JP2019196360A - ヌクレオシドプロドラッグを調製する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
る。
鏡像異性体が同量で存在する。
アステレオマーが関与する。かかるキラル生体系は、医薬用キラル化合物の異なる鏡像異
性体またはジアステレオマーに別々に反応し得る。
が、所望の治療反応に加わり得るということを意味し得る。キラル医薬化合物の合成には
、所望の鏡像異性体で最終生成物を強化するためにラセミ混合物において行われる追加の
および費用がかかるステップが含まれ得る。かかるステップには、例えば、キラルクロマ
トグラフィーが含まれる。したがって、過去の方法において、その中のほんの一部が有用
に医薬活性があるラセミ混合物の調製によりまたは化合物をそれを必要とする患者に投与
する前に、ラセミ混合物から所望でない鏡像異性体の少なくとも一部を除去するために行
われる追加の方法ステップにより、必然的に出費を被る。
する必要性が存在し、化合物は、所望の鏡像異性体の強化された少なくとも一部を含む。
を提供する。
リン原子Pの非対称のキラル中心を考慮する、所望の鏡像異性体は、強化された量で提供
される。
キラル中心は、ある系に従ってRPまたはSPに標識化され、その系において、原子P上
の置換基は、Cahn−Ingold−Prelog優先規則(CIP)に従って、原子
番号に基づいた優先順にそれぞれ割り当てられる。CIP規則に関する言及は、John Wil
ey & Sonsにより出版されたJ.Marchによる「Advanced Organic Chemistry」(2007年)お
よびIUPAC Rules for the Nomenclature of Organic Chemistry, Section E, Stereochem
istry(1974年)でなされている。CIP規則により、原子番号が最も小さいキラル中心
Pにおける直接の置換基に、最も低い優先度を割り当てる。ホスホロアミデートの場合で
は、この置換基はNである。その場合、N置換基が見る側から離れて向くように、中心P
を定める。次いで、存在する場合、Pに直接連結する3個のO原子に結合している原子ま
たは次に最も隣接する原子が、CIP規則に従って考慮される。時計回りに見たときに、
これらの原子の原子番号が小さくなる場合、鏡像異性体は、RPに標識される。これらの
原子が、反時計回りに原子番号が小さくなる場合、鏡像異性体は、SPに標識される。
Arは、C6〜30アリールおよびC6〜30ヘテロアリールから選択され、そのそれ
ぞれは、場合によって置換されており;
R1、R2およびR3は、HならびにC1〜20アルキル、C2〜20アルケニル、C
1〜20アルコキシ、C1〜20アルコキシC1〜20アルキル、C1〜20アルコキシ
C6〜30アリール、C2〜20アルキニル、C3〜2−シクロアルキルC6〜30アリ
ール、C6〜30アリールオキシおよびC5〜20ヘテロシクリルからなる群から独立に
選択され、そのうちいずれかは、場合によって置換されており;
T1およびT2は、一緒になって連結され、共に
びT5は、H、F、Cl、Br、I、OHおよびメチル(CH3)からなる群から独立に
選択される)からなる群から選択され;
Bは、プリン由来の複素環式部分およびピリミジン由来の複素環式部分からなる群から
選択される]であり;
(i)エーテル溶媒、アセトニトリルおよびそれらの混合物からなる群から選択される溶
媒に、式IIの化合物を溶解し、溶解した式IIの化合物を塩基と混合するステップと[
式IIは、
(ii)ステップ(i)の生成物を式IIIの化合物と混合するステップと[式IIIは
、
ある]を含み、
ステップ(ii)は、Cu、Fe、LaおよびYbの塩からなる群から選択される金属
塩を含む触媒の存在下で行われる。
ヌクレオシド化合物と混合される。
、エーテル溶媒、アセトニトリルおよびそれらの混合物からなる群から選択される。適当
には、溶媒は、エーテル溶媒である。
おいて式IIの化合物を溶解させるために使用される溶媒と同じであっても異なっていて
もよい。適当には、同じである。適当には、同じであり、エーテル溶媒である。
下で行われる。
れる。
ることができる。
で蒸発させることができ、残留物は、カラムクロマトグラフィーによって精製することが
できる。
成物において行って、生成されたホスホロアミデートヌクレオシドのRP:SP比をさら
に増強することができる。かかる追加のステップは、当業者に公知の標準的な技法、例え
ば、キラルHPLCカラムの使用を含むことができる。
ジアステレオマーとしてさらに存在することができ、これらは、望むなら、分取クロマト
グラフィーなどの従来の技法によって分離することができる。
の通り、任意の組合せで使用することができる。
ステレオ特異的な方式で式IIIのホスホロクロリデートと反応することを対象とするよ
うに、本方法には、金属塩が式IIのヌクレオシドと相互作用する機序が関与することが
考えられる。特に、式IIのヌクレオシドの糖部分のO環原子は、この機序を補助するた
めに必要とされると考えられる。本発明者らは任意の理論に縛られないことを望むが、N
H部分(Nは、Bの芳香環部分においてヘテロ原子であり、かつ/または、Bは、プリン
由来の複素環式部分からなる)の存在により、Bの芳香環部分の2位に直接連結されるN
、O、SおよびClからなる群から選択され、好ましくはNである環外のヘテロ原子の存
在により、例えば、NH2、NHC1〜6アルキル、OH、OC1〜6アルキル、SH、
SC1〜6アルキルまたはClから選択され、好ましくは、NH2である置換基の2位で
の存在により、この機序は、補助されることもまた考えられる。
くない比で調製することができる。
を超え、さらにより適当には、7.5を超える場合、ホスホロアミデート化された(phosp
horamidated)ヌクレオシドの混合物は、本方法により調製することができる。理想的に
は、RP:SP比に求められる上限は100:0である。実際には、上記の方法の使用に
より利用可能なRP:SP比の上限は、100:0未満となり得るが、非常に有用には、
20:1と高くなり得る。望むなら、追加の方法ステップ、例えば、キラルカラムクロマ
トグラフィーを行って、望むなら、100:0の比になるように、本方法により生成され
る鏡像異性体のRP:SP比をさらに一層増強することができる。
することができ、RP:SP比は、1未満、適当には2.5未満、より適当には5未満、
さらにより適当には7.5未満である。理想的には、RP:SP比に求められる下限は、
0:100である。実際には、上記の方法の使用によって利用可能なRP:SP比の下限
は、0:100を超えてもよいが、非常に有用には、1:20まで低くなり得る。望むな
ら、追加の方法ステップ、例えば、キラルクロマトグラフィーを行って、望むなら、0:
100の比になるように、本方法によって生成される鏡像異性体のRP:SP比をさらに
一層増強することができる。
は、ホスホロクロリデートと共に使用するのに特に適しており、Ar、R1、R2および
R3部分の1つまたは複数が、立体として比較的大きい部分を含むことが考えられる。特
に、上記の通り、Bは、その芳香環系の一部としてNH部分を有する、またはBは、プリ
ン部分に由来し、その芳香環系に直接連結されるNH2、NHC1〜6アルキル、OH、
OC1〜6アルキル、SH、SC1〜6アルキルまたはCl、好ましくはNH2を含む置
換基など環外のヘテロ原子を2位に有する場合、かかるホスホロクロリデートは、好都合
には、式IIの化合物と相互作用することが考えられる。本方法において用いるための特
に好ましい式IIIの化合物には、Arがナフチルであり、R1およびR2の1つが第二
級もしくは第三級アルキル基であり、かつ/またはR3が、第三級アルキル基またはベン
ジルであるものが含まれる。特に好ましいのは、式IIIの化合物であり、組合せとして
は、Arはナフチルであり、R1およびR2の1つは、第三級アルキルであり、R3は、
第三級アルキルである。適当には、Arは、代わりにフェニルとなり得、特にR1および
R2の1つは、第二級または第三級アルキル基、特に、第三級アルキル基であり、R3は
、第三級アルキル基でありまたはベンジルであり、特に第三級アルキル基である。特に好
ましいのは、式IIIの化合物であり、組合せとしては、Arはフェニルであり、R1お
よびR2の1つは、第三級アルキルであり、R3は、第三級アルキルである。本方法にお
いて用いるための特に好ましい式IIIの化合物には、Arがナフチルであり、R1およ
びR2の1つが、第二級もしくは第三級アルキル基であり、かつ/またはR3が、第二級
アルキル基、第三級アルキル基またはベンジルであるものが含まれる。特に好ましいのは
、式IIIの化合物であり、組合せとしては、Arはナフチルであり、R1およびR2の
1つは、第三級アルキルであり、R3は、第三級アルキルである。適当には、Arは、代
わりにフェニルとなり得、特に、R1およびR2の1つは、第二級または第三級アルキル
基、特に第三級アルキル基であり、R3は、第二級アルキル基、第三級アルキル基または
ベンジルであり、特に第三級アルキル基である。特に好ましいのは、式IIIの化合物で
あり、組合せとしては、Arはフェニルであり、R1およびR2の1つは、第三級アルキ
ルであり、R3は、第三級アルキルである。あるいは、好ましい式IIIの化合物は、任
意の組合せとしては、例えば、L−アラニニルまたはD−アラニニルにおいてと同様に、
R1およびR2の1つが第一級アルキルであり、かつR1およびR2の1つが水素であり
、例えば、イソプロピルにおいてと同様に、R3が、第二級アルキル基であり、例えば、
ネオペンチルまたはベンジルにおいてと同様に、R3が、第三級アルキル基であり、Ar
がナフチルまたはフェニルである。式IIIの好ましいホスホロクロリデートのある特定
の例には、
ナフチル(オネオペンチル−L−アラニニル)ホスホロクロリデート;
フェニル(オネオペンチル−L−アラニニル)ホスホロクロリデート;
ナフチル(ベンジル−D−アラニニル)ホスホロクロリデート;
ナフチル(ベンジル−L−バリニル)ホスホロクロリデート;
フェニル(ベンジル−L−アラニニル)ホスホロクロリデート;
ナフチル(イソプロピル−L−アラニニル)ホスホロクロリデート;および
フェニル(イソプロピル−L−アラニニル)ホスホロクロリデート
が含まれる。
するモル当量で、適当に使用される。実際には、望むなら、使用されるホスホロクロリデ
ートの量は、使用される式IIのヌクレオシドのモル当量が0.5〜1.5の範囲、より適
当には、0.75〜1.25の範囲となり得る。望むなら、ホスホロクロリデートの量は、
本方法において、式IIのヌクレオシドのモル当量の5倍まで、好ましくは、3倍までの
量で使用することができる。
テル溶媒」は、1つまたは複数の−C−O−C部分を含む、適当には3つ以下の−C−O
−C部分を含む、より適当には、2つ以下の−C−O−C部分を含む有機溶媒を意味する
。適当には、溶媒の分子は、最大C含有量が12である。かかる溶媒の好ましい例には、
DME(1,2−ジメトキシエタン(CH3−O−(CH2)2−O−CH3));TH
F(テトラヒドロフラン(C4H8O));1,4−ジオキサン(1,4−ジオキサシクロ
ヘキサン(C4H8O2));ジエチルエーテル(C2H5−O−C2H5);ジフェニ
ルエーテル(C6H5−O−C6H5);アニソール(メトキシベンゼン(C6H5−O
−CH3));およびジメトキシベンゼン(C6H4(OCH3)2)が含まれる。単一
のエーテル溶媒を用いても、エーテル溶媒の混合物を用いてもよい。
いて用いる場合、「塩」の定義から除外される。
(II)塩の両方が本方法において有用であるが、Cu(II)塩が好ましい。本方法に
おいて用いることができる銅塩の特に好ましい例には、Cu(OTf)2、CuCl、C
uBr、CuI、Cu(OAc)2.H2Oおよび無水CuSO4が含まれる。本方法に
おいて用いることができる銅塩の特に好ましい例には、Cu(OTf)2、CuCl、C
uBr、CuI、Cu(OAc)、Cu(OAc)2.H2O、無水CuSO4およびC
u(OC(O)CF3)2が含まれる。特に好ましいのは、Cu(OTf)2である。ま
た、特に好ましいのは、Cu(OAc)である。Bが、例えば、ゲムシタビン中に存在す
るピリミジン由来の複素環式部分である場合、Cu(OAc)が、特に適している。
ルオロメタンスルホン酸の陰イオンであり、「OAc」は、陰イオンCH3CO2 −を意
味する。
以下の酸化状態である。特に好ましいのは、OTfの金属塩であり、金属は、1を超える
酸化状態である。かかる塩の好ましい例には、Cu(OTf)2、Yb(OTf)3、F
e(OTf)3、およびLa(OTf)3が含まれ、Cu(OTf)2が好ましい。本方
法において触媒として用いるのに適した他の好ましい金属塩(金属は、1を超える酸化状
態である)には、トリス(アセチルアセトナト)鉄(III)(式:Fe(C5H7O2
)3)およびビス(アセチルアセトナト)鉄(II)(式:Fe(C5H7O2)2)が
含まれる。
、0.05〜1.5モル当量の範囲、より適当には、0.05〜1.25モル当量の範囲、さ
らにより適当には、0.05〜0.5モル当量の範囲、さらにより適当には、0.075〜
0.25モル当量の範囲の、さらにより適当には、モル当量0.1の濃度で適当に用いられ
る。
の例には、CF3SO3 −、Cl−、Br−、I−、CH3CO2 −、SO4 2−または
CF3CO2 −が含まれる。適当な陰イオンのさらなる例は、式(O−CH(CH3)−
CH2−CH(CH3)−O)−を有するアセチルアセトナト陰イオンである。金属塩の
金属構成成分は、上記で例示される通り、非配位性、または金属陽イオン構成成分が、1
つまたは複数の配位子に配位した錯体の形態で存在し得る。適当には、1、2、3または
4つの配位子は、錯体中の金属陽イオン構成成分に結合することができる。錯体中の金属
陽イオン構成成分は、好ましくは、銅陽イオン構成成分である。適当な配位子の例には、
MeCNおよびC6H6が含まれる。適当な錯体の例には、(Cu(MeCN)4)+お
よび(CuC6H6)+が含まれる。金属陽イオン構成成分が、1つまたは複数の配位子
に配位した錯体の形態で金属構成成分を含む適当な金属塩の例には、Cu(MeCN)4
・CF3SO3およびCu(C6H6)・CF3SO3が含まれる。
たは複数の配位子に結合しない。触媒として作用するために、本触媒の金属構成成分は、
より適当には非配位性であることが考えられる。本発明者らは任意の理論に縛られないこ
とを望むが、配位子に結合しない金属構成成分は、上記で論じた通りヌクレオシドの糖部
分のO環原子、また、おそらく、BのNH部分および/または環外のヘテロ原子部分とさ
らに容易に相互作用することができると考えられる。
溶媒がエーテル溶媒である場合、有機溶媒は、1つまたは複数のC−O−C部分、適当に
は、3つ以下のC−O−C部分、より適当には2つ以下のC−O−C部分を含むものを意
味する。適当には、エーテル溶媒の分子は、最大C含有量が12である。かかる溶媒の好
ましい例には、DME(1,2−ジメトキシエタン(CH3−O−(CH2)2−O−C
H3));THF(テトラヒドロフラン(C4H8O));1,4−ジオキサン(1,4−
ジオキサシクロヘキサン(C4H8O2));ジエチルエーテル(C2H5−O−C2H
5);アニソール(メトキシベンゼン(C6H5−O−CH3));およびジメトキシベ
ンゼン(C6H4(CH3)2)が含まれる。単一のエーテル溶媒を用いても、エーテル
溶媒の混合物を用いてもよい。
中、R4、R5およびR6は、C1〜3アルキルおよびHからなる群から独立に選択され
、ただし、R4、R5およびR6の少なくとも2つが独立にC1〜3アルキルであること
を条件とする)からなる群から選択されるべきであると考えられる。かかる塩基の適当な
例には、DIPEA(N,N−ジイソプロピルエチルアミン((i−Pr)2NEt))
;(i−Pr)2NH;およびN(Et)3が含まれる。DIPEAおよび(i−Pr)
2NHが好ましい。DIPEA、(i−Pr)2NHおよびN(Et)3が好ましい。あ
るいは、DBU塩基(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(C9H
16N2))を使用することができる。
当には、1〜2モル当量の量で、より適当には、1.25〜1.75モル当量の量で存在す
る。最も適当には、塩基は、使用されるホスホロクロリデートの量の1.5モル当量の量
で使用される。
載された通りT3、T4およびT5を含み、より適当には、T5と同じT4を含み、例え
ば、T4およびT5は、両者ともFまたはHとなり得、あるいは、より適当には、T4お
よびT5は同一でなく、例えば、T4はCH3またはHであり、T5はOHまたはFであ
り、特に好ましい例は、OHであるT5と組み合わせたCH3であるT4であり、Fであ
るT5と組み合わせたHであるT4であり、OHであるT5と組み合わせたHであるT4
である。適当に、存在するのであれば、T4およびT5のうち1つだけがOHである。適
当には、T3は、特にT4およびT5について開示された前出の組合せのいずれかと組み
合わせて、HまたはCO2tBuである。T3、T4およびT5の特に好ましい組合せに
は、HであるT3、CH3であるT4およびOHであるT5;HであるT3、HであるT
4およびHであるT5;HであるT3、HであるT4およびFであるT5;HであるT3
、HであるT4およびOHであるT5;HであるT3、OHであるT4およびHであるT
5;およびCO2tBuであるT3、FであるT4およびFであるT5が含まれる。適当
に、共にT3は、Hではなく、T4およびT5のそれぞれは、Fではなく、Bは、4−ア
ミノ−ピリミジン−2(1H)−オン(ピリミジン由来部分のN1原子は、糖部分のC1
原子と直接連結される)ではない。適当には、共にT3は、Hではなく、T4およびT5
のそれぞれは、Fではなく、Bは、4−アミノ−ピリミジン−2(1H)−オン(ピリミ
ジン由来部分のN1原子は、Cu(OTf)2またはCu(OTf)2、Yb(OTf)
3、Fe(OTf)3およびLa(OTf)3のいずれかである触媒と組み合わせて、糖
部分のC1原子と直接連結される)ではない。
製することができる。
、次の通りであり、*と印付けされたN原子は、糖部分のC1原子に直接連結する:
、C1〜6アルキルおよびNR7R8(式中、R7およびR8のそれぞれは、HおよびC
1〜6アルキルから独立に選択される)から独立に選択され;Yは、H、OH、OC1〜
6アルキル、SH、SC1〜6アルキル、F、Cl、Br、I、C1〜6アルキル、C2
〜8アルキニル、NR9R10(式中、R9およびR10のそれぞれは、HおよびC1〜
6アルキルから独立に選択される)から選択される]である。より適当には、組合せとし
ては、Xは、OCH3、NH2、NH(環状C3H5)、H、OH、F、Clから選択さ
れ;Yは、H、NH2、OH、F、ClおよびC2〜8アルキニルから選択され;ZはH
である。好ましい式IIの化合物には、Bがプリン由来であり:XがOCH3であり、Y
がNH2であり、ZがHであり;XがNH2であり、YがHであり、ZがHであり;Xが
NH(環状C3H5)であり、YがNH2であり、ZがHであり;XがNH2であり、Y
がClであり、ZがHであり;XがClであり、YがNH2であり、ZがHであり;Xが
NH2であり、YがFであり、ZがHであり;XがNH2であり、YがC2〜8アルキニ
ルであり、好ましくはC2〜6アルキニルであり、ZがHであるものが含まれる。YがC
2〜8アルキニルである場合、好ましくは、Yは直鎖のC2〜6アルキニルであり、好ま
しくは、Yは、α位で1つの三重結合C≡Cを含有する。
Bは、次の通りであり、*と印付けされたN原子は、糖部分のC1原子に直接連結する:
;nは0または1であり、nが0であるとき、Vは−NH2であり、二重結合が3位およ
び4位の間に存在し、nが1であるとき、Vは=Oである]。好ましい式IIの化合物に
は、Bがピリミジン由来であり、組合せとして、UがHであり、VがNH2であり;Uが
Fであり、Vが=Oであり;UがCH3であり、Vが=Oであるものが含まれる。
T2の好ましいオプションのいずれかを組み合わせた、上記に記載されたプリン部分由来
またはピリミジン部分由来のBのそれぞれの好ましいオプションを有する化合物を含むこ
とができる。
含まれる(一般名を先に記載し、続いて、括弧にIUPAC名を記載)。
5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルオキソラン−3,4−ジオール);
ネララビン(2R,3S,4R,5R−2−(2−アミノ−6−メトキシ−プリン−9−
イル)−5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−3,4−ジオール);
2’,3’iPrA(2’,3’−イソプロピリデンアデノシン);
ゲムシタビン(4−アミノ−1−(2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−β−D−エリト
ロ−ペントフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン);
3’−bocゲムシタビン(4−アミノ−1−(2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−3
’−tert−ブトキシカルボニル−β−D−エリトロ−ペントフラノシル)ピリミジン
−2(1H)−オン));
FUDR(5−フルオロ−1−[4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒド
ロフラン−2−イル]−1H−ピリミジン−2,4−ジオン);
d4T(1−((2R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)−2,5−ジヒドロフラン−
2−イル)−5−メチルピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン);
クラドリビン(5−(6−アミノ−2−クロロ−プリン−9−イル)−2−(ヒドロキシ
メチル)オキソラン−3−オール);
イソクラドリビン(2−アミノ−6−クロロ−2’−デオキシグアノシン);
フルダラビン([(2R,3R,4S,5R)−5−(6−アミノ−2−フルオロ−プリ
ン−9−イル)−3,4−ジヒドロキシ−オキソラン−2−イル]メトキシホスホン酸)
;
クロファラビン(5−(6−アミノ−2−クロロ−プリン−9−イル)−4−フルオロ−
2−(ヒドロキシメチル)オキソラン−3−オール);
フルオロデオキシウリジン(2’−フルオロ−2’−デオキシウリジン);
シタラビン(4−アミノ−1−[(2R,3S,4R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−
5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−2−イル]ピリミジン−2−オン);
シチジン(4−アミノ−1−[3,4−ジヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラ
ヒドロフラン−2−イル]ピリミジン−2−オン);および
2’−デオキシ−2’−フルオロ−2’−Cメチルシチジン(4−アミノ−1−((2R
,3R,4R,5R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−3
−メチルテトラヒドロフラン−2−イル)ピリミジン−2(1H)−オン)。
その結果R1およびR2を有するC原子が天然アラニンと同様にキラリティーLを持つ。
−プロピル、2−ブチル、−CH2−C(CH3)3およびベンジルからなる群から選択
され、さらにより好ましくは、R3は、メチル(−CH3)およびベンジル(−CH2C
6H5)からなる群から選択される。
または複数個のヘテロ原子を含有することができる6員〜30員芳香環系を意味する。
のそれぞれは、置換されても置換されなくてもよい。Arとして特に好ましいのは、ナフ
チルであり、特に非置換のナフチルである。ピリジルは、−C5NH4である。
から独立に選択される1つ、2つ、3つ、4つ、5つまたはそれ以上の置換基で置換する
ことができる。
、芳香族基に位置する。Ar上の置換基は、適当には、ヒドロキシ、アシル、アシルオキ
シ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、C1〜6エステル、C1〜6アルデヒド、シアノ、
C1〜6アルキルアミノ、C1〜6ジアルキルアミノ、チオール、クロロ、ブロモ、フル
オロ、ヨード、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜6アルコキシ−C1〜6
アルキル、C1〜6アルコキシ−C5〜10アリール、C5〜7シクロアルキル、C5〜
11シクロアルキル−C1〜6アルキル、C5〜7シクロアルケニル、C5〜7シクロア
ルキニル、C5〜11アリールC1〜6アルキル、C1〜6アルキルC5〜11アリール
、C5〜11アリール、C1〜6フルオロアルキル、C2〜6フルオロアルケニル、SO
3H、SHおよびSR’(式中、R’は、R1について本明細書に記載するのと同じ群か
ら独立に選択される)からなる群から独立に選択される。それぞれの置換基は、任意の他
の置換基によって置換することができる。Ar上の好ましい置換基は、F、Cl、CF3
およびNO2である。Arがフェニルである場合、好ましくは、F、Cl、CF3または
NO2である単一の置換基の好ましい位置は、para−である。
ミノ、アミド、カルボキシ、C1〜6エステル、C1〜6アルデヒド、シアノ、C1〜6
アルキルアミノ、C1〜6ジアルキルアミノ、チオール、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨ
ード、C5〜7シクロアルキル、C5〜7シクロアルケニル、C5〜7シクロアルキニル
、C5〜11アリール、C5〜11アリールC1〜6アルキル、C5〜20ヘテロシクリ
ル、SO3H、SHおよびSR’(式中、R’は、R1に関して本明細書に記載したもの
と同じ群から独立に選択される)からなる群から独立に選択される。それぞれの置換基は
、任意の他の置換基によって置換することができる。
〜10アルコキシC1〜10アルキル、C1〜10アルコキシC6〜10アリール、C2
〜10アルキニル、C3〜20シクロアルキル、C3〜20シクロアルケニル、C4〜2
0シクロアルキニル、およびC5〜10ヘテロシクリルからなる群から独立に選択される
。
ソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、リジ
ン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミ
ン、システインおよびメチオニンからなる群から選択される天然アミノ酸の側鎖である。
特に、R1および/またはR2は、H、CH3、−CH(CH3)2、−CH2CH(C
H3)2、−CH(CH3)(CH2CH3)、−CH2Ph、−CH2Ph−OH、−
CH2SH、−CH2CH2SCH3、−CH2OH、−CH(CH3)(OH)、−C
H2CH2CH2CH2NH3 +、−CH2CH2CH2NHC(=NH2 +)NH2、
−CH2C(O)O−、−CH2CH2C(O)O−、−CH2C(O)NH2、−CH
2CH2C(O)NH2、からなる群から好ましくは選択され、
がら、不斉中心−CR1R2の立体化学は、D−アミノ酸に対応することもあり得る。あ
るいは、化合物の混合物は、LおよびDアミノ酸に対応する不斉中心を有するものを使用
することができる。
定されない。本発明には、天然に存在しないアミノ酸に対応する部分を有する化合物、例
えば、R1=R2=アルキルであるもの、または、それらが結合するC原子と一緒になっ
て、R1およびR2が環式部分を生成するものなどが特に含まれる。好ましくは、式Iの
化合物に関して、R3OCOCR1R2NH−部分は、天然に存在しないアミノ酸に対応
するまたはそれに由来する。
コキシ、C1〜10アルコキシC1〜10アルキル、C1〜10アルコキシC6〜10ア
リール、C2〜10アルキニル、C3〜20シクロアルキル、C3〜20シクロアルケニ
ル、C4〜20シクロアルキニル、およびC5〜20ヘテロシクリルからなる群から選択
される。
ンジルからなる群から選択される。
ョンと一緒にしたすべてのかかる組合せであるとき、Ar、R1、R2、R3、T1、T
2、T3、T4、T5およびBのそれぞれについての好ましいオプションに対するすべて
のあり得る組合せは、本明細書において開示される。
または指定されない場合、非環式のアルキル基は、好ましくは、1〜20個、より好まし
くは、1〜6個、より好ましくは1〜4個の炭素原子を有し、環式アルキル基は、好まし
くは、3〜20個、好ましくは3〜10個、より好ましくは3〜7個の炭素原子を有する
)、R1、R2およびR3上で存在し得る置換基に関して上記に記載の群から独立に選択
された1、2、3つ以上の置換基で場合によって置換されている、直鎖もしくは分枝状の
飽和の一価の環式または非環式の炭化水素基を意味する。限定しない例として、適当なア
ルキル基には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノ
ニルおよびドデシルが含まれる。特に好ましいのは、t−ブチルおよび−CH2−C(C
H3)3を含めた、第三級アルキル基である。
合を有し、指定された炭素原子の数を有し(または指定されない場合、非環式のアルケニ
ル基は、好ましくは2〜20個、より好ましくは2〜6個、より好ましくは2〜4個の炭
素原子を有し、環式アルケニル基は、好ましくは4〜20個、より好ましくは4〜6個の
炭素原子を有する)、R1、R2およびR3上で存在し得る置換基に関して上記に記載の
群から独立に選択される1、2、3つ以上の置換基で場合によって置換されている、直鎖
もしくは分枝状の不飽和の一価の非環式または環式炭化水素基を意味する。限定しない例
として、適当なアルケニル基には、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘ
キセニルが含まれる。
合を有し、指定された炭素原子の数を有し(または指定されない場合、非環式のアルキニ
ル基は、好ましくは2〜20個、より好ましくは2〜6個、より好ましくは2〜4個の炭
素原子を有し、環式アルキニル基は、好ましくは7〜20個、より好ましくは8〜20個
の炭素原子を有する)、R1、R2およびR3上で存在し得る置換基に関して上記に記載
の群から独立に選択される1、2、3つ以上の置換基で場合によって置換されている、直
鎖もしくは分枝状の不飽和の一価の非環式または環式炭化水素基を意味する。
本明細書で定義する通りであり、アルキル部分は、アルキルについて上記に記載された通
り、1、2、3つ以上の置換基によって、場合によって置換することができる)を意味す
る。限定しない例として、適当なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキ
シ、iso−プロポキシ、n−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、n−
ペントキシ、n−ヘキソキシおよび1,2−ジメチルブトキシが含まれる。
ルは、本明細書で定義する通りであり、アリール部分は、Ar基に関して上記に記載され
た通り、1、2、3つ以上の置換基によって、場合によって置換することができる)を意
味する。
するアルキル基を意味する。結合は、アルキル基を介してである。アルキル部分およびア
ルコキシ部分は、それぞれアルキルおよびアルコキシの定義に関して、本明細書で定義す
る通りである。アルコキシおよびアルキル部分はそれぞれ、アルキルの定義に関して上記
に記載された通り、1、2、3つ以上の置換基によって置換することができる。
するアリール基を意味する。結合は、アリール基を介してである。アルコキシ部分および
アリール部分は、それぞれアルコキシおよびアリールの定義に関して、本明細書で定義す
る通りである。アルコキシおよびアリール部分はそれぞれ、アルコキシおよびアリールそ
れぞれの定義に関して本明細書で定義する通り、1、2、3つ以上の置換基により置換す
ることができる。
基を有するアリール基を意味する。結合は、アリール基を介してである。シクロアルキル
部分およびアリール部分は、シクロアルキルおよびアリールそれぞれの定義に関して、本
明細書で定義する通りである。シクロアルキル部分およびアリール部分はそれぞれ、アル
キルおよびアリールそれぞれの定義に関して本明細書で記載された通り、1、2、3つ以
上の置換基によって、場合によって置換することができる。
環、好ましくは1、2、または3つの環を有し、これらが縮合されても二環式でもよい一
価の不飽和の芳香族炭素環式基を意味する。アリール基は、Ar基上に存在し得る、場合
による置換基に関して上記に記載された通り、1、2、3つ以上の置換基によって、場合
によって置換することができる。好ましいアリール基は、6個の炭素原子を含む芳香族単
環式環;7、8、9もしくは10個の炭素原子を含む芳香族二環式または縮合環系;また
は10、11、12、13もしくは14個の炭素原子を含む芳香族三環式環系である。ア
リールの限定しない例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。好ましい置換基は、ヒ
ドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、シアノ、C1〜6ア
ルキルアミノ、C1〜6ジアルキルアミノ、チオール、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨー
ド、SO3H、SH、SR’(式中、R’は、R1と同じ群から独立に選択される)から
独立に選択される。
、5または6つの芳香環、好ましくは1、2または3つの芳香環を有し、これらは縮合さ
れても二環式でもよく、芳香環中で、N、OおよびSからなる群から独立に選択される、
少なくとも1〜6個、適当には3個までのヘテロ原子を含んでいる、一価の不飽和の芳香
族複素環式の6〜30員の基を意味する。ヘテロアリール環系中の利用可能な炭素原子お
よび/またはヘテロ原子は、Ar基上に存在し得る置換基に関して上記に記載された通り
1つまたは複数の置換基でその環上で置換することができる。好ましいヘテロアリール基
は、6員を含み、そのうち少なくとも1員が、N、OまたはS原子であり、1、2または
3個の追加のN原子を場合によって含む芳香族単環式環系;6員を有し、そのうち1、2
または3員がN原子である芳香族単環式環;9員を有し、そのうち少なくとも1員が、N
、OもしくはS原子であり、1、2もしくは3個の追加のN原子を場合によって含む芳香
族二環式または縮合環;または10員を有し、そのうち1、2または3員がN原子である
芳香族二環式環である。例としては、ピリジルおよびキノリルを含むが、それに限定され
ない。
6つの環、好ましくは1、2または3つの環を有し、これらは縮合されても二環式でもよ
く、1つまたは複数の環中で、N、OおよびSからなる群から独立に選択される、少なく
とも1〜6員まで、適当には3員までを含んでいる、飽和または部分的に不飽和の複素環
式環系を意味する。ヘテロシクリルの前に用いられる接頭の「C5〜20」または「C5
〜10」は、それぞれ5〜20員または5〜10員環系を意味し、その員のうち少なくと
も1つは、N、OおよびSからなる群から選択される。好ましいヘテロシクリル系は、5
員を有し、そのうち少なくとも1員が、N、OまたはS原子であり、1個の追加のO原子
または1、2もしくは3個の追加のN原子を場合によって含む単環式環系;6員を有し、
そのうち1、2または3員がN原子である単環式環;9員を有し、そのうち少なくとも1
員がN、OまたはS原子であり、1、2または3個の追加のN原子を場合によって含む二
環式環系;または10員を有し、そのうち1、2または3員がN原子である二環式環系で
ある。例としては、ピロリニル、ピロリジニル、1,3−ジオキソラニル、イミダゾリニ
ル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニルま
たはピペラジニルを含むが、それに限定されない。
原子は、1個または複数のヘテロ原子でその環上で置換することができる。環が、1個ま
たは複数のヘテロ原子で置換される場合、ヘテロ原子置換基は、酸素、窒素、硫黄および
ハロゲン(F、Cl、BrおよびI)から選択される。環が、1個のまたは複数のヘテロ
原子で置換される場合、好ましくは、酸素、窒素および/またはハロゲンからなる群から
選択される1、2、3または4個のヘテロ原子置換基がある。好ましい置換基は、ヒドロ
キシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシル、シアノ、C1〜6アルキ
ルアミノ、C1〜6ジアルキルアミノ、チオール、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、
SO3H、SHおよびSR’(式中、R’は、R1と同じ群から独立に選択される)から
独立に選択される。
固形がんの治療を含めたがんの治療および血液の悪性疾患である白血病の治療において、
ならびに例えば、HIV、HBV、HCVおよびCMVに対する抗ウイルス薬として、ヒ
ト(homo sapiens)および動物、好ましくはヒト(homo sapiens)の治療上の処置におい
て有用となり得る。本発明の方法によって有益に調製することができる化合物のある特定
の例としては、2−アミノ−6−メトキシ−9−(2’−C−メチル−β−D−リボフラ
ノシル)プリン5’−O−[α−ナフチル−(2,2−ジメチルプロポキシ−L−アラニ
ニル(ananinyl))]ホスフェートであり、これは、HCVの治療に有用である。
は、上に挙げた好ましいヌクレオシドの特定の例のいずれかである式IIの化合物と組み
合わせて、上に挙げた好ましいホスホロクロリデートの特定の例のいずれかである式II
Iの化合物から調製されたホスホロアミデート化されたヌクレオシドが含まれる。かかる
化合物のある特定の例としては、以下の実施例に例示されたそれぞれのRP:SP比でお
よび本発明の方法を満たす例示された方法の変法によって得られたRP:SP比で、以下
の実施例1〜4、6、7、10〜14、16〜21、23、26〜27、29〜37、3
9〜42および44〜46の生成物に対応するホスホロアミデート化されたヌクレオシド
である。かかる化合物の追加の特定の例は、イソプロピル(2S)−2−[[[(2R,
3R,4R,5R)−5−(2,4−ジオキソピリミジン−1−イル)−4−フルオロ−3
−ヒドロキシ−4−メチル−テトラヒドロフラン−2−イル]メトキシ−フェノキシ−ホ
スホリル]アミノ]プロパネートである。
エステルもしくは溶媒和物は、化合物またはその塩もしくはエステルもしくは溶媒和物を
、1種または複数の薬学的に許容される添加剤、賦形剤または担体と合わせることにより
、医薬組成物を調製するために用いることができる。
味する。FDAに承認済みの薬学的に許容される塩の形態(International J.Pharm.1986
年, 33巻, 201〜217頁;J.Pharm.Sci., 1977年, 1月, 66巻(1号)を参照のこと)には、
薬学的に許容される酸性/陰イオン性または塩基性/陽イオン性の塩が含まれる。
酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩
、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸、エシル酸塩
、フマル酸塩、グルセプト酸塩(glyceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコ
リルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシネート(hexylresorcinate)、ヒドラバミン、臭
化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、マ
レイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン
酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、二リン酸塩(diph
ospate)、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク
酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩およびトリエトヨー
ジドが含まれるが、それに限定されない。
ム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、マ
グネシウム、カリウム、プロカイン、ナトリウムおよび亜鉛が含まれるが、それに限定さ
れない。
される薬学的に許容されるエステル誘導体は、遊離ヒドロキシ基を有する本発明の化合物
への生理的状態下での加溶媒分解により変換可能である特にプロドラッグエステルである
。
を取り込む医薬組成物は、活性がある化合物を薬学的に用いることができる調製物へと加
工しやすくする添加剤および助剤を含む、1種または複数の生理的に許容される担体を用
いて、従来の方式で製剤化することができる。これらの医薬組成物は、それ自体公知であ
る方式で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造(dragee-making)、湿式粉砕
、乳化、封入、閉じ込め(entrapping)または凍結乾燥方法によって製造することができ
る。適切な製剤化は、選ばれる投与経路に依存する。
に投与することができ、患者は、適切であればヒト(homo sapiens)でも動物でもよい。
かかる医薬品は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮、気道(エアゾール)、直腸、経
膣および(口腔および舌下を含めた)局所投与を含めて、経口または非経口経路によって
投与することができる。
剤として、または水溶液もしくは懸濁液として一般に提供することができる。
、着色剤および保存剤などの薬学的に許容される添加剤と混合される有効成分を含んでも
よい。適当な不活性の賦形剤には、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム
、リン酸カルシウム、および乳糖が含まれ、コーンスターチおよびアルギン酸は、適当な
崩壊剤である。結合剤は、デンプンおよびゼラチンを含むことができ、滑沢剤は、存在す
るのであれば、一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクとなる。
望むなら、錠剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの
材料でコーティングして、胃腸管中の吸収を遅延させることができる。
プセル剤および有効成分が水またはラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油など
の油と混合される軟ゼラチンカプセル剤が含まれる。
いた坐剤として示すことができる。
るかかる担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フ
ォーム剤またはスプレー製剤として示すことができる。
等張性に緩衝された無菌の水性の溶液または懸濁液の形態で一般に提供される。適当な水
性ビヒクルには、リンゲル液および等張食塩水が含まれる。本発明による水性の懸濁液は
、セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよびトラガカント
ゴムなどの懸濁化剤ならびにレシチンなどの湿潤剤を含み得る。水性の懸濁液のための適
当な保存剤には、エチルおよびn−プロピルp−ヒドロキシ安息香酸が含まれる。
gの範囲である。好ましい低用量は、レシピエントの体重1キログラム当たり1日0.5
mgであり、より好ましい低用量は、レシピエントの体重1キログラム当たり1日1mg
である。適当な用量は、好ましくは、体重1キログラム当たり1日1〜50mgの範囲で
あり、より好ましくは体重1キログラム当たり1日1〜10mgの範囲である。所望の用
量は、1日を通して適切な間隔で投与される、2、3、4、5もしくは6回またはそれ以
上の分割用量(sub-dose)として好ましくは示される。これらの分割用量は、例えば、単
位剤形当たりの有効成分10〜1500mg、好ましくは20〜1000mg、最も好ま
しくは50〜700mgを含有する単位剤形として投与することができる。
を示す。
実施例
OMeG)(106.0mg、0.34mmol.)およびトリフルオロメタンスルホン酸
銅(II)の触媒量(12.32mg、0.34mmol.、0.1当量)を磁気撹拌棒を用
いて充てんする。フラスコをゴムセプタムで密封し、乾燥アルゴンでパージする。無水の
1,2−ジメトキシエタン(DME、10mL)をシリンジによって加え、得られた淡青
色の溶液を室温で5〜10分間撹拌する。別々のバイアルにおいて、ナフチル(オネオペ
ンチル−L−アラニニル)ホスホロクロリデート(131mg、0.34mmol.、1当
量)の無水THF2〜3mL溶液を調製する。次いで、ヌクレオシド溶液に、N,N−ジ
イソプロピルエチルアミン(DIPEA)(62.3mg、0.48mmol.、84.0μ
L、1.5当量)を加え、続いて、前もって調製したホスホロクロリデート溶液を滴加し
た。塩基を加えた後、溶液は、淡青色から暗緑色になり、白色沈殿物が出現した。ホスホ
ロクロリデート溶液を加えると、沈殿物が消失し、溶液の色が暗青色になる。次いで、混
合物を室温で12時間撹拌する。以下のプロトコールに従ってHPLCによって反応をモ
ニターする。溶液のアリコート0.1〜0.2mLをアルゴン下で、シリンジによってフラ
スコから取り除き、HPLC用メタノールで希釈し、ろ過し、アセトニトリル/水10:
90の混合物でさらに希釈する。次いで、得られた溶液をHPLCに注入し、分析する(
H2O/MeCNで30分で90/10から0/100まで溶出する逆相C−18カラム
、流量=1mL/分、λ=254nmおよびλ=280nm)。収率38%およびジアス
テレオマーSp対Rpの比1:8を、生成物および出発原料ピークの積分により推定する
。反応が完了するとき、溶媒を減圧下で蒸発させ、シリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ーによってDCM:MeOH98:2〜94:6の勾配溶離で残留物を精製する。カラム
からの残留物をジクロロメタンで溶解し、0.5M HCl(3×10mL)で洗浄する
。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、蒸発させて、白色固形物として表
題化合物を得る(単離した収率:40mg、20%)。図1に示されるように純粋な化合
物のHPLCから判断すると、得られた異性体比は、1:5であり、Rp異性体が有利で
あった。
上記に記載された通り、ヌクレオシドとして2’CMe6OMeGおよび構造を真下に
記載し、実施例1〜実施例5の順に配置した各ホスホロクロリデート、および以下の実験
条件を使用して、すなわち、ヌクレオシド100mg、ホスホロクロリデート1当量、C
u(OTf)20.1当量、DIPEA1.5当量、DME10mL、室温、12〜18時
間で、上記の手順に従った。実施例5は、参照例である。
LC収率を、下記の表1に示す。表1中の「2’CMeG」は、上記に記載された通り「
2’CMe6OMeG」を意味する。
上記に記載の実験手順に従って、ヌクレオシドの範囲で、以下の条件下、すなわち、ヌ
クレオシド100mg、ホスホロクロリデート1当量、Cu(OTf)20.1当量、D
IPEA1.5当量、DME10mL、室温、12〜18時間で、ナフチル(オネオペン
チル−L−アラニニル)ホスホロクロリデート1当量を反応させた。実施例8は、参照例
である。
スホロクロリデートの構造およびヌクレオシドの構造を以下に示す。
銅触媒
上記に記載の実験手順および以下の実験条件に従って、すなわち、ヌクレオシド100
mg、ホスホロクロリデート1当量、Cu(X)Y0.1当量、NEt31.5当量、TH
F20mL、室温、12〜18時間で、Cu(OTf)2の代わりに他の銅塩を触媒とし
て試験した。使用された銅塩および鏡像異性体のRP:SP比に関する結果および達成さ
れた収率を以下の表3に示す。
上記に記載の実験手順、ヌクレオシドとして2’CMe6OMeG、ホスホロクロリデ
ートとしてナフチル(オネオペンチル−L−アラニニル)ホスホロクロリデートおよび以
下の実験条件を用いて、すなわち、ヌクレオシド100mg、ホスホロクロリデート1当
量、Me(OTf)Y0.1当量、NEt31.5当量、THF20mL、室温、N2雰囲
気、12〜18時間で、銅トリフレート以外の金属トリフレートをスクリーニングした。
反応を以下に記載する。実施例15は、参照例である。
4に記載する。
合、ジアステレオ選択性は観察されず(2つの異性体間の比が1:1で収率11%)、一
方、トリス(ペンタフルオロフェニル)ホウ素の場合、反応は観察されなかった。
上記に記載の実験手順、ヌクレオシドとして2’CMe6OMeG、ホスホロクロリデ
ートとしてナフチル(オネオペンチル−L−アラニニル)ホスホロクロリデートおよび以
下の実験条件を用いて、すなわち、ヌクレオシド:100mg、1当量;Cu(OTf)
20.1当量;ホスホロクロリデート1当量;塩基1.5当量;THF20mL、室温、1
2時間で、異なる塩基をスクリーニングした。用いた塩基および鏡像異性体RP:SP比
に関して達成された結果および達成された収率を下記の表5に記載する。実施例22は、
塩基としてDMAP(4−ジメチルアミノピリミジン)を用い、参照例である。
溶媒スクリーニング
上記の実験手順に従っておよびヌクレオシドとして2’CMe6OMeGおよびホスホ
ロクロリデートとしてナフチル(オネペンチル−L−アラニニル)ホスホロクロリデート
および以下の実験条件を用いて、すなわち、ヌクレオシド:100mg、1当量;Cu(
OTf)20.1当量;ホスホロクロリデート1当量;NEt31.5当量;溶媒20mL
、室温、12時間で、ヌクレオシド化合物を溶解させるためにステップ(i)に用いるた
めの様々な溶媒媒体および金属塩触媒を調べた。鏡像異性体RP:SP比に関する結果お
よび達成された収率を下記の表6に記載する。実施例24、25、27および28は、参
照例である。「DCM」は、ジクロロメタン(CH2Cl2)を意味する。
上記に記載の実験手順を用いて、ゲムシタビン(100mg)を、ヌクレオシドとして
使用し、ナフチル(イソプロピル−L−アラニニル)ホスホロクロリデート(phosphoroc
horidate)(1モル当量)を、ホスホロクロリデートとして使用した。それぞれの例につ
いて、反応スキームおよび下記の表7に記載する通り、触媒(MX)、塩基および溶媒を
使用した。実施例29は、THF10mlおよびMeCN2mLを使用した。表7は、そ
れぞれの例について、全収率および達成された鏡像異性体RP:SP比を示す。触媒とし
てTi(OiPr)4を使用する実施例31は、参照例である。表7中、AAは、−CN
HCR1R2CO2−に対応するアミノ酸部分を示す。
上記に記載の実験手順を用いて、2’デオキシ−2’フルオロウリジン(100mg)
をヌクレオシドとして使用し、ナフチル(イソプロピル−L−アラニニル)ホスホロクロ
リデート(1モル当量)をホスホロクロリデートとして使用した。それぞれの例について
の触媒、塩基および溶媒を、下記の表8に記載する。それぞれの場合において、窒素下で
室温で24時間反応を行った。実施例38および41は参照例である。
上記に記載の実験手順を用いて、ネララビンをヌクレオシド(100mg)として使用
し、ナフチル(オネオペンチル−L−アラニニル)ホスホロクロリデート(1モル当量)
をホスホロクロリデートとして使用した。Cu(OTf)2(0.1当量)を触媒として
使用した。NEt3(1.5当量)を塩基として使用し、THF10mlを溶媒として使
用した。室温でアルゴン下で12時間反応を行った。
性体RP:SP比3.6:1を含んだ。
合成についての反応スキームおよび反応生成物のHPLCを、図3に記載する。図3中の
A/Bは、RP/SPを意味する。
上記の実験手順を用いて、クロファラビン(100mg)をヌクレオシドとして使用し
、ナフチル(オネオペンチル−L−アラニニル)ホスホロクロリデート(1モル当量)を
ホスホロクロリデートとして使用した。Cu(OTf)2(0.1当量)を触媒として使
用した。NEt3(1.5当量)を塩基として使用し、THF10mlを溶媒として使用
した。室温でアルゴン下で12時間反応を行った。
異性体RP:SP比1:1.5を含んだ。
的な合成についての反応スキームおよび反応生成物のHPLCスペクトルを、図4に記載
する。図4中のA/Bは、RP/SPを意味する。
上記に記載の実験手順を用いて、2’デオキシ−2’フルオロウリジン(100mg)
をヌクレオシドとして使用し、ナフチル(イソプロピル−L−アラニニル)ホスホクロリ
デート(1モル当量)をホスホロクロリデートとして使用した。Cu(OC(O)CF3
)20.2モル当量を、触媒として使用した。NEt31.5モル当量を、塩基として使用
した。DME10mlを、溶媒として使用した。室温で窒素下で12時間反応を行った。
応生成物は、収率35%で生成され、鏡像異性体RP:SP比1:5.3を含んだ。
上記に記載の実験手順を用いて、Bocゲムシタビン(100mg)をヌクレオシドと
して使用し、ナフチル(イソプロピル−L−アラニニル)ホスホロクロリデート(1モル
当量)をホスホロクロリデートとして使用した。Cu(OC)(O)CF3)20.2モ
ル当量を、触媒として用いた。NEt3(1.5当量)を塩基として使用した。DME5
0mLを溶媒として使用した。窒素下で室温で24時間反応を行った。
性体RP:SP比1:9を含んだ。
上記に記載の実験手順を用いて、4−アミノ−1−((2R,3R,4R5R)−3−フ
ルオロ−4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルテトラヒドロフラン−
2−イル)ピリミジン−2(1H)−オン(100mg)をヌクレオシドとして使用し、
フェニル(イソプロピル−L−アラニニル)ホスホロクロリデート(150mg)2モル
当量をホスホロクロリデートとして使用した。Cu(CF3CO2)20.5モル当量(
30mg)を触媒として使用した。DIPEA1.5モル当量(55マイクロリットル)
を塩基として使用し、DME10mlを溶媒として使用した。室温で24時間反応を行っ
た。
SP比1:66を含んだ。
上記に記載の実験手順を用いて、3’−bocゲムシタビン(100mg)をヌクレオ
シドとして使用し、フェニル(ベンジル−L−アラニニル)ホスホロアミデート2モル当
量(150mg)をホスホロクロリデート(phosphorchloridate)として使用した。トリ
ス(アセチルアセトナト)FeIII0.5モル当量(56mg)を触媒として使用した
。DIPEA1.5モル当量(55マイクロリットル)を塩基として使用し、THF10
mlを溶媒として使用した。室温で窒素下で24時間反応を行った。
SP比3:1を含んだ。
本発明は以下の態様を包含し得る。
[1] 式Iが、
Arは、C 6〜30 アリールおよびC 6〜30 ヘテロアリールから選択され、そのそれぞれは、場合によって置換されており;
R 1 、R 2 およびR 3 は、HならびにC 1〜20 アルキル、C 2〜20 アルケニル、C 1〜20 アルコキシ、C 1〜20 アルコキシC 1〜20 アルキル、C 1〜20 アルコキシC 6〜30 アリール、C 2〜20 アルキニル、C 3〜2 −シクロアルキルC 6〜30 アリール、C 6〜30 アリールオキシおよびC 5〜20 ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、そのうちいずれかは、場合によって置換されており;
T 1 およびT 2 は一緒になって連結され、共に
Bは、プリン由来の複素環式部分およびピリミジン由来の複素環式部分からなる群から選択される]であり;
(i)エーテル溶媒、アセトニトリルおよびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒に、式IIの化合物を溶解し、溶解した式IIの化合物を塩基と混合するステップと[式IIは、
(ii)ステップ(i)の生成物を式IIIの化合物と混合するステップと[式IIIは、
ステップ(ii)が、金属塩を含む触媒の存在下で行われ、金属塩が、Cu、Fe、LaおよびYbの金属塩からなる群から選択される、式Iの化合物を調製するための方法。
[2] 触媒が、ステップ(i)の溶媒に式IIの化合物を溶解する前に、式IIのヌクレオシド化合物と混合される、上記[1]に記載の方法。
[3] 触媒が銅塩である、上記[1]または上記[2]に記載の方法。
[4] 触媒が、Cu(OTf) 2 、CuCl、CuBr、CuI、Cu(OAc) 2 およびCuSO 4 からなる群から選択され、好ましくは、Cu(OTf) 2 である、上記[3]に記載の方法。
[5] 触媒が、Cu(OAc) 2 およびCu(OC(O)CF 3 ) 2 からなる群から選択される、上記[3]に記載の方法。
[6] 触媒が、金属が1を超える酸化状態の金属塩である、上記[1]または上記[2]に記載の方法。
[7] 金属塩が、OTf塩である、上記[6]に記載の方法。
[8] 金属塩が、Cu(OTf) 2 、Yb(OTf) 3 、Fe(OTf) 3 およびLa(OTf) 3 からなる群から選択され、好ましくは、Cu(OTf) 2 である、上記[7]に記載の方法。
[9] 触媒が金属塩を含み、その金属構成成分が、金属陽イオン構成成分が1つまたは複数の配位子に配位した錯体の形態である、上記[1]から[3]のいずれか一項に記載の方法。
[10] 金属塩が、Cu(MeCN) 4 ・CF 3 SO 3 およびCu(OTf)・C 6 H 6 からなる群から選択される、上記[9]に記載の方法。
[11] 式IおよびIIの化合物のBが、プリン由来部分であり、*と印付けされたN原子が、糖部分のC1原子に直接連結する:
Yは、H、OH、OC 1〜6 アルキル、SH、SC 1〜6 アルキル、F、Cl、Br、I、C 1〜6 アルキル、C 2〜8 アルキニルおよびNR 9 R 10 (式中、R 9 およびR 10 のそれぞれは、HおよびC 1〜6 アルキルから独立に選択される)から選択される]、上記[1]から[10]のいずれか一項に記載の方法。
[12] 式IおよびIIの化合物のBが、ピリミジン由来部分であり、*と印付けされたN原子が、糖部分のC1原子に直接連結する:
nは、0または1であり
nが0であるとき、Vは−NH 2 であり、二重結合が3位と4位との間に存在し、nが1であるとき、Vは=Oである]、上記[1]から[10]のいずれか一項に記載の方法。
[13] Bが、NH部分(Nは、Bの芳香環部分においてヘテロ原子である)からなる群から選択される1つまたは複数の員ならびにBの芳香環部分に直接連結されるN、O、SおよびClからなる群から選択される1個または複数の環外ヘテロ原子を含む、上記[1]から[12]のいずれか一項に記載の方法。
[14] 式IおよびIIの化合物が、T 3 、T 4 およびT 5 を含むT 1 およびT 2 を有する、上記[1]から[13]のいずれか一項に記載の方法。
[15] 式IおよびIIIの化合物が、Arをナフチルまたはフェニルとする、好ましくは、ナフチルである、上記[1]から[14]のいずれか一項に記載の方法。
[16] R 1 が、第三級アルキル部分およびベンジルからなる群から選択される、上記[1]から[15]のいずれか一項に記載の方法。
[17] R 2 およびR 3 の少なくとも1つが、第二級または第三級アルキル部分である、上記[1]から[16]のいずれか一項に記載の方法。
[18] ステップ(i)に使用されるエーテル溶媒が、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、アニソール、ジメトキシベンゼンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、上記[1]から[17]のいずれか一項に記載の方法。
[19] ステップ(i)に使用される塩基が、NR 4 R 5 R 6 (式中、R 4 、R 5 およびR 6 は、C 1〜3 アルキルおよびHからなる群から独立に選択され、ただし、R 4 、R 5 およびR 6 の少なくとも2つが、独立に、C 1〜3 アルキルであることを条件とする);および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンからなる群から選択される、上記[1]から[18]のいずれか一項に記載の方法。
[20] 溶媒を除去するステップと残留物をカラムクロマトグラフィーにかけるステップとをさらに含む、上記[1]から[19]のいずれか一項に記載の方法。
[21] 1:1でない鏡像異性体のR P 対S P 比を含む、上記[1]から[20]のいずれか一項に記載の方法の生成物。
[22] 1を超えるまたは1未満、好ましくは2を超えるまたは2未満、より好ましくは5を超えるまたは5未満、さらにより好ましくは7.5を超えるまたは7.5未満のR P 鏡像異性体対S P 鏡像異性体の比を含む、上記[21]に記載の生成物。
[23] 薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤と共に上記[1]から[22]のいずれか一項に記載の生成物を含む医薬組成物。
[24] 適当にはヒト(homo sapiens)において、がんまたはウイルス感染症の治療方法に用いるための、上記[23]に記載の医薬組成物。
[25] 生成物が、HCVを治療するのに用いるための2−アミノ−6−メトキシ−9−(2’−C−メチル−β−D−リボフラノシル)プリン5’−O−[α−ナフチル−(2,2−ジメチルプロポキシ−L−アラニニル(ananinyl))]ホスフェートである、上記[24]に記載の医薬組成物。
[26] 金属塩がCu(OAc)である、上記[1]、[2]、[3]のいずれか一項、および上記[3]に従属する場合、上記[11]から[20]のいずれか一項に記載の方法。
[27] 1:1でない鏡像異性体のR P 対S P 比を含む、上記[26]に記載の方法の生成物。
[28] 1を超えるまたは1未満、好ましくは2を超えるまたは2未満、より好ましくは5を超えるまたは5未満、さらにより好ましくは7.5を超えるまたは7.5未満のR P 鏡像異性体対S P 鏡像異性体の比を含む、上記[27]に記載の生成物。
[29] 薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤と共に上記[26]から[28]のいずれか一項に記載の生成物を含む医薬組成物。
[30] 適当にはヒト(homo sapiens)において、がんまたはウイルス感染症の治療方法に用いるための、上記[29]に記載の医薬組成物。
[31] 生成物が、HCVを治療するのに用いるための2−アミノ−6−メトキシ−9−(2’−C−メチル−β−D−リボフラノシル)プリン5’−O−[α−ナフチル]−(2,2−ジメチルプロポキシ−L−アラニニル)]ホスフェートである、上記[30]に記載の医薬組成物。
[32] 金属塩が、トリス(アセチルアセトナト)鉄(III)およびビス(アセチルアセトナト)鉄(II)からなる群から選択される、上記[1]、[2]、[6]のいずれか一項、および上記[6]に従属する場合、上記[11]から[20]のいずれか一項に記載の方法。
[33] 1:1でない鏡像異性体のR P 対S P 比を含む、上記[32]に記載の方法の生成物。
[34] 1を超えるまたは1未満、好ましくは2を超えるまたは2未満、より好ましくは5を超えるまたは5未満、さらにより好ましくは7.5を超えるまたは7.5未満のR P 鏡像異性体対S P 鏡像異性体の比を含む、上記[33]に記載の生成物。
[35] 薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤と共に上記[32]から[34]のいずれか一項に記載の生成物を含む医薬組成物。
[36] 適当にはヒト(homo sapiens)において、がんまたはウイルス感染症の治療方法に用いるための、上記[35]に記載の医薬組成物。
[37] 生成物が、HCVを治療するのに用いるための2−アミノ−6−メトキシ−9−(2’−C−メチル−β−D−リボフラノシル)プリン5’−O−[α−ナフチル]−(2,2−ジメチルプロポキシ−L−アラニニル)]ホスフェートである、上記[36]に記載の医薬組成物。
Claims (37)
- 式Iが、
Arは、C6〜30アリールおよびC6〜30ヘテロアリールから選択され、そのそれ
ぞれは、場合によって置換されており;
R1、R2およびR3は、HならびにC1〜20アルキル、C2〜20アルケニル、C
1〜20アルコキシ、C1〜20アルコキシC1〜20アルキル、C1〜20アルコキシ
C6〜30アリール、C2〜20アルキニル、C3〜2−シクロアルキルC6〜30アリ
ール、C6〜30アリールオキシおよびC5〜20ヘテロシクリルからなる群から独立に
選択され、そのうちいずれかは、場合によって置換されており;
T1およびT2は一緒になって連結され、共に
びT5は、H、F、Cl、Br、I、OHおよびメチル(CH3)からなる群から独立に
選択される)からなる群から選択され;
Bは、プリン由来の複素環式部分およびピリミジン由来の複素環式部分からなる群から
選択される]であり;
(i)エーテル溶媒、アセトニトリルおよびそれらの混合物からなる群から選択される溶
媒に、式IIの化合物を溶解し、溶解した式IIの化合物を塩基と混合するステップと[
式IIは、
(ii)ステップ(i)の生成物を式IIIの化合物と混合するステップと[式IIIは
、
ある]を含み、
ステップ(ii)が、金属塩を含む触媒の存在下で行われ、金属塩が、Cu、Fe、L
aおよびYbの金属塩からなる群から選択される、式Iの化合物を調製するための方法。 - 触媒が、ステップ(i)の溶媒に式IIの化合物を溶解する前に、式IIのヌクレオシ
ド化合物と混合される、請求項1に記載の方法。 - 触媒が銅塩である、請求項1または請求項2に記載の方法。
- 触媒が、Cu(OTf)2、CuCl、CuBr、CuI、Cu(OAc)2およびC
uSO4からなる群から選択され、好ましくは、Cu(OTf)2である、請求項3に記
載の方法。 - 触媒が、Cu(OAc)2およびCu(OC(O)CF3)2からなる群から選択され
る、請求項3に記載の方法。 - 触媒が、金属が1を超える酸化状態の金属塩である、請求項1または請求項2に記載の
方法。 - 金属塩が、OTf塩である、請求項6に記載の方法。
- 金属塩が、Cu(OTf)2、Yb(OTf)3、Fe(OTf)3およびLa(OT
f)3からなる群から選択され、好ましくは、Cu(OTf)2である、請求項7に記載
の方法。 - 触媒が金属塩を含み、その金属構成成分が、金属陽イオン構成成分が1つまたは複数の
配位子に配位した錯体の形態である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。 - 金属塩が、Cu(MeCN)4・CF3SO3およびCu(OTf)・C6H6からな
る群から選択される、請求項9に記載の方法。 - 式IおよびIIの化合物のBが、プリン由来部分であり、*と印付けされたN原子が、
糖部分のC1原子に直接連結する:
、C1〜6アルキルおよびNR7R8(式中、R7およびR8のそれぞれは、HおよびC
1〜6アルキルから独立に選択される)から独立に選択され;
Yは、H、OH、OC1〜6アルキル、SH、SC1〜6アルキル、F、Cl、Br、
I、C1〜6アルキル、C2〜8アルキニルおよびNR9R10(式中、R9およびR1
0のそれぞれは、HおよびC1〜6アルキルから独立に選択される)から選択される]、
請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。 - 式IおよびIIの化合物のBが、ピリミジン由来部分であり、*と印付けされたN原子
が、糖部分のC1原子に直接連結する:
;
nは、0または1であり
nが0であるとき、Vは−NH2であり、二重結合が3位と4位との間に存在し、nが1
であるとき、Vは=Oである]、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。 - Bが、NH部分(Nは、Bの芳香環部分においてヘテロ原子である)からなる群から選
択される1つまたは複数の員ならびにBの芳香環部分に直接連結されるN、O、Sおよび
Clからなる群から選択される1個または複数の環外ヘテロ原子を含む、請求項1から1
2のいずれか一項に記載の方法。 - 式IおよびIIの化合物が、T3、T4およびT5を含むT1およびT2を有する、請
求項1から13のいずれか一項に記載の方法。 - 式IおよびIIIの化合物が、Arをナフチルまたはフェニルとする、好ましくは、ナ
フチルである、請求項1から14のいずれか一項に記載の方法。 - R1が、第三級アルキル部分およびベンジルからなる群から選択される、請求項1から
15のいずれか一項に記載の方法。 - R2およびR3の少なくとも1つが、第二級または第三級アルキル部分である、請求項
1から16のいずれか一項に記載の方法。 - ステップ(i)に使用されるエーテル溶媒が、1,2−ジメトキシエタン、テトラヒド
ロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、アニソール、ジメトキシベンゼンお
よびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1から17のいずれか一項に記載
の方法。 - ステップ(i)に使用される塩基が、NR4R5R6(式中、R4、R5およびR6は
、C1〜3アルキルおよびHからなる群から独立に選択され、ただし、R4、R5および
R6の少なくとも2つが、独立に、C1〜3アルキルであることを条件とする);および
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンからなる群から選択される、請
求項1から18のいずれか一項に記載の方法。 - 溶媒を除去するステップと残留物をカラムクロマトグラフィーにかけるステップとをさ
らに含む、請求項1から19のいずれか一項に記載の方法。 - 1:1でない鏡像異性体のRP対SP比を含む、請求項1から20のいずれか一項に記
載の方法の生成物。 - 1を超えるまたは1未満、好ましくは2を超えるまたは2未満、より好ましくは5を超
えるまたは5未満、さらにより好ましくは7.5を超えるまたは7.5未満のRP鏡像異性
体対SP鏡像異性体の比を含む、請求項21に記載の生成物。 - 薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤と共に請求項1から22のいずれか一項
に記載の生成物を含む医薬組成物。 - 適当にはヒト(homo sapiens)において、がんまたはウイルス感染症の治療方法に用い
るための、請求項23に記載の医薬組成物。 - 生成物が、HCVを治療するのに用いるための2−アミノ−6−メトキシ−9−(2’
−C−メチル−β−D−リボフラノシル)プリン5’−O−[α−ナフチル−(2,2−
ジメチルプロポキシ−L−アラニニル(ananinyl))]ホスフェートである、請求項24
に記載の医薬組成物。 - 金属塩がCu(OAc)である、請求項1、2、3のいずれか一項、および請求項3に
従属する場合、請求項11から20のいずれか一項に記載の方法。 - 1:1でない鏡像異性体のRP対SP比を含む、請求項26に記載の方法の生成物。
- 1を超えるまたは1未満、好ましくは2を超えるまたは2未満、より好ましくは5を超
えるまたは5未満、さらにより好ましくは7.5を超えるまたは7.5未満のRP鏡像異性
体対SP鏡像異性体の比を含む、請求項27に記載の生成物。 - 薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤と共に請求項26から28のいずれか一
項に記載の生成物を含む医薬組成物。 - 適当にはヒト(homo sapiens)において、がんまたはウイルス感染症の治療方法に用い
るための、請求項29に記載の医薬組成物。 - 生成物が、HCVを治療するのに用いるための2−アミノ−6−メトキシ−9−(2’
−C−メチル−β−D−リボフラノシル)プリン5’−O−[α−ナフチル]−(2,2
−ジメチルプロポキシ−L−アラニニル)]ホスフェートである、請求項30に記載の医
薬組成物。 - 金属塩が、トリス(アセチルアセトナト)鉄(III)およびビス(アセチルアセトナ
ト)鉄(II)からなる群から選択される、請求項1、2、6のいずれか一項、および請
求項6に従属する場合、請求項11から20のいずれか一項に記載の方法。 - 1:1でない鏡像異性体のRP対SP比を含む、請求項32に記載の方法の生成物。
- 1を超えるまたは1未満、好ましくは2を超えるまたは2未満、より好ましくは5を超
えるまたは5未満、さらにより好ましくは7.5を超えるまたは7.5未満のRP鏡像異性
体対SP鏡像異性体の比を含む、請求項33に記載の生成物。 - 薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤と共に請求項32から34のいずれか一
項に記載の生成物を含む医薬組成物。 - 適当にはヒト(homo sapiens)において、がんまたはウイルス感染症の治療方法に用い
るための、請求項35に記載の医薬組成物。 - 生成物が、HCVを治療するのに用いるための2−アミノ−6−メトキシ−9−(2’
−C−メチル−β−D−リボフラノシル)プリン5’−O−[α−ナフチル]−(2,2
−ジメチルプロポキシ−L−アラニニル)]ホスフェートである、請求項36に記載の医
薬組成物。
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---|---|---|---|---|
GB0317009D0 (en) | 2003-07-21 | 2003-08-27 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
MY176133A (en) * | 2012-11-16 | 2020-07-24 | Nucana Biomed Ltd | Process for preparing nucleoside prodrugs |
US10034893B2 (en) | 2013-02-01 | 2018-07-31 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 5, 6-D2 uridine nucleoside/tide derivatives |
EP3074411A2 (en) | 2013-11-27 | 2016-10-05 | Idenix Pharmaceuticals LLC | Nucleotides for the treatment of liver cancer |
CN105153257B (zh) * | 2014-06-12 | 2019-03-05 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 索非布韦的制备方法 |
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EP3160978B1 (en) * | 2014-06-25 | 2020-07-29 | NuCana plc | Gemcitabine prodrugs |
CN105254694B (zh) * | 2014-07-14 | 2018-11-27 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 氘代核苷衍生物 |
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BR112017001847A2 (pt) * | 2014-07-31 | 2018-02-27 | Sandoz Ag | processo para a preparação de um composto de fórmula (i), mistura, composição e composto de fórmula (ii) |
US9675632B2 (en) | 2014-08-26 | 2017-06-13 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Nucleoside and nucleotide derivatives |
CN105461774B (zh) * | 2014-09-30 | 2020-11-24 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 索非布韦的制备方法 |
CN105461773B (zh) * | 2014-09-30 | 2020-12-01 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 索非布韦的制备方法及其中间体 |
GB201417644D0 (en) * | 2014-10-06 | 2014-11-19 | Nucana Biomed Ltd | Method of separating phosphate diastereoisomers |
WO2016073756A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated nucleoside/tide derivatives |
US9732110B2 (en) | 2014-12-05 | 2017-08-15 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Nucleoside and nucleotide derivatives |
KR102363946B1 (ko) | 2015-03-06 | 2022-02-17 | 아테아 파마슈티컬즈, 인크. | HCV 치료를 위한 β-D-2'-데옥시-2'-α-플루오로-2'-β-C-치환된-2-변형된-N6-치환된 퓨린 뉴클레오티드 |
EP3274356A1 (en) | 2015-03-26 | 2018-01-31 | Química Sintética, S.A. | Nucleoside phosphoramidates useful for the treatment of viral infections and preparation thereof |
CN106397515B (zh) * | 2015-07-28 | 2021-05-11 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种改良的索菲布韦制备方法 |
CN106539810B (zh) * | 2015-09-16 | 2021-03-09 | 济南高合医疗科技有限公司 | 一种富集了nuc-1031单一异构体的组合物及其制备方法和用途 |
CN106543220A (zh) | 2015-09-16 | 2017-03-29 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 氨基磷酸酯化合物及其制备方法和晶体 |
CN106543252A (zh) * | 2015-09-16 | 2017-03-29 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 核苷氨基磷酸酯类前药的制备方法及其中间体 |
EA037248B1 (ru) * | 2015-10-05 | 2021-02-26 | НУКАНА ПиЭлСи | Применение гемцитабин[фенил-бензокси-l-аланинил]фосфата в комбинации с карбоплатином |
WO2017090264A1 (ja) * | 2015-11-27 | 2017-06-01 | 大原薬品工業株式会社 | 5-アザシチジン又は其の2'-デオキシ体の5'位ジベンジル燐酸エステル |
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GB201609602D0 (en) * | 2016-06-01 | 2016-07-13 | Nucuna Biomed Ltd | Chemical compounds |
US10202412B2 (en) | 2016-07-08 | 2019-02-12 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | β-D-2′-deoxy-2′-substituted-4′-substituted-2-substituted-N6-substituted-6-aminopurinenucleotides for the treatment of paramyxovirus and orthomyxovirus infections |
WO2018013937A1 (en) | 2016-07-14 | 2018-01-18 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Beta-d-2'-deoxy-2'-alpha-fluoro-2'-beta-c-substituted-4'-fluoro-n6-substituted-6-amino-2-substituted purine nucleotides for the treatment of hepatitis c virus infection |
US10239910B2 (en) * | 2016-07-20 | 2019-03-26 | Optimus Drugs (P) Limited | Process for the preparation of sofosbuvir |
CN107652342A (zh) * | 2016-07-23 | 2018-02-02 | 江苏万高药业股份有限公司 | 核苷氨基磷酸酯类前药的多晶型及其制备方法 |
KR20190043602A (ko) | 2016-09-07 | 2019-04-26 | 아테아 파마슈티컬즈, 인크. | Rna 바이러스 치료를 위한 2'-치환된-n6-치환된 퓨린 뉴클레오티드 |
US10266558B2 (en) * | 2016-10-07 | 2019-04-23 | Alexandre Vasilievich Ivachtchenko | Macroheterocyclic nucleoside derivatives and their analogues, production and use thereof |
AU2017378959B2 (en) | 2016-12-23 | 2021-09-09 | Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. | Nucleoside phosphate compound and preparation method and use thereof |
GEP20237457B (en) | 2017-02-01 | 2023-01-10 | Atea Pharmaceuticals Inc | Nucleotide hemi-sulfate salt for treatment of hepatitis c virus |
GB201709471D0 (en) | 2017-06-14 | 2017-07-26 | Nucana Biomed Ltd | Diastereoselective synthesis of hosphate derivatives |
TW202012001A (zh) | 2018-04-10 | 2020-04-01 | 美商亞堤製藥公司 | C型肝炎病毒(hcv)感染硬化之患者的治療 |
CN111989335B (zh) | 2018-06-12 | 2023-06-13 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 膦酰胺酯化合物及其盐和相关晶体形式、制备方法和用途 |
US10874687B1 (en) | 2020-02-27 | 2020-12-29 | Atea Pharmaceuticals, Inc. | Highly active compounds against COVID-19 |
RU2740058C1 (ru) * | 2020-06-26 | 2020-12-31 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" | Способ получения софосбувира и фосфорамидаты |
CN112409431B (zh) * | 2020-12-07 | 2023-04-21 | 武汉伯瑞恒医药科技有限公司 | 阿糖胞苷结构类似物及其制备方法和用途 |
CN113549076B (zh) * | 2021-07-23 | 2022-12-06 | 中国药科大学 | 一种多取代嘌呤类化合物及其制备方法和应用 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006528162A (ja) * | 2003-07-21 | 2006-12-14 | ユニバーシティ、カレッジ、カーディフ、コンサルタンツ、リミテッド | 化合物 |
JP2010532747A (ja) * | 2007-03-30 | 2010-10-14 | ファーマセット,インク. | ヌクレオシドホスホロアミデートプロドラッグ |
WO2011123672A1 (en) * | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Pharmasset, Inc. | Purine nucleoside phosphoramidate |
WO2012012465A1 (en) * | 2010-07-19 | 2012-01-26 | Clarke, Michael, O'neil Hanrahan | Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs |
JP2012510980A (ja) * | 2008-12-08 | 2012-05-17 | セントコア・オーソ・バイオテツク・プロダクツ・エル・ピー | ウラシルシクロプロピルヌクレオチド |
JP2012514657A (ja) * | 2009-01-09 | 2012-06-28 | ユニバーシテイ・カレツジ・オブ・カーデイフ・コンサルタンツ・リミテツド | ウィルス感染を治療するためのグアノシンヌクレオシド化合物のホスホルアミダート誘導体 |
JP2016506371A (ja) * | 2012-11-16 | 2016-03-03 | ユニバーシティ カレッジ カーディフ コンサルタンツ リミテッド | ヌクレオシドプロドラッグを調製する方法 |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6703396B1 (en) | 1990-02-01 | 2004-03-09 | Emory University | Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers |
US5728575A (en) | 1990-02-01 | 1998-03-17 | Emory University | Method of resolution of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers |
US5204466A (en) * | 1990-02-01 | 1993-04-20 | Emory University | Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds |
ES2172303T3 (es) | 1998-01-23 | 2002-09-16 | Newbiotics Inc | Agentes terapeuticos obtenidos por catalisis enzimatica. |
US7462605B2 (en) * | 1998-01-23 | 2008-12-09 | Celmed Oncology (Usa), Inc. | Phosphoramidate compounds and methods of use |
KR20040094692A (ko) | 2002-02-14 | 2004-11-10 | 파마셋, 리미티드 | 변형된 불소화 뉴클레오사이드 유사체 |
US7265096B2 (en) | 2002-11-04 | 2007-09-04 | Xenoport, Inc. | Gemcitabine prodrugs, pharmaceutical compositions and uses thereof |
GB0505781D0 (en) * | 2005-03-21 | 2005-04-27 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
JP2009504704A (ja) * | 2005-08-15 | 2009-02-05 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 抗ウイルス4′−置換プロヌクレオチドホスホルアミダート |
GB0623493D0 (en) * | 2006-11-24 | 2007-01-03 | Univ Cardiff | Chemical compounds |
TWI576352B (zh) * | 2009-05-20 | 2017-04-01 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
GEP20156313B (en) * | 2010-09-22 | 2015-07-10 | Alios Biopharma Inc | Substituted nucleotide analogs |
WO2012088155A1 (en) * | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Alios Biopharma, Inc. | Cyclic nucleotide analogs |
CA2828326C (en) * | 2011-03-01 | 2019-05-07 | Nucana Biomed Limited | Phosphoramidate derivatives of 5 - fluoro - 2' - deoxyuridine for use in the treatment of cancer |
AU2012223528A1 (en) * | 2011-03-02 | 2013-10-24 | Joseph M. Fayad | Compositions, methods of treatment and diagnostics for treatment of hepatic steatosis alone or in combination with a Hepatitis C virus infection |
AU2012323937A1 (en) * | 2011-10-14 | 2014-06-05 | Stc.Unm | Porous nanoparticle-supported lipid bilayers (protocells) for targeted delivery including transdermal delivery of cargo and methods thereof |
EP3013340B9 (en) * | 2013-06-26 | 2023-10-04 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
WO2015038596A1 (en) | 2013-09-11 | 2015-03-19 | Emory University | Nucleotide and nucleoside compositions and uses related thereto |
US9862743B2 (en) * | 2013-10-11 | 2018-01-09 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
EP3074001A1 (en) * | 2013-11-27 | 2016-10-05 | The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Piperidine and piperazine derivatives and their use in treating viral infections and cancer |
EP3074411A2 (en) | 2013-11-27 | 2016-10-05 | Idenix Pharmaceuticals LLC | Nucleotides for the treatment of liver cancer |
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MX2020009154A (es) | 2015-05-14 | 2022-03-08 | NuCana plc | Nuc-1031 (gemcitabina-[fenil-benzoxi-l-alaninil])-fosfato) para usarse en el tratamiento neoadyuvante y adyuvante en pacientes con cáncer. |
EA037248B1 (ru) | 2015-10-05 | 2021-02-26 | НУКАНА ПиЭлСи | Применение гемцитабин[фенил-бензокси-l-аланинил]фосфата в комбинации с карбоплатином |
EP3386998B1 (en) | 2015-12-11 | 2021-11-10 | NuCana plc | Diastereoselective synthesis of phosphate derivatives and of the gemcitabine prodrug nuc-1031 |
SG11201805184TA (en) | 2015-12-23 | 2018-07-30 | NuCana plc | Combination therapy |
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2021
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2023
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Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006528162A (ja) * | 2003-07-21 | 2006-12-14 | ユニバーシティ、カレッジ、カーディフ、コンサルタンツ、リミテッド | 化合物 |
JP2010532747A (ja) * | 2007-03-30 | 2010-10-14 | ファーマセット,インク. | ヌクレオシドホスホロアミデートプロドラッグ |
JP2012510980A (ja) * | 2008-12-08 | 2012-05-17 | セントコア・オーソ・バイオテツク・プロダクツ・エル・ピー | ウラシルシクロプロピルヌクレオチド |
JP2012514657A (ja) * | 2009-01-09 | 2012-06-28 | ユニバーシテイ・カレツジ・オブ・カーデイフ・コンサルタンツ・リミテツド | ウィルス感染を治療するためのグアノシンヌクレオシド化合物のホスホルアミダート誘導体 |
WO2011123672A1 (en) * | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Pharmasset, Inc. | Purine nucleoside phosphoramidate |
WO2012012465A1 (en) * | 2010-07-19 | 2012-01-26 | Clarke, Michael, O'neil Hanrahan | Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs |
JP2016506371A (ja) * | 2012-11-16 | 2016-03-03 | ユニバーシティ カレッジ カーディフ コンサルタンツ リミテッド | ヌクレオシドプロドラッグを調製する方法 |
JP2018009000A (ja) * | 2012-11-16 | 2018-01-18 | ユニバーシティ カレッジ カーディフ コンサルタンツ リミテッド | ヌクレオシドプロドラッグを調製する方法 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
加藤隆一: "光学異性薬物の研究の流れ", 薬事, vol. 第29巻、第10号, JPN3011000611, 1 October 1987 (1987-10-01), JP, pages 2039 - 2042, ISSN: 0004469678 * |
山中 宏、宮崎 浩、村上尚道: "光学活性体のプレパレーション・生理活性・利用", 季刊 化学総説 光学異性体の分離, JPN3011000610, 10 June 1999 (1999-06-10), JP, pages 8 - 9, ISSN: 0004469677 * |
野平博之: "農薬,医薬", 光学活性体 その有機工業化学, vol. 第1刷, JPN3011000612, 20 January 1989 (1989-01-20), JP, pages 20 - 21, ISSN: 0004469679 * |
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