JP7495360B2 - バッグセット - Google Patents

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Description

本発明は、血小板に含まれる成長因子を抽出するためのバッグセットに関する。
近年、生体組織から採取した細胞を生体外で培養し、必要な細胞数まで増幅させた後、治療に使用する細胞療法の臨床応用が進められている。中でも、間葉系幹細胞は様々な細胞に分化可能であることから、骨や血管、心筋の再構築等の再生医療への応用が期待されている。このような細胞療法を普及させるためには、必要とされる細胞を効率よく培養できる細胞培養培地が求められる。
従来、間葉系幹細胞の細胞培養培地には、ウシ胎児血清（ＦＢＳ；fetal bovine serum）といった動物由来の成長因子が必須とされていた。ところが、近年、ＦＢＳ等の動物由来の成長因子の代替として、ヒトの血液に含まれる血小板から取り出した成長因子が提案されている（"Human platelet lysate: Replacing fetal bovine serum as a gold standard for human cell propagation?", Thierry Burnouf, et.al., Biomaterials,Vol.76, January 2016, Pages 371-387.）。この成長因子は、血小板の細胞内の顆粒の中に含まれる成長因子を細胞外に取り出したものであり、血小板を溶解させて得られることから、血小板溶解物（ＰＬ：Platelet Lysate）とも呼ばれる。血小板溶解物は、ＦＢＳよりも間葉系幹細胞の培養能力が高いとの報告もある。
このような血小板溶解物を作製する方法として、全血（ＷＢ:Whole Blood）から分離した血小板を凍結及び融解させて細胞膜を破壊させ、顆粒中にある成長因子を細胞外に抽出する手法が知られている。
本発明は、上記の血小板溶解物の製造に関してなされたものであり、簡便な装置構成で効率よく血小板溶解物を製造できるバッグセットを提供することを目的とする。
本発明の一観点は、全血からバフィーコートを採取する工程と、前記バフィーコートを遠心分離した上澄みを抽出し、白血球を除去して血小板濃厚液を採取する工程と、凍結に先立って、前記血小板濃厚液を遠心分離して上澄みを除去することで、前記血小板濃厚液の血小板をさらに濃縮した濃縮血小板濃厚液を調製する工程と、前記濃縮血小板濃厚液を凍結及び融解させる工程と、前記凍結及び融解させる工程を経た前記濃縮血小板濃厚液を遠心分離して上澄みを分離させて血小板溶解物として回収する工程と、を有する、血小板溶解物の製造方法に用いられるバッグセットであって、接続チューブと、移送ポートと、連結チューブとが設けられた血小板濃縮バッグと、前記移送ポートに接続された移送チューブと、前記移送チューブを介して前記血小板濃縮バッグに接続された上澄み回収バッグと、を備え、前記血小板濃縮バッグは、一端に前記接続チューブと前記移送ポートとが形成され、前記接続チューブと反対側の他端に前記連結チューブが設けられている、バッグセットにある。
上記観点のバッグセットによれば、簡便な装置構成で効率よく血小板溶解物を製造できる。また、凍結に先立って、血小板濃厚液をさらに濃縮することによって、凍結する血小板濃厚液の容量を減少（圧縮）させることができる。その結果、小型の冷凍設備であっても、多数のドナーから採取された血小板溶解物を製造できる。また、取り扱う濃縮血小板濃厚液の量が少なくて済むので、作業性にも優れる。
第１実施形態の血小板溶解物の製造システムの全体構成を示す説明図である。 濃縮バッグセットの平面図である。 回収バッグセットの平面図である。 遠心分離機の断面図である。 第１実施形態に係る血小板溶解物の製造方法のフローチャートである。 図５のバフィーコートのプーリングまでの工程を工程順に示す説明図である。 血小板濃厚液を採取するまでの工程を工程順に示す説明図である。 血小板濃厚液の移送までの工程を工程順に示す説明図である。 濃縮血小板濃厚液を調製するまでの工程を、工程順に示す説明図である。 濃縮血小板濃厚液のプーリングまでの工程を工程順に示す説明図である。 血小板溶解物を採取するまでの工程を、工程順に示す説明図である。 第２実施形態に係る濃縮バッグセットの平面図である。 第２実施形態の血小板濃厚液の濃縮及び洗浄工程を工程順に示す説明図である。 第３実施形態に係るバッグセットのブロック図である。 第３実施形態に係る血小板溶解物の製造方法を示すフローチャートである。 第４実施形態に係るバッグセットのブロック図である。 第４実施形態に係る血小板溶解物の製造方法を示すフローチャートである。 図１８Ａは、第４実施形態の変形例に係るバッグセットのブロック図であり、図１８Ｂは図１８Ａの白血球除去フィルタから血小板を回収するためのバッグセットのブロック図である。 第４実施形態における血小板の回収の際のバッグセットの接続状態を示すブロック図である。 第５実施形態に係るバッグセットのブロック図である。 第５実施形態に係る血小板溶解物の製造方法を示すフローチャートである。 第５実施形態に係る血小板溶解物の製造方法における、バッグセット内の液体の流れを示す説明図である。
以下、本発明の好適な実施形態を挙げ、添付の図面を参照して詳細に説明する。なお、以下の実施形態で使用されるバッグにはチューブ類を接続するための接続ポート（移送ポート）が設けられているが、これらの接続ポートの少なくとも一部には破断又は開通可能なクリックチップ(易破断可能部)が含まれていてよい。
（第１実施形態）
本実施形態の血小板溶解物の製造方法は、例えば、ドナーから採取した血液を処理して種々の血液製剤を製造する血液センターで実施されるものであり、血液センターに設置された遠心分離機１８及び冷凍保管庫２０を含む製造システム１０を使用して実施される。
図１に示すように、本実施形態の血小板溶解物の製造システム１０は、血小板採取セット１２と、濃縮バッグセット１４と、回収バッグセット１６と、遠心分離機１８と、冷凍保管庫２０と、を備えている。
血小板採取セット１２は、全血ＷＢを遠心分離して得られたバフィーコートＢＣから白血球を除去して血小板濃厚液ＰＣ（Platelet Concentrate）を抽出するために用いられるものであり、使い捨ての製品として提供される。血小板採取セット１２は、ＢＣ分離バッグ１２ａと、白血球除去フィルタ１２ｂと、ＰＣ回収バッグ１２ｃとを備えている。
ＢＣ分離バッグ１２ａには、移送チューブ１２ｄと移送チューブ１２ｅとが設けられている。図６に示すように、移送チューブ１２ｄは、クランプ１２ｆを介して分岐部１２ｇに接続されるチューブであり、分岐部１２ｇを介して複数のＢＣバッグ１３に接続される。すなわち、移送チューブ１２ｄは、ＢＣバッグ１３に収容されたバフィーコートＢＣを、ＢＣ分離バッグ１２ａに移送する流路を構成する。
移送チューブ１２ｅは、ＢＣ分離バッグ１２ａとＰＣ回収バッグ１２ｃとを連通している。移送チューブ１２ｅは、バフィーコートＢＣを遠心分離して得られる上澄み液である血小板濃厚液ＰＣをＰＣ回収バッグ１２ｃに移送する流路を構成する。白血球除去フィルタ１２ｂは、移送チューブ１２ｅの途上に設けられている。白血球除去フィルタ１２ｂは、移送される上澄みに残留する白血球を除去するように構成されている。
ＢＣ分離バッグ１２ａは、複数のドナーから採取したバフィーコートＢＣを収容できる容量を有している。特に限定されるものではないが、本実施形態では、１つのＢＣ分離バッグ１２ａが５人のドナーから採取したバフィーコートＢＣを収容する例で説明する。この場合には、ＢＣ分離バッグ１２ａには例えば６００ｍｌ程度のバッグを用いることができる。
ＰＣ回収バッグ１２ｃは、移送チューブ１２ｅを介してＢＣ分離バッグ１２ａに連通したバッグであり、ＢＣ分離バッグ１２ａで分離された血小板濃厚液ＰＣを収容するように構成されている。ＰＣ回収バッグ１２ｃは、例えば６００ｍｌ程度の容量のものを用いることができる。
図２に示すように、濃縮バッグセット１４は、血小板濃厚液ＰＣを濃縮して濃縮血小板濃厚液ＣＰＣを抽出するために用いられるものであり、使い捨ての製品として提供される。濃縮バッグセット１４は、ＰＣ濃縮バッグ１４ａと、上澄み回収バッグ１４ｂと、ＰＣ濃縮バッグ１４ａと上澄み回収バッグ１４ｂとを繋ぐ移送チューブ１４ｄと、を備えている。
ＰＣ濃縮バッグ１４ａは、ＰＣ回収バッグ１２ｃ内に収容された血小板濃厚液ＰＣを移送するとともに、遠心分離機１８にセットされて血小板濃厚液ＰＣを濃縮するように構成されている。ＰＣ濃縮バッグ１４ａは、矩形状に形成された一対の樹脂シートを重ね合わせ、それらの周縁部１４３を接合して形成された容器である。ＰＣ濃縮バッグ１４ａの一端部１４１からは、接続チューブ１４ｃと、移送ポート１４ｆとが延び出ている。また、一端部１４１と反対側の他端部１４２からは、連結チューブ１４ｇが延び出ている。
接続チューブ１４ｃ及び連結チューブ１４ｇは、ＰＣ濃縮バッグ１４ａの内部に連通している。製品提供の際には接続チューブ１４ｃの端部及び連結チューブ１４ｇの端部は溶着されて封じられている。接続チューブ１４ｃ又は連結チューブ１４ｇは、必要に応じて不図示の無菌接合装置で他のチューブと接続可能となっている。
接続チューブ１４ｃは、図１のＰＣ回収バッグ１２ｃに接続されて、ＰＣ回収バッグ１２ｃの血小板濃厚液ＰＣを移送するための流路となる。また、接続チューブ１４ｃは、他のＰＣ濃縮バッグ１４ａの連結チューブ１４ｇに接続されて、濃縮血小板濃厚液ＣＰＣを回収バッグセット１６に移送する流路にもなる。連結チューブ１４ｇは、他のＰＣ濃縮バッグ１４ａに接続されて濃縮血小板濃厚液ＣＰＣを移送するための流路を構成する。
ＰＣ濃縮バッグ１４ａの移送ポート１４ｆには、移送チューブ１４ｄが接続されている。この移送チューブ１４ｄを介して、ＰＣ濃縮バッグ１４ａと上澄み回収バッグ１４ｂとが連通している。移送チューブ１４ｄは、ＰＣ濃縮バッグ１４ａを遠心分離にかけた際に生じる血小板濃厚液ＰＣの上澄みを上澄み回収バッグ１４ｂに移送する流路を構成する。移送チューブ１４ｄには、後述する遠心分離機１８のクランプ３４（図４参照）、センサ３２及びポンプ等が取り付け可能となっている。
上澄み回収バッグ１４ｂは、血小板濃厚液ＰＣの上澄み液を回収する。血小板濃厚液ＰＣの濃縮の完了後は、移送チューブ１４ｄが切断されることにより、上澄み回収バッグ１４ｂがＰＣ濃縮バッグ１４ａから分離されて回収される。上澄み回収バッグ１４ｂから切り離したＰＣ濃縮バッグ１４ａに対して、冷凍保管庫２０での冷凍処理及び解凍処理が行われる。上澄み回収バッグ１４ｂ中の上澄みは、血漿であり、原料血漿として利用することができる。
ＰＣ濃縮バッグ１４ａ及び上澄み回収バッグ１４ｂの容量は、ＰＣ回収バッグ１２ｃの容量と同様とすることができる。特に限定されるものではないが、５人のドナーから採取したバフィーコートＢＣを１単位として処理する場合には、ＰＣ濃縮バッグ１４ａ及び上澄み回収バッグ１４ｂの容量は３００ｍｌ程度あればよい。この場合、ＰＣ濃縮バッグ１４ａにプーリングされる血小板濃厚液ＰＣの量は２５０ｍｌ程度であり、濃縮後にＰＣ濃縮バッグ１４ａに残留する濃縮血小板濃厚液ＣＰＣの容量は、２５ｍｌ程度に減少する。
図３に示すように、回収バッグセット１６は、凍結及び解凍を行った濃縮血小板濃厚液ＣＰＣから血小板溶解物ＰＬを分離して回収するために用いられるものであり、使い捨ての製品として提供される。回収バッグセット１６は、ＰＬ分離バッグ１６ａと、血小板溶解物ＰＬを回収するＰＬ回収バッグ１６ｂと、ＰＬ分離バッグ１６ａとＰＬ回収バッグ１６ｂとを接続する移送チューブ１６ｄとを備えている。
ＰＬ分離バッグ１６ａは、複数のＰＣ濃縮バッグ１４ａに収容された濃縮血小板濃厚液ＣＰＣをプーリングして、血小板溶解物ＰＬと血小板の細胞膜の残渣とを分離するように構成されている。ＰＬ分離バッグ１６ａは、凍結及び解凍プロセスに用いられるバッグであるため、凍結及び解凍プロセスにおいて破損しない材料を用いることが好ましい。したがって、ＰＬ分離バッグ１６ａの材料としては、通常の血液バッグ等で使用されるポリビニルアルコール（ＰＶＣ）樹脂よりも、エチレン・酢酸ビニル共重合（ＥＶＡ）樹脂のほうが好ましい。また、ＥＶＡ樹脂は、血漿タンパクが吸着しにくいという特性もあるため、ＰＬ分離バッグ１６ａとして好適である。
ＰＬ分離バッグ１６ａには、さらに接続チューブ１６ｅと移送ポート１６ｆとが設けられている。接続チューブ１６ｅは、図１０に示すように、分岐部１６ｊを介して複数のＰＣ濃縮バッグ１４ａに接続され、ＰＣ濃縮バッグ１４ａの濃縮血小板濃厚液ＣＰＣをＰＬ分離バッグ１６ａに移送する流路を構成する。図３に示すように、移送ポート１６ｆには、移送チューブ１６ｄが接続される。すなわち、ＰＬ分離バッグ１６ａとＰＬ回収バッグ１６ｂとは、移送チューブ１６ｄを介して連通している。
移送チューブ１６ｄは、ＰＬ分離バッグ１６ａで遠心分離された濃縮血小板濃厚液ＣＰＣの上澄みである血小板溶解物ＰＬを移送する流路を構成する。また、移送チューブ１６ｄには、血小板溶解物ＰＬに含まれるウィルス等の異物（０．２μｍ程度）の除去を行う異物除去フィルタ１６ｃが設けられており、この異物除去フィルタ１６ｃにより異物が除去された血小板溶解物ＰＬがＰＬ回収バッグ１６ｂに回収されるように構成されている。
ＰＬ回収バッグ１６ｂは、血小板溶解物ＰＬを回収する。ＰＬ回収バッグ１６ｂには、内容物のサンプリングを行うためのサンプリングポーチ１６ｈが設けられていてもよい。
ＰＬ分離バッグ１６ａ及びＰＬ回収バッグ１６ｂには、一般的な血液バッグを用いることができる。例えば２０個のＰＣ濃縮バッグ１４ａ（すなわち、ドナー１００人分）の濃縮血小板濃厚液ＣＰＣをプーリングする場合、ＰＬ分離バッグ１６ａ及びＰＬ回収バッグ１６ｂの容量は、公称容量６００ｍｌとすることができる。
遠心分離機１８は、図１に示すように、血小板溶解物ＰＬの製造工程において、繰り返し使用される機器である。遠心分離機１８は、箱状の装置本体２２と、装置本体２２内に回転自在に設けられたロータ３０（遠心分離部）とを備える。
装置本体２２は、血小板採取セット１２、濃縮バッグセット１４、及び回収バッグセット１６の各バッグを内部又は外部に保持し、各バッグ内の所定の成分の遠心分離を制御する機能を有している。この装置本体２２は、遠心分離を行う際の操作を受け付け及び動作状態の表示を行うとともに各部の動作制御を行う制御部２６を備えている。血小板採取セット１２、濃縮バッグセット１４、及び回収バッグセット１６は、インサートユニット２８に収容され、ロータ３０内に取り付けられる。
図４に示すように、インサートユニット２８には、センサ３２、クランプ３４及び不図示のポンプが装着される。また、インサートユニット２８には、血小板採取セット１２、濃縮バッグセット１４、及び回収バッグセット１６を押圧する押圧部３３が配置される。センサ３２は、移送チューブ１２ｅ、１４ｄ、１６ｄを介した所定成分の移送状態を検出する。センサ３２は、移送チューブ１２ｅ、１４ｄ、１６ｄの光透過率の変化を検出するものであってもよい。また、センサ３２は、後述する押圧部３３の変位を検出するものであってもよい。
図１に示すように、装置本体２２のロータ３０は、円筒状に形成され、周方向に、複数の区画に分けられ、各区画にインサートユニット２８が収容される。ロータ３０の底部には、ロータ３０を回転させる図示しない回転駆動源が設けられる。また、ロータ３０のインサートユニット２８の内周側に隣接する部分には、インサートユニット２８に装着された血小板採取セット１２、濃縮バッグセット１４、及び回収バッグセット１６を押圧する押圧部３３が設けられている。
インサートユニット２８は、ロータ３０から取り出し自在に構成され、血小板採取セット１２、濃縮バッグセット１４、及び回収バッグセット１６を容易に取り付けできる。遠心分離機１８の各部は、制御部２６の制御の下で動作する。
図１に示すように、冷凍保管庫２０は、複数の収容部２０ａが設けられている。各収容部２０ａには、濃縮によって減容された複数のＰＣ濃縮バッグ１４ａが収容される。冷凍保管庫２０内において、濃縮血小板濃厚液ＣＰＣの凍結処理が行われる。
本実施形態の血小板溶解物の製造システム１０は以上のように構成される。以下、本実施形態の血小板溶解物の製造方法について説明する。
血小板溶解物の製造方法は、図５のフローチャートに示す手順にしたがって、行われる。まず、ステップＳ１０において、医師や看護師等の医療従事者により全血採血が行われる。その後、ステップＳ２０において、採血された血液は、医療施設、採血用車両、又は血液センター等に設けられた遠心分離機１８により遠心分離される。遠心分離によって、全血ＷＢの赤血球、血小板、白血球及び血漿がその比重にしたがって、分離する。その結果、全血ＷＢは、濃厚赤血球と、血漿と、濃厚赤血球と血漿との間に現れるバフィーコートＢＣとに分離する（ステップＳ３０）。バフィーコートＢＣには、主に血小板と白血球が含まれる。
その後、ステップＳ３００において、バフィーコートＢＣから白血球を除去して血小板濃厚液ＰＣを採取する工程が行われる。まず、ステップＳ４０において、複数のドナーから採取したバフィーコートＢＣをプーリングする。すなわち、図６のステップＳ４１に示すように、血小板採取セット１２と、バフィーコートＢＣを収容した複数のＢＣバッグ１３と、血小板保存液（ＰＡＳ：Platelet Additive Solution）を収容したＰＡＳバッグ１１とを用意する。
次に、ステップＳ４２において、血小板採取セット１２のＢＣ分離バッグ１２ａにＢＣバッグ１３及びＰＡＳバッグ１１を無菌的に接続する。その後、クランプ１２ｆを開いて、バフィーコートＢＣ及び血小板保存液ＰＡＳをＢＣ分離バッグ１２ａにプーリングする。複数のドナーのバフィーコートＢＣをプーリングすることにより、バフィーコートＢＣのばらつきを抑制することができる。
その後、ステップＳ４３において、移送チューブ１２ｄを切断して、血小板採取セット１２から、ＢＣバッグ１３及びＰＡＳバッグ１１を切り離す。
次に、図５のステップＳ５０において、遠心分離機１８により、血小板採取セット１２にプーリングしたバフィーコートＢＣを遠心分離する。すなわち、図７のステップＳ５１に示すように、血小板採取セット１２を遠心分離機１８にセットし、ＢＣ分離バッグ１２ａに遠心力を作用させる。これにより、ステップＳ５２に示すように、ＢＣ分離バッグ１２ａのバフィーコートＢＣは、赤血球及び白血球を含んだ懸濁液と、血小板を多く含んだ血漿（多血小板血漿）の上澄み液とに分離する。
次に、ステップＳ５３に示すように、遠心分離機１８のロータ３０を回転させて遠心力を作用させながら、ＢＣ分離バッグ１２ａの上澄み液をＰＣ回収バッグ１２ｃに移送する。ＢＣ分離バッグ１２ａの上澄み液は、移送チューブ１２ｅを経てＰＣ回収バッグ１２ｃに移送される途中で、白血球除去フィルタ１２ｂを通過する。これにより、上澄み液に残留する白血球が除去される。その結果、ＰＣ回収バッグ１２ｃに血小板濃厚液ＰＣが回収される。
ステップＳ５４に示すように、遠心分離機１８は、センサ３２がＢＣ分離バッグ１２ａからの赤血球の漏出を検知すると、遠心分離部の動作を停止する。その後、ステップＳ６０において、血小板採取セット１２を遠心分離機１８から取り出して、ＰＣ回収バッグ１２ｃをＢＣ分離バッグ１２ａから切り離して、血小板濃厚液ＰＣの採取が完了する。
次に、図５のステップＳ７０において、濃縮バッグセット１４にステップＳ６０で採取した血小板濃厚液ＰＣを移送する。すなわち、図８のステップＳ７１に示すように、濃縮バッグセット１４と、血小板濃厚液ＰＣを収容したＰＣ回収バッグ１２ｃとを用意する。
次に、ステップＳ７２において、ＰＣ回収バッグ１２ｃとＰＣ濃縮バッグ１４ａとを接続チューブ１４ｃを介して無菌的に接続する。そして、ＰＣ回収バッグ１２ｃの血小板濃厚液ＰＣをＰＣ濃縮バッグ１４ａに移送する。
次に、ステップＳ７３において、接続チューブ１４ｃを切断してＰＣ回収バッグ１２ｃを切り離す。以上により、図５のステップＳ７０の移送工程が完了する。
次に、ステップＳ４００において、濃縮血小板濃厚液ＣＰＣを調製する。まず、ステップＳ８０において血小板濃厚液ＰＣを遠心分離する。すなわち、図９のステップＳ８１において、濃縮バッグセット１４を遠心分離機１８にセットし、遠心分離機１８のロータ３０を回転させて濃縮バッグセット１４のＰＣ濃縮バッグ１４ａに遠心力を作用させる。その結果、ステップＳ８２に示すように、ＰＣ濃縮バッグ１４ａ内の血小板濃厚液ＰＣが、水分を多く含んだ血漿と、血小板を高濃度で含んだ濃縮血小板濃厚液ＣＰＣ（Ｈｉｇｈｌｙ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）とに分離する。血漿は上澄みとして分離する。
次に、図５のステップＳ９０に移行して、血漿の回収を行う。すなわち、図９のステップＳ９１において、遠心分離機１８は、遠心分離部（ロータ３０）を動作させた状態で、押圧部３３を動作させてＰＣ濃縮バッグ１４ａを押圧して、上澄みの血漿を上澄み回収バッグ１４ｂに移送する。その後、ステップＳ９２において、遠心分離機１８は、血漿の上澄み回収バッグ１４ｂへの移送状態又は押圧部３３の変位をセンサ３２で検出して、遠心分離部の動作を停止させる。
その後、ステップＳ９３において、濃縮バッグセット１４を遠心分離機１８から取り外す。そして、ステップＳ１００において、移送チューブ１４ｄを切断して、上澄み回収バッグ１４ｂをＰＣ濃縮バッグ１４ａから切り離す。ＰＣ濃縮バッグ１４ａには、濃縮された血小板が残存しており、ＰＣ濃縮バッグ１４ａ内の血小板の濃縮が完了する。ＰＣ濃縮バッグ１４ａ内の濃縮血小板濃厚液ＣＰＣの容積は元の血小板濃厚液ＰＣの容積の１／１０程度にまで減少する。以上のようにして、図５のステップＳ４００の血小板濃厚液ＰＣの濃縮が完了する。
次に、図５のステップＳ５００において、濃縮血小板濃厚液ＣＰＣの凍結及び融解を行う。すなわち、ＰＣ濃縮バッグ１４ａを冷凍保管庫２０内に収納して濃縮血小板濃厚液ＣＰＣの凍結を行うステップＳ１１０、Ｓ１３０と、凍結した濃縮血小板濃厚液ＣＰＣを融解させるステップＳ１２０、Ｓ１４０と、を交互に複数回行う。図示の例では２回繰り返し行うがこれに限定されず、凍結と融解を１度だけ行ってもよい。また、凍結と融解を３度以上繰り返し行ってもよい。凍結と融解を複数回行うと、血小板の細胞膜の破壊をより確実に行うことができ、血小板溶解物ＰＬの収量が向上して好適である。
次に、ステップＳ６００において、凍結及び融解を行った後の血小板溶解物ＰＬの回収を行う。まず、ステップＳ１５０において、凍結と融解を行った濃縮血小板濃厚液ＣＰＣのプーリングを行う。すなわち、図１０のステップＳ１５１に示すように、複数のＰＣ濃縮バッグ１４ａと、回収バッグセット１６を用意する。ＰＣ濃縮バッグ１４ａは、連結チューブ１４ｇを他のＰＣ濃縮バッグ１４ａの接続チューブ１４ｃに連結することで、直列に複数のＰＣ濃縮バッグ１４ａを連結する。これにより、分岐部の数を増やすことなく、多数のＰＣ濃縮バッグ１４ａを連結させることができる。さらに、直列に連結されたＰＣ濃縮バッグ１４ａ群を複数用意する。
次に、ステップＳ１５２において、分岐部１６ｊを介して回収バッグセット１６に、複数のＰＣ濃縮バッグ１４ａ群を接続する。そして、クランプ１６ｇを開いて、ＰＣ濃縮バッグ１４ａ内の凍結及び融解後の濃縮血小板濃厚液ＣＰＣを、回収バッグセット１６のＰＬ分離バッグ１６ａにプーリングする。図示の例では、２０個のＰＣ濃縮バッグ１４ａの凍結及び融解後の濃縮血小板濃厚液ＣＰＣが、ＰＬ分離バッグ１６ａに収容される。そのため、１００人のドナーからの凍結及び融解後の濃縮血小板濃厚液ＣＰＣがＰＬ分離バッグ１６ａに収容されることになり、品質の均一化が図れる。
次に、ステップＳ１５３において、接続チューブ１６ｅを切断して、回収バッグセット１６から、ＰＣ濃縮バッグ１４ａを分離する。以上により、図５のステップＳ１５０の凍結及び融解を行った後の濃縮血小板濃厚液ＣＰＣのプーリング工程が完了する。
次に、図５のステップＳ１６０において、凍結及び融解後の濃縮血小板濃厚液ＣＰＣの遠心分離を行う。すなわち、図１１のステップＳ１６１において、回収バッグセット１６を遠心分離機１８にセットして、遠心分離機１８を動作させて、ＰＬ分離バッグ１６ａに遠心力を作用させる。その結果、ステップＳ１６２に示すように、ＰＬ分離バッグ１６ａの凍結及び融解後の濃縮血小板濃厚液ＣＰＣが、細胞膜の残渣と、血小板溶解物ＰＬからなる上澄みとに分離する。
次に、図５のステップＳ１７０において、上澄みの回収を行う。すなわち、図１１の、ステップＳ１７１において、遠心分離機１８は、ＰＬ分離バッグ１６ａに遠心力を作用させたまま、ＰＬ分離バッグ１６ａを押圧する。これにより、血小板溶解物ＰＬからなる上澄みが、移送チューブ１６ｄを通じてＰＬ回収バッグ１６ｂに移送される。その際に、血小板溶解物ＰＬからなる上澄みは、異物除去フィルタ１６ｃを通過することで除菌（ウィルス等の異物の除去を含む）される。
その後、ステップＳ１７２において、遠心分離機１８は、規定量の血小板溶解物ＰＬをＰＬ回収バッグ１６ｂに回収した後、動作を停止する。
その後、ステップＳ１７３に示すように、回収バッグセット１６を遠心分離機１８から取り外し、ＰＬ回収バッグ１６ｂを切り離して血小板溶解物ＰＬを回収する。以上により、本実施形態の血小板溶解物ＰＬの製造が完了する。ＰＬ回収バッグ１６ｂには、例えば１００人のドナーから採取した血小板溶解物ＰＬが含まれる。
以上の本実施形態の血小板溶解物の製造方法、製造システム１０及び回収バッグセット１６は、以下の効果を奏する。
本実施形態の血小板溶解物の製造方法では、血小板濃厚液ＰＣを凍結させる前に、血小板濃厚液ＰＣの濃縮を行う。これにより、冷凍処理を行うＰＣ濃縮バッグ１４ａ内の濃縮血小板濃厚液ＣＰＣの容積が減容され、小規模な冷凍保管庫２０であっても、多数のドナーから採取した血小板の凍結処理を行うことができる。また、血小板溶解物ＰＬの回収を行う際に、多数のドナーの濃縮血小板濃厚液ＣＰＣをプーリングする場合であっても、容量がそれ程大きくならないことから、操作性に優れる。
血小板溶解物の製造方法において、濃縮血小板濃厚液ＣＰＣを調製する工程（ステップＳ７０、Ｓ４００）は、複数のドナーから採取した血小板濃厚液ＰＣをＰＣ濃縮バッグ１４ａに移送する工程（ステップＳ７０）と、ＰＣ濃縮バッグ１４ａを遠心分離機１８にセットして血小板濃厚液ＰＣを遠心分離する工程（ステップＳ８０）と、ＰＣ濃縮バッグ１４ａ内の上澄み部分を上澄み回収バッグ１４ｂに移送して除去する工程（ステップＳ９０）と、を有してもよい。これにより、血小板濃厚液ＰＣの容積の大部分を占める水分（血漿）を除去することができ、処理対象となるＰＣ濃縮バッグ１４ａの容積を大幅に減容できる。
血小板溶解物の製造方法において、血小板溶解物ＰＬを回収する工程（ステップＳ６００）は、複数のＰＣ濃縮バッグ１４ａに収容された濃縮血小板濃厚液ＣＰＣを、ＰＬ分離バッグ１６ａにプーリングする工程（ステップＳ１５０）と、ＰＬ分離バッグ１６ａを遠心分離機１８にセットして、濃縮血小板濃厚液ＣＰＣを細胞膜の残渣からなる沈殿物と血小板溶解物ＰＬを含んだ上澄みとに分離する工程（ステップＳ１６０）と、血小板溶解物ＰＬを含んだ上澄みをＰＬ回収バッグ１６ｂに回収する工程（ステップＳ１７０）と、を有してもよい。濃縮血小板濃厚液ＣＰＣをプーリングすることにより、小規模な設備であっても、多数のドナーからの血小板を用いた製剤を製造できる。これにより、品質の均一化を図ることができる。
血小板溶解物の製造において、濃縮血小板濃厚液ＣＰＣを凍結及び融解させる工程を複数回行ってもよい。これにより、血小板の細胞膜をより効果的に破壊することができ、血小板溶解物ＰＬを効率よく取り出すことができる。
本実施形態の血小板溶解物の製造システム１０は、血小板濃厚液ＰＣを収容したＰＣ濃縮バッグ１４ａと、移送チューブ１４ｄを介してＰＣ濃縮バッグ１４ａに接続された上澄み回収バッグ１４ｂと、を有する濃縮バッグセット１４と、濃縮バッグセット１４に遠心力を与えるロータ３０と、ＰＣ濃縮バッグ１４ａを押圧してＰＣ濃縮バッグ１４ａ内の上澄み液を上澄み回収バッグ１４ｂに移送する押圧部３３と、上澄み液の移送量を検出するセンサ３２と、を有する遠心分離機１８と、を備え、遠心分離機１８は、ＰＣ濃縮バッグ１４ａ内の血小板濃厚液ＰＣを遠心分離した上澄み液を規定量だけ上澄み回収バッグ１４ｂに移送させてロータ３０を停止させるように構成してもよい。これにより、血小板濃厚液ＰＣを濃縮する工程を人手を介さずに行うことができ、生産性が向上する。
本実施形態の濃縮バッグセット１４は、接続チューブ１４ｃと、移送ポート１４ｆと、連結チューブ１４ｇとが設けられたＰＣ濃縮バッグ１４ａと、移送ポート１４ｆに接続された移送チューブ１４ｄと、移送チューブ１４ｄを介してＰＣ濃縮バッグ１４ａに接続された上澄み回収バッグ１４ｂと、を備えている。接続チューブ１４ｃに加えて、連結チューブ１４ｇを設けたことにより、複数のＰＣ濃縮バッグ１４ａを直列に接続することができ、血小板溶解物ＰＬの回収の際の作業性が向上する。
濃縮バッグセット１４において、ＰＣ濃縮バッグ１４ａは、一端に接続チューブ１４ｃと移送ポート１４ｆとが形成され、接続チューブ１４ｃと反対側の他端に連結チューブ１４ｇが設けられていてもよい。このような構成により、接続チューブ１４ｃと連結チューブ１４ｇとを上下方向に配置した状態で、複数のＰＣ濃縮バッグ１４ａを直列に接続すると、重力の作用で濃縮血小板濃厚液ＣＰＣを簡単に集めることができ、作業性が向上する。
（第２実施形態）
本実施形態では、図１～図１１を参照しつつ説明した血小板溶解物の製造方法の、血小板濃厚液ＰＣを濃縮する工程（ステップＳ４００）において、洗浄液で濃縮血小板濃厚液ＣＰＣから血漿成分及び凝固因子を除去する工程を追加する例について説明する。
図１２に示すように、本実施形態の濃縮バッグセット１４Ａは、ＰＣ濃縮バッグ１４ａと上澄み回収バッグ１４ｂとに加えて、洗浄液バッグ１４ｈを有している。洗浄液バッグ１４ｈは、血小板保存液ＰＡＳ又は生理食塩水等よりなる洗浄液を収容している。洗浄液バッグ１４ｈは、ＰＣ濃縮バッグ１４ａに洗浄液チューブ１４ｉを介して接続されている。洗浄液チューブ１４ｉは、図示のように、連結チューブ１４ｇと同じ端部においてＰＣ濃縮バッグ１４ａに接続されている。すなわち、洗浄液チューブ１４ｉは、移送チューブ１４ｄが形成された端部と反対側の端部に設けられている。遠心分離を行う際には、分離した濃縮血小板濃厚液ＣＰＣが遠心外壁側に集まる。遠心分離の際に洗浄液チューブ１４ｉから洗浄液をＰＣ濃縮バッグ１４ａに導入することにより、濃縮血小板濃厚液ＣＰＣを洗浄液で攪拌する効果が期待できる。
なお、本実施形態の上澄み回収バッグ１４ｂには、ＰＣ濃縮バッグ１４ａから分離される血漿とともに、洗浄液バッグ１４ｈの洗浄液が収容される。したがって、上澄み回収バッグ１４ｂの容積は、ＰＣ濃縮バッグ１４ａの容積と、洗浄液バッグ１４ｈに収容された洗浄液の容量よりも大きくすることが好ましい。
以下、本実施形態の血小板溶解物の製造方法について説明する。濃縮バッグセット１４Ａを、遠心分離機１８にセットして、ＰＣ濃縮バッグ１４ａに遠心力を作用させて遠心分離を行う工程までは、図８と同様である。その後、図１３のステップＳ９１Ａにおいて、分離した上澄みを回収する工程において、洗浄液バッグ１４ｈの洗浄液をＰＣ濃縮バッグ１４ａに流し込み、濃縮血小板濃厚液ＣＰＣの洗浄を行う。これにより、濃縮血小板濃厚液ＣＰＣの血漿が洗浄液に置換されるとともに、濃縮血小板濃厚液ＣＰＣのフィブリノーゲン等の凝固因子が洗浄液とともに洗い流される。
洗浄液は分離した血漿とともに、上澄み回収バッグ１４ｂに移送される。遠心分離機１８は、センサ３２の検出結果に基づいて、規定の洗浄液及び血漿の移送の完了を検出し、動作を停止する（ステップＳ９２Ａ）。以上により、本実施形態の血小板溶解物の製造方法の、血小板濃厚液ＰＣの濃縮及び洗浄工程が完了する。
以上に説明した本実施形態の血小板溶解物の製造方法及び濃縮バッグセット１４Ａは、以下の効果を奏する。
本実施形態の血小板溶解物の製造方法は、ＰＣ濃縮バッグ１４ａの血小板濃厚液ＰＣを遠心分離する際に、ＰＣ濃縮バッグ１４ａに洗浄液を供給して血小板濃厚液ＰＣの洗浄を行う。これにより、血小板濃厚液ＰＣ中の血漿が洗浄液に置換されるとともに、フィブリノーゲン等の凝固因子が除去される。その結果、血小板溶解物ＰＬにヘパリン等の抗凝固薬を添加する必要がなくなる。
また、本実施形態の濃縮バッグセット１４Ａは、さらに、洗浄液チューブ１４ｉを介してＰＣ濃縮バッグ１４ａに接続され、ＰＣ濃縮バッグ１４ａに洗浄液を供給する洗浄液バッグ１４ｈを備えている。これにより、血小板濃厚液ＰＣの濃縮と洗浄を行うことができる。
（第３実施形態）
図１～図１３を参照しつつ説明した実施形態では、提供者（ドナー）から採取した全血ＷＢからバフィーコートＢＣを分離し、そのバフィーコートＢＣから血小板濃厚液ＰＣを取得する例で説明した。しかし、本発明はこれらの形態に限られるものではない。以下に説明する実施形態では、ドナーからの成分採血により直接、血小板濃厚液ＰＣを採取する例について説明する。
本実施形態の血小板溶解物の製造方法には、図１４に示すバッグセット５０が用いられる。バッグセット５０は、血液分離チャンバ５４と、リザーバ６０ａと、血漿バッグ６０ｂと、濃縮バッグセット６８と、これらを接続するチューブ５９と、所定の経路に構成されたチューブ５９が保持又は接続されるカセット５３と、穿刺針を備える採血部５１と、初流血バッグ５２とを備える。このうち、カセット５３は血液分離チャンバ５４の遠心分離部５８として、遠心分離機１８（図１参照）に装着される。バッグセット５０は、汚染防止や衛生のため、１回の使用毎に使い捨てにされる。
採血部５１から採取された全血ＷＢは、初流血バッグ５２で初流血を回収した後、血液分離チャンバ５４に導入される。血液分離チャンバ５４は、帯状の袋に形成されており、遠心分離機１８のロータ３０に装着されるように構成される。血液分離チャンバ５４は、提供者からの全血ＷＢが供給される血液分離部を内部に有する軟質バッグであり容易に折り曲げることができる。血液分離チャンバ５４の血液分離部に導入された全血ＷＢは、一端から他端に流動する間に遠心分離される。
血液分離チャンバ５４の一端付近には、白血球除去チャンバ５６が設けられている。白血球除去チャンバ５６は、遠心力の作用により、血液分離チャンバ５４内を流動する全血ＷＢから白血球を除去する。血液分離チャンバ５４には、チューブ５９ａを介してカセット５３が接続されている。
カセット５３には、チューブ５９ｂ及びチューブ５９ｃが接続されている。カセット５３は、チューブ５９ｂを介して採血部５１及び初流血バッグ５２に接続されている。また、カセット５３は、チューブ５９ｃを介してリザーバ６０ａ及び濃縮バッグセット６８に接続されている。チューブ５９ｃは途中でリザーバ６０ａに向かうチューブ５７ａと、血漿バッグ６０ｂに向かうチューブ５７ｂと、濃縮バッグセット６８に向かうチューブ６１とに分岐している。
濃縮バッグセット６８は、血小板回収バッグ６２と血小板溶解物バッグ６６と、異物除去フィルタ６４とを備えている。チューブ６１には、血小板回収バッグ６２が接続され、血液分離チャンバ５４で分離された血小板は、血小板回収バッグ６２に収容される。血小板回収バッグ６２は、チューブ６３を介して血小板溶解物バッグ６６と接続されている。チューブ６３には、異物除去フィルタ６４が設けられている。
採血部５１から導入された全血ＷＢは、カセット５３を介して血液分離チャンバ５４に導入される。血液分離チャンバ５４で全血ＷＢの分離が行われ、分離された血小板がチューブ６１を介して血小板回収バッグ６２に収容される。また、血液分離チャンバ５４で分離された赤血球と血漿は、それぞれ、リザーバ６０ａ及び血漿バッグ６０ｂに収容される。分離された赤血球のうち、血液分離チャンバ５４に収容しきれない部分の赤血球がリザーバ６０ａに収容される。赤血球は、遠心分離が完了した後、採血部５１を通じて提供者に返血される。血漿バッグ６０ｂに収容された血漿は製剤原料として利用することができる。
以下、バッグセット５０を用いた本実施形態の血小板溶解物の製造方法について図１５を参照しつつ説明する。
まず、提供者から成分採血を行う（ステップＳ２０２）。成分採血は、図１４のバッグセット５０の採血部５１の穿刺針を提供者に穿刺して、血液（全血ＷＢ）を採取する。初流血バッグ５２で初流血を除去した後、全血ＷＢは遠心分離部５８の血液分離チャンバ５４に導入される。血液分離チャンバ５４において、全血ＷＢが、白血球、血小板、血漿、及び赤血球に分離される。このうち、白血球は白血球除去チャンバ５６で分離除去される。また、血漿（Plasma）はチューブ５９ａ、５９ｃ及びチューブ５７ｂを通じて血漿バッグ６０ｂに収容される。赤血球はチューブ５９ａ、５９ｃ及びチューブ５７ａを通じてリザーバ６０ａに収容される。リザーバ６０ａに収容された赤血球はその後、提供者に返血される。
一方、血小板濃厚液ＰＣは、チューブ５９ａ、５９ｃ、６１を通じて濃縮バッグセット６８の血小板回収バッグ６２に収容される（ステップＳ２０４）。本実施形態においては、採血者から直接、血小板濃厚液ＰＣが濃縮バッグセット６８に採取できる。濃縮バッグセット６８においてチューブ６３は初期状態ではクランプ等で閉塞されており、血小板回収バッグ６２と血小板溶解物バッグ６６とは連通していない。
その後、濃縮バッグセット６８をバッグセット５０から分離する（ステップＳ２０６）。濃縮バッグセット６８は、高周波溶着装置（チューブシーラー）で、チューブ６１を熱溶着により閉塞しつつ切断することにより、無菌的に分離される。
その後、分離した濃縮バッグセット６８を冷凍庫中で冷却することにより、血小板回収バッグ６２内の血小板濃厚液ＰＣを凍結させる（ステップＳ２０７）。次に、濃縮バッグセット６８を室温に戻して、凍結した血小板濃厚液ＰＣを融解させる（ステップＳ２０８）。以上のステップＳ２０７、Ｓ２０８を含む凍結及び融解処理（ステップＳ２１０）は、複数回繰り返してもよい。この操作により、血小板の細胞膜が破壊されて血小板溶解物ＰＬが生成される。
次に、血小板溶解物ＰＬを血小板溶解物バッグ６６に回収する（ステップＳ２１２）。濃縮バッグセット６８を遠心分離機１８（図１参照）にセットし、血小板回収バッグ６２の内容物を遠心分離する。血小板溶解物ＰＬは、血小板回収バッグ６２の上澄みとして分離される。その後、チューブ６３を開いて血小板回収バッグ６２と血小板溶解物バッグ６６とを連通させて、血小板回収バッグ６２の上澄みを血小板溶解物バッグ６６に移送する。血小板溶解物ＰＬは、チューブ６３を通じて移送される途中で、異物除去フィルタ６４を通過することで、異物が除去される。その後、血小板溶解物ＰＬを回収した血小板溶解物バッグ６６を、チューブシーラーで、チューブ６１を熱溶着により閉塞しつつ切断することにより、無菌的に分離される。以上により、血小板溶解物ＰＬの製造が完了する。
なお、バッグセット５０に白血球除去チャンバ５６が付属していない場合には、図１６に示すように、成分採血（ステップＳ２０２）において、血小板及び白血球を含むバフィーコートＢＣを得た後、そのバフィーコートＢＣを遠心分離して白血球を除去する工程を追加することで、血小板濃厚液ＰＣを、濃縮バッグセット６８に採取することができる。
また、遠心分離による成分採血（ステップＳ２０２）に先立って、提供者から提供された全血ＷＢを白血球除去フィルタに通ずることで、白血球を除去するようにしてもよい。
本実施形態の血小板溶解物の製造方法は、以下の効果を奏する。
血小板溶解物の製造方法は、血小板を含む成分の採取は、提供者の全血ＷＢを遠心分離して血小板濃厚液ＰＣを採取し、他の成分を前記提供者に返還する工程と、血小板濃厚液ＰＣを凍結及び融解させる工程と、凍結及び融解させる工程の後に、血小板濃厚液ＰＣを遠心分離して血小板溶解物ＰＬを回収する工程と、を有する。これにより、血小板のみを提供者から採取し、それ以外の成分を提供者に返還できるため、提供者の負担を軽減できる。また、処理が簡素化されるとともに、必要となるバッグが少なくて済むので、廃棄物の量も削減できる。
上記の血小板溶解物の製造方法において、提供者の全血ＷＢを遠心分離する際に、白血球除去チャンバ５６で白血球を除去してもよい。これにより、白血球除去のための工程の追加が不要となるとともに、バッグセット５０の構成を簡素化できる。
（第４実施形態）
図１６に示す本実施形態のバッグセット８０は、全血ＷＢを採取する際に使用される際において、使用後に廃棄される白血球除去フィルタ７４から血小板を回収可能に構成されている。
バッグセット８０は、穿刺針を備えた採血部５１と、初流血を収容する初流血バッグ５２と、採血部５１から流入する全血ＷＢを収容する、第１全血バッグ７０と、第１全血バッグ７０の下流側に接続された第２全血バッグ７６と、第１全血バッグ７０と第２全血バッグ７６の間に接続された白血球除去フィルタ７４と、第２全血バッグ７６に接続された保存液バッグ７８及び血漿回収バッグ７７とを備えている。さらに、バッグセット８０は、白血球除去フィルタ７４の下流側に接続された、回収液バッグ７２と、白血球除去フィルタ７４の上流側に接続された濃縮バッグセット６８とを備えている。
第１全血バッグ７０は、柔軟な樹脂フィルム等によって構成され、第１ポート７０ａ及び第２ポート７０ｂを備えている。第１全血バッグ７０の第１ポート７０ａにはチューブ７５ａを介して採血部５１及び初流血バッグ５２が接続されている。また、第１全血バッグ７０の第２ポート７０ｂには、チューブ７５ｂが接続されており、チューブ７５ｂを介して第２全血バッグ７６に接続されている。第２ポート７０ｂは閉塞可能に構成されている。また、チューブ７５ｂ上には、白血球除去フィルタ７４が接続されている。
白血球除去フィルタ７４は、例えばポリエステル系の超極細繊維マイクロファイバー不織布よりなり、全血中の白血球を除去するように構成されている。白血球除去フィルタ７４と第１全血バッグ７０との間のチューブ７５ｂには第１弁部７５ｃが設けられ、白血球除去フィルタ７４と第２全血バッグ７６との間のチューブ７５ｂには第２弁部７５ｄが設けられている。第１弁部７５ｃと白血球除去フィルタ７４の間のチューブ７５ｂには濃縮バッグセット６８が接続されている。濃縮バッグセット６８とチューブ７５ｂとの間には、クランプ７１が設けられている。また、第２弁部７５ｄと白血球除去フィルタ７４との間のチューブ７５ｂには、回収液バッグ７２が接続されている。回収液バッグ７２とチューブ７５ｂとの間にはクランプ７３が設けられている。
第２全血バッグ７６は、第１ポート７６ａと第２ポート７６ｂとを備えている。第２全血バッグ７６の第１ポート７６ａには、チューブ７５ｂを介して第１全血バッグ７０が接続されている。第２全血バッグ７６には、第１ポート７６ａを介して白血球が除去された全血ＷＢが導入される。第２全血バッグ７６の第２ポート７６ｂには、チューブ７９が接続され、チューブ７９を介して血漿回収バッグ７７及び保存液バッグ７８が接続されている。
保存液バッグ７８は、血液の保存液（ＭＡＰ）が収容されており、第２全血バッグ７６の全血ＷＢに保存液を供給可能に構成されている。血漿回収バッグ７７は、第２全血バッグ７６内の全血ＷＢを遠心分離した際に生ずる血漿を回収可能に構成されている。
本実施形態のバッグセット８０は以上のように構成されるが、濃縮バッグセット６８、回収液バッグ７２、血漿回収バッグ７７、及び保存液バッグ７８は最初から付属している必要はない。例えば、図１８Ａに示すように、濃縮バッグセット６８及び回収液バッグ７２がない状態のバッグセット９０として構成してもよい。この場合には、全血ＷＢの白血球除去が完了したタイミングで、無菌接合装置を用いて、図１８Ｂに示す濃縮バッグセット６８及び回収液バッグ７２をバッグセット９０に接続してもよい。
以下、図１７を参照しつつ、本実施形態の血小板溶解物の製造方法について説明する。
まず、提供者から全血ＷＢを採取する（ステップＳ３０２）。このステップＳ３０２は、図１６に示すように、採血部５１を提供者の血管に穿刺し、初流血を初流血バッグ５２で除去した後、全血ＷＢを第１全血バッグ７０に収容して行う。
次に、図１７のステップＳ３０４において、白血球除去フィルタ７４に白血球と血小板とを捕捉（トラップ）する。すなわち、図１６の第１全血バッグ７０の全血ＷＢを、第２ポート７０ｂ及びチューブ７５ｂを介して第２全血バッグ７６に移送する。その途中で、全血ＷＢが白血球除去フィルタ７４を通り、白血球が白血球除去フィルタ７４に捕捉されて除去される。白血球除去フィルタ７４には、白血球とともに血小板が捕捉される。その後、第２全血バッグ７６を取り外す。第２全血バッグ７６の全血ＷＢは、製剤用原料として、又は輸血用の血液として種々の目的に使用される。白血球除去フィルタ７４は、従来であればそのまま廃棄されていたが、上述のように細胞培養培地として有効な血小板を含んでいる。そこで、本実施形態では、この白血球除去フィルタ７４に含まれる血小板を回収して利用する。
すなわち、図１７のステップＳ３０６において、白血球除去フィルタ７４の全血ＷＢの流出側から流入側へと血小板回収液を流入（逆流）させる。血小板回収液は、例えば血小板保存液（ＰＡＳ）等を用いることができる。このステップＳ３０６では、図１６のバッグセット８０において、第１弁部７５ｃ及び第２弁部７５ｄを閉じ、クランプ７１及びクランプ７３を開く。これにより、白血球除去フィルタ７４の下流側に回収液バッグ７２が連通し、白血球除去フィルタ７４の上流側に濃縮バッグセット６８が連通した状態となる。そして、回収液バッグ７２の血小板回収液を押し出して、白血球除去フィルタ７４に血小板回収液を流入（逆流）させて洗浄する。白血球除去フィルタ７４から回収した血小板は、血小板回収液とともに濃縮バッグセット６８の血小板回収バッグ６２に回収される。
なお、ステップＳ３０６の操作は、図１９に示すように、白血球除去フィルタ７４をバッグセット８０から取り外して行ってもよい。この場合には、白血球除去フィルタ７４の流出（下流）側に回収液バッグ７２を接続し、白血球除去フィルタ７４の上流側に濃縮バッグセット６８を接続する。そして、白血球除去フィルタ７４の下流側から血小板回収液を逆流させることで、白血球除去フィルタ７４に捕捉されていた血小板を回収することができる。
その後、図１７のステップＳ３０８において、濃縮バッグセット６８を分離する。次いで、ステップＳ３１０において、血小板の濃縮を行う。すなわち、濃縮バッグセット６８を遠心分離機１８（図１参照）にセットして遠心分離する。これにより、血小板を高濃度で含む液体が沈殿し、それ以外の成分が上澄み液として分離される。上澄み液を血小板回収バッグ６２から除去することにより、血小板回収バッグ６２に血小板濃厚液ＰＣが得られる。なお、血小板含有液の遠心分離において、細胞培養に有害な白血球も同時に除去することが好ましい。
次に、ステップＳ３１２において、濃縮バッグセット６８の血小板濃厚液ＰＣを凍結及び融解させる。ステップＳ３１２の凍結及び融解は複数回行ってもよい。これにより、血小板の細胞膜が破壊される。
次に、ステップＳ３１４において、血小板溶解物ＰＬを回収する。すなわち、濃縮バッグセット６８を遠心分離機１８にセットし、血小板回収バッグ６２の内容物を遠心分離する。これにより、血小板回収バッグ６２内に血小板溶解物ＰＬが上澄み液として得られる。その上澄み液を血小板溶解物バッグ６６に回収することにより、血小板溶解物ＰＬが得られる。
本実施形態の血小板溶解物の製造方法及びバッグセット８０は、以下の効果を奏する。
本実施形態の血小板溶解物の製造方法は、提供者から全血ＷＢを採取する工程（Ｓ３０２）と、採取した全血ＷＢを白血球除去フィルタ７４を通過させて白血球を除去する工程（Ｓ３０４）と、全血ＷＢを流した白血球除去フィルタ７４に、全血ＷＢが流入した方向と逆方向に血小板回収液を流して白血球除去フィルタ７４に含まれる血小板を血小板含有液として回収する工程（ステップＳ３０６）と、血小板含有液をさらに遠心分離して上澄みを除去して血小板を濃縮することにより、血小板濃厚液ＰＣを調製する工程（ステップＳ３１０）と、血小板濃厚液ＰＣを凍結及び融解させる工程（ステップＳ３１２）と、凍結及び融解させる工程の後に、血小板濃厚液ＰＣを遠心分離して上澄みを血小板溶解物ＰＬとして回収する工程（Ｓ３１４）と、を有する。これにより、全血採取の際に廃棄されていた白血球除去フィルタ７４から血小板を回収して利用することができる。
上記の血小板溶解物の製造方法において、血小板含有液を濃縮する工程（ステップＳ３１０）と同時に、又は、血小板含有液を濃縮する工程（Ｓ３１０）の前に、血小板含有液から白血球を除去する工程を行ってもよい。これにより、細胞培養に有害な白血球を除去することができて好適である。
上記の血小板溶解物の製造方法において、血小板含有液を濃縮する工程（Ｓ３１０）の前に、複数の提供者から採取した血小板含有液をプーリングする工程を有してもよい。すなわち、複数の白血球除去フィルタ７４から回収した血小板含有液を血小板回収バッグ６２に集めておき、これを遠心分離する。これにより、遠心分離の操作回数を減らすことができ、作業性及び生産効率が向上して好適である。
本実施形態のバッグセット８０は、第１全血バッグ７０と、第１全血バッグ７０の下流側に接続された白血球除去フィルタ７４と、白血球除去フィルタ７４を介して第１全血バッグ７０の下流側に接続された第２全血バッグ７６と、白血球除去フィルタ７４の下流側に接続され、白血球除去フィルタ７４から血小板を剥離させる血小板剥離液（回収液）を収容した回収液バッグ７２と、白血球除去フィルタ７４の上流側に接続された濃縮バッグセット６８と、を備えている。これにより、全血ＷＢから白血球を除去する白血球除去フィルタ７４に付着した血小板を、血小板剥離液（回収液）を逆流させて濃縮バッグセット６８に回収することができる。
上記のバッグセット８０において、濃縮バッグセット６８は、血小板回収バッグ６２と、チューブ６３を介して前記血小板回収バッグ６２に接続された血小板溶解物バッグ６６と、を備えていてもよい。
（第５実施形態）
図２０に示す本実施形態のバッグセット８０Ａは、全血ＷＢを遠心分離して濃厚赤血球（ＲＣＣ：Red Cells Concentrate）及び乏血小板血漿（ＰＰＰ：Platelet Poor Plasma）の採取と同時に、血小板の回収を可能としている。
なお、本実施形態のバッグセット８０Ａにおいて、図１６のバッグセット８０と同様の構成については、同一の符号を付してその詳細な説明は省略する。図示のように、バッグセット８０Ａは、第１全血バッグ７０の下流に白血球除去フィルタ７４Ａを介して第２全血バッグ７６Ａが接続されている。第１全血バッグ７０と第２全血バッグ７６Ａとを繋ぐチューブ７５ｂに白血球除去フィルタ７４Ａが設けられている。白血球除去フィルタ７４Ａの上流側のチューブ７５ｂには回収液バッグ７２Ａが接続され、白血球除去フィルタ７４Ａの下流側のチューブ７５ｂには残血回収バッグ６２Ａが接続されている。
白血球除去フィルタ７４Ａは、例えばポリエステル系の超極細繊維マイクロファイバー不織布よりなり、全血中の白血球（ＷＢＣ：White Blood Cells）を除去する一方で、血小板を通過させることができる。回収液バッグ７２Ａは、クランプ７３を介してチューブ７５ｂに接続されている。回収液バッグ７２Ａは、内部に血小板保存液（ＰＡＳ：Platelet Additive Solution）等の洗浄液を収容している。
残血回収バッグ６２Ａは、クランプ８３を介してチューブ７５ｂに接続されている。残血回収バッグ６２Ａは、第２全血バッグ７６Ａへの全血の移送完了後に、白血球除去フィルタ７４Ａに残った残血を回収するために用いられるバッグである。残血回収バッグ６２Ａは、遠心処理が可能な可撓性樹脂よりなるバッグとして構成される。残血回収バッグ６２Ａは、遠心分離された血小板を含む成分の分離回収を容易にするべく、分離バッグ６６Ａが接続されていてもよい。この場合には、残血回収バッグ６２Ａと分離バッグ６６Ａとにより回収バッグセット６８Ａが構成される。
第２全血バッグ７６Ａは、上下にポート（排出口）を有するトップ＆ボトムタイプのバッグであり、図示の例のように、上側に第１ポート７６ａ、第２ポート７６ｂを有し、下側に第３ポート７６ｃを有している。上側の第１ポート７６ａにはチューブ７５ｂが接続されている。また、第２ポート７６ｂには、チューブ７９を介して血漿回収バッグ７７が接続されている。血漿回収バッグ７７は、第２全血バッグ７６Ａで遠心分離された乏血小板血漿（ＰＰＰ：Platelet poor plasma）を収容する。第２ポート７６ｂには易破断可能部が設けられており、乏血小板血漿の移送の直前まで、閉塞されている。
第２全血バッグ７６Ａの第３ポート７６ｃには、チューブ８２を介して赤血球バッグ８４が接続されている。赤血球バッグ８４は、第２全血バッグ７６Ａで遠心分離された濃厚赤血球を収容する。第３ポート７６ｃには易破断可能部が設けられており、濃厚赤血球の移送の直前まで、閉塞されている。赤血球バッグ８４には、チューブ８６を介して保存液バッグ７８が接続されている。
保存液バッグ７８には、例えばＭＡＰ液等の赤血球保存液が封入されている。保存液バッグ７８と赤血球バッグ８４とを繋ぐチューブ８６の端部には、易破断可能部が設けられており、使用直前に破断されて開通する。
以下、図２１及び図２２を参照しつつ、本実施形態の血小板溶解物の製造方法について説明する。
まず、提供者から全血ＷＢの採取が行われる（ステップＳ４０１）。提供者の全血ＷＢは、第１全血バッグ７０に収容される。
次に、第１全血バッグ７０の全血ＷＢは、チューブ７５ｂを介して第２全血バッグ７６Ａに移送される。その際に、全血中の白血球は白血球除去フィルタ７４Ａによって除去される（ステップＳ４０２）。第２全血バッグ７６Ａへの全血の移送が完了した後、第２弁部７５ｄが閉塞される。
次に、白血球除去フィルタ７４Ａの残血の回収が行われる（ステップＳ４０３）。残血の回収は、図２２の第１弁部７５ｃ及び第２弁部７５ｄを閉じ、クランプ７３、８３を開き、回収液バッグ７２Ａの血小板保存液ＰＡＳ（線状液）を残血回収バッグ６２Ａに向けて流す操作により行われる。白血球除去フィルタ７４Ａは、血小板保存液ＰＡＳによって洗浄され、そのリンス液は、残血回収バッグ６２Ａに収容される。
その後、残血回収バッグ６２Ａが図２２のＡの部分でチューブ７５ｂから切り離される（ステップＳ４０４）。チューブ７５ｂからの切り離しは、無菌切断装置を用いて行われ、切断と同時に端部が熱溶着させることで、無菌的に切断される。また、ステップＳ４０４において、白血球除去フィルタ７４の下流側（図２２のＢの部分）でチューブ７５ｂが切断されて、第２全血バッグ７６Ａが、切り離される。
次に、第２全血バッグ７６Ａ、血漿回収バッグ７７、赤血球バッグ８４及び保存液バッグ７８が遠心分離機１８（図１参照）にセットされ、第２全血バッグ７６Ａ内の全血の遠心分離が行われる（ステップＳ４０５）。遠心分離により、第２全血バッグ７６Ａの全血は、上層側から乏血小板血漿（ＰＰＰ）、多血小板血漿（ＰＲＰ：Platelet Rich Plasma）、濃厚赤血球（ＲＣＣ）に分離される。そして、乏血小板血漿（ＰＰＰ）は、血漿回収バッグ７７に移送され、濃厚赤血球（ＲＣＣ）は赤血球バッグ８４に移送される。第２全血バッグ７６Ａには、多血小板血漿（ＰＲＰ）が残る。
次に、第２全血バッグ７６Ａに残っている多血小板血漿（ＰＲＰ）を、血小板濃厚液（ＰＣ）に濃縮するべく、第２全血バッグ７６Ａに二次遠心が行われる（ステップＳ４０６）。
その後、図５のステップＳ８０～ステップＳ１７０を参照しつつ説明した処理により、血小板溶解物の製造が行われる。
なお、図２２の残血回収バッグ６２Ａについても遠心処理が行われ、残血からバフィーコートＢＣが分離される。残血回収バッグ６２Ａで分離されたバフィーコートＢＣは、プーリングされ、図５のステップＳ４０～Ｓ１７０を参照しつつ説明した処理により血小板溶解物の製造が行われる。
以上のように、本実施形態は、白血球除去フィルタ７４Ａが血小板を通過させ（白血球のみを除去し）、濾過後の全血を遠心して乏血小板血漿ＰＰＰ、多血小板血漿ＰＲＰ及び濃厚赤血球ＲＣＣの３層に分離する。そして、第２全血バッグ７６Ａに残った中層成分としての多血小板血漿（ＰＲＰ）を、血小板濃厚液（ＰＣ）へと加工する。また、白血球除去フィルタ７４に残存する血液（全血）を、血小板保存液ＰＡＳでリンスし（洗浄）、そのリンス液を残血回収バッグ６２Ａに回収・遠心分離する。これにより、白血球除去フィルタ７４Ａを通過した全血及び、白血球除去フィルタ７４Ａに残留する血液の両方から、血小板を無駄なく回収できる。
上記において、本発明について好適な実施形態を挙げて説明したが、本発明は前記実施形態に限定されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において、種々の改変が可能なことは言うまでもない。

Claims (2)

  1. 全血からバフィーコートを採取する工程と、前記バフィーコートを遠心分離した上澄みを抽出し、白血球を除去して血小板濃厚液を採取する工程と、凍結に先立って、前記血小板濃厚液を遠心分離して上澄みを除去することで、前記血小板濃厚液の血小板をさらに濃縮した濃縮血小板濃厚液を調製する工程と、前記濃縮血小板濃厚液を凍結及び融解させる工程と、前記凍結及び融解させる工程を経た前記濃縮血小板濃厚液を遠心分離して上澄みを分離させて血小板溶解物として回収する工程と、を有する、血小板溶解物の製造方法に用いられるバッグセットであって、
    接続チューブと、移送ポートと、連結チューブとが設けられた血小板濃縮バッグと、
    前記移送ポートに接続された移送チューブと、
    前記移送チューブを介して前記血小板濃縮バッグに接続された上澄み回収バッグと、を備え、
    前記血小板濃縮バッグは、一端に前記接続チューブと前記移送ポートとが形成され、前記接続チューブと反対側の他端に前記連結チューブが設けられている、バッグセット。
  2. 請求項１記載のバッグセットであって、さらに、洗浄液チューブを介して前記血小板濃縮バッグに接続され、前記血小板濃縮バッグに洗浄液を供給する洗浄液バッグを備えた、バッグセット。
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