によりまたは化合物をそれを必要とする患者に投与
する前に、ラセミ混合物から所望でない鏡像異性体の少なくとも一部を除去するために行
われる追加の方法ステップにより、必然的に出費を被る。

したがって、キラル化合物を治療用途に調製するためのさらに費用効果的な方法を提供
する必要性が存在し、化合物は、所望の鏡像異性体の強化された少なくとも一部を含む。

本発明は、こうした必要性を満たす方法を提供する。

本発明はまた、本方法によって提供される化合物およびかかる化合物を含む医薬組成物
を提供する。

特に、本方法は、ヌクレオシドのホスホロアミデートを調製するための方法を提供し、
リン原子Ｐの非対称のキラル中心を考慮する、所望の鏡像異性体は、強化された量で提供
される。

本出願中、鏡像異性体の名称のＲ／Ｓ系は、以下の通りである。リン原子Ｐを考慮する
キラル中心は、ある系に従ってＲ_ＰまたはＳ_Ｐに標識化され、その系において、原子Ｐ上
の置換基は、Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ優先規則（ＣＩＰ）に従って、原子
番号に基づいた優先順にそれぞれ割り当てられる。ＣＩＰ規則に関する言及は、John Wil
ey & Sonsにより出版されたJ.Marchによる「Advanced Organic Chemistry」（2007年）お
よびIUPAC Rules for the Nomenclature of Organic Chemistry, Section E, Stereochem
istry（1974年）でなされている。ＣＩＰ規則により、原子番号が最も小さいキラル中心
Ｐにおける直接の置換基に、最も低い優先度を割り当てる。ホスホロアミデートの場合で
は、この置換基はＮである。その場合、Ｎ置換基が見る側から離れて向くように、中心Ｐ
を定める。次いで、存在する場合、Ｐに直接連結する３個のＯ原子に結合している原子ま
たは次に最も隣接する原子が、ＣＩＰ規則に従って考慮される。時計回りに見たときに、
これらの原子の原子番号が小さくなる場合、鏡像異性体は、Ｒ_Ｐに標識される。これらの
原子が、反時計回りに原子番号が小さくなる場合、鏡像異性体は、Ｓ_Ｐに標識される。

本発明によれば、式Ｉの化合物の調製のための方法を提供し、式Ｉは、

［式中、
Ａｒは、Ｃ_６～３０アリールおよびＣ_６～３０ヘテロアリールから選択され、そのそれ
ぞれは、場合によって置換されており；
Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、ＨならびにＣ_１～２０アルキル、Ｃ_２～２０アルケニル、Ｃ
_１～２０アルコキシ、Ｃ_１～２０アルコキシＣ_１～２０アルキル、Ｃ_１～２０アルコキシ
Ｃ_６～３０アリール、Ｃ_２～２０アルキニル、Ｃ_３～２－シクロアルキルＣ_６～３０アリ
ール、Ｃ_６～３０アリールオキシおよびＣ_５～２０ヘテロシクリルからなる群から独立に
選択され、そのうちいずれかは、場合によって置換されており；
Ｔ_１およびＴ_２は、一緒になって連結され、共に

（式中、Ｔ_３は、Ｈおよび－ＣＯＯＣ_１～６アルキルからなる群から選択され、Ｔ_４およ
びＴ_５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびメチル（ＣＨ_３）からなる群から独立に
選択される）からなる群から選択され；
Ｂは、プリン由来の複素環式部分およびピリミジン由来の複素環式部分からなる群から
選択される］であり；
（ｉ）エーテル溶媒、アセトニトリルおよびそれらの混合物からなる群から選択される溶
媒に、式ＩＩの化合物を溶解し、溶解した式ＩＩの化合物を塩基と混合するステップと［
式ＩＩは、

（式中、Ｔ_１、Ｔ_２およびＢは、式Ｉに関して記載された意味と同じである）である］；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の生成物を式ＩＩＩの化合物と混合するステップと［式ＩＩＩは
、

（式中、Ａｒ、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、式Ｉに関して記載された意味と同じである）で
ある］を含み、
ステップ（ｉｉ）は、Ｃｕ、Ｆｅ、ＬａおよびＹｂの塩からなる群から選択される金属
塩を含む触媒の存在下で行われる。

適当には、エーテル溶媒は、ステップ（ｉ）において使用される。

適当には、触媒は、ステップ（ｉ）の溶媒に式ＩＩの化合物を溶解する前に、式ＩＩの
ヌクレオシド化合物と混合される。

適当には、式ＩＩＩのホスホロクロリデートは、溶媒に溶解される。溶媒は、適当には
、エーテル溶媒、アセトニトリルおよびそれらの混合物からなる群から選択される。適当
には、溶媒は、エーテル溶媒である。

溶媒を使用して、式ＩＩＩのホスホロアミデートを溶解させる場合、ステップ（ｉ）に
おいて式ＩＩの化合物を溶解させるために使用される溶媒と同じであっても異なっていて
もよい。適当には、同じである。適当には、同じであり、エーテル溶媒である。

本方法の反応は、適当には、不活性な雰囲気下、例えば、アルゴンまたは窒素の雰囲気
下で行われる。

本方法の反応は、適当には、乾燥雰囲気下で行われる。

本方法の反応は、適当には、撹拌しながら行われる。

本方法は、室温で行うことができる。室温は、本明細書で１５～２５℃であると定義さ
れる。

本方法の反応は、ＨＰＬＣ（高速／高圧液体クロマトグラフィー）によってモニターす
ることができる。

本方法の反応が完了したとき、所望の化合物は、分離される。例えば、溶媒は、減圧下
で蒸発させることができ、残留物は、カラムクロマトグラフィーによって精製することが
できる。

望むなら、キラルカラムクロマトグラフィーなどの追加のステップを、上記の方法の生
成物において行って、生成されたホスホロアミデートヌクレオシドのＲ_Ｐ：Ｓ_Ｐ比をさら
に増強することができる。かかる追加のステップは、当業者に公知の標準的な技法、例え
ば、キラルＨＰＬＣカラムの使用を含むことができる。

本方法によって生成された化合物が、２つ以上のキラル中心を有する場合、これらは、
ジアステレオマーとしてさらに存在することができ、これらは、望むなら、分取クロマト
グラフィーなどの従来の技法によって分離することができる。

本発明に関して本明細書に開示される本方法ステップのいずれかまたはすべては、所望
の通り、任意の組合せで使用することができる。

本発明者らは任意の理論に縛られないことを望むが、ヌクレオシドが、選択されたジア
ステレオ特異的な方式で式ＩＩＩのホスホロクロリデートと反応することを対象とするよ
うに、本方法には、金属塩が式ＩＩのヌクレオシドと相互作用する機序が関与することが
考えられる。特に、式ＩＩのヌクレオシドの糖部分のＯ環原子は、この機序を補助するた
めに必要とされると考えられる。本発明者らは任意の理論に縛られないことを望むが、Ｎ
Ｈ部分（Ｎは、Ｂの芳香環部分においてヘテロ原子であり、かつ／または、Ｂは、プリン
由来の複素環式部分からなる）の存在により、Ｂの芳香環部分の２位に直接連結されるＮ
、Ｏ、ＳおよびＣｌからなる群から選択され、好ましくはＮである環外のヘテロ原子の存
在により、例えば、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１～６アルキル、ＯＨ、ＯＣ_１～６アルキル、ＳＨ、
ＳＣ_１～６アルキルまたはＣｌから選択され、好ましくは、ＮＨ_２である置換基の２位で
の存在により、この機序は、補助されることもまた考えられる。

本発明の使用によって、Ｒ_ＰおよびＳ_Ｐ鏡像異性体の混合物は、Ｒ_Ｐ：Ｓ_Ｐが１に等し
くない比で調製することができる。

適当には、Ｒ_Ｐ：Ｓ_Ｐ比が１を超え、より適当には、２.５を超え、より適当には、５
を超え、さらにより適当には、７.５を超える場合、ホスホロアミデート化された（phosp
horamidated）ヌクレオシドの混合物は、本方法により調製することができる。理想的に
は、Ｒ_Ｐ：Ｓ_Ｐ比に求められる上限は１００：０である。実際には、上記の方法の使用に
より利用可能なＲ_Ｐ：Ｓ_Ｐ比の上限は、１００：０未満となり得るが、非常に有用には、
２０：１と高くなり得る。望むなら、追加の方法ステップ、例えば、キラルカラムクロマ
トグラフィーを行って、望むなら、１００：０の比になるように、本方法により生成され
る鏡像異性体のＲ_Ｐ：Ｓ_Ｐ比をさらに一層増強することができる。

あるいは、本発明の使用は、ホスホロアミデート化されたヌクレオシドの混合物を生成
することができ、Ｒ_Ｐ：Ｓ_Ｐ比は、１未満、適当には２.５未満、より適当には５未満、
さらにより適当には７.５未満である。理想的には、Ｒ_Ｐ：Ｓ_Ｐ比に求められる下限は、
０：１００である。実際には、上記の方法の使用によって利用可能なＲ_Ｐ：Ｓ_Ｐ比の下限
は、０：１００を超えてもよいが、非常に有用には、１：２０まで低くなり得る。望むな
ら、追加の方法ステップ、例えば、キラルクロマトグラフィーを行って、望むなら、０：
１００の比になるように、本方法によって生成される鏡像異性体のＲ_Ｐ：Ｓ_Ｐ比をさらに
一層増強することができる。

本方法は、式ＩＩＩのホスホロクロリデートに適用可能である。しかしながら、本方法
は、ホスホロクロリデートと共に使用するのに特に適しており、Ａｒ、Ｒ_１、Ｒ_２および
Ｒ_３部分の１つまたは複数が、立体として比較的大きい部分を含むことが考えられる。特
に、上記の通り、Ｂは、その芳香環系の一部としてＮＨ部分を有する、またはＢは、プリ
ン部分に由来し、その芳香環系に直接連結されるＮＨ_２、ＮＨＣ_１～６アルキル、ＯＨ、
ＯＣ_１～６アルキル、ＳＨ、ＳＣ_１～６アルキルまたはＣｌ、好ましくはＮＨ_２を含む置
換基など環外のヘテロ原子を２位に有する場合、かかるホスホロクロリデートは、好都合
には、式ＩＩの化合物と相互作用することが考えられる。本方法において用いるための特
に好ましい式ＩＩＩの化合物には、Ａｒがナフチルであり、Ｒ_１およびＲ_２の１つが第二
級もしくは第三級アルキル基であり、かつ／またはＲ_３が、第三級アルキル基またはベン
ジルであるものが含まれる。特に好ましいのは、式ＩＩＩの化合物であり、組合せとして
は、Ａｒはナフチルであり、Ｒ_１およびＲ_２の１つは、第三級アルキルであり、Ｒ_３は、
第三級アルキルである。適当には、Ａｒは、代わりにフェニルとなり得、特にＲ_１および
Ｒ_２の１つは、第二級または第三級アルキル基、特に、第三級アルキル基であり、Ｒ_３は
、第三級アルキル基でありまたはベンジルであり、特に第三級アルキル基である。特に好
ましいのは、式ＩＩＩの化合物であり、組合せとしては、Ａｒはフェニルであり、Ｒ_１お
よびＲ_２の１つは、第三級アルキルであり、Ｒ_３は、第三級アルキルである。本方法にお
いて用いるための特に好ましい式ＩＩＩの化合物には、Ａｒがナフチルであり、Ｒ_１およ
びＲ_２の１つが、第二級もしくは第三級アルキル基であり、かつ／またはＲ_３が、第二級
アルキル基、第三級アルキル基またはベンジルであるものが含まれる。特に好ましいのは
、式ＩＩＩの化合物であり、組合せとしては、Ａｒはナフチルであり、Ｒ_１およびＲ_２の
１つは、第三級アルキルであり、Ｒ_３は、第三級アルキルである。適当には、Ａｒは、代
わりにフェニルとなり得、特に、Ｒ_１およびＲ_２の１つは、第二級または第三級アルキル
基、特に第三級アルキル基であり、Ｒ_３は、第二級アルキル基、第三級アルキル基または
ベンジルであり、特に第三級アルキル基である。特に好ましいのは、式ＩＩＩの化合物で
あり、組合せとしては、Ａｒはフェニルであり、Ｒ_１およびＲ_２の１つは、第三級アルキ
ルであり、Ｒ_３は、第三級アルキルである。あるいは、好ましい式ＩＩＩの化合物は、任
意の組合せとしては、例えば、Ｌ－アラニニルまたはＤ－アラニニルにおいてと同様に、
Ｒ_１およびＲ_２の１つが第一級アルキルであり、かつＲ_１およびＲ_２の１つが水素であり
、例えば、イソプロピルにおいてと同様に、Ｒ_３が、第二級アルキル基であり、例えば、
ネオペンチルまたはベンジルにおいてと同様に、Ｒ_３が、第三級アルキル基であり、Ａｒ
がナフチルまたはフェニルである。式ＩＩＩの好ましいホスホロクロリデートのある特定
の例には、
ナフチル（オネオペンチル－Ｌ－アラニニル）ホスホロクロリデート；
フェニル（オネオペンチル－Ｌ－アラニニル）ホスホロクロリデート；
ナフチル（ベンジル－Ｄ－アラニニル）ホスホロクロリデート；
ナフチル（ベンジル－Ｌ－バリニル）ホスホロクロリデート；
フェニル（ベンジル－Ｌ－アラニニル）ホスホロクロリデート；
ナフチル（イソプロピル－Ｌ－アラニニル）ホスホロクロリデート；および
フェニル（イソプロピル－Ｌ－アラニニル）ホスホロクロリデート
が含まれる。

ホスホロクロリデートは、本方法において、使用される式ＩＩのヌクレオシド量に相当
するモル当量で、適当に使用される。実際には、望むなら、使用されるホスホロクロリデ
ートの量は、使用される式ＩＩのヌクレオシドのモル当量が０.５～１.５の範囲、より適
当には、０.７５～１.２５の範囲となり得る。望むなら、ホスホロクロリデートの量は、
本方法において、式ＩＩのヌクレオシドのモル当量の５倍まで、好ましくは、３倍までの
量で使用することができる。

「エーテル溶媒」がホスホロクロリデートを溶解させるために用いられる場合、「エー
テル溶媒」は、１つまたは複数の－Ｃ－Ｏ－Ｃ部分を含む、適当には３つ以下の－Ｃ－Ｏ
－Ｃ部分を含む、より適当には、２つ以下の－Ｃ－Ｏ－Ｃ部分を含む有機溶媒を意味する
。適当には、溶媒の分子は、最大Ｃ含有量が１２である。かかる溶媒の好ましい例には、
ＤＭＥ（１,２－ジメトキシエタン（ＣＨ_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－ＣＨ_３））；ＴＨ
Ｆ（テトラヒドロフラン（Ｃ_４Ｈ_８Ｏ））；１,４－ジオキサン（１,４－ジオキサシクロ
ヘキサン（Ｃ_４Ｈ_８Ｏ_２））；ジエチルエーテル（Ｃ_２Ｈ_５－Ｏ－Ｃ_２Ｈ_５）；ジフェニ
ルエーテル（Ｃ_６Ｈ_５－Ｏ－Ｃ_６Ｈ_５）；アニソール（メトキシベンゼン（Ｃ_６Ｈ_５－Ｏ
－ＣＨ_３））；およびジメトキシベンゼン（Ｃ_６Ｈ_４（ＯＣＨ_３）_２）が含まれる。単一
のエーテル溶媒を用いても、エーテル溶媒の混合物を用いてもよい。

本方法に活性がある触媒は、金属の塩でなくてはならない。「酸化物」は、本出願にお
いて用いる場合、「塩」の定義から除外される。

触媒として用いるための特に好ましい金属塩は、銅塩であり、Ｃｕ（Ｉ）塩およびＣｕ
（ＩＩ）塩の両方が本方法において有用であるが、Ｃｕ（ＩＩ）塩が好ましい。本方法に
おいて用いることができる銅塩の特に好ましい例には、Ｃｕ（ＯＴｆ）_２、ＣｕＣｌ、Ｃ
ｕＢｒ、ＣｕＩ、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２．Ｈ_２Ｏおよび無水ＣｕＳＯ_４が含まれる。本方法に
おいて用いることができる銅塩の特に好ましい例には、Ｃｕ（ＯＴｆ）_２、ＣｕＣｌ、Ｃ
ｕＢｒ、ＣｕＩ、Ｃｕ（ＯＡｃ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２．Ｈ_２Ｏ、無水ＣｕＳＯ_４およびＣ
ｕ（ＯＣ（Ｏ）ＣＦ_３）_２が含まれる。特に好ましいのは、Ｃｕ（ＯＴｆ）_２である。ま
た、特に好ましいのは、Ｃｕ（ＯＡｃ）である。Ｂが、例えば、ゲムシタビン中に存在す
るピリミジン由来の複素環式部分である場合、Ｃｕ（ＯＡｃ）が、特に適している。

本出願全体を通して、「ＯＴｆ」は、陰イオンＣＦ_３ＳＯ_３ ^－を意味し、これはトリフ
ルオロメタンスルホン酸の陰イオンであり、「ＯＡｃ」は、陰イオンＣＨ_３ＣＯ_２ ^－を意
味する。

本方法において用いることができる代替の触媒は、金属塩であり、金属は、１を超え３
以下の酸化状態である。特に好ましいのは、ＯＴｆの金属塩であり、金属は、１を超える
酸化状態である。かかる塩の好ましい例には、Ｃｕ（ＯＴｆ）_２、Ｙｂ（ＯＴｆ）_３、Ｆ
ｅ（ＯＴｆ）_３、およびＬａ（ＯＴｆ）_３が含まれ、Ｃｕ（ＯＴｆ）_２が好ましい。本方
法において触媒として用いるのに適した他の好ましい金属塩（金属は、１を超える酸化状
態である）には、トリス（アセチルアセトナト）鉄（ＩＩＩ）（式：Ｆｅ（Ｃ_５Ｈ_７Ｏ_２
）_３）およびビス（アセチルアセトナト）鉄（ＩＩ）（式：Ｆｅ（Ｃ_５Ｈ_７Ｏ_２）_２）が
含まれる。

触媒は、本方法において使用される式ＩＩＩのホスホロクロリデートのモル量に対して
、０.０５～１.５モル当量の範囲、より適当には、０.０５～１.２５モル当量の範囲、さ
らにより適当には、０.０５～０.５モル当量の範囲、さらにより適当には、０.０７５～
０.２５モル当量の範囲の、さらにより適当には、モル当量０.１の濃度で適当に用いられ
る。

触媒の金属塩は、１つまたは複数の陰イオンを含まなければならない。適当な陰イオン
の例には、ＣＦ_３ＳＯ_３ ^－、Ｃｌ^－、Ｂｒ^－、Ｉ^－、ＣＨ_３ＣＯ_２ ^－、ＳＯ_４ ^２－または
ＣＦ_３ＣＯ_２ ^－が含まれる。適当な陰イオンのさらなる例は、式（Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）－
ＣＨ_２－ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｏ）^－を有するアセチルアセトナト陰イオンである。金属塩の
金属構成成分は、上記で例示される通り、非配位性、または金属陽イオン構成成分が、１
つまたは複数の配位子に配位した錯体の形態で存在し得る。適当には、１、２、３または
４つの配位子は、錯体中の金属陽イオン構成成分に結合することができる。錯体中の金属
陽イオン構成成分は、好ましくは、銅陽イオン構成成分である。適当な配位子の例には、
ＭｅＣＮおよびＣ_６Ｈ_６が含まれる。適当な錯体の例には、（Ｃｕ（ＭｅＣＮ）_４）^＋お
よび（ＣｕＣ_６Ｈ_６）^＋が含まれる。金属陽イオン構成成分が、１つまたは複数の配位子
に配位した錯体の形態で金属構成成分を含む適当な金属塩の例には、Ｃｕ（ＭｅＣＮ）_４
・ＣＦ_３ＳＯ_３およびＣｕ（Ｃ_６Ｈ_６）・ＣＦ_３ＳＯ_３が含まれる。

適当には、本触媒の金属構成成分は、非配位性であり、触媒の金属構成成分は、１つま
たは複数の配位子に結合しない。触媒として作用するために、本触媒の金属構成成分は、
より適当には非配位性であることが考えられる。本発明者らは任意の理論に縛られないこ
とを望むが、配位子に結合しない金属構成成分は、上記で論じた通りヌクレオシドの糖部
分のＯ環原子、また、おそらく、ＢのＮＨ部分および／または環外のヘテロ原子部分とさ
らに容易に相互作用することができると考えられる。

式ＩＩのヌクレオシドを溶解させるために本方法のステップ（ｉ）において使用される
溶媒がエーテル溶媒である場合、有機溶媒は、１つまたは複数のＣ－Ｏ－Ｃ部分、適当に
は、３つ以下のＣ－Ｏ－Ｃ部分、より適当には２つ以下のＣ－Ｏ－Ｃ部分を含むものを意
味する。適当には、エーテル溶媒の分子は、最大Ｃ含有量が１２である。かかる溶媒の好
ましい例には、ＤＭＥ（１,２－ジメトキシエタン（ＣＨ_３－Ｏ－（ＣＨ_２）_２－Ｏ－Ｃ
Ｈ_３））；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン（Ｃ_４Ｈ_８Ｏ））；１,４－ジオキサン（１,４－
ジオキサシクロヘキサン（Ｃ_４Ｈ_８Ｏ_２））；ジエチルエーテル（Ｃ_２Ｈ_５－Ｏ－Ｃ_２Ｈ
_５）；アニソール（メトキシベンゼン（Ｃ_６Ｈ_５－Ｏ－ＣＨ_３））；およびジメトキシベ
ンゼン（Ｃ_６Ｈ_４（ＣＨ_３）_２）が含まれる。単一のエーテル溶媒を用いても、エーテル
溶媒の混合物を用いてもよい。

本方法のステップ（ｉ）において用いられる塩基は、好ましくは、ＮＲ_４Ｒ_５Ｒ_６（式
中、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、Ｃ_１～３アルキルおよびＨからなる群から独立に選択され
、ただし、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６の少なくとも２つが独立にＣ_１～３アルキルであること
を条件とする）からなる群から選択されるべきであると考えられる。かかる塩基の適当な
例には、ＤＩＰＥＡ（Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（（ｉ－Ｐｒ）_２ＮＥｔ））
；（ｉ－Ｐｒ）_２ＮＨ；およびＮ（Ｅｔ）_３が含まれる。ＤＩＰＥＡおよび（ｉ－Ｐｒ）
_２ＮＨが好ましい。ＤＩＰＥＡ、（ｉ－Ｐｒ）_２ＮＨおよびＮ（Ｅｔ）_３が好ましい。あ
るいは、ＤＢＵ塩基（１,８－ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ－７－エン（Ｃ_９Ｈ
_１６Ｎ_２））を使用することができる。

本方法において使用される塩基は、使用されるホスホロクロリデートの量と比べて、適
当には、１～２モル当量の量で、より適当には、１.２５～１.７５モル当量の量で存在す
る。最も適当には、塩基は、使用されるホスホロクロリデートの量の１.５モル当量の量
で使用される。

式ＩおよびＩＩ中のＴ_１およびＴ_２に関して、Ｔ_１およびＴ_２は、適当には、上記に記
載された通りＴ_３、Ｔ_４およびＴ_５を含み、より適当には、Ｔ_５と同じＴ_４を含み、例え
ば、Ｔ_４およびＴ_５は、両者ともＦまたはＨとなり得、あるいは、より適当には、Ｔ_４お
よびＴ_５は同一でなく、例えば、Ｔ_４はＣＨ_３またはＨであり、Ｔ_５はＯＨまたはＦであ
り、特に好ましい例は、ＯＨであるＴ_５と組み合わせたＣＨ_３であるＴ_４であり、Ｆであ
るＴ_５と組み合わせたＨであるＴ_４であり、ＯＨであるＴ_５と組み合わせたＨであるＴ_４
である。適当に、存在するのであれば、Ｔ_４およびＴ_５のうち１つだけがＯＨである。適
当には、Ｔ_３は、特にＴ_４およびＴ_５について開示された前出の組合せのいずれかと組み
合わせて、ＨまたはＣＯ_２ｔＢｕである。Ｔ_３、Ｔ_４およびＴ_５の特に好ましい組合せに
は、ＨであるＴ_３、ＣＨ_３であるＴ_４およびＯＨであるＴ_５；ＨであるＴ_３、ＨであるＴ
_４およびＨであるＴ_５；ＨであるＴ_３、ＨであるＴ_４およびＦであるＴ_５；ＨであるＴ_３
、ＨであるＴ_４およびＯＨであるＴ_５；ＨであるＴ_３、ＯＨであるＴ_４およびＨであるＴ
_５；およびＣＯ_２ｔＢｕであるＴ_３、ＦであるＴ_４およびＦであるＴ_５が含まれる。適当
に、共にＴ_３は、Ｈではなく、Ｔ_４およびＴ_５のそれぞれは、Ｆではなく、Ｂは、４－ア
ミノ－ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（ピリミジン由来部分のＮ１原子は、糖部分のＣ１
原子と直接連結される）ではない。適当には、共にＴ_３は、Ｈではなく、Ｔ_４およびＴ_５
のそれぞれは、Ｆではなく、Ｂは、４－アミノ－ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（ピリミ
ジン由来部分のＮ１原子は、Ｃｕ（ＯＴｆ）_２またはＣｕ（ＯＴｆ）_２、Ｙｂ（ＯＴｆ）
_３、Ｆｅ（ＯＴｆ）_３およびＬａ（ＯＴｆ）_３のいずれかである触媒と組み合わせて、糖
部分のＣ１原子と直接連結される）ではない。

本方法を使用して、Ｂがプリン部分またはピリミジン部分に由来する式Ｉの化合物を調
製することができる。

Ｂがプリン部分に由来する場合、適当には、式ＩＩの化合物のヌクレオシド部分のＢは
、次の通りであり、＊と印付けされたＮ原子は、糖部分のＣ１原子に直接連結する：

［式中、ＸおよびＺのそれぞれは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣ_１～６アルキル
、Ｃ_１～６アルキルおよびＮＲ_７Ｒ_８（式中、Ｒ_７およびＲ_８のそれぞれは、ＨおよびＣ
_１～６アルキルから独立に選択される）から独立に選択され；Ｙは、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ_１～
６アルキル、ＳＨ、ＳＣ_１～６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２
～８アルキニル、ＮＲ_９Ｒ_１０（式中、Ｒ_９およびＲ_１０のそれぞれは、ＨおよびＣ_１～
６アルキルから独立に選択される）から選択される］である。より適当には、組合せとし
ては、Ｘは、ＯＣＨ_３、ＮＨ_２、ＮＨ（環状Ｃ_３Ｈ_５）、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌから選択さ
れ；Ｙは、Ｈ、ＮＨ_２、ＯＨ、Ｆ、ＣｌおよびＣ_２～８アルキニルから選択され；ＺはＨ
である。好ましい式ＩＩの化合物には、Ｂがプリン由来であり：ＸがＯＣＨ_３であり、Ｙ
がＮＨ_２であり、ＺがＨであり；ＸがＮＨ_２であり、ＹがＨであり、ＺがＨであり；Ｘが
ＮＨ（環状Ｃ_３Ｈ_５）であり、ＹがＮＨ_２であり、ＺがＨであり；ＸがＮＨ_２であり、Ｙ
がＣｌであり、ＺがＨであり；ＸがＣｌであり、ＹがＮＨ_２であり、ＺがＨであり；Ｘが
ＮＨ_２であり、ＹがＦであり、ＺがＨであり；ＸがＮＨ_２であり、ＹがＣ_２～８アルキニ
ルであり、好ましくはＣ_２～６アルキニルであり、ＺがＨであるものが含まれる。ＹがＣ
_２～８アルキニルである場合、好ましくは、Ｙは直鎖のＣ_２～６アルキニルであり、好ま
しくは、Ｙは、α位で１つの三重結合Ｃ≡Ｃを含有する。

Ｂがピリミジン部分に由来する場合、適当には、式ＩＩの化合物のヌクレオシド部分の
Ｂは、次の通りであり、＊と印付けされたＮ原子は、糖部分のＣ１原子に直接連結する：

［式中、Ｕは、Ｈ、Ｃ_１～６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択され
；ｎは０または１であり、ｎが０であるとき、Ｖは－ＮＨ_２であり、二重結合が３位およ
び４位の間に存在し、ｎが１であるとき、Ｖは＝Ｏである］。好ましい式ＩＩの化合物に
は、Ｂがピリミジン由来であり、組合せとして、ＵがＨであり、ＶがＮＨ_２であり；Ｕが
Ｆであり、Ｖが＝Ｏであり；ＵがＣＨ_３であり、Ｖが＝Ｏであるものが含まれる。

本方法において用いるのに特に適した式ＩＩの化合物は、上記に記載されたＴ_１および
Ｔ_２の好ましいオプションのいずれかを組み合わせた、上記に記載されたプリン部分由来
またはピリミジン部分由来のＢのそれぞれの好ましいオプションを有する化合物を含むこ
とができる。

本方法において用いるのに適した式ＩＩの化合物の特定の例には、次のヌクレオシドが
含まれる（一般名を先に記載し、続いて、括弧にＩＵＰＡＣ名を記載）。

２’ＣＭｅ６ＯＭｅＧ（２－（２－アミノ－６－メトキシ－９Ｈ－プリン－９－イル）－
５－（ヒドロキシメチル）－３－メチルオキソラン－３，４－ジオール）；
ネララビン（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ－２－（２－アミノ－６－メトキシ－プリン－９－
イル）－５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－３，４－ジオール）；
２’，３’ｉＰｒＡ（２’，３’－イソプロピリデンアデノシン）；
ゲムシタビン（４－アミノ－１－（２－デオキシ－２，２－ジフルオロ－β－Ｄ－エリト
ロ－ペントフラノシル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）；
３’－ｂｏｃゲムシタビン（４－アミノ－１－（２－デオキシ－２，２－ジフルオロ－３
’－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－β－Ｄ－エリトロ－ペントフラノシル）ピリミジン
－２（１Ｈ）－オン））；
ＦＵＤＲ（５－フルオロ－１－［４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラヒド
ロフラン－２－イル］－１Ｈ－ピリミジン－２，４－ジオン）；
ｄ４Ｔ（１－（（２Ｒ，５Ｓ）－５－（ヒドロキシメチル）－２，５－ジヒドロフラン－
２－イル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン）；
クラドリビン（５－（６－アミノ－２－クロロ－プリン－９－イル）－２－（ヒドロキシ
メチル）オキソラン－３－オール）；
イソクラドリビン（２－アミノ－６－クロロ－２’－デオキシグアノシン）；
フルダラビン（［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）－５－（６－アミノ－２－フルオロ－プリ
ン－９－イル）－３，４－ジヒドロキシ－オキソラン－２－イル］メトキシホスホン酸）
；
クロファラビン（５－（６－アミノ－２－クロロ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－
２－（ヒドロキシメチル）オキソラン－３－オール）；
フルオロデオキシウリジン（２’－フルオロ－２’－デオキシウリジン）；
シタラビン（４－アミノ－１－［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－３，４－ジヒドロキシ－
５－（ヒドロキシメチル）オキソラン－２－イル］ピリミジン－２－オン）；
シチジン（４－アミノ－１－［３，４－ジヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）テトラ
ヒドロフラン－２－イル］ピリミジン－２－オン）；および
２’－デオキシ－２’－フルオロ－２’－Ｃメチルシチジン（４－アミノ－１－（（２Ｒ
，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－３
－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）。

好ましくは、Ｒ_１およびＲ_２は、天然アミノ酸の側鎖に対応するように選択される。

好ましくは、Ｒ_１およびＲ_２の１つはＭｅであり、Ｒ_１およびＲ_２の１つはＨであり、
その結果Ｒ_１およびＲ_２を有するＣ原子が天然アラニンと同様にキラリティーＬを持つ。

好ましくは、Ｒ_３は、アルキルであり、より好ましくは、Ｒ_３は、メチル、エチル、２
－プロピル、２－ブチル、－ＣＨ_２－Ｃ（ＣＨ_３）_３およびベンジルからなる群から選択
され、さらにより好ましくは、Ｒ_３は、メチル（－ＣＨ_３）およびベンジル（－ＣＨ_２Ｃ
_６Ｈ_５）からなる群から選択される。

Ａｒが「Ｃ_６～３０ヘテロアリール」では、以下にさらに定義する通り、環系中で１個
または複数個のヘテロ原子を含有することができる６員～３０員芳香環系を意味する。

好ましいＡｒの実体には、フェニル、ピリジル、ナフチルおよびキノリルが含まれ、そ
のそれぞれは、置換されても置換されなくてもよい。Ａｒとして特に好ましいのは、ナフ
チルであり、特に非置換のナフチルである。ピリジルは、－Ｃ_５ＮＨ_４である。

Ａｒ、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３のそれぞれは、電子供与部分および電子吸引部分を含む基
から独立に選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたはそれ以上の置換基で置換する
ことができる。

Ａｒ上の置換基は、ｏｒｔｈｏ－、ｍｅｔａ－、ｐａｒａ－に位置し、そうでない場合
、芳香族基に位置する。Ａｒ上の置換基は、適当には、ヒドロキシ、アシル、アシルオキ
シ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、Ｃ_１～６エステル、Ｃ_１～６アルデヒド、シアノ、
Ｃ_１～６アルキルアミノ、Ｃ_１～６ジアルキルアミノ、チオール、クロロ、ブロモ、フル
オロ、ヨード、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_１～６アルコキシ－Ｃ_１～６
アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ－Ｃ_５～１０アリール、Ｃ_５～７シクロアルキル、Ｃ_{５～
１１}シクロアルキル－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_５～７シクロアルケニル、Ｃ_５～７シクロア
ルキニル、Ｃ_５～１１アリールＣ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルキルＣ_５～１１アリール
、Ｃ_５～１１アリール、Ｃ_１～６フルオロアルキル、Ｃ_２～６フルオロアルケニル、ＳＯ
_３Ｈ、ＳＨおよびＳＲ’（式中、Ｒ’は、Ｒ_１について本明細書に記載するのと同じ群か
ら独立に選択される）からなる群から独立に選択される。それぞれの置換基は、任意の他
の置換基によって置換することができる。Ａｒ上の好ましい置換基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３
およびＮＯ_２である。Ａｒがフェニルである場合、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ_３または
ＮＯ_２である単一の置換基の好ましい位置は、ｐａｒａ－である。

Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３上の置換基は、ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、ア
ミノ、アミド、カルボキシ、Ｃ_１～６エステル、Ｃ_１～６アルデヒド、シアノ、Ｃ_１～６
アルキルアミノ、Ｃ_１～６ジアルキルアミノ、チオール、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨ
ード、Ｃ_５～７シクロアルキル、Ｃ_５～７シクロアルケニル、Ｃ_５～７シクロアルキニル
、Ｃ_５～１１アリール、Ｃ_５～１１アリールＣ_１～６アルキル、Ｃ_５～２０ヘテロシクリ
ル、ＳＯ_３Ｈ、ＳＨおよびＳＲ’（式中、Ｒ’は、Ｒ_１に関して本明細書に記載したもの
と同じ群から独立に選択される）からなる群から独立に選択される。それぞれの置換基は
、任意の他の置換基によって置換することができる。

Ｒ_１およびＲ_２は、適当には、Ｈ、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_{２
～１０}アルコキシＣ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０アルコキシＣ_６～１０アリール、Ｃ_{２
～１０}アルキニル、Ｃ_３～２０シクロアルキル、Ｃ_３～２０シクロアルケニル、Ｃ_{４～２
０}シクロアルキニル、およびＣ_５～１０ヘテロシクリルからなる群から独立に選択される
。

Ｒ_１および／またはＲ_２は、好ましくは、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イ
ソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、リジ
ン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミ
ン、システインおよびメチオニンからなる群から選択される天然アミノ酸の側鎖である。
特に、Ｒ_１および／またはＲ_２は、Ｈ、ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ（Ｃ
Ｈ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－ＣＨ_２Ｐｈ、－ＣＨ_２Ｐｈ－ＯＨ、－
ＣＨ_２ＳＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＯＨ）、－Ｃ
Ｈ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_３ ^＋、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣ（＝ＮＨ_２ ^＋）ＮＨ_２、
－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－ＣＨ
_２ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、からなる群から好ましくは選択され、

である。

好ましくは、不斉中心－ＣＲ_１Ｒ_２の立体化学は、Ｌ－アミノ酸に対応する。しかしな
がら、不斉中心－ＣＲ_１Ｒ_２の立体化学は、Ｄ－アミノ酸に対応することもあり得る。あ
るいは、化合物の混合物は、ＬおよびＤアミノ酸に対応する不斉中心を有するものを使用
することができる。

しかしながら、本発明は、天然に存在するアミノ酸に対応する部分を有する化合物に限
定されない。本発明には、天然に存在しないアミノ酸に対応する部分を有する化合物、例
えば、Ｒ_１＝Ｒ_２＝アルキルであるもの、または、それらが結合するＣ原子と一緒になっ
て、Ｒ_１およびＲ_２が環式部分を生成するものなどが特に含まれる。好ましくは、式Ｉの
化合物に関して、Ｒ_３ＯＣＯＣＲ_１Ｒ_２ＮＨ－部分は、天然に存在しないアミノ酸に対応
するまたはそれに由来する。

Ｒ_３は、適当には、Ｈ、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_１～１０アル
コキシ、Ｃ_１～１０アルコキシＣ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０アルコキシＣ_６～１０ア
リール、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～２０シクロアルキル、Ｃ_３～２０シクロアルケニ
ル、Ｃ_４～２０シクロアルキニル、およびＣ_５～２０ヘテロシクリルからなる群から選択
される。

Ｒ_３は、より適当には、Ｈ、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_３～２０シクロアルキルおよびベ
ンジルからなる群から選択される。

本方法を行うための方法ステップについて本明細書に記載したすべての好ましいオプシ
ョンと一緒にしたすべてのかかる組合せであるとき、Ａｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｔ_１、Ｔ
_２、Ｔ_３、Ｔ_４、Ｔ_５およびＢのそれぞれについての好ましいオプションに対するすべて
のあり得る組合せは、本明細書において開示される。

本明細書で使用される場合、用語「アルキル」とは、指定された炭素原子の数を有し（
または指定されない場合、非環式のアルキル基は、好ましくは、１～２０個、より好まし
くは、１～６個、より好ましくは１～４個の炭素原子を有し、環式アルキル基は、好まし
くは、３～２０個、好ましくは３～１０個、より好ましくは３～７個の炭素原子を有する
）、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３上で存在し得る置換基に関して上記に記載の群から独立に選択
された１、２、３つ以上の置換基で場合によって置換されている、直鎖もしくは分枝状の
飽和の一価の環式または非環式の炭化水素基を意味する。限定しない例として、適当なア
ルキル基には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノ
ニルおよびドデシルが含まれる。特に好ましいのは、ｔ－ブチルおよび－ＣＨ_２－Ｃ（Ｃ
Ｈ_３）_３を含めた、第三級アルキル基である。

本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」とは、１つまたは複数のＣ＝Ｃ二重結
合を有し、指定された炭素原子の数を有し（または指定されない場合、非環式のアルケニ
ル基は、好ましくは２～２０個、より好ましくは２～６個、より好ましくは２～４個の炭
素原子を有し、環式アルケニル基は、好ましくは４～２０個、より好ましくは４～６個の
炭素原子を有する）、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３上で存在し得る置換基に関して上記に記載の
群から独立に選択される１、２、３つ以上の置換基で場合によって置換されている、直鎖
もしくは分枝状の不飽和の一価の非環式または環式炭化水素基を意味する。限定しない例
として、適当なアルケニル基には、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘ
キセニルが含まれる。

本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」とは、１つまたは複数のＣ≡Ｃ三重結
合を有し、指定された炭素原子の数を有し（または指定されない場合、非環式のアルキニ
ル基は、好ましくは２～２０個、より好ましくは２～６個、より好ましくは２～４個の炭
素原子を有し、環式アルキニル基は、好ましくは７～２０個、より好ましくは８～２０個
の炭素原子を有する）、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３上で存在し得る置換基に関して上記に記載
の群から独立に選択される１、２、３つ以上の置換基で場合によって置換されている、直
鎖もしくは分枝状の不飽和の一価の非環式または環式炭化水素基を意味する。

本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」とは、アルキル－Ｏ－基（アルキルは、
本明細書で定義する通りであり、アルキル部分は、アルキルについて上記に記載された通
り、１、２、３つ以上の置換基によって、場合によって置換することができる）を意味す
る。限定しない例として、適当なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキ
シ、ｉｓｏ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－
ペントキシ、ｎ－ヘキソキシおよび１,２－ジメチルブトキシが含まれる。

本明細書で使用される場合、用語「アリールオキシ」とは、アリール－Ｏ－基（アリー
ルは、本明細書で定義する通りであり、アリール部分は、Ａｒ基に関して上記に記載され
た通り、１、２、３つ以上の置換基によって、場合によって置換することができる）を意
味する。

本明細書で使用される場合、用語「アルコキシアルキル」とは、アルコキシ置換基を有
するアルキル基を意味する。結合は、アルキル基を介してである。アルキル部分およびア
ルコキシ部分は、それぞれアルキルおよびアルコキシの定義に関して、本明細書で定義す
る通りである。アルコキシおよびアルキル部分はそれぞれ、アルキルの定義に関して上記
に記載された通り、１、２、３つ以上の置換基によって置換することができる。

本明細書で使用される場合、用語「アルコキシアリール」とは、アルコキシ置換基を有
するアリール基を意味する。結合は、アリール基を介してである。アルコキシ部分および
アリール部分は、それぞれアルコキシおよびアリールの定義に関して、本明細書で定義す
る通りである。アルコキシおよびアリール部分はそれぞれ、アルコキシおよびアリールそ
れぞれの定義に関して本明細書で定義する通り、１、２、３つ以上の置換基により置換す
ることができる。

本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキルアリール」とは、環式アルキル置換
基を有するアリール基を意味する。結合は、アリール基を介してである。シクロアルキル
部分およびアリール部分は、シクロアルキルおよびアリールそれぞれの定義に関して、本
明細書で定義する通りである。シクロアルキル部分およびアリール部分はそれぞれ、アル
キルおよびアリールそれぞれの定義に関して本明細書で記載された通り、１、２、３つ以
上の置換基によって、場合によって置換することができる。

本明細書で使用される場合、用語「アリール」とは、１、２、３、４、５または６つの
環、好ましくは１、２、または３つの環を有し、これらが縮合されても二環式でもよい一
価の不飽和の芳香族炭素環式基を意味する。アリール基は、Ａｒ基上に存在し得る、場合
による置換基に関して上記に記載された通り、１、２、３つ以上の置換基によって、場合
によって置換することができる。好ましいアリール基は、６個の炭素原子を含む芳香族単
環式環；７、８、９もしくは１０個の炭素原子を含む芳香族二環式または縮合環系；また
は１０、１１、１２、１３もしくは１４個の炭素原子を含む芳香族三環式環系である。ア
リールの限定しない例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。好ましい置換基は、ヒ
ドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、シアノ、Ｃ_１～６ア
ルキルアミノ、Ｃ_１～６ジアルキルアミノ、チオール、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨー
ド、ＳＯ_３Ｈ、ＳＨ、ＳＲ’（式中、Ｒ’は、Ｒ_１と同じ群から独立に選択される）から
独立に選択される。

本明細書で使用される場合、用語「Ｃ_６～３０ヘテロアリール」とは、１、２、３、４
、５または６つの芳香環、好ましくは１、２または３つの芳香環を有し、これらは縮合さ
れても二環式でもよく、芳香環中で、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される、
少なくとも１～６個、適当には３個までのヘテロ原子を含んでいる、一価の不飽和の芳香
族複素環式の６～３０員の基を意味する。ヘテロアリール環系中の利用可能な炭素原子お
よび／またはヘテロ原子は、Ａｒ基上に存在し得る置換基に関して上記に記載された通り
１つまたは複数の置換基でその環上で置換することができる。好ましいヘテロアリール基
は、６員を含み、そのうち少なくとも１員が、Ｎ、ＯまたはＳ原子であり、１、２または
３個の追加のＮ原子を場合によって含む芳香族単環式環系；６員を有し、そのうち１、２
または３員がＮ原子である芳香族単環式環；９員を有し、そのうち少なくとも１員が、Ｎ
、ＯもしくはＳ原子であり、１、２もしくは３個の追加のＮ原子を場合によって含む芳香
族二環式または縮合環；または１０員を有し、そのうち１、２または３員がＮ原子である
芳香族二環式環である。例としては、ピリジルおよびキノリルを含むが、それに限定され
ない。

本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」とは、１、２、３、４、５または
６つの環、好ましくは１、２または３つの環を有し、これらは縮合されても二環式でもよ
く、１つまたは複数の環中で、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立に選択される、少なく
とも１～６員まで、適当には３員までを含んでいる、飽和または部分的に不飽和の複素環
式環系を意味する。ヘテロシクリルの前に用いられる接頭の「Ｃ_５～２０」または「Ｃ_{５
～１０}」は、それぞれ５～２０員または５～１０員環系を意味し、その員のうち少なくと
も１つは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される。好ましいヘテロシクリル系は、５
員を有し、そのうち少なくとも１員が、Ｎ、ＯまたはＳ原子であり、１個の追加のＯ原子
または１、２もしくは３個の追加のＮ原子を場合によって含む単環式環系；６員を有し、
そのうち１、２または３員がＮ原子である単環式環；９員を有し、そのうち少なくとも１
員がＮ、ＯまたはＳ原子であり、１、２または３個の追加のＮ原子を場合によって含む二
環式環系；または１０員を有し、そのうち１、２または３員がＮ原子である二環式環系で
ある。例としては、ピロリニル、ピロリジニル、１,３－ジオキソラニル、イミダゾリニ
ル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニルま
たはピペラジニルを含むが、それに限定されない。

上記に記載される「ヘテロシクリル」環系の利用可能な炭素原子および／またはヘテロ
原子は、１個または複数のヘテロ原子でその環上で置換することができる。環が、１個ま
たは複数のヘテロ原子で置換される場合、ヘテロ原子置換基は、酸素、窒素、硫黄および
ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ）から選択される。環が、１個のまたは複数のヘテロ
原子で置換される場合、好ましくは、酸素、窒素および／またはハロゲンからなる群から
選択される１、２、３または４個のヘテロ原子置換基がある。好ましい置換基は、ヒドロ
キシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、シアノ、Ｃ_１～６アルキ
ルアミノ、Ｃ_１～６ジアルキルアミノ、チオール、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、
ＳＯ_３Ｈ、ＳＨおよびＳＲ’（式中、Ｒ’は、Ｒ_１と同じ群から独立に選択される）から
独立に選択される。

本発明の方法によって調製される化合物は、乳がん、結腸がんまたは前立腺がんなどの
固形がんの治療を含めたがんの治療および血液の悪性疾患である白血病の治療において、
ならびに例えば、ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶおよびＣＭＶに対する抗ウイルス薬として、ヒ
ト（homo sapiens）および動物、好ましくはヒト（homo sapiens）の治療上の処置におい
て有用となり得る。本発明の方法によって有益に調製することができる化合物のある特定
の例としては、２－アミノ－６－メトキシ－９－（２’－Ｃ－メチル－β－Ｄ－リボフラ
ノシル）プリン５’－Ｏ－［α－ナフチル－（２,２－ジメチルプロポキシ－Ｌ－アラニ
ニル（ananinyl））］ホスフェートであり、これは、ＨＣＶの治療に有用である。

本発明の方法によって適当に調製することができる式Ｉの化合物のさらなる特定の例に
は、上に挙げた好ましいヌクレオシドの特定の例のいずれかである式ＩＩの化合物と組み
合わせて、上に挙げた好ましいホスホロクロリデートの特定の例のいずれかである式ＩＩ
Ｉの化合物から調製されたホスホロアミデート化されたヌクレオシドが含まれる。かかる
化合物のある特定の例としては、以下の実施例に例示されたそれぞれのＲ_Ｐ：Ｓ_Ｐ比でお
よび本発明の方法を満たす例示された方法の変法によって得られたＲ_Ｐ：Ｓ_Ｐ比で、以下
の実施例１～４、６、７、１０～１４、１６～２１、２３、２６～２７、２９～３７、３
９～４２および４４～４６の生成物に対応するホスホロアミデート化されたヌクレオシド
である。かかる化合物の追加の特定の例は、イソプロピル（２Ｓ）－２－［［［（２Ｒ,
３Ｒ,４Ｒ,５Ｒ）－５－（２,４－ジオキソピリミジン－１－イル）－４－フルオロ－３
－ヒドロキシ－４－メチル－テトラヒドロフラン－２－イル］メトキシ－フェノキシ－ホ
スホリル］アミノ］プロパネートである。

本方法によって生成された化合物、または前記化合物の薬学的に許容される塩もしくは
エステルもしくは溶媒和物は、化合物またはその塩もしくはエステルもしくは溶媒和物を
、１種または複数の薬学的に許容される添加剤、賦形剤または担体と合わせることにより
、医薬組成物を調製するために用いることができる。

医薬品に用いる場合、本発明の化合物の塩は、無毒性の「薬学的に許容される塩」を意
味する。ＦＤＡに承認済みの薬学的に許容される塩の形態（International J.Pharm.1986
年, 33巻, 201～217頁；J.Pharm.Sci., 1977年, 1月, 66巻（1号）を参照のこと）には、
薬学的に許容される酸性／陰イオン性または塩基性／陽イオン性の塩が含まれる。

薬学的に許容される酸性／陰イオン性塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香
酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩
、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸、エシル酸塩
、フマル酸塩、グルセプト酸塩（glyceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコ
リルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシネート（hexylresorcinate）、ヒドラバミン、臭
化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、マ
レイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン
酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、二リン酸塩（diph
ospate）、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク
酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩およびトリエトヨー
ジドが含まれるが、それに限定されない。

薬学的に許容される塩基性／陽イオン性塩には、アルミニウム、ベンザチン、カルシウ
ム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、マ
グネシウム、カリウム、プロカイン、ナトリウムおよび亜鉛が含まれるが、それに限定さ
れない。

１つまたは複数の遊離ヒドロキシ基が薬学的に許容されるエステルの形態でエステル化
される薬学的に許容されるエステル誘導体は、遊離ヒドロキシ基を有する本発明の化合物
への生理的状態下での加溶媒分解により変換可能である特にプロドラッグエステルである
。

本方法によって生成された化合物、またはそれらの塩、エステルもしくは溶媒和化合物
を取り込む医薬組成物は、活性がある化合物を薬学的に用いることができる調製物へと加
工しやすくする添加剤および助剤を含む、１種または複数の生理的に許容される担体を用
いて、従来の方式で製剤化することができる。これらの医薬組成物は、それ自体公知であ
る方式で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造（dragee-making）、湿式粉砕
、乳化、封入、閉じ込め（entrapping）または凍結乾燥方法によって製造することができ
る。適切な製剤化は、選ばれる投与経路に依存する。

式Ｉを有する化合物または本発明による式Ｉを有する化合物を含む医薬組成物は、患者
に投与することができ、患者は、適切であればヒト（homo sapiens）でも動物でもよい。
かかる医薬品は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮、気道（エアゾール）、直腸、経
膣および（口腔および舌下を含めた）局所投与を含めて、経口または非経口経路によって
投与することができる。

経口投与の場合、医薬組成物は、錠剤もしくはカプセル剤の形態で、粉末もしくは顆粒
剤として、または水溶液もしくは懸濁液として一般に提供することができる。

経口使用のための錠剤は、不活性の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤
、着色剤および保存剤などの薬学的に許容される添加剤と混合される有効成分を含んでも
よい。適当な不活性の賦形剤には、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム
、リン酸カルシウム、および乳糖が含まれ、コーンスターチおよびアルギン酸は、適当な
崩壊剤である。結合剤は、デンプンおよびゼラチンを含むことができ、滑沢剤は、存在す
るのであれば、一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクとなる。
望むなら、錠剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの
材料でコーティングして、胃腸管中の吸収を遅延させることができる。

経口使用のためのカプセル剤には、有効成分が固形の賦形剤と混合される硬ゼラチンカ
プセル剤および有効成分が水またはラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油など
の油と混合される軟ゼラチンカプセル剤が含まれる。

直腸投与用の製剤は、例えば、カカオバターまたはサリチル酸塩を含む適当な基剤を用
いた坐剤として示すことができる。

経膣投与に適した製剤は、有効成分に加えて、適切であることが当技術分野で公知であ
るかかる担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フ
ォーム剤またはスプレー製剤として示すことができる。

筋肉内、腹腔内、皮下および静脈内使用の場合、本発明の化合物は、適切なｐＨおよび
等張性に緩衝された無菌の水性の溶液または懸濁液の形態で一般に提供される。適当な水
性ビヒクルには、リンゲル液および等張食塩水が含まれる。本発明による水性の懸濁液は
、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよびトラガカント
ゴムなどの懸濁化剤ならびにレシチンなどの湿潤剤を含み得る。水性の懸濁液のための適
当な保存剤には、エチルおよびｎ－プロピルｐ－ヒドロキシ安息香酸が含まれる。

本発明の化合物は、リポソーム製剤として示すこともできる。

一般に、適当な用量は、レシピエントの体重１キログラム当たり１日０.１～３００ｍ
ｇの範囲である。好ましい低用量は、レシピエントの体重１キログラム当たり１日０.５
ｍｇであり、より好ましい低用量は、レシピエントの体重１キログラム当たり１日１ｍｇ
である。適当な用量は、好ましくは、体重１キログラム当たり１日１～５０ｍｇの範囲で
あり、より好ましくは体重１キログラム当たり１日１～１０ｍｇの範囲である。所望の用
量は、１日を通して適切な間隔で投与される、２、３、４、５もしくは６回またはそれ以
上の分割用量（sub-dose）として好ましくは示される。これらの分割用量は、例えば、単
位剤形当たりの有効成分１０～１５００ｍｇ、好ましくは２０～１０００ｍｇ、最も好ま
しくは５０～７００ｍｇを含有する単位剤形として投与することができる。

本発明は、ここで、以下の例および以下の図に関連して、例としてのみ記載される。

実施例１の生成物のＨＰＬＣスペクトルを示す図である。 実施例４２の生成物のＨＰＬＣスペクトルを示す図である。 実施例４３の生成物の反応スキームおよびＨＰＬＣスペクトルを示す図である。 実施例４４の生成物の反応スキームおよびＨＰＬＣスペクトルを示す図である。 実施例４５の生成物の反応スキームおよびＨＰＬＣスペクトルを示す図である。 実施例４６の生成物の反応スキームおよびＨＰＬＣスペクトルを示す図である。 実施例４７の生成物のＨＰＬＣスペクトルを示す図である。 実施例４８の生成物のＨＰＬＣスペクトルを示す図である。

以下の例は、データが以下に記載される実施例のそれぞれにおいて使用された実験手順
を示す。

実験手順
実施例

乾燥した丸底フラスコに、２’－Ｃメチル－６－Ｏ－メチルグアノシン（２’ＣＭｅ６
ＯＭｅＧ）（１０６.０ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ.）およびトリフルオロメタンスルホン酸
銅（ＩＩ）の触媒量（１２.３２ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ.、０.１当量）を磁気撹拌棒を用
いて充てんする。フラスコをゴムセプタムで密封し、乾燥アルゴンでパージする。無水の
１,２－ジメトキシエタン（ＤＭＥ、１０ｍＬ）をシリンジによって加え、得られた淡青
色の溶液を室温で５～１０分間撹拌する。別々のバイアルにおいて、ナフチル（オネオペ
ンチル－Ｌ－アラニニル）ホスホロクロリデート（１３１ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ.、１当
量）の無水ＴＨＦ２～３ｍＬ溶液を調製する。次いで、ヌクレオシド溶液に、Ｎ,Ｎ－ジ
イソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（６２.３ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ.、８４.０μ
Ｌ、１.５当量）を加え、続いて、前もって調製したホスホロクロリデート溶液を滴加し
た。塩基を加えた後、溶液は、淡青色から暗緑色になり、白色沈殿物が出現した。ホスホ
ロクロリデート溶液を加えると、沈殿物が消失し、溶液の色が暗青色になる。次いで、混
合物を室温で１２時間撹拌する。以下のプロトコールに従ってＨＰＬＣによって反応をモ
ニターする。溶液のアリコート０.１～０.２ｍＬをアルゴン下で、シリンジによってフラ
スコから取り除き、ＨＰＬＣ用メタノールで希釈し、ろ過し、アセトニトリル／水１０：
９０の混合物でさらに希釈する。次いで、得られた溶液をＨＰＬＣに注入し、分析する（
Ｈ_２Ｏ／ＭｅＣＮで３０分で９０／１０から０／１００まで溶出する逆相Ｃ－１８カラム
、流量＝１ｍＬ／分、λ＝２５４ｎｍおよびλ＝２８０ｎｍ）。収率３８％およびジアス
テレオマーＳｐ対Ｒｐの比１：８を、生成物および出発原料ピークの積分により推定する
。反応が完了するとき、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ーによってＤＣＭ：ＭｅＯＨ９８：２～９４：６の勾配溶離で残留物を精製する。カラム
からの残留物をジクロロメタンで溶解し、０.５Ｍ ＨＣｌ（３×１０ｍＬ）で洗浄する
。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、蒸発させて、白色固形物として表
題化合物を得る（単離した収率：４０ｍｇ、２０％）。図１に示されるように純粋な化合
物のＨＰＬＣから判断すると、得られた異性体比は、１：５であり、Ｒ_ｐ異性体が有利で
あった。

以下の例において、上記で概説した手順を手本として行った。

実施例１～５
上記に記載された通り、ヌクレオシドとして２’ＣＭｅ６ＯＭｅＧおよび構造を真下に
記載し、実施例１～実施例５の順に配置した各ホスホロクロリデート、および以下の実験
条件を使用して、すなわち、ヌクレオシド１００ｍｇ、ホスホロクロリデート１当量、Ｃ
ｕ（ＯＴｆ）_２０.１当量、ＤＩＰＥＡ１.５当量、ＤＭＥ１０ｍＬ、室温、１２～１８時
間で、上記の手順に従った。実施例５は、参照例である。

単離した鏡像異性体Ｒ_Ｐ：Ｓ_Ｐ比に関する調製用プロセスの結果および達成されたＨＰ
ＬＣ収率を、下記の表１に示す。表１中の「２’ＣＭｅＧ」は、上記に記載された通り「
２’ＣＭｅ６ＯＭｅＧ」を意味する。

実施例６～１２
上記に記載の実験手順に従って、ヌクレオシドの範囲で、以下の条件下、すなわち、ヌ
クレオシド１００ｍｇ、ホスホロクロリデート１当量、Ｃｕ（ＯＴｆ）_２０.１当量、Ｄ
ＩＰＥＡ１.５当量、ＤＭＥ１０ｍＬ、室温、１２～１８時間で、ナフチル（オネオペン
チル－Ｌ－アラニニル）ホスホロクロリデート１当量を反応させた。実施例８は、参照例
である。

実施例６～実施例１２の順に配置したナフチル（オネオペンチル－Ｌ－アラニニル）ホ
スホロクロリデートの構造およびヌクレオシドの構造を以下に示す。

Ｒ_Ｐ：Ｓ_Ｐ比および達成された収率に関する結果を下記の表２に示す。

実施例１３～１４
銅触媒
上記に記載の実験手順および以下の実験条件に従って、すなわち、ヌクレオシド１００
ｍｇ、ホスホロクロリデート１当量、Ｃｕ（Ｘ）_Ｙ０.１当量、ＮＥｔ_３１.５当量、ＴＨ
Ｆ２０ｍＬ、室温、１２～１８時間で、Ｃｕ（ＯＴｆ）_２の代わりに他の銅塩を触媒とし
て試験した。使用された銅塩および鏡像異性体のＲ_Ｐ：Ｓ_Ｐ比に関する結果および達成さ
れた収率を以下の表３に示す。

実施例１５～１８
上記に記載の実験手順、ヌクレオシドとして２’ＣＭｅ６ＯＭｅＧ、ホスホロクロリデ
ートとしてナフチル（オネオペンチル－Ｌ－アラニニル）ホスホロクロリデートおよび以
下の実験条件を用いて、すなわち、ヌクレオシド１００ｍｇ、ホスホロクロリデート１当
量、Ｍｅ（ＯＴｆ）_Ｙ０.１当量、ＮＥｔ_３１.５当量、ＴＨＦ２０ｍＬ、室温、Ｎ_２雰囲
気、１２～１８時間で、銅トリフレート以外の金属トリフレートをスクリーニングした。
反応を以下に記載する。実施例１５は、参照例である。

達成された鏡像異性体のＲ_Ｐ：Ｓ_Ｐ比および達成された収率に関する結果を、下記の表
４に記載する。

さらに、ＴｉＣｌ_４ならびにＢ（Ｃ_６Ｆ_５）も触媒として試験した。四塩化チタンの場
合、ジアステレオ選択性は観察されず（２つの異性体間の比が１：１で収率１１％）、一
方、トリス（ペンタフルオロフェニル）ホウ素の場合、反応は観察されなかった。

実施例１９～２２
上記に記載の実験手順、ヌクレオシドとして２’ＣＭｅ６ＯＭｅＧ、ホスホロクロリデ
ートとしてナフチル（オネオペンチル－Ｌ－アラニニル）ホスホロクロリデートおよび以
下の実験条件を用いて、すなわち、ヌクレオシド：１００ｍｇ、１当量；Ｃｕ（ＯＴｆ）
_２０.１当量；ホスホロクロリデート１当量；塩基１.５当量；ＴＨＦ２０ｍＬ、室温、１
２時間で、異なる塩基をスクリーニングした。用いた塩基および鏡像異性体Ｒ_Ｐ：Ｓ_Ｐ比
に関して達成された結果および達成された収率を下記の表５に記載する。実施例２２は、
塩基としてＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリミジン）を用い、参照例である。

実施例２３～２８
溶媒スクリーニング
上記の実験手順に従っておよびヌクレオシドとして２’ＣＭｅ６ＯＭｅＧおよびホスホ
ロクロリデートとしてナフチル（オネペンチル－Ｌ－アラニニル）ホスホロクロリデート
および以下の実験条件を用いて、すなわち、ヌクレオシド：１００ｍｇ、１当量；Ｃｕ（
ＯＴｆ）_２０.１当量；ホスホロクロリデート１当量；ＮＥｔ_３１.５当量；溶媒２０ｍＬ
、室温、１２時間で、ヌクレオシド化合物を溶解させるためにステップ（ｉ）に用いるた
めの様々な溶媒媒体および金属塩触媒を調べた。鏡像異性体Ｒ_Ｐ：Ｓ_Ｐ比に関する結果お
よび達成された収率を下記の表６に記載する。実施例２４、２５、２７および２８は、参
照例である。「ＤＣＭ」は、ジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）を意味する。

実施例２９～３５
上記に記載の実験手順を用いて、ゲムシタビン（１００ｍｇ）を、ヌクレオシドとして
使用し、ナフチル（イソプロピル－Ｌ－アラニニル）ホスホロクロリデート（phosphoroc
horidate）（１モル当量）を、ホスホロクロリデートとして使用した。それぞれの例につ
いて、反応スキームおよび下記の表７に記載する通り、触媒（ＭＸ）、塩基および溶媒を
使用した。実施例２９は、ＴＨＦ１０ｍｌおよびＭｅＣＮ２ｍＬを使用した。表７は、そ
れぞれの例について、全収率および達成された鏡像異性体Ｒ_Ｐ：Ｓ_Ｐ比を示す。触媒とし
てＴｉ（ＯｉＰｒ）_４を使用する実施例３１は、参照例である。表７中、ＡＡは、－ＣＮ
ＨＣＲ_１Ｒ_２ＣＯ_２－に対応するアミノ酸部分を示す。

実施例３６～４２
上記に記載の実験手順を用いて、２’デオキシ－２’フルオロウリジン（１００ｍｇ）
をヌクレオシドとして使用し、ナフチル（イソプロピル－Ｌ－アラニニル）ホスホロクロ
リデート（１モル当量）をホスホロクロリデートとして使用した。それぞれの例について
の触媒、塩基および溶媒を、下記の表８に記載する。それぞれの場合において、窒素下で
室温で２４時間反応を行った。実施例３８および４１は参照例である。

実施例４２の生成物についてのＨＰＬＣスペクトルを図２に示す。

実施例４３
上記に記載の実験手順を用いて、ネララビンをヌクレオシド（１００ｍｇ）として使用
し、ナフチル（オネオペンチル－Ｌ－アラニニル）ホスホロクロリデート（１モル当量）
をホスホロクロリデートとして使用した。Ｃｕ（ＯＴｆ）_２（０.１当量）を触媒として
使用した。ＮＥｔ_３（１.５当量）を塩基として使用し、ＴＨＦ１０ｍｌを溶媒として使
用した。室温でアルゴン下で１２時間反応を行った。

ホスホロアミデート化されたネララビン反応生成物は、収率８０％で生成され、鏡像異
性体Ｒ_Ｐ：Ｓ_Ｐ比３.６：１を含んだ。

本例のネララビンに関する金属触媒作用によるプロチウム化物のジアステレオ選択的な
合成についての反応スキームおよび反応生成物のＨＰＬＣを、図３に記載する。図３中の
Ａ／Ｂは、Ｒ_Ｐ／Ｓ_Ｐを意味する。

実施例４４
上記の実験手順を用いて、クロファラビン（１００ｍｇ）をヌクレオシドとして使用し
、ナフチル（オネオペンチル－Ｌ－アラニニル）ホスホロクロリデート（１モル当量）を
ホスホロクロリデートとして使用した。Ｃｕ（ＯＴｆ）_２（０.１当量）を触媒として使
用した。ＮＥｔ_３（１.５当量）を塩基として使用し、ＴＨＦ１０ｍｌを溶媒として使用
した。室温でアルゴン下で１２時間反応を行った。

ホスホロアミデート化されたクロファラビン反応生成物は、収率約４０％になり、鏡像
異性体Ｒ_Ｐ：Ｓ_Ｐ比１：１.５を含んだ。

本例のクロファラビンに関する金属触媒作用によるプロチウム化物のジアステレオ選択
的な合成についての反応スキームおよび反応生成物のＨＰＬＣスペクトルを、図４に記載
する。図４中のＡ／Ｂは、Ｒ_Ｐ／Ｓ_Ｐを意味する。

実施例４５
上記に記載の実験手順を用いて、２’デオキシ－２’フルオロウリジン（１００ｍｇ）
をヌクレオシドとして使用し、ナフチル（イソプロピル－Ｌ－アラニニル）ホスホクロリ
デート（１モル当量）をホスホロクロリデートとして使用した。Ｃｕ（ＯＣ（Ｏ）ＣＦ_３
）_２０.２モル当量を、触媒として使用した。ＮＥｔ_３１.５モル当量を、塩基として使用
した。ＤＭＥ１０ｍｌを、溶媒として使用した。室温で窒素下で１２時間反応を行った。

ホスホロアミデート化された２’デオキシ－２’フルオロウリジン（fluoruridine）反
応生成物は、収率３５％で生成され、鏡像異性体Ｒ_Ｐ：Ｓ_Ｐ比１：５.３を含んだ。

本例の反応スキームおよび反応生成物のＨＰＬＣスペクトルを図５に記載する。

実施例４６
上記に記載の実験手順を用いて、Ｂｏｃゲムシタビン（１００ｍｇ）をヌクレオシドと
して使用し、ナフチル（イソプロピル－Ｌ－アラニニル）ホスホロクロリデート（１モル
当量）をホスホロクロリデートとして使用した。Ｃｕ（ＯＣ）（Ｏ）ＣＦ_３）_２０.２モ
ル当量を、触媒として用いた。ＮＥｔ_３（１.５当量）を塩基として使用した。ＤＭＥ５
０ｍＬを溶媒として使用した。窒素下で室温で２４時間反応を行った。

ホスホロアミデート化されたゲムシタビン反応生成物は、収率９％で生成され、鏡像異
性体Ｒ_Ｐ：Ｓ_Ｐ比１：９を含んだ。

本例の反応スキームおよび反応生成物のＨＰＬＣスペクトルを、図６に記載する。

実施例４７
上記に記載の実験手順を用いて、４－アミノ－１－（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ５Ｒ）－３－フ
ルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－
２－イル）ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１００ｍｇ）をヌクレオシドとして使用し、
フェニル（イソプロピル－Ｌ－アラニニル）ホスホロクロリデート（１５０ｍｇ）２モル
当量をホスホロクロリデートとして使用した。Ｃｕ（ＣＦ_３ＣＯ_２）_２０.５モル当量（
３０ｍｇ）を触媒として使用した。ＤＩＰＥＡ１.５モル当量（５５マイクロリットル）
を塩基として使用し、ＤＭＥ１０ｍｌを溶媒として使用した。室温で２４時間反応を行っ
た。

本例の反応スキームを以下に記載する。

ホスホロアミデート化された反応生成物は、収率２０％で生成され、鏡像異性体Ｒ_Ｐ：
Ｓ_Ｐ比１：６６を含んだ。

ホスホロアミデート化された反応生成物のＨＰＬＣを、図７に記載する。

実施例４８
上記に記載の実験手順を用いて、３’－ｂｏｃゲムシタビン（１００ｍｇ）をヌクレオ
シドとして使用し、フェニル（ベンジル－Ｌ－アラニニル）ホスホロアミデート２モル当
量（１５０ｍｇ）をホスホロクロリデート（phosphorchloridate）として使用した。トリ
ス（アセチルアセトナト）ＦｅＩＩＩ０.５モル当量（５６ｍｇ）を触媒として使用した
。ＤＩＰＥＡ１.５モル当量（５５マイクロリットル）を塩基として使用し、ＴＨＦ１０
ｍｌを溶媒として使用した。室温で窒素下で２４時間反応を行った。

本例の反応スキームを以下に記載する。

ホスホロアミデート化された反応生成物は、収率４５％で生成され、鏡像異性体Ｒ_Ｐ：
Ｓ_Ｐ比３：１を含んだ。

ホスホロアミデート化された反応生成物のＨＰＬＣを、図８に記載する。

以下の態様を包含し得る。
［１］ 式Ｉが、
［式中、
Ａｒは、Ｃ _６～３０ アリールおよびＣ _６～３０ ヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、場合によって置換されており；
Ｒ _１ 、Ｒ _２ およびＲ _３ は、ＨならびにＣ _１～２０ アルキル、Ｃ _２～２０ アルケニル、Ｃ _１～２０ アルコキシ、Ｃ _１～２０ アルコキシＣ _１～２０ アルキル、Ｃ _１～２０ アルコキシＣ _６～３０ アリール、Ｃ _２～２０ アルキニル、Ｃ _３～２ －シクロアルキルＣ _６～３０ アリール、Ｃ _６～３０ アリールオキシおよびＣ _５～２０ ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、そのうちいずれかは、場合によって置換されており；
Ｔ _１ およびＴ _２ は一緒になって連結され、共に
（式中、Ｔ _３ は、Ｈおよび－ＣＯＯＣ _１～６ アルキルからなる群から選択され、Ｔ _４ およびＴ _５ は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよびメチル（ＣＨ _３ ）からなる群から独立に選択される）からなる群から選択され；
Ｂは、プリン由来の複素環式部分およびピリミジン由来の複素環式部分からなる群から選択される］であり；
（ｉ）エーテル溶媒、アセトニトリルおよびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒に、式ＩＩの化合物を溶解し、溶解した式ＩＩの化合物を塩基と混合するステップと［式ＩＩは、
（式中、Ｔ _１ 、Ｔ _２ およびＢは、式Ｉに関して記載された意味と同じである）である］；
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の生成物を式ＩＩＩの化合物と混合するステップと［式ＩＩＩは、
（式中、Ａｒ、Ｒ _１ 、Ｒ _２ およびＲ _３ は、式Ｉに関して記載された意味と同じである）である］を含み、
ステップ（ｉｉ）が、金属塩を含む触媒の存在下で行われ、金属塩が、Ｃｕ、Ｆｅ、ＬａおよびＹｂの金属塩からなる群から選択される、式Ｉの化合物を調製するための方法。
［２］ 触媒が、ステップ（ｉ）の溶媒に式ＩＩの化合物を溶解する前に、式ＩＩのヌクレオシド化合物と混合される、上記［１］に記載の方法。
［３］ 触媒が銅塩である、上記［１］または上記［２］に記載の方法。
［４］ 触媒が、Ｃｕ（ＯＴｆ） _２ 、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ、Ｃｕ（ＯＡｃ） _２ およびＣｕＳＯ _４ からなる群から選択され、好ましくは、Ｃｕ（ＯＴｆ） _２ である、上記［３］に記載の方法。
［５］ 触媒が、Ｃｕ（ＯＡｃ） _２ およびＣｕ（ＯＣ（Ｏ）ＣＦ _３ ） _２ からなる群から選択される、上記［３］に記載の方法。
［６］ 触媒が、金属が１を超える酸化状態の金属塩である、上記［１］または上記［２］に記載の方法。
［７］ 金属塩が、ＯＴｆ塩である、上記［６］に記載の方法。
［８］ 金属塩が、Ｃｕ（ＯＴｆ） _２ 、Ｙｂ（ＯＴｆ） _３ 、Ｆｅ（ＯＴｆ） _３ およびＬａ（ＯＴｆ） _３ からなる群から選択され、好ましくは、Ｃｕ（ＯＴｆ） _２ である、上記［７］に記載の方法。
［９］ 触媒が金属塩を含み、その金属構成成分が、金属陽イオン構成成分が１つまたは複数の配位子に配位した錯体の形態である、上記［１］から［３］のいずれか一項に記載の方法。
［１０］ 金属塩が、Ｃｕ（ＭｅＣＮ） _４ ・ＣＦ _３ ＳＯ _３ およびＣｕ（ＯＴｆ）・Ｃ _６ Ｈ _６ からなる群から選択される、上記［９］に記載の方法。
［１１］ 式ＩおよびＩＩの化合物のＢが、プリン由来部分であり、＊と印付けされたＮ原子が、糖部分のＣ１原子に直接連結する：
［式中、ＸおよびＺのそれぞれは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣ _１～６ アルキル、Ｃ _１～６ アルキルおよびＮＲ _７ Ｒ _８ （式中、Ｒ _７ およびＲ _８ のそれぞれは、ＨおよびＣ _１～６ アルキルから独立に選択される）から独立に選択され；
Ｙは、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ _１～６ アルキル、ＳＨ、ＳＣ _１～６ アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _２～８ アルキニルおよびＮＲ _９ Ｒ _１０ （式中、Ｒ _９ およびＲ _１０ のそれぞれは、ＨおよびＣ _１～６ アルキルから独立に選択される）から選択される］、上記［１］から［１０］のいずれか一項に記載の方法。
［１２］ 式ＩおよびＩＩの化合物のＢが、ピリミジン由来部分であり、＊と印付けされたＮ原子が、糖部分のＣ１原子に直接連結する：
［式中、Ｕは、Ｈ、Ｃ _１～６ アルキル、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択され；
ｎは、０または１であり
ｎが０であるとき、Ｖは－ＮＨ _２ であり、二重結合が３位と４位との間に存在し、ｎが１であるとき、Ｖは＝Ｏである］、上記［１］から［１０］のいずれか一項に記載の方法。
［１３］ Ｂが、ＮＨ部分（Ｎは、Ｂの芳香環部分においてヘテロ原子である）からなる群から選択される１つまたは複数の員ならびにＢの芳香環部分に直接連結されるＮ、Ｏ、ＳおよびＣｌからなる群から選択される１個または複数の環外ヘテロ原子を含む、上記［１］から［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［１４］ 式ＩおよびＩＩの化合物が、Ｔ _３ 、Ｔ _４ およびＴ _５ を含むＴ _１ およびＴ _２ を有する、上記［１］から［１３］のいずれか一項に記載の方法。
［１５］ 式ＩおよびＩＩＩの化合物が、Ａｒをナフチルまたはフェニルとする、好ましくは、ナフチルである、上記［１］から［１４］のいずれか一項に記載の方法。
［１６］ Ｒ _１ が、第三級アルキル部分およびベンジルからなる群から選択される、上記［１］から［１５］のいずれか一項に記載の方法。
［１７］ Ｒ _２ およびＲ _３ の少なくとも１つが、第二級または第三級アルキル部分である、上記［１］から［１６］のいずれか一項に記載の方法。
［１８］ ステップ（ｉ）に使用されるエーテル溶媒が、１,２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１,４－ジオキサン、ジエチルエーテル、アニソール、ジメトキシベンゼンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、上記［１］から［１７］のいずれか一項に記載の方法。
［１９］ ステップ（ｉ）に使用される塩基が、ＮＲ _４ Ｒ _５ Ｒ _６ （式中、Ｒ _４ 、Ｒ _５ およびＲ _６ は、Ｃ _１～３ アルキルおよびＨからなる群から独立に選択され、ただし、Ｒ _４ 、Ｒ _５ およびＲ _６ の少なくとも２つが、独立に、Ｃ _１～３ アルキルであることを条件とする）；および１,８－ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ－７－エンからなる群から選択される、上記［１］から［１８］のいずれか一項に記載の方法。
［２０］ 溶媒を除去するステップと残留物をカラムクロマトグラフィーにかけるステップとをさらに含む、上記［１］から［１９］のいずれか一項に記載の方法。
［２１］ １：１でない鏡像異性体のＲ _Ｐ 対Ｓ _Ｐ 比を含む、上記［１］から［２０］のいずれか一項に記載の方法の生成物。
［２２］ １を超えるまたは１未満、好ましくは２を超えるまたは２未満、より好ましくは５を超えるまたは５未満、さらにより好ましくは７.５を超えるまたは７.５未満のＲ _Ｐ 鏡像異性体対Ｓ _Ｐ 鏡像異性体の比を含む、上記［２１］に記載の生成物。
［２３］ 薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤と共に上記［１］から［２２］のいずれか一項に記載の生成物を含む医薬組成物。
［２４］ 適当にはヒト（homo sapiens）において、がんまたはウイルス感染症の治療方法に用いるための、上記［２３］に記載の医薬組成物。
［２５］ 生成物が、ＨＣＶを治療するのに用いるための２－アミノ－６－メトキシ－９－（２’－Ｃ－メチル－β－Ｄ－リボフラノシル）プリン５’－Ｏ－［α－ナフチル－（２,２－ジメチルプロポキシ－Ｌ－アラニニル（ananinyl））］ホスフェートである、上記［２４］に記載の医薬組成物。
［２６］ 金属塩がＣｕ（ＯＡｃ）である、上記［１］、［２］、［３］のいずれか一項、および上記［３］に従属する場合、上記［１１］から［２０］のいずれか一項に記載の方法。
［２７］ １：１でない鏡像異性体のＲ _Ｐ 対Ｓ _Ｐ 比を含む、上記［２６］に記載の方法の生成物。
［２８］ １を超えるまたは１未満、好ましくは２を超えるまたは２未満、より好ましくは５を超えるまたは５未満、さらにより好ましくは７.５を超えるまたは７.５未満のＲ _Ｐ 鏡像異性体対Ｓ _Ｐ 鏡像異性体の比を含む、上記［２７］に記載の生成物。
［２９］ 薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤と共に上記［２６］から［２８］のいずれか一項に記載の生成物を含む医薬組成物。
［３０］ 適当にはヒト（homo sapiens）において、がんまたはウイルス感染症の治療方法に用いるための、上記［２９］に記載の医薬組成物。
［３１］ 生成物が、ＨＣＶを治療するのに用いるための２－アミノ－６－メトキシ－９－（２’－Ｃ－メチル－β－Ｄ－リボフラノシル）プリン５’－Ｏ－［α－ナフチル］－（２,２－ジメチルプロポキシ－Ｌ－アラニニル）］ホスフェートである、上記［３０］に記載の医薬組成物。
［３２］ 金属塩が、トリス（アセチルアセトナト）鉄（ＩＩＩ）およびビス（アセチルアセトナト）鉄（ＩＩ）からなる群から選択される、上記［１］、［２］、［６］のいずれか一項、および上記［６］に従属する場合、上記［１１］から［２０］のいずれか一項に記載の方法。
［３３］ １：１でない鏡像異性体のＲ _Ｐ 対Ｓ _Ｐ 比を含む、上記［３２］に記載の方法の生成物。
［３４］ １を超えるまたは１未満、好ましくは２を超えるまたは２未満、より好ましくは５を超えるまたは５未満、さらにより好ましくは７.５を超えるまたは７.５未満のＲ _Ｐ 鏡像異性体対Ｓ _Ｐ 鏡像異性体の比を含む、上記［３３］に記載の生成物。
［３５］ 薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤と共に上記［３２］から［３４］のいずれか一項に記載の生成物を含む医薬組成物。
［３６］ 適当にはヒト（homo sapiens）において、がんまたはウイルス感染症の治療方法に用いるための、上記［３５］に記載の医薬組成物。
［３７］ 生成物が、ＨＣＶを治療するのに用いるための２－アミノ－６－メトキシ－９－（２’－Ｃ－メチル－β－Ｄ－リボフラノシル）プリン５’－Ｏ－［α－ナフチル］－（２,２－ジメチルプロポキシ－Ｌ－アラニニル）］ホスフェートである、上記［３６］に記載の医薬組成物。

Claims (12)

1. ゲムシタビン［フェニル－（ベンジルオキシ－Ｌ－アラニニル）］－（Ｓ）－ホスフェート：
   と
   ゲムシタビン［フェニル－（ベンジルオキシ－Ｌ－アラニニル）］－（Ｒ）－ホスフェート：
   の混合物の形態の、
   （Ｓ）エピマーと（Ｒ）エピマーの比が少なくとも２０：１である、
   ゲムシタビン［フェニル－（ベンジルオキシ－Ｌ－アラニニル）］－ホスフェート。
2. １００％のゲムシタビン［フェニル－（ベンジルオキシ－Ｌ－アラニニル）］－（Ｓ）－ホスフェート：
   である、請求項１に記載のゲムシタビン－［フェニル－（ベンジルオキシ－Ｌ－アラニニル）］－ホスフェート。
3. がんを治療するのに用いるための、請求項１または２に記載のゲムシタビン－［フェニル－（ベンジルオキシ－Ｌ－アラニニル）］－ホスフェートを含む医薬組成物。
4. がんが固形がんである、請求項３に記載の医薬組成物。
5. 固形がんが、乳がん、結腸がんおよび前立腺がんから選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
6. 薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤と共に請求項１または２に記載のゲムシタビン－［フェニル－（ベンジルオキシ－Ｌ－アラニニル）］－ホスフェートを含む医薬組成物。
7. 静脈内使用のための、請求項６に記載の医薬組成物。
8. 無菌の水性の溶液を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
9. 水性の溶液が、リンゲル液または等張食塩水である、請求項８に記載の医薬組成物。
10. がんを治療するのに用いるための、請求項６～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
11. がんが固形がんである、請求項１０に記載の医薬組成物。
12. 固形がんが、乳がん、結腸がんおよび前立腺がんから選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
    

Images