JP7472210B2 - 有効性の改善および毒性の減少のための、抗体およびsn-38からなるイムノコンジュゲートの投薬 - Google Patents
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Description
本出願は、2012年12月13日出願の米国特許仮出願第61/736,684号および2013年1月7日出願の同第61/749,548号の、米国特許法119条(e)に基づく利益を請求するものである。
本出願は、EFS-Webを介してASCIIフォーマットで提出され、かつ参照によりその全体が組み込まれる配列表を含む。上記ASCIIのコピーが2013年7月17に作成され、IMM340WO1_SL.txtと命名され、大きさは60,405バイトである。
本発明は、ヒト対象における様々な癌細胞をターゲティングする改善された能力を有する、抗体または抗原結合性抗体断片とSN-38などのカンプトテシンとのイムノコンジュゲートの治療目的の使用に関する。好ましい実施形態では、この抗体および治療薬部分は、治療有効性を増大させる細胞内切断可能な連結を介して連結されている。より好ましい実施形態では、このイムノコンジュゲートは、治療効果を最適化する特定の投薬量および/または特定の投与スケジュールで投与される。本明細書において開示するヒトの治療で使用するために最適化されたSN-38コンジュゲートされた抗体の投薬量および投与スケジュールは、動物モデル研究からは予測され得ていなかった予期せぬ優れた有効性を示し、親化合物であるイリノテカン(CPT-11)を含めた標準的な抗癌療法に耐性を有する癌の有効な処置を可能にする。
多年にわたって、毒性薬剤をヒト癌に特異的に送達するためにモノクローナル抗体(MAb)を使用することは、特異的ターゲティング薬物療法の分野の科学者の目標であり続けている。腫瘍関連MAbと適切な毒性薬剤とのコンジュゲートは開発されているが、ヒトにおける癌の治療では、その成功にむらがあり、また、感染性疾患および自己免疫疾患などの他の疾患では実際には適用されていない。毒性薬剤の多くは通常、化学療法剤薬物であるが、粒子放出性放射性核種または細菌毒素もしくは植物毒素も、特に、癌の治療のために、MAbにコンジュゲートされており(Sharkey and Goldenberg, CA Cancer J Clin. 2006 Jul-Aug;56(4):226-243)、またさらに最近では、ある種の感染症の前臨床治療のための放射性イムノコンジュゲートもある(Dadachova and Casadevall, Q J Nucl Med Mol Imaging 2006;50(3):193-204)。
本明細書で使用する場合、略語「CPT」は、別段に明示されていない限り、カンプトテシン、またはSN-38などのその誘導体のいずれかを指し得る。本発明は、CPT-抗体イムノコンジュゲートを調製および投与するための改善方法および組成物を提供することによって、当技術分野で満たされていなかった必要性を解決するものである。好ましくは、カンプトテシンはSN-38である。開示する方法および組成物は、他の形態の治療に対して治療不応性があるか、または応答性が低く、かつ選択的なターゲティングのために適した抗体または抗原結合性抗体断片が開発され得るか、または利用可能であるか、または知られている疾患が含まれ得る様々な疾患および状態を処置するために使用される。本イムノコンジュゲートで処置され得る好ましい疾患または状態には、例えば、癌または感染性生物に起因する疾患が含まれる。
定義
以下の説明では、いくつかの用語を使用し、以下の定義を、特許請求の範囲に記載された対象の理解を容易にするために提供する。本明細書において明確に定義されていない用語は、その通常の普通の意味に従って使用される。
抗体または抗原結合性抗体断片に結合したカンプトテシン治療薬を含むイムノコンジュゲートを調製するための非限定的方法および組成物を以下に記載する。好ましい実施形態では、この薬物の溶解度を、既定のポリエチレングリコール(PEG)部分(すなわち、規定の数のモノマー単位を含有するPEG)を薬物と抗体との間に設置することによって増強するが、この際、既定のPEGは、好ましくは、モノマー単位1~30、より好ましくは、モノマー単位1~12を含有する低分子量のPEGである。
MAb-[L2]-[L1]-[AA]m-[A’]-薬物 (2)
[式中、MAbは、疾患ターゲティング抗体であり;L2は、抗体カップリング部分および1個または複数のアセチレン(またはアジド)基を含むクロスリンカーの構成要素であり;L1は、一方の末端にある、L2中のアセチレン(またはアジド)に相補的なアジド(またはアセチレン)と、他方の末端にあるカルボン酸またはヒドロキシル基などの反応性基を有する既定のPEGを含み;AAは、L-アミノ酸であり;mは、0、1、2、3、または4の値の整数であり;かつA’は、エタノールアミン、4-ヒドロキシベンジルアルコール、4-アミノベンジルアルコール、または置換もしくは非置換のエチレンジアミンの群から選択される追加のスペーサーである]。「AA」のLアミノ酸は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンから選択される。A’基がヒドロキシルを含有するならば、これは、カルボナートまたはカルバマートの形態である薬物のヒドロキシル基またはアミノ基に、それぞれ連結される。
実質的にあらゆるターゲット抗原に対するモノクローナル抗体を調製する技法が、当技術分野で周知である。例えば、Koehler and Milstein, Nature 256: 495 (1975)、ならびにColigan et al.eds.), CURRENT PROTOCOLS IN IMMUNOLOGY, VOL. 1, pages 2.5.1-2.6.7(John Wiley & Sons 1991)を参照されたい。簡単には、マウスに、抗原を含む組成物を注射し、Bリンパ球を得るために膵臓を除去し、そのBリンパ球を骨髄腫細胞と融合させてハイブリドーマを生産し、このハイブリドーマをクローニングし、当該抗原に対する抗体を産生する陽性クローンを選択し、抗原に対する抗体を産生するクローンを培養し、抗体をハイブリドーマ培養物から単離することによって、モノクローナル抗体を得ることができる。
キメラ抗体は、例えば、ヒト抗体の可変領域が、マウス抗体の相補性決定領域(CDR)を含めたマウス抗体の可変領域によって置き換えられている組換えタンパク質である。キメラ抗体は、対象に投与した場合に、免疫原性の低下および安定性の上昇を示す。キメラ抗体をコンストラクトするための方法は、当技術分野で周知である(例えば、Leung et al., 1994, Hybridoma 13:469)。
組み合わせ手法またはヒト免疫グロブリン遺伝子座で形質転換されたトランスジェニック動物のいずれかを使用して完全ヒト抗体を生産する方法は、当技術分野で公知である(例えば、それぞれ参照によって本明細書に組み込まれるMancini et al., 2004, New Microbiol. 27:315~28; Conrad and Scheller, 2005, Comb. Chem. High Throughput Screen. 8:117-26; Brekke and Loset, 2003, Curr. Opin. Phamacol. 3:544~50)。そのような完全ヒト抗体は、キメラ抗体またはヒト化抗体よりもさらに低い副作用を示し、また、本質的に内因性ヒト抗体としてインビボで機能すると予測される。ある種の実施形態では、特許請求の範囲に記載の方法および手順は、そのような技法によって生産されたヒト抗体を利用することができる。
特許請求の範囲に記載の方法および/または組成物の一部の実施形態は、抗体断片に関し得る。例えば、慣用の方法で抗体全体をペプシンまたはパパイン分解することによって、そのような抗体断片を得ることができる。例えば、ペプシンで抗体を酵素的開裂して、F(ab’)2と表示される5S断片を得ることによって、抗体断片を作製することができる。チオール還元剤および、任意選択により、ジスルフィド結合の分解の結果生じるスルフヒドリル基のためのブロック基を使用することで、この断片をさらに切断して、3.5S Fab’一価断片を作製することができる。別法では、ペプシンを使用する酵素的開裂によって、2個の一価Fab断片および1個のFc断片が作製される。抗体断片を作製するための例示的な方法は、米国特許第4,036,945号;米国特許第4,331,647号;Nisonoff et al., 1960, Arch. Biochem. Biophys., 89:230; Porter, 1959, Biochem. J., 73:119; Edelman et al., 1967, METHODS IN ENZYMOLOGY, page 422(Academic Press)、およびColigan et al.(eds.)、1991, CURRENT PROTOCOLS IN IMMUNOLOGY, (John Wiley & Sons)に開示されている。
ある種の実施形態では、抗体のFc部分などの抗体の配列を、血清中における半減期など、コンジュゲートの生理学的特徴を最適化するために変えることができる。タンパク質中のアミノ酸配列を置換する方法は、特定部位の突然変異誘発による方法など(例えば、Sambrook et al., Molecular Cloning, A laboratory manual, 2nd Ed, 1989)、当技術分野で広く公知である。好ましい実施形態では、この変異は、Fc配列中の1つまたは複数の糖鎖形成部位を付加または除去することを伴い得る(例えば、その実施例セクションが参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6,254,868号)。他の好ましい実施形態では、Fc配列において特異的なアミノ酸置換が行われ得る(例えば、それぞれ参照によって本明細書に組み込まれるHornick et al., 2000, J Nucl Med 41:355-62; Hinton et al., 2006, J Immunol 176:346-56; Petkova et al., 2006, Int Immunol 18:1759-69;米国特許第7,217,797号)。
好ましい実施形態では、ターゲット細胞上で高レベルで発現され、また、正常な組織と比較して、罹患細胞上で主に、またはもっぱら発現される抗原を認識し、かつそれに結合する抗体を使用する。より好ましくは、この抗体は、結合の後に急速に内部移行する。例示的な急速内部移行性抗体は、1日あたり細胞1個あたり抗体分子約8×106の内部以降速度を有するLL1(抗CD74)抗体である(例えば、Hansen et al., 1996, Biochem J. 320:293-300)。したがって、「急速内部移行性」抗体は、1日あたり細胞1個あたり抗体分子約1×106~約1×107の内部移行速度を有するものであってよい。特許請求の範囲に記載の組成物および方法で使用される抗体には、上記で挙げたとおりの特性を有するMAbが含まれる。例えば、癌の治療のために使用される例示的な抗体には、これらだけに限定されないが、LL1(抗CD74)、LL2またはRFB4(抗CD22)、ベルツズマブ(hA20、抗CD20)、リツキシマブ(rituxumab)(抗CD20)、オビヌツズマブ(GA101、抗CD20)、ラムブロリズマブ(抗PD-1受容体)、ニボルマブ(抗PD-1受容体)、イピリムマブ(抗CTLA-4)、RS7(抗上皮性糖タンパク質-1(EGP-1、TROP-2としても公知))、PAM4またはKC4(両方とも抗ムチン)、MN-14(抗癌胎児性抗原(CEA、CD66eまたはCEACAM5としても公知)、MN-15またはMN-3(抗CEACAM6)、Mu-9(抗結腸-特異的抗原-p)、Immu 31(抗αフェトプロテイン)、R1(抗IGF-1R)、A19(抗CD19)、TAG-72(例えば、CC49)、Tn、J591またはHuJ591(抗PSMA(前立腺特異的膜抗原))、AB-PG1-XG1-026(抗PSMAダイマー)、D2/B(抗PSMA)、G250(抗炭酸脱水酵素IX MAb)、L243(抗HLA-DR)アレムツズマブ(抗CD52)、ベバシズマブ(抗VEGF)、セツキシマブ(抗EGFR)、ゲムツズマブ(抗CD33)、イブリツモマブ・イウキセタン(抗CD20);パニツムマブ(抗EGFR);トシツモマブ(抗CD20);PAM4(akaクリバツズマブ、抗ムチン)、およびトラスツズマブ(抗ErbB2)が含まれる。そのような抗体は、当技術分野で公知である(例えば、米国特許第5,686,072号;同第5,874,540号;同第6,107,090号;同第6,183,744号;同第6,306,393号;同第6,653,104号;同第6,730.300号;同第6,899,864号;同第6,926,893号;同第6,962,702号;同第7,074,403号;同第7,230,084号;同第7,238,785号;同第7,238,786号;同第7,256,004号;同第7,282,567号;同第7,300,655号;同第7,312,318号;同第7,585,491号;同第7,612,180号;同第7,642,239号;および米国特許出願公開第20050271671号;同第20060193865号;同第20060210475号;同第20070087001号;それぞれの実施例セクションが参照によって本明細書に組み込まれる)。使用される具体的な公知の抗体には、hPAM4(米国特許第7,282,567号)、hA20(米国特許第7,251,164号)、hA19(米国特許第7,109,304号)、hIMMU-31(米国特許第7,300,655号)、hLL1(米国特許第7,312,318、号)、hLL2(米国特許第7,074,403号)、hMu-9(米国特許第7,387,773号)、hL243(米国特許第7,612,180号)、hMN-14(米国特許第6,676,924号)、hMN-15(米国特許第7,541,440号)、hR1(米国特許出願公開第12/772,645号)、hRS7(米国特許第7,238,785号)、hMN-3(米国特許第7,541,440号)、AB-PG1-XG1-026(米国特許出願公開第11/983,372号、ATCC PTA-4405およびPTA-4406として寄託)およびD2/B(WO2009/130575)が含まれ、列挙した特許または出願のそれぞれの内容が、図面および実施例セクションに関して参照により本明細書に組み込まれる。
二重特異性抗体は、いくつかの生物医学的用途において有用である。例えば、腫瘍細胞表面の抗原およびT細胞表面受容体のための結合部位を有する二重特異性抗体は、T細胞による特異的腫瘍細胞の溶解に関し得る。膠腫およびT細胞上のCD3エピトープを認識する二重特異性抗体は、ヒト患者における脳腫瘍の処置において成功裏に使用されている(Nitta, et al. Lancet. 1990;355:368-371)。好ましい二重特異性抗体は、抗CD3×抗CD19抗体である。別の実施形態では、抗CD3抗体またはその断片を、別のB細胞関連抗原に対する抗体または断片に結合させることができ、例えば、抗CD3×抗CD20、抗CD3×抗CD22、抗CD3×抗HLA-DR、または抗CD3×抗CD74などである。ある種の実施形態では、本明細書において開示する治療薬コンジュゲーションについての技法および組成物は、二重特異性または多重特異性抗体をターゲティング部分として用いて使用することができる。
好ましい実施形態では、二価または多価抗体は、DOCK-および-LOCK(商標)(DNL(商標))複合体として形成される(例えば、それぞれの実施例セクションが参照により本明細書に組み込まれる米国特許第7,521,056号;同第7,527,787号;同第7,534,866号;同第7,550,143号;同第7,666,400号;同第7,858,070号;同第7,871,622号;同第7,906,121号;同第7,906,118号;同第8,163,291号;同第7,901,680号;同第7,981,398号;同第8,003,111号および同第8,034,352号を参照されたい)。一般に、この技法は、cAMP依存性プロテインキナーゼ(PKA)の調節(R)サブユニットの二量化およびドッキングドメイン(DDD)配列と、および任意の様々なAKAPタンパク質に由来するアンカードメイン(AD)配列との間で生じる特異的および高親和性結合相互作用の利点を有する(Baillie et al., FEBS Letters. 2005; 579: 3264. Wong and Scott, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2004; 5: 959)。DDDおよびADペプチドは、任意のタンパク質、ペプチド、または他の分子に結合し得る。DDD配列は自発的に二量化し、AD配列に結合するので、この技法は、DDDまたはAD配列に結合し得る任意の選択された分子間で複合体を形成することを可能にする。
DNL(商標)コンストラクトの種々のタイプのために、種々のADまたはDDD配列を利用することができる。例示的なDDDおよびAD配列を以下に提供する。
DDD1
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号1)
DDD2
CGHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号2)
AD1
QIEYLAKQIVDNAIQQA(配列番号3)
AD2
CGQIEYLAKQIVDNAIQQAGC(配列番号4)
DDD3
SLRECELYVQKHNIQALLKDSIVQLCTARPERPMAFLREYFERLEKEEAK(配列番号5)
DDD3C
MSCGGSLRECELYVQKHNIQALLKDSIVQLCTARPERPMAFLREYFERLEKEEAK(配列番号6)
AD3
CGFEELAWKIAKMIWSDVFQQGC(配列番号7)
PKA RIα
SLRECELYVQKHNIQALLKDVSIVQLCTARPERPMAFLREYFEKLEKEEAK(配列番号8)
PKA RIβ
SLKGCELYVQLHGIQQVLKDCIVHLCISKPERPMKFLREHFEKLEKEENRQILA(配列番号9)
PKA RIIα
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVGQQPPDLVDFAVEYFTRLREARRQ(配列番号10)
PKA RIIβ
SIEIPAGLTELLQGFTVEVLRHQPADLLEFALQHFTRLQQENER(配列番号11)
THIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号12)
SKIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号13)
SRIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号14)
SHINIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号15)
SHIQIPPALTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号16)
SHIQIPPGLSELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号17)
SHIQIPPGLTDLLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号18)
SHIQIPPGLTELLNGYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号19)
SHIQIPPGLTELLQAYTVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号20)
SHIQIPPGLTELLQGYSVEVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号21)
SHIQIPPGLTELLQGYTVDVLRQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号22)
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLKQQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号23)
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRNQPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号24)
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQNPPDLVEFAVEYFTRLREARA(配列番号25)
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPELVEFAVEYFTRLREARA(配列番号26)
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVDFAVEYFTRLREARA(配列番号27)
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFLVEYFTRLREARA(配列番号28)
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFIVEYFTRLREARA(配列番号29)
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFVVEYFTRLREARA(配列番号30)
SHIQIPPGLTELLQGYTVEVLRQQPPDLVEFAVDYFTRLREARA(配列番号31)
AKAP-IS
QIEYLAKQIVDNAIQQA(配列番号3)
NIEYLAKQIVDNAIQQA(配列番号32)
QLEYLAKQIVDNAIQQA(配列番号33)
QVEYLAKQIVDNAIQQA(配列番号34)
QIDYLAKQIVDNAIQQA(配列番号35)
QIEFLAKQIVDNAIQQA(配列番号36)
QIETLAKQIVDNAIQQA(配列番号37)
QIESLAKQIVDNAIQQA(配列番号38)
QIEYIAKQIVDNAIQQA(配列番号39)
QIEYVAKQIVDNAIQQA(配列番号40)
QIEYLARQIVDNAIQQA(配列番号41)
QIEYLAKNIVDNAIQQA(配列番号42)
QIEYLAKQIVENAIQQA(配列番号43)
QIEYLAKQIVDQAIQQA(配列番号44)
QIEYLAKQIVDNAINQA(配列番号45)
QIEYLAKQIVDNAIQNA(配列番号46)
QIEYLAKQIVDNAIQQL(配列番号47)
QIEYLAKQIVDNAIQQI(配列番号48)
QIEYLAKQIVDNAIQQV(配列番号49)
SuperAKAP-IS
QIEYVAKQIVDYAIHQA(配列番号50)
代替AKAP配列
QIEYKAKQIVDHAIHQA(配列番号51)
QIEYHAKQIVDHAIHQA(配列番号52)
QIEYVAKQIVDHAIHQA(配列番号53)
RII特異的AKAP
AKAP-KL
PLEYQAGLLVQNAIQQAI(配列番号54)
AKAP79
LLIETASSLVKNAIQLSI(配列番号55)
AKAP-Lbc
LIEEAASRIVDAVIEQVK(配列番号56)
RI特異的AKAP
AKAPce
ALYQFADRFSELVISEAL(配列番号57)
RIAD
LEQVANQLADQIIKEAT(配列番号58)
PV38
FEELAWKIAKMIWSDVF(配列番号59)
二重特異性AKAP
AKAP7
ELVRLSKRLVENAVLKAV(配列番号60)
MAP2D
TAEEVSARIVQVVTAEAV(配列番号61)
DAKAP1
QIKQAAFQLISQVILEAT(配列番号62)
DAKAP2
LAWKIAKMIVSDVMQQ(配列番号63)
Ht31
DLIEEAASRIVDAVIEQVKAAGAY(配列番号64)
RIAD
LEQYANQLADQIIKEATE(配列番号65)
PV-38
FEELAWKIAKMIWSDVFQQC(配列番号66)
AKAP-IS
QIEYLAKQIVDNAIQQA(配列番号3)
治療用抗体の免疫原性は、注入反応のリスクの上昇および治療反応期間の短縮に関係している(Baert et al., 2003, N Engl J Med 348:602-08)。治療用抗体が免疫応答を受容者において誘導する規模は、一部では、抗体のアロタイプによって決定され得る(Stickler et al., 2011, Genes and Immunity 12:213-21)。抗体アロタイプは、抗体の定常領域配列における特異的な位置でのアミノ酸配列の変化に関連づけられている。重鎖γ型定常領域を含有するIgG抗体のアロタイプは、Gmアロタイプと名付けられている(1976, J Immunol 117:1056-59)。
リツキシマブ重鎖可変領域配列(配列番号85)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKAEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
ベルツズマブ重鎖可変領域(配列番号86)
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
代替実施形態では、開示する方法および組成物は、1個または複数の置換アミノ酸残基を有するタンパク質またはペプチドの作製および使用を伴い得る。例えば、DNL(商標)コンストラクトを作成するために使用されるDDDおよび/またはAD配列を、上記で検討したとおりに修飾することができる。
ある種の実施形態では、本明細書に記載の結合部分は、1つまたは複数のアビマー配列を含んでよい。アビマーは、様々なターゲット分子について、それらの親和性および特異性において抗体に多少類似している一群の結合性タンパク質である。これらは、インビトロでのエキソンシャッフリングおよびファージディスプレイによってヒト細胞外受容体ドメインから開発された(Silverman et al., 2005, Nat. Biotechnol. 23:1493-94;Silverman et al., 2006, Nat. Biotechnol. 24:220)。その結果生じたマルチドメインタンパク質は、単一エピトープ結合性タンパク質と比較して、改善された親和性(場合によっては、ナノモル以下)および特異性を示し得る多数の独立した結合性ドメインを含み得る(同書)。様々な実施形態では、アビマーは、例えば、特許請求の範囲に記載の方法および組成物において使用するためのDDDおよび/またはAD配列に結合し得る。アビマーをコンストラクトおよび使用する方法に関する追加の詳細は、例えば、それぞれの実施例セクションが参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第20040175756号、同第20050048512号、同第20050053973号、同第20050089932号、および同第20050221384号に開示されている。
特許請求の範囲に記載の組成物および/または方法のある種の実施形態は、さまざまなターゲット分子、細胞、または組織の結合性ペプチドおよび/またはペプチド模倣物質に関し得る。結合性ペプチドは、これに限定されないが、ファージディスプレイ技法を含めた当技術分野で公知の任意の方法によって同定することができる。ファージディスプレイの様々な方法および多様なペプチド群を作製するための技法が当技術分野で周知である。例えば、米国特許第5,223,409号;同第5,622,699号、および同第6,068,829号は、ファージライブラリを調製するための方法を開示している。ファージディスプレイ技法は、バクテリオファージを遺伝的に操作して、小さなペプチドがそれらの表面上に発現され得るようにすることを伴う(Smith and Scott, 1985, Science 228:1315-1317;Smith and Scott, 1993, Meth. Enzymol. 21:228-257)。ペプチドに加えて、単鎖抗体などのより大きなタンパク質ドメインを、ファージ粒子の表面上にディスプレイさせることもできる(Arap et al., 1998, Science 279:377-380)。
ある種の実施形態では、使用されるターゲティング部分は、アプタマーであってよい。アプタマーの結合形質をコンストラクトおよび決定する方法は、当技術分野で周知である。例えば、そのような技法は、それぞれの実施例セクションが参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第5,582,981号、同第5,595,877号、および同第5,637,459号に記載されている。例えば、それぞれの実施例セクションが参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第5,475,096および米国特許第5,270,163など、該当する特定のターゲットに結合するアプタマーを調製およびスクリーニングするための方法は周知である。
ある種の代替実施形態は、抗体の代わりにアフィボディを利用することができる。アフィボディは、Affibody AB(Solna、スウェーデン)から市販されている。アフィボディは、抗体模倣物質として機能する小さなタンパク質であり、ターゲット分子を結合する際に使用される。αへリックスのタンパク質骨格上でのコンビナトリアルエンジニアリングによって、アフィボディは開発された(Nord et al., 1995, Protein Eng 8:601-8; Nord et al., 1997, Nat Biotechnol 15:772-77)。アフィボディ設計は、プロテインAのIgG結合ドメインを含む3へリックスバンドル構造に基づく(Nord et al., 1995;1997)。細菌プロテインAのFc結合活性に関係する13アミノ酸のランダム化によって、広範な結合親和性を有するアフィボディは作製することができる(Nord et al., 1995;1997)。ランダム化の後に、PCR増幅されたライブラリをファージミドベクターにクローニングして、変異タンパク質のファージディスプレイによってスクリーニングする。ターゲット抗原に対して1つまたは複数のアフィボディを同定するために、標準的なファージディスプレイスクリーニング技法を使用して、ファージディスプレイライブラリを任意の公知の抗原に対してスクリーニングすることができる(例えば、Pasqualini and Ruoslahti, 1996, Nature 380:364-366; Pasqualini, 1999, Quart. J. Nucl. Med. 43:159-162)。
好ましいコンジュゲーションプロトコルは、中性または酸性pHで容易なチオール-マレイミド反応、チオール-ビニルスルホン反応、チオール-ブロモアセトアミド反応、またはチオール-ヨードアセトアミド反応に基づく。これによって、例えば、活性なエステルを使用するときに必要となるであろうような、より高いpH条件がコンジュゲーションに不要となる。例示的なコンジュゲーションプロトコルのさらなる詳細は、以下の実施例セクションにおいて記載する。
別の態様では、本発明は、対象を処置する方法であって、本明細書に記載のとおりの治療用コンジュゲートの治療有効量を対象に投与することを含む方法に関する。本明細書に記載の治療用コンジュゲートで処置することができる疾患には、これらだけに限定されないが、例えば、hLL2 MAb(エプラツズマブ、米国特許第6,183,744号を参照されたい)、別のCD22エピトープ(hRFB4)に対するものなどの抗CD22抗体を使用すると、またはCD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD37、CD40、CD40L、CD52、CD74、CD80、もしくはHLA-DRなどの他のB細胞抗原に対する抗体を使用すると、B細胞悪性病変(例えば、非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリーセル白血病)が含まれる。他の疾患には、これらだけに限定されないが、内皮由来消化系上皮の腺癌、乳癌および非小細胞肺癌などの癌、ならびに他の癌、肉腫、グリア腫瘍、骨髄性白血病などが含まれる。特に、悪性充実性腫瘍または造血性新生物、例えば、胃腸、胃、結腸、食道、肝臓、肺、乳房、膵臓、肝臓、前立腺、卵巣、精巣、脳、骨、またはリンパの腫瘍、肉腫または黒色腫によって産生されるか、またはそれらに関係する抗原、例えば、胎児腫瘍性抗原に対する抗体が有利には使用される。そのような治療薬は、病態およびコンジュゲートの忍容性に応じて1回または反復して施すことができ、任意選択により、外科手術、体外放射線、放射線免疫療法、免疫療法、化学療法、アンチセンス療法、干渉RNA療法、遺伝子療法などの他の治療種と組み合わせて使用することもできる。組み合わせはそれぞれ、腫瘍種、ステージ、患者状態、および先行する療法、ならびに担当医師が判断する他の因子に合わされるはずである。
コンジュゲートの適切な投与経路には、限定ではないが、経口、非経口、皮下、直腸、経粘膜、腸管投与、筋肉内、髄内、髄腔内、直接脳室内、静脈内、硝子体中、腹腔内、鼻腔内、または眼内注射が含まれる。好ましい投与経路は、非経口である。別法では、本化合物を、全身にではなく、局所で、例えば、充実性腫瘍へ直接、化合物を注射することを介して投与することができる。
様々な実施形態が、患者において罹患組織を処置するために適した構成要素を含むキットに関し得る。例示的なキットは、本明細書に記載のとおりの少なくとも1つのコンジュゲートされた抗体または他のターゲティング部分を含み得る。投与のための組成物含有構成要素が、経口送達などによる消化管を介しての送達のために製剤化されていない場合、そのキット構成要素をいくつかの他の経路を介して送達することを可能にするデバイスが含まれ得る。非経口送達などの適用のためのデバイスの1種は、対象の身体に組成物を注入するために使用されるシリンジである。吸入デバイスも使用することができる。
以下で使用する略語:DCC、ジシクロヘキシルカルボジイミド;NHS、N-ヒドロキシスクシンイミド、DMAP、4-ジメチルアミノピリジン;EEDQ、2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン;MMT、モノメトキシトリチル;PABOH、p-アミノベンジルアルコール;PEG、ポリエチレングリコール;SMCC、スクシンイミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシラート;TBAF、テトラブチルアンモニウムフルオリド;TBDMS、tert-ブチルジメチルシリルクロリド。
CL6-SN-38は、スキーム-1において表されている。市販のO-(2-アジドエチル)-O’-(N-ジグリコリル-2-アミノエチル)ヘプタエチレングリコール(「PEG-N3」;227mg)を、DCC(100mg)、NHS(56mg)、および触媒量のDMAPで、ジクロロメタン10mL中で10分間にわたって活性化させた。この混合物に、L-バリノール(46.3mg)を加え、反応混合物を周囲温度において1時間にわたって撹拌した。濾過し、続いて、溶媒除去し、フラッシュクロマトグラフィー処理して、透明な油性物質214mgを得た。この中間体(160mg)を、10-O-BOC-SN-38-20-O-クロロホルマートと反応させたたが、後者は、10-O-BOC-SN-38(123mg)から、トリホスゲンおよびDMAPを使用して生成した。カップリング反応を、ジクロロメタン4mL中で10分間にわたって行い、この反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、生成物130mg(収率45%)を泡状の物質として得た。HPLC:tR 11.80分;エレクトロスプレー質量スペクトル:M+Na:m/z1181。
この合成をスキーム2に図示する。L-バリノール(40mg)を、無水ジクロロメタン10mL中、周囲温度において、アルゴン下で3時間にわたって市販のFmoc-Lys(MMT)-OH(253mg)およびEEDQ(107mg)と反応させた。抽出後処理、続く、フラッシュクロマトグラフィーによって、生成物Fmoc-Lys(MMT)-バリノールを淡黄色の液体(200mg;収率約70%)として得た。HPLC:tR14.38分;エレクトロスプレー質量スペクトル:M+H:m/z727。この中間体(200mg)をジエチルアミン(10mL)で脱保護し、生成物(135mg)をフラッシュクロマトグラフィーの後に、純度約90%で得た。HPLC:tR 10.91分;エレクトロスプレー質量スペクトル:m/z527にM+Na。この生成物(135mg)を、EEDQ(72mg、1.1当量)の存在下、ジクロロメタン10mL中で、市販のO-(2-アジドエチル)-O’-(N-ジグリコリル-2-アミノエチル)ヘプタエチレングリコール(「PEG-N3」;150mg、1.1当量)とカップリングさせ、周囲温度において一晩撹拌させた。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、精製生成物240mgを薄黄色のオイル(収率約87%)として得た。HPLC:tR 11.55分;エレクトロスプレー質量スペクトル:それぞれm/z1041および1063にM+HおよびM+Na。
実施例1のCL6-SN-38(55.4mg)をジクロロメタン(5mL)に溶かし、クロロギ酸エチル(13.1mg;11.5μL)およびジイソプロピルエチルアミン(52.5mg;71μL)と反応させ、アルゴン下で20分間にわたって撹拌した。反応混合物をジクロロメタン100mLで希釈し、0.1M HCl、半飽和炭酸水素ナトリウム、およびブライン各100mLで洗浄し、乾燥させた。溶媒を除去した後に、フラッシュクロマトグラフィーによって、表題生成物59mgを得た。HPLC:tR 10.74分;精密質量:計算値1404.6457(M+H)および1426.6276(M+Na);実測値:1404.6464(M+H)および1426.6288(M+Na)。
実施例3において記載したとおりの手順および精製を使用して、実施例2のCL7-SN-38の前駆体(80mg)を10-O-クロロホルマートに変換した。収量:60mg。HPLC:tR 12.32分;エレクトロスプレー質量スペクトル:それぞれm/z1806および1804にM+HおよびM-H(ネガティブイオンモード)。ジクロロメタン中のジクロロ酢酸およびアニソールを使用してこの物質を脱保護して、表題生成物を得た。HPLC:tR 10.37分;エレクトロスプレー質量スペクトル:m/z1534にM+H。
この実施例は、SN-38の10-OH基を、「BOC」の代わりに、カルボナートまたはエステルとして保護して、最終生成物が、10-OH保護基の脱保護を必要とせずに、抗体にコンジュケーションする用意ができているようにすることを示している。この基は、タンパク質コンジュゲートがインビボ投与された後に、生理学的pH条件下で容易に脱保護される。これらのコンジュゲートでは、「R」は、(CH2)n-N(CH3)2(ここで、nは2~10である)などの置換アルキル、もしくは(CH2)n-CH3(ここで、nは0~10である)などの単純なアルキルであってよいか、またはこれは「CH3-(CH2)n-O-」(ここで、nは0~10である)などのアルコキシ部分、またはO-(CH2)n-N(CH3)2(ここで、nは2~10であり、末端アミノ基は任意選択により、溶性を増強するために第四級塩の形態である)もしくは「R1O-(CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-O-」(ここで、R1は、エチルまたはメチルであり、nは0~10の値を有する整数である)などの置換アルコキシ部分であってよい。後者のカテゴリーの最も単純なバージョンでは、R=「-O-(CH2)2-OCH3」である。これらの10-ヒドロキシ誘導体は、最終誘導体がカルボナートであるべきならば、選択された試薬のクロロホルマートで処理することによって、容易に調製される。典型的には、SN-38などの10-ヒドロキシ含有カンプトテシンを、ジメチルホルムアミド中、塩基としてトリエチルアミンを使用して、モル当量のクロロホルマートで処理する。これらの条件下では、20-OH位は、影響を受けない。10-O-エステルを形成するために、選択された試薬の酸塩化物を使用する。実施例3および4の単純な炭酸エチルについて例示したとおりの高度中間体を使用して、そのような誘導体化を好都合に達成する。
市販のFmoc-Lys(MMT)-OH(0.943g)、p-アミノベンジルアルコール(0.190g)の塩化メチレン(10mL)中の混合物に、EEDQ(0.382g)を室温にて加え、4時間にわたって撹拌した。抽出後処理、続くフラッシュクロマトグラフィーによって、物質1.051gを白色の泡として得た。HPLC分析をすべて、セクション0148の「一般的方法」において述べたとおりの方法Bによって行った。HPLC保持時間:3.53分、エレクトロスプレー質量スペクトルは、m/e745.8(M+H)およびm/e780.3(M+Cl-)にピークを示し、構造に一致した。この中間体(0.93g)をジエチルアミン(10mL)に溶かし、2時間にわたって撹拌した。溶媒除去の後に、残基をヘキサン中で洗浄して、中間体(スキーム-3の(2))0.6gを無色の沈澱物(HPLCによる純度91.6%)として得た。HPLC保持時間:2.06分。エレクトロスプレー質量スペクトルは、m/e523.8(M+H)、m/e546.2(M+Na)およびm/e522.5(M-H)にピークを示した。
塩化メチレン(50mL)中のN,N’-ジメチルエチレンジアミン(3mL)を塩化モノメトキシトリチル(1.7g)と反応させた。1時間撹拌した後に、溶媒を減圧下で除去し、粗製の生成物を抽出後処理によって回収した(黄色のオイル;2.13g)。HPLC分析はすべて、セクション0148の「一般」において述べたとおりの方法Bによって行った。HPLC保持時間:2.28分。この中間体(スキーム-4(1);0.93g)をその場で活性化SN-38に加え、後者(スキーム-4の(2))は、SN-38(0.3g)をDMF中で1時間にわたってp-ニトロフェニルクロロホルマート(0.185g)およびDIEA(0.293mL)と反応させることによって調製した。溶媒を除去した後に、残渣を非活性化シリカゲルで精製して、白色の固体0.442gを得た。
抗CEACAM5ヒト化MAb、hMN-14(ラベツズマブとしても公知)、抗CD22ヒト化MAb、hLL2(エプラツズマブとしても公知)、抗CD20ヒト化MAb、hA20(ベルツズマブとしても公知)、抗EGP-1ヒト化MAb、hRS7、および抗ムチンヒト化MAb、hPAM4(クリバツズマブとしての公知)をこれらの研究では使用した。5.4mM EDTAを含有する40mM PBS、pH7.4中で、37℃(浴)において45分間にわたって、ジチオスレイトール(DTT)を50~70倍のモル過剰で使用して、各抗体を還元した。還元した生成物をサイズ排除クロマトグラフィーおよび/または透析濾過によって精製し、適切な緩衝液にpH6.5において緩衝液交換した。チオール含有率をエルマンアッセイによって決定したところ、これは6.5~8.5SH/IgGの範囲内であった。別法では、抗体を、リン酸緩衝液中、5~7の範囲のpHで、トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)で還元し、続いて、その場でコンジュゲーションさせた。補助溶媒として7~15%v/vでDMSOを使用し、かつ周囲温度において20分間にわたってインキュベートして、還元したMAbを約10~15倍のモル過剰の実施例1の「CL6-SN-38」、または実施例2の「CL7-SN-38」、または実施例3の「CL6-SN-38-10-O-CO2Et」、または実施例4の「CL7-SN-38-10-O-CO2Et」、実施例6のCL2A-SN-38、または実施例7のCL2E-SN-38と反応させた。コンジュゲートを遠心分離SEC、疎水性カラムの通過、および最後に限外濾過-透析濾過によって精製した。生成物をSN-38について、366nmでの吸光度および標準的な値との相関によってアッセイし、タンパク質濃度を280nmでの吸光度から演繹し、この波長でのSN-38吸光度のスピルオーバーについて補正した。こうして、SN-38/MAb置換比を決定した。精製コンジュゲートを凍結乾燥製剤としてガラスバイアル中に貯蔵し、真空下で封止し、-20℃のフリーザー内で貯蔵した。これらのコンジュゲートの一部について得られたSN-38モル置換比(MSR)(典型的には5~7の範囲内である)を表7に示す。
皮下にヒト膵臓癌または結腸腫瘍異種移植片を有する免疫無防備状態の無胸腺ヌードマウス(雌)を、特異的CL2A-SN-38コンジュゲートもしくは対照コンジュゲートのいずれかで処置するか、または処置せずに放置した。特異的コンジュゲートの治療有効性を観察した。図1は、Capan 1膵臓腫瘍モデルを示しており、hRS7(抗EGP-1)、hPAM4(抗ムチン)、およびhMN-14(抗CEACAM5)抗体の特異的CL2A-SN-38コンジュゲートは、対照のhA20-CL2A-SN-38コンジュゲート(抗CD20)および未処置対照よりも良好な有効性を示した。ヒト膵臓癌のBXPC3モデルにおいても同様に、特異的hRS7-CL2A-SN-38は、対照処置よりも良好な治療有効性を示した(図2)。同様に、ヒト結腸癌の進行性LS174Tモデルにおいて、特異的hMN-14-CL2A-SN-38での処置は、非処置よりも有効であった(図3)。
結腸癌の肺転移モデルを、GW-39ヒト結腸腫瘍懸濁液を静脈内注射することによってヌードマウスにおいて樹立し、治療を14日後に開始した。特異的抗CEACAM5抗体コンジュゲートであるhMN14-CL1-SN-38およびhMN14-CL2-SN-38、さらには非ターゲティング抗CD22 MAb対照コンジュゲートであるhLL2-CL1-SN-38およびhLL2-CL2-SN-38、ならびにhMN14およびSN-38の等用量混合物を、q4d×8の投与スケジュールで、種々の用量で注射した。図4(MSR=SN-38/抗体モル置換比)は、hMN-14コンジュゲートによる選択的治療効果を示している。250μgの当量投薬量では、hMN14-CL1-SN-38またはhMN14-CL2-SN-38で処置されたマウスは、107日超の中央生存期間を示した。肺癌細胞を特異的にターゲティングしない対照のコンジュゲート化抗体hLL2-CL1-SN-38およびhLL2-CL2-SN-38で処置されたマウスは、56および77日の中央生存期間を示し、コンジュゲートされていないhMN14 IgGおよび遊離のSN-38で処置されたマウスは、43.5日の未処置の生理食塩水対照に匹敵する45日の中央生存期間を示した。コンジュゲートされていない抗体および遊離の化学療法薬単独よりもかなり有効な、コンジュゲートされた癌細胞ターゲティングされた抗体-SN-38コンジュゲートの有効性の有意かつ意外な増大が明らかに見られる。コンジュゲートされた抗体の治療効果の用量応答性も観察された。これらの結果は、同じインビボでのヒト肺癌系におけるコンジュゲートされていない抗体および遊離SN-38の両方を合わせた効果と比較すると、SN-38-抗体コンジュゲートの明らかな優位性を実証している。
概要
この研究の目的は、いくつかのヒト充実性腫瘍種に対するSN-38-抗TROP-2抗体-薬物コンジュゲート(ADC)の有効性を評価すること、およびマウスおよびサルにおけるその忍容性を評定することであり、後者は、ヒトに対してと同様に、hRS7に対する組織交差反応性を用いる。2種のSN-38誘導体、CL2-SN-38およびCL2A-SN-38を、抗TROP-2-ヒト化抗体、hRS7にコンジュゲートさせた。これらのイムノコンジュゲートをインビトロで、安定性、結合、および細胞傷害性について特徴決定した。有効性を、5種の異なる、TROP-2抗原を発現するヒト充実性腫瘍異種移植片モデルにおいて試験した。毒性を、マウスおよびカニクイザルにおいて評定した。
充実性腫瘍を有する患者のイリノテカン処置の成功は、大部分、CPT-11プロドラッグから活性なSN-38代謝産物への低い変換率によって限定されている。他者がSN-38のターゲティングされていない形態を、この変換の必要性をバイパスし、SN-38を受動的に腫瘍に送達するための手段として調査している。本発明者らは、SN-38を、ヒト化抗TROP-2抗体、hRS7に非共有結合によってコンジュゲートさせた。この抗体-薬物コンジュゲートは、非小細胞肺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、および扁平上皮細胞肺癌を含めた一連の皮下ヒト癌異種移植片モデルにおいて、すべて非毒性用量(例えば、≦3.2mg/kgの累積SN-38当量用量)で、特異的抗腫瘍作用を有する。
GA733-1(胃抗原733-1)、EGP-1(上皮性糖タンパク質-1)、およびTACSTD2(腫瘍関連カルシウムシグナルトランスデューサー)としても公知のヒト栄養膜細胞表面抗原(TROP-2)は、様々なヒト癌において発現され、一部では予後に重要性を有し、より進行性の疾患に関連している(例えば、Alberti et al., 1992, Hybridoma 11:539-45; Stein et al., 1993, Int J Cancer 55:938-46; Stein et al., 1994, Int J Cancer Suppl. 8:98-102を参照されたい)。マウスTROP-2をトランスフェクトされたマウス膵臓癌細胞系におけるTROP-2の機能的役割の研究は、インビトロでの低血清条件での増殖、遊走、および足場非依存的成長の増大、ならびに成長速度の増強を明らかにし、インビボでのKi-67発現の増大および高い転移可能性を証拠とした(Cubas et al., 2010, Mol Cancer 9:253)。
細胞系、抗体、および化学療法薬。この研究で使用するすべてのヒト癌細胞系は、アメリカ培養細胞系統保存機関から購入した。これらには、Calu-3(非小細胞肺癌)、SK-MES-1(扁平上皮細胞肺癌)、COLO 205(結腸腺癌)、Capan-1およびBxPC-3(膵臓腺癌)、およびPC-3(前立腺癌)が含まれた。ヒト化RS7 IgGおよび対照ヒト化抗CD20(hA20 IgG、ベルツズマブ)および抗CD22(hLL2 IgG、エプラツズマブ)抗体は、Immunomedics,Incにおいて調製した。イリノテカン(20mg/mL)は、Hospira,Incから入手した。
hRS7-CL2A-SN-38の安定性および効力。2種の異なる連結を使用して、SN-38をhRS7 IgGにコンジュゲートさせた。第1は、CL2-SN-38と称され、以前に記載されている(Moon et al., 2008, J Med Chem 51:6916-26; Govindan et al., 2009, Clin Cancer Res 15:6052-61)。CL2リンカーの合成をわずかに変化させて、フェニルアラニン部分を除去した。この変化は合成を簡略にしたが、コンジュゲーションの結果に影響を及ぼさなかった(例えば、CL2-SN-38およびCL2A-SN-38は両方とも、IgG分子1個あたりSN-38約6個を組み込まれている)。サイドバイサイド比較では、血清安定性、抗原結合、またはインビトロ細胞傷害性において有意な差は見いだされなかった(図示せず)。
TROP-2は、肺、乳房、結腸直腸、膵臓、前立腺、および卵巣の癌を含めた多くの上皮性腫瘍上で発現されるタンパク質であるので、これは、細胞傷害性薬物を送達するための潜在的な重要なターゲットとなっている。RS7抗体は、TROP-2に結合すると内部移行し(Shih et al., 1995, Cancer Res 55:5857s-63s)、このことによって、細胞傷害性薬の直接的な細胞内送達が可能となっている。
概要
本発明者らは、24時間ごとに血清中でIgG結合SN-38の約50%の解離を可能にするリンカーを用いて調製した場合に、SN-38とコンジュゲートされた低速内部移行性抗体を成功裏に使用することができることを以前に見出した。この研究では、それぞれヒト化抗CD22および抗CD20 IgGであるエプラツズマブ(急速内部移行性)およびベルツズマブ(低速内部移行性)を用いて調製されたSN-38コンジュゲートの有効性が、B細胞悪性病変の処置について調査された。両方の抗体-薬物コンジュゲートは、様々なヒトリンパ腫/白血病細胞系に対して類似したナノモル活性を示したが、SN-38の低速放出は、無関係コンジュゲートに対してもインビトロで、有効性の識別を損なった。SN-38が抗CD22コンジュゲートに安定的に連結された場合、その有効性は1/40~1/55倍低減された。したがって、さらなる研究は、安定の低いゆっくり解離されるリンカーのみを用いて行われた。インビボで、RamosがCD22よりもCD20を15倍多く発現しても、Ramos異種移植片を有するマウスにおいて、類似した抗腫瘍活性がCD22およびCD20抗体-薬物コンジュゲートの間で見出され、これは、エプラツズマブ-SN-38コンジュゲート(Emab-SN-38)の内部移行が、その活性を増強したことを示唆していた。Emab-SN-38は、インビボで、非結合無関係IgG-SN-38コンジュゲートよりも有効であり、十分に樹立されたRamos異種移植片の大部分を非毒性用量で除去した。インビトロおよびインビボ研究によって、Emab-SN-38は、より有効な処置のために、コンジュゲートされていないベルツズマブと組み合わせることができることが示された。したがって、Emab-SN-38は、十分に毒性レベル未満の用量で、リンパ腫および白血病において活性であるので、単独で、または抗CD20抗体治療と組み合わせて、治療可能性を有する新たな有望な薬剤である(Sharkey et al., 2011, Mol Cancer Ther 11:224-34.)
かなりの努力が、白血病およびリンパ腫の生物療法に集中しており、コンジュゲートされていない抗体(例えば、リツキシマブ、アレムツズマブ、オファツムマブ)、放射性イムノコンジュゲート(90Y-イブリツモマブ・イウキセタン、131I-トシツモマブ)、および薬物コンジュゲート(ゲムツズマブオゾガマイシン)が、米国食品医薬品局の承認を受けた。別の抗体-薬物コンジュゲート(ADC)、ブレンツキシマブヴェドチン(vedotin)(SGN-35;抗CD30-オーリスタチンE)は最近、ホジキンリンパ腫および未分化大細胞リンパ腫について、FDAによる迅速承認を受けた。CD19、CD22、CD37、CD74、およびCD79bをターゲティングするいくつかの他のADCも、前臨床および臨床開発中である。
細胞系。Ramos、ラージ、Daudi(バーキットリンパ腫)、およびJeKo-1(マントル細胞リンパ腫)を、アメリカ培養細胞系統保存機関から購入した。REH、RS4;11、MN-60、および697(ALL)は、Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturenから購入した。WSU-FSCCL(濾胞性NHL)は、Dr. Mitchell R. Smith(Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA)からの寄贈であった。すべての細胞系を加湿CO2インキュベーター(5%)内、37℃にて、10~20%ウシ胎児血清を含有する推奨の補充培地中で培養し、マイコプラズマについて定期的にチェックした。
インビトロでの抗原発現および細胞傷害性。Daudiでの0.13nmol/LからRS4;11での2.28nmol/Lまでの範囲のEC50値で(表9)、すべての細胞系がSN-38に対して感受性があった。697およびRS4;11を除いて、Emab-SN-38抗CD22コンジュゲートは、SN-38よりも1/2~1/7倍有効性が低かった。これは、本発明者らのターゲティングされたSN-38コンジュゲート、さらには他のターゲティングされていないSN-38コンジュゲートと共通する所見である。抗原発現における相違にも関わらず、Emab-SN-38およびVmab-SN-38は、非結合性Lmab-SN-38抗CEACAM5コンジュゲートと類似した可能性を有し、これはおそらく、4日間のMTSアッセイの間のSN-38の約90%の解離に起因した。より短い暴露時間を使用する他のインビトロ手順は、コンジュゲートの可能性における相違の識別においても有効ではなかった。例えば、1日暴露後のアネキシンV着色では、未処置と処置細胞との間の相違を見出すことができなかった(図示せず)。p21のアップレギュレーションおよびPARP切断も、それぞれ、アポトーシスの早期および後記マーカーとして調査した。Ramosは、p21を発現しなかった。しかしながら、PARP切断は、48時間暴露の後に初めてではあるが検出され、SN-38処置細胞においてより強く発現された(図示せず)。WSU-FSCCL細胞系はp21を発現したが、p21アップレギュレーションも、PARP切断も、Emab-SN-38曝露から48時間まで明らかではなかった。しかしながら、両方とも、遊離SN-38での24時間暴露の後に観察された(図示せず)。遊離SN-38でのアポトーシス事象の強度の増強および早期活性化は、IgGコンジュゲートされた形態を上回るその低いEC50と一致し、この結果は、少なくとも48時間の暴露期間が必要であろうが、この時点で、SN-38の約75%がコンジュゲートから放出されるであろうことを示した。
過去10年にわたって、ADCは、癌療法においてかなりの利益をあげているが、一部の障害も存在する。単独で使用するには毒性が強すぎるが、抗体にカップリングさせると、これらのいわゆる超毒性薬が前臨床試験においてかなり改善された応答をもたらす薬剤を、研究者が調査することを選択した場合に、この利益は広く生じた。ホジキンリンパ腫におけるブレンツキシマブベドチン、オーリスタチンコンジュゲートの最近の承認、コンジュゲートされていないトラスツズマブに対して治療不応性の乳癌における単一薬剤としてのトラスツズマブ-DM1 抗HER2-メイタンシンコンジュゲートでの臨床的成功は、超毒性薬剤を有するこれらのADCが、許容される処置モダリティになりつつあることを示唆している。しかしながら、ゲムツズマブオゾガマイシン、抗CD33-カリケアマイシンコンジュゲートを市場から撤退させることが最近決定されたことが示唆するように、ピコモル範囲でそれ自体が強力な薬剤で調製されたコンジュゲートは、毒性リスクを増大させ得ている(Ravandi, 2011, J Clin Oncol 29:349-51)。したがって、ADCの成功は、薬物および抗体を一緒に結合させるために適切なケミストリーを同定すること、さらに、細胞障害性薬物の適正および選択的な送達を可能にする十分に発現される適切なターゲットを規定することに依存し得る。
概要
CD74は、内部移行し、抗体結合の後に再生するので、抗体-薬物コンジュゲート(ADC)のための魅力的なターゲットである。CD74の多くは、血液学的癌に関連しているが、充実性癌でも発現される。したがって、CD74発現性充実性腫瘍を治療するためのヒト化抗CD74抗体、ミラツズマブで調製されるADCの有用性を調査した。ミラツズマブ-ドキソルビシンおよび2種のミラツズマブ-SN-38コンジュゲートを、血清中でのそれらの安定性およびリソソーム中でどの程度SN-38を放出するかにおいて異なる切断可能なリンカー(CL2AおよびCL2E)で調製した。CD74発現は、フローサイトメトリーおよび免疫組織学によって決定した。インビトロ細胞傷害性およびインビボ治療研究を、ヒト癌細胞系A-375(黒色腫)、HuH-7およびHep-G2(肝細胞癌)、Capan-1(膵臓)、ならびにNCI-N87(胃)、ならびにラージ・バーキットリンパ腫で行った。ミラツズマブ-SN-38ADCを、それらのターゲット抗原を発現する異種移植片において、抗TROP-2および抗CEACAM6抗体で調製されたSN-38ADCと比較した。
不変鎖またはIiと称されるCD74は、HLA-DRと関係し、抗原性ペプチドがクラスII抗原提示構造に結合するのを阻害するII型膜貫通糖タンパク質である。これは、不変鎖複合体をエンドソームおよびリソソームへと向かわせるシャペロン分子として、NF-kBにより媒介される経路を使用するB細胞の成熟、およびCD44との相互作用を介してのT細胞応答において補助分子としてはたらき(Naujokas et al., 1993, Cell 74:257-68)、またこれは、細胞増殖および生存経路の活性化に関係する炎症誘発性サイトカイン、マクロファージ遊走阻害性因子のための受容体である(Leng et al., 2003, J Exp Med 197:1467-76)。
ヒト腫瘍細胞系。ラージ・バーキットリンパ腫、A-375(黒色腫)、Capan-1(膵臓腺癌)、NCI-N87(胃癌)、Hep-G2肝細胞癌、およびMC/CAR骨髄腫細胞系は、アメリカ培養細胞系統保存機関(Manassas、VA)から購入した。HuH-7肝細胞癌細胞系は日本ヒューマンサイエンス研究資源バンク(大阪)から購入した。すべての細胞系を加湿CO2インキュベーター(5%)内、37℃において、0%~20%ウシ胎児血清およびサプリメントを含有する推奨培地中で培養した。細胞を<50回継代させ、マイコプラズマについてチェックした。
ヒト腫瘍細胞系および異種移植片におけるCD74発現。充実性腫瘍細胞系の膜のみCD74のMFIは、非常に多くの場合に、バックグラウンドMFIよりも<2倍高いので(A-375黒色腫細胞系を除く)、透過化細胞(表10)の分析に主に基づき、4種の異なる充実性腫瘍タイプに由来する6種の細胞系をCD74陽性と同定した。ラージにおける表面CD74発現は、充実性腫瘍細胞系よりも>5倍高いが、透過化ラージ細胞におけるCD74全体は、充実性腫瘍細胞系の多くに類似した。
腫瘍選択的化学療法のための抗体-薬物コンジュゲート(ADC)手法は、現在の重要な関心事の分野である(例えば、Govindan et al., 2012, Expert Opin Biol Ther 12:873-90;Sapra et al., 2011, Expert Opin Biol Ther 20:1131-49)。最近の臨床的成功(Pro et al., 2012, Expert Opin Biol Ther 12:1415-21;LoRusso et al., 2011, Clin cancer Res 17:437-47)は大部分、以前から使用されている従来の化学療法薬の代わりに、超毒性薬を採用することで生じている。しかしながら、ターゲット選択、抗体、および薬物リンカーはすべて、ADCの最適な性能に影響を及ぼす因子である。例えば、トラスツズマブ-DM1の場合、HER2は、この抗原を発現する腫瘍上で豊富であり、この抗体は内部移行され、抗体自身が抗腫瘍活性を有し、そのすべてが、治療結果の増強に結びつき得るであろう。まったく対照的に、CD74は、細胞の表面でかなり低いレベルで発現されるが、その独特の内部移行および表面再発現特性は、ミラツズマブ抗CD74 ADCを、ドキソルビシンなどの中程度の毒性薬物でも、造血性癌異種移植片モデルにおいて有効なものとし得る(Griffiths et al., 2003, Clin Cancer Res 9:6567-71;Sapra et al., 2005, Clin Cancer Res 11:5257-64)。ドキソルビシンは、造血性癌でより頻繁に使用され、SN-38および他のカンプトテシンは、充実性腫瘍を有する患者に投与されるが、本発明者らは、ミラツズマブのドキソルビシンおよびSN-38コンジュゲートの有用性を充実性腫瘍において評定することを決定した。ミラツズマブ-ドキソルビシンコンジュゲートは、様々な血液学的癌の異種移植片において有効であり、その治験に至っている一方で(NCT01101594およびNCT01585688)、数種のSN-38コンジュゲートは、充実性および血液腫瘍モデルにおいて有効であり、2種の新規のSN-38コンジュゲートが、結腸直腸癌および多様な上皮癌の第I相治験の続行に至っている(NCT01270698およびNCT01631552)。
患者は、2012年12月に転移性疾患を初めに示した、mCRCを有する62歳の女性であった。女性は、診断の2週後に腹腔鏡下での回腸横行結腸切除を最初の治療として受け、次いで、ネオアジュバント設定で、肝臓の右葉の転移性病変を除去するための2012年3月の右肝切除前に、FOLFOX(ロイコボリン、5-フルオロウラシル、オキサリプラチン)化学療法の4サイクルを投与された。これに、2012年6月に開始されたアジュバントFOLFOXレジメンを、FOLFOX合計12サイクルにわたって続けた。8月に、オキサリプラチンを、進行性の神経毒性により、レジメンから除去した。女性の5-FUの最後のサイクルは2012年9月25日であった。
患者は、2005年に最初に診断されたステージIV、三種陰性乳癌(ER/PR陰性、HER-neu陰性)の57歳の女性であった。女性は、2005年に左乳房の腫瘍摘出手術を、続いて、2005年9月にDose-Dense ACTをアジュバント設定で施された。次いで、女性は、放射線療法を受け、これは11月に完了した。2012年初めに患者が対側性(右)乳房に腫瘍を触診したとき、疾患の局所再発が認められ、次いで、CMF(シクロフォスファミド、メトトレキサート、5-フルオロウラシル)化学療法で処置された。女性の疾患は同年に、胸壁の皮膚の転移性病変で再発した。次いで、女性は、カルボプラチン+タキソール(登録商標)化学療法レジメンを投与され、その間に、血小板減少が生じた。女性の疾患は進行し、女性は週1回のドキソルビシンを開始され、これは、6投与にわたって継続した。皮膚疾患も進行していた。2012年9月26日のFDG-PETスキャンは、胸壁の疾患進行および充実性腋窩結節の肥大を示した。患者は、疼痛管理のためにオキシコドンを投与された。
これは、非小細胞肺癌と診断された60歳男性である。患者は、カルボプラチン、ベバシズマブの化学療法レジメンを6ヶ月にわたって施され、応答を示し、次いで、進行の後に、カルボプラチン、エトポシド、タキソテール(登録商標)、ゲムシタビンでの化学療法のさらなるコースを続く2年間にわたって投与され、時々の応答は2か月以下継続した。次いで、患者は、6.5×4cmと測定される左縦隔腫瘤および胸膜浸出液を示す。
これは、小細胞肺癌と診断され、左肺、縦隔リンパ節、および左頭頂脳葉への転移のMRI証拠を伴う65歳女性である。先行する化学療法には、カルボプラチン、エトポシド、およびトポテカンが含まれるが、応答は認められない。放射線療法も、女性の疾患の制御に失敗している。次いで、女性は、18mg/kgの用量で3週毎に1回、合計5回の注入でIMMU-132を投与される。第2の投与の後に、女性は、低血圧およびグレード2の好中球減少を経験するが、次の注入までに改善する。第5の注入の後に、CT検査は、女性のターゲット左肺腫瘤の13%の縮小を示す。脳のMRIも、この転移の10%縮小を示す。女性は、3週毎でさらに3か月にわたるIMMU-132投薬を継続し、状態の客観的および主観的改善を示しつづけ、左肺腫瘤の25%縮小および脳転移の21%の縮小を伴った。
この患者は、40年間にわたる喫煙および過剰アルコール摂取期間の履歴を有する60歳男性である。男性は体重減少、制酸剤によって緩和しない摂食不快感および疼痛、頻繁な腹部疼痛、下部背部痛、ならびに最近では両腋窩に触知可能な結節を経験している。男性は医学的アドバイスを求め、精密検査の後に、胃鏡を介しての生検に基づき、一部の扁平な特徴を含む腺癌を胃食道接合部に有することが示されている。X線検査による検査(CTおよびFDG-PET)も、転移性疾患を左右の腋窩、縦隔領域、腰椎、および肝臓(右葉に2つの腫瘍および左肺に1つの腫瘍、いずれも直径で2から4cmの間と測定)で明らかにしている。男性の胃腫瘍は切除され、次いで、エピルビシン、シスプラチン、および5-フルオロウラシルでの化学療法のコースを受ける。4か月と6週間の休止期間の後に、男性はドセタキセル化学療法に移されるが、これは、転移性腫瘍およびいくつかの全身的悪化のCT測定により確認された進行に基づき、男性の疾患を制御することはできていない。
患者は、2008に初めに診断され、結腸切除および部分的肝切除をそれぞれ原発性および転移性結腸癌について受けているステージIV転移性結腸癌の履歴を有する50歳男性である。次いで、男性は、図8に示されているとおりの化学療法を受けたが、これは、イリノテカン、オキサリプラチン、FOLFIRINOX(5-フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、オキサリプラチン)、およびベバシズマブ、さらに、5-フルオロウラシル/ロイコボリンと組み合わせたベバシズマブをほぼ2年間にわたって含んだ。その後、男性は、セツキシマブを、単独か、または、FOLFIRI(ロイコボリン、5-flurouracil、イリノテカン)化学療法と組みわせたコースを翌年以降に施された。2009年に、男性は、化学免疫療法下の間に、肝臓転移に対して高周波切除療法を受け、2010年後期に、肺転移の楔切除を受け、これは、数か月後、2011年初期に繰り返された。2011年に化学免疫療法を受けたにも関わらず、新たな肺転移が2011年末に生じ、2012年には、肺および肝臓転移の両方が可視化した。男性のベースライン血漿癌胎児性抗原(CEA)力価は、IMMU-130での抗体-薬物治療を施される直前に12.5ng/mLであった。コンピューター断層撮影により腫瘍サイズの変化を測定するために放射線科医によって選択されたインデックス病変は、両方とも、IMMU-130(抗CEACAM5-SN-38)治療の前のベースラインで、最長直径の合計で91mmになる右肺および肝臓転移の中葉であった。
この患者は、転移性結腸癌(ステージIV)と初めに診断された75歳の女性である。女性は、右部分的結腸半切除および小腸の切除を受け、次いで、FOLFOX、FOLFOX+ベバシズマブ、FOLFIRI+ラムシルマブ、およびFOLFIRI+セツキシマブ治療を1年半にわたって受け、このとき、女性は疾患の進行を示し、疾患は、後盲管、網に広がり、骨盤内の腹水および胸腔の右側に胸膜浸出を伴った。この治療の直前の女性のベースラインCEA基線は、15ng/mLである。女性は、6mg/kgのIMMU-130(抗CEACAM5-SN-38)を週2回で連続2週間と、それに続く1週間の休止(3週サイクル)で、20回超の投与で受け、これは非常に良好に許容され、いずれの主な血液または非血液毒性も伴わなかった。治療の2か月以内に、女性の血漿CEA力価は、1.3ng/mLまで中程度に縮小するが、8週目の評価では、女性は、インデックス腫瘍病変の21%縮小を示し、これは、13週目には27%まで上昇する。意外にも、患者の腹水および胸膜浸出液は両方とも、この時点で減少(後者は消失)したので、患者の全身状態は顕著に改善した。この患者は、調査治療を継続している。
患者は、約6年間にわたる摂食に関連した胃の不快感および疼痛、および過去12か月の間での体重減少により、医学的注意を求めている52歳の男性である。胃領域の触診は、硬い腫瘍を明らかにし、これを次いで、胃鏡検査すると、男性の胃の下部に潰瘍腫瘤を明らかにする。これは生検されて、胃腺癌と診断される。検査室での検査は、肝臓機能検査を除いて、具体的な異常な変化は明らかにしないが、LDHおよびCEAが上昇しており、後者は10.2ng/mLである。次いで、患者は、全身PETスキャンを受け、これは、胃腫瘍に加えて、左腋窩および肝臓の右葉の転移性疾患を明らかにする(2つの小さな転移)。この患者は胃腫瘍切除を受け、次いで、転移性腫瘍のベースラインCT測定を受けた。外科手術の4週後に、男性は、シスプラチンおよび5-フルオロウラシル(CF)のレジメンからなる併用化学療法の3コースを投与されるが、これを十分に許容しないので、ドセタキセルでの処置に切り替えられる。この疾患は、CTスキャンに基づき約4か月にわたって安定化しているようであるが、さらなる体重減少、腹部疼痛、食欲不振、および過度の倦怠の患者の愁訴により、反復CT検査が行われ、これは、合計20%の転移のサイズ増大および元の胃切除の部位での病変の疑いを示す。
ベバシズマブ+パクリタキセルで以前に治療されたが応答のなかった三種陰性転移性乳癌を有する58歳の女性は、複数の肋骨、腰椎への転移、女性の左肺に直径3cmと測定される孤立性病変を示し、顕著な骨疼痛および倦怠を伴う。女性は、IgG1個あたりSN-38分子6個とコンジュゲートされた抗CEACAM6ヒト化モノクローナル抗体、hMN-15 IgGでの実験的治療を施される。女性は、3週毎に4回の投与で繰り返す12mg/kgの注入を治療の1コースとして受ける。一過性のグレード2の好中球減少および多少の当初の下痢を除いて、女性はこの治療を良好に許容し、この治療は、2か月の休止の後に、別のコースで繰り返される。X線診断による検査は、インデックス病変の直径の合計が39%縮小したので、女性がRECIST基準により部分的な応答を有することを示す。骨疼痛を含めた女性の全身状態も改善し、女性は、疾病前とほぼ同じ活動レベルに回復している。
46歳の女性は、ステージIVの転移性結腸癌を有し、原発性病変を切除した履歴が以前にあり、この病変は、肝臓の両葉への同調肝臓転移、さらに右肺への播種の単一病巣も有した;これらの転移は、CTにより、直径で2から5cmの間と測定される。女性は、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、オキサリプラチン、セツキシマブ、およびベバシズマブを含めて、3年間にわたって化学療法の様々なコースを施されている。2つの理由で、疾患の安定化または短期応答の証拠は存在するが、女性の測定病変の30%以上の減少はない。hMN-14-SN-38治療前のベースラインでの女性の血漿CEA力価は46ng/mLであり、女性の全インデックス病変は、合計92mmと測定される。
この患者は、9cmS状結腸腺癌の切除、続く、FOLIFIRIおよびセツキシマブでの6ヶ月にわたる、次いで、FOLFOX、続く、ベバシズマブでの約9か月の追加の期間にわたる化学免疫療法の後に、肝臓の左葉への、および両肺への結腸癌転移を示す。当初の切除および続く治療の開始の10か月後に、存在すると考えられていた安定な疾患は、病変の成長および左副腎に現れた新たな転移により、進行を示す。この時点での女性の血漿CEAは52ng/mLであり、女性の全身状態は、腹部疼痛、倦怠、および内部出血との関連を示唆する境界域貧血により、悪化していると考えられる。
この患者は、過去3年間にわたる複数の異なる治療後に再発している三種陰性(エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体またはHer2/neuを発現しない)転移性乳癌を有する。女性は、両肺に複数の小さな腫瘍、さらに、C4、C5、T2、およびT3頸椎、ならびに両側で複数の肋骨への転移を示す。女性は、溶骨性病変について標準治療を受けており、現在は、16mg/kgの用量で週1回で3週間と、それに続く1週間の休止で、hMN-15-SN-38での処置を開始しており、次いで、この3週間サイクル治療をさらに2回続ける。治療から2週目に、CTスキャンを行って応答を評価すると、小さな肺転移のうちの2個が消失した一方で、大きな病変のうちの1個は、約40%縮小していることが認められる。脊椎への転移はなお存在するが、C4およびC5病変は、約25%ほど小さく見える。肋骨への転移のうち、6個の小さな病変のうちの2個は、サイズにおいてかなり小さく見え、生存しているのか、または小さな瘢痕もしくは壊死の小さなエリアであるか不確かである。患者の腫瘍マーカー、さらにはLDH力価は、安定しているか、または低減したレベルのいずれかを示すと考えられ、これは、疾患の進行が停止していることを示し、疾患の縮小の証拠もいくつかある。主観的に、患者は、倦怠と骨疼痛の低下、および呼吸の改善で、かなり良好に感じている。女性は、それぞれの治療後に多少の軽微な悪心および嘔吐を経験しているが、これらは1週間以内に解消された。唯一他の副作用は、一過性血小板減少であり、これも、7日以内に解消された。女性は観察されており、2か月以内に治療サイクルを再び続ける。
この患者は、肝臓の疾患(右葉に5cm病変および左葉に3cm病変)、さらに右肺への2つの転移(サイズ2cmおよび3cm)のCTエビデンスで、転移性結腸癌を有する。結腸の原発癌は以前に切除され、患者は、肝臓および肺への異時性転移により、術後治療のコースを受けた。治療の間に、肝臓転移は成長し、1つの肺転移が2つになったので、この患者は、実験的化学免疫療法の候補である。次いで、男性は、それぞれ別の日に、8mg/kgの用量で週1回で2週間にわたり施され、次いで、月に1回で4か月にわたり繰り返される二重の抗体-薬物コンジュゲート、ラベツズマブ(hMN-14)-SN-38およびhMN-15-SN-38のコースで開始される。治療の2週後に、患者の状態がCTおよび検査室試験により評価される。CTスキャンにより、右肝臓葉の大きな腫瘍が50%縮小し、左葉の腫瘍が33%縮小し、肺転移は両方合わせて約20%縮小していることが明らかになる。男性の血液CEA力価は、治療の開始時の22ng/mLから、このフォローアップの時点で6ng/mLまで低下している。主観的に、患者は、より丈夫になったと感じ、また、毎日の活動においてより活発なようだと述べている。副作用は、治療の2週間以内に正常範囲に戻った一過性の血小板減少および白血球減少と、制吐薬療法によって管理された複数回の悪心および嘔吐である。疾患の状態の別の精密検査の後に、患者は、約2か月でこれらの治療サイクルを再開することが計画される。
患者は、直腸癌を以前に切除されており、従来の処置により、術前および述術後放射線化学療法を受けている。女性は、4年間にわたって腫瘍を有していなかったが、現在、通常のCTと、当初治療後の3.0ng/mLから6.3ng/mLに上昇しているフォローアップ血液CEA値により見つけられた右肝臓への3つの小さな転移性病変を示している。女性は、留置カテーテルおよび2mg/kgの用量で17日間にわたるラベツズマブ-SN-28の連続注入を施される。次いで、女性は、5週後に、反復連続注入治療を今度は3週間にわたって1mg/kgで投与される。3週後に、CTスキャンおよび血液CEAモニターにより、肝臓転移のうちの1つが消失し、他の2つは同じか、またはやや小さくなっていることが明らかになる。血液CEA力価は現在、2.4ng/mLと測定されている。女性は症状を示さず、治療下にある間にはグレード2の悪心および嘔吐のみ、グレード2の好中球減少を経験していたが、両方とも時間と共に解消された。
患者は、転移性結腸癌について先行する治療に失敗した50歳男性である。ファーストラインの治療は、第1サイクルではIROX(イリノテカン+オキサリプラチン)で開始するFOLFIRINOX+アバスチン(登録商標)(段階的に増強)である。この処置を開始した後に、患者は、肝臓転移のサイズの縮小を示すCTを有する。これに外科手術を続けて、腫瘍組織を除去する。アジュバント化学療法は、ファーストラインのレジメン(IROX部分は除く)の継続であり、これは、一過性の無再発期間をもたらした。約1年間の後に、CTにより、肝臓転移の再発が明らかになる。これにより、セカンドラインのレジメン(FOLFIRI+セツキシマブ)が開始される。別のCTは、肝臓転移における応答を示す。次いで、肝臓転移のRF切除が行われ、続いて、FOLFIRINOX+セツキシマブでのアジュバント化学療法を継続し、続いて、約1年間、セツキシマブを維持した。別のCTスキャンは、疾患の証拠を示さない。さらなるスキャンは予想肺結節を示し、これが確認される。これにより、この肺結節が楔状切除される。その後、FOLFIRI+セツキシマブが開始され、継続される。後のCTスキャンは、肺および肝臓転移の両方を示す。
この44歳の患者は、手術不能の膵臓管状腺癌を膵臓上部に伴う転移性膵臓癌の履歴を有し、肝臓の左と右の葉に転移を示し、前者は3×4cmと測定され、後者は2×3cmと測定される。患者は、ゲムシタビンの1コースを施され、客観的な応答を示さない。4週後に、hPAM4-SN-38を8mg/kgの用量で週2回で2週間と、それに続く1週間の休止、続いて、さらなる2サイクルの反復で静脈内で施される。CT研究が1週後に行われ、腫瘍腫瘤(すべての部位)において全部で32%の縮小(部分応答)を示すと共に、男性の血液CA19-9力価が、ベースラインの220からX線診断評価の時点での75に低下する。患者は、抗体-薬物コンジュゲートでの各処置の後にグレード1の悪心および嘔吐のみを、また、最後の処置サイクルの終了時に、4週後に解消するグレード2の好中球減少を示す。注入反応を防止するための前投薬は施されない。
患者は、転移性結腸癌を示している67歳の男性である。診断直後の横行結腸切除に続いて、次いで、患者は、肝臓の左葉の転移性病変を除去するための部分肝切除の前に、ネオアジュバント設定で、4サイクルのFOLFOX化学療法を投与される。これに、合計10サイクルのFOLFOXのためのアジュバントFOLFOXレジメンを続ける。
様々な所属リンパ節(頸部、腋窩、縦隔、鼠蹊部、腹部)および骨髄併発における広範な疾患を示す濾胞性リンパ腫についてのR-CHOP化学療法を受けた後に、この68歳の男性は、実験薬剤、IMMU-114-SN-38(抗HLA-DR-SN-38)を、10mg/kgの用量で週1回で3週間と、それに続く3週間の休止で、次いで、さらに3週間の第2のコースで施される。次いで、男性は、CTにより、インデックス腫瘍病変の変化について評価され、CHESON基準に従って23%の縮小を示す。治療をさらに2コース反復し、次いで、これは、CTにより、部分応答である腫瘍の55%縮小を示す。
International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia and World Health Organization分類により定義されるとおり、CLLの履歴を有する67歳の男性は、フルダラビン、デキサメタゾン、およびリツキシマブ、さらにはCVPのレジメンでの先行する治療の後に、再発した疾患を示す。男性はここで、全身リンパ節肥大に関連した発熱および夜間発汗、ヘモグロビンおよび血小板産生の低減、さらには、白血球数の急速上昇を示している。男性のLDHは上昇し、β-2-マイクログロブリンも正常のほぼ2倍である。患者は、IMMU-114-SN-38コンジュゲートでの治療を、8mg/kgを週1回で4週間と、それに続く2週間の休止の投薬スキームで施され、次いで、このサイクルを再び反復する。評価は、患者の血液パラメーターが改善していること、また、男性の循環CLL細胞の数が減少していると考えられることを示す。次いで、治療をさらに3サイクル再開し、その後、男性の血液および検査値は、男性が部分応答を有することを示している。
患者は、非小細胞肺癌と診断された58歳の男性である。男性は、カルボプラチン、ベバシズマブの化学療法レジメンを6ヶ月間にわたって初めに施され、応答を示し、次いで、進行した後に、カルボプラチン、エトポシド、タキソテール(登録商標)、ゲムシタビンでの化学療法のさらなるコースを続く2年間にわたって投与され、随時の応答が2か月以下持続する。次いで、患者は、5.5×3.5cmと測定される左縦隔腫瘤および胸膜浸出を示す。
60歳の男性が、腹部疼痛および触診可能な腫瘤を示す。患者は、CTおよびFDG-PET検査を受け、縦隔、腋窩、および頸部結節に病的腺症を有する腫瘤の存在が確認される。LDHおよびβ-2-マイクログロブリンの上昇を除いて、検査室検査は顕著ではない。骨髄生検は、複数の小柱近傍(paratrabecular)および脈管周囲リンパ凝集体を示した。これらは、免疫染色によりCD20、CD19、およびCD10の発現を有するリンパ球性である。最終診断は、グレード-2濾胞性リンパ腫、ステージIVAであり、FLIPIスコアは4である。当該の最長結節の最長直径は7cmである。患者は、SN-38とコンジュゲートされたヒト化抗CD19モノクローナル抗体IgG(hA19)(IgG1個あたり薬物分子6個)を施される。投薬は、6mg/kgで週1回で4週間と、それに続く2週間の休止であり、次いで、6週毎に4週間の処置からなるサイクルを繰り返す。5サイクルの後に、骨髄および画像診断(CT)評価は、部分応答を示し、測定可能な病変は約60%減少し、骨髄の浸潤はかなり少ない。また、LDHおよびβ-2-マイクログロブリン力価も減少する。
この51歳の女性は、CD19、CD20、CD10、CD38、およびCD45について染色されるALL細胞を示す前駆体Philadelphia染色体陰性B細胞ALLについて治療を受けている。骨髄および血液リンパ芽球の20%超が、CD19およびCD20を発現する。患者は、治療前に、クロファラビンおよびシタラビンを投与され、その結果、顕著な血液毒性は生じたが、応答はなかった。高用量シタラビン(ara-C)の1コースも開始されたが、患者によって許容され得なかった。女性は、hA19-SN-38治療を6mg/kgの注入による週1回投与で5週間と、それに続く2週間の休止で施され、この療法をさらに2回反復する。意外にも、女性は、部分応答と決定されるのに十分な血液および骨髄数における改善を示す。好中球減少(グレード3)による2か月の休止の後に、治療を、8mg/kgで隔週でさらに4コースにわたって再開する。この時点で、女性はかなり改善し、幹細胞移植の候補となり得るであろうステージに女性を持っていくことを試みる維持治療が検討されている。
患者は、再発びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を有する62歳男性である。6コースのR-CHOP化学免疫療法の後に、男性はここで、縦隔、腋窩、および鼠径部リンパ節に拡散した広汎なリンパ節を示す。男性は、エプラツズマブ-SN-38(抗CD22)を12mg/kgの用量で週1回×3、それに続く1週間の休止で施され、次いで、さらなる2サイクルを再び反復される。1週後に、患者は、CT画像診断により評価され、男性の総腫瘍体積が測定され、35%の減少(部分応答)を示し、これは、続く3か月にわたって維持されたように見える。副作用は、治療後の血小板減少およびグレード1の悪心および嘔吐のみであり、これらは、2週間以内に解消する。注入反応を低減するための前治療は施されない。
35歳の女性が、頸部リンパ節、両腋窩、および縦隔において示される低グレードおよび良好なFLIPIスコアの濾胞性リンパ腫と診断される。女性の脾臓は肥大してなく、骨髄生検は、疾患関与を示していない。女性は、症状としては大きな影響を受けておらず、高熱期、夜間発汗、および通常よりも多少強い倦怠のみを有する。女性の医師は、模様眺めのプロセスは経ないが、週1回×4週間(200mg/m2)のヒト化抗CD20モノクローナル抗体、ベルツズマブの皮下経路を抗CD22エプラツズマブ-SN-38の週2回のコースと組み合わせる攻撃性の低い治療(各注入は8mg/kgの用量である)を、この女性に施すと決定する。この併用療法は、2か月後に反復され、この後、患者は、CTおよびFDG-PET画像診断検査、さらに骨髄生検により評価される。意外にも、すべての疾患の約90%の縮小が認められ、次いで、女性は、4週間の休止の後に、この併用療法の別のコースを施される。4週後の評価は、X線診断(および骨髄生検)による完全な応答を示す。女性の医師は、この治療コースを8か月後に反復することを決定し、X線診断/病理検査は、完全な寛解の持続を示している。
患者は、低グレードの濾胞性リンパ腫を、測定可能な両側頸部および腋窩リンパ節(それぞれ2~3cm)、4cm直径の縦隔腫瘤、および肥大脾臓を示す41歳の女性である。女性は、3コースのベルツズマブ-SN-38(抗CD20-SN-38)治療を施され、各コースは、3週間ごとに1回注入される10mg/kgからなる。治療の完了後に、CTによる女性の腫瘍測定は、80%の縮小を示す。次いで、女性は、追加の2コースの治療を施され、CT測定は、完全な応答が達成されていることを示す。これは、FDG-PET画像診断により確認されている。
53歳の女性は、6サイクルにわたり施されたR-CHOP化学療法に対して部分的応答を示してから8か月後に、縦隔および腹部大動脈周囲部位の再発性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫を示す。女性は、さらなる細胞傷害性化学療法を受けることを拒否したので、抗体1分子あたりSN-28約6分子にコンジュゲートされたヒト化1F5 抗CD20モノクローナル抗体10mg/kgからなるより穏やかな治療を隔週で週1回、5回の注入にわたって施される。CTおよびFDG-PET検査は、女性のリンパ腫の40%のさらなる縮小を示すので、4週間の休止期間の後に、治療は、8mg/kgの用量で3週間ごとに合計5回の注入で再開される。女性の疾患の評価により、約80%の縮小が明らかになる。
以前はフルダラビン、シクロフォスファミド、およびリツキシマブ治療に、再発後は、9カ月続く部分応答でイブルチニブに応答していたCLLの8年の履歴を有する62歳の男性が、疾患の進行を示す。患者は、12mg/kgを2週間ごとに3コース、8mg/kgに減らして隔週でさらに4コースのスケジュールで、リツキシマブ-SN-38単独治療を施される。1デシリットルあたり50%超の、または11g超のヘモグロビンレベル、cmmあたり1500細胞超の絶対好中球数、または11k/cmm超の血小板数に反映される血球減少の持続的改善が観察され、これは、約9カ月は永続する。
59歳の男性は、CT、FDG-PET、および免疫組織学的/病理診断により確認されるとおり、胸部、腹部、鼠径部リンパ節、および肥大脾臓を含めたDLBCLの多数の部位を示す。1および2日目に90mg/m2の用量でベンダムスチンが施され、7および14日目に6mg/kgの用量でベルツズマブ-SN-38が併用され、4週毎に4サイクルにわたって施される。その後、X線診断による評価は、部分応答を示す。2か月の休止の後に、治療をさらに2サイクル反復し、次いで、放射線による評定は、完全な応答を示す。血球減少、主に好中球減少は管理可能であり、グレード3レベルには達しない。
患者は、GI愁訴および嗜眠を示した後に、MCLを有すると診断された68歳男性である。結腸鏡検査により、7cm盲腸腫瘤が示され、精密検査により、男性がステージIV疾患を有することが明らかになる。男性は、レナリドマイド25mgの併用療法を、28日毎に1~21目に毎日経口で施される。2サイクルの後に、男性は、隔週で10mg/kgの用量で3回の処置と、それに続く2週間の休止でベルツズマブ-SN-38を施される。次いで、これを再び反復する。この治療の完了から2週後に、患者は、男性の測定インデックス病変の部分応答および可視化された他のリンパ節の縮小を示す。4か月後、レナリドマイド治療を21日間、続いて、2コースのベルツズマブ-SN-38を反復する。次いで、男性の疾患は、まだ完全な応答ではないが、さらに縮小を示す。
体重減少の症状を有する65歳男性が上腹部腫瘤の生検を受け、これは、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫と診断される。男性は、6サイクルの標準的なR-CHOP(リツキシマブ、シクロフォスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン)で処置される。男性は、長期および持続性の好中球減少(700ANC)を軽度の血小板減少(50~70k/mL)と共に示すが、真性貧血は示さない。男性のIPIは高い。上腹部腫瘤は、この治療の後になんら変化を示さず、男性は、抗CD22エプラツズマブ-SN-38の軽度処置レジメンに置かれる。これは、隔週で4回の注入、次いで、3週毎に1回でさらに3回の注入で注入される4mg/kgのレジメンである。男性の上腹部リンパ腫が、1週後にCTにより測定され、52%の顕著な縮小を示す。患者は、この処置を3週間ごとにさらに3か月継続し、男性の体重の安定化および男性のエネルギーおよび活動性の改善と共に、リンパ腫腫瘤のこの縮小を示し続ける。
42歳女性は、女性の背中にまで広がる下腹部の鋭く、持続的かつ重症の疼痛を示す。検査室検査は顕著ではなかったが、腹部超音波は、腹側下部左に、7.5×6.2×7.0cmと測定される異質な充実性腫瘤を示す。CTスキャンは、隣接するリンパ節に波及する左小腸間膜内に大きな腫瘤を示す。この腫瘤のCTガイド針生検は、これが、濾胞性リンパ腫、グレード3であること示す。免疫組織化学は、CD19、CD20、CD22、Bcl-2およびBcl-6について陽性結果を有するB細胞種を示す。PET検査は、横隔膜より上、骨髄内、または脾臓内の疾患は明らかにしないが、骨髄生検は、リンパ腫の波及を確認するものである。患者は、6サイクルのR-CHOP化学療法を施され、その結果、4か月後には、この治療に対する完全な応答が生じる。しかしながら、10か月後に、PETおよび生検検査により決定されるとおり、女性は、腹部腫瘤および隣接リンパ節の再発、さらに、肥大脾臓およびさらなる骨髄併発で再発する。女性は、8mg/kgの用量で週1回で3週間にわたる、IgG1個あたりSN-38分子6個とコンジュゲートされているヒト化抗CD22モノクローナル抗体、RFB4での1コースの治療を開始し、次いで、8mg/kgで隔週で、さらに4回の処置を継続する。2週間後に、女性は、CTおよびFDG-PET検査を受け、女性の腹部病変および脾臓は、40%の縮小および骨髄併発の全般的な縮小を示す。4週間の休止の後に、4mg/kgで週1回で4週間にわたる治療、続いて、6mg/kgで隔週、さらに5回の処置にわたる治療が実施され、すべての測定病変のサイズの合計が、さらに測定可能に合計60%縮小した。患者は、8mg/kgのhRFB4-SN-38の維持治療を月に1回、続く5か月にわたって続け、治療応答を維持している。
CD22+前駆体B細胞急性リンパ芽球性白血病(ALL)を有する29歳の男性は、PEG-アスパラギナーゼ、シクロフォスファミド、ダウノルビシン、シタラビン(ara-C)、ビンクリスチン、ロイコボリン、プレドニゾン、メトトレキサート、および6-メルカプトプリンでの治療、ならびに変法Larsonプロトコル下で誘導維持治療として施されるG-CSF(Neupogen)での支持治療に応答していない。患者の白血病は、Philadelphia染色体陰性である。血液および骨髄白血病芽細胞数(blast counts)に基づき、患者は、軽微な応答しか示さず、疾患は4か月後に進行する。次いで、男性は、6mg/kgで4週間にわたる当初スケジュールでエプラツズマブ-SN-38の週1回の投薬を施され、次いで、6mg/kgに低減して隔週でさらに6回の注入で施される。次いで、患者は、血液および骨髄白血病芽細胞により、さらに、腎臓サイズおよび骨髄波及のFDG検査により評価され、これは、患者の全身徴候および症状の随伴する改善を伴って、部分応答が達成されていることを示す。次いで、この治療は、続く8か月にわたって、ただし5mg/kgで隔週で、治療3週間および休止2週間で継続し、完全な緩解が達成される。患者は目下、造血性幹細胞移植のための候補として評価されている。
HIDAC(高用量ara-C治療)に対する応答が失敗した後に、前駆体B細胞急性リンパ芽球性白血病を有するこの20歳の男性は、10mg/kgを週1回で2週間と、それに続く1週間の休止、続いて、10mg/kgの注入を隔週でさらに5回の処置からなる投薬スケジュールで、SN-38にコンジュゲートされたhRFB4 IgG(平均してIgG1個あたり薬物分子6個)でのヒト化抗CD22治療を施される。次いで、患者は、血液および骨髄白血病芽細胞の存在について評価され、>90%縮小を示す。4週間の休止の後に、この治療コースを繰り返し、4週間後の評価は、PCRにより測定したところ、軽微な残りの疾患を伴うこともなく、完全な応答を示す。
1.5~2.0cmと測定される両側の頸部アデノパシーおよび頸部リンパ節、さらに3cmの右腋窩リンパ節、さらに2.5~3.0cmと測定される後腹膜および両側骨盤リンパ節を有するこの56歳の女性は、CD20およびCD22について陽性のステージ3のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫と診断される。女性は、フィルグラスチムおよび予防の抗生物質を21日毎に施される標準的なR-CHOP化学療法レジメンを受ける。この治療を6サイクル投与された後に、患者は2か月の休止期間を与えられ、次いで、8mg/kgのエプラツズマブ-SN-38を隔週で3回の処置で注入される強化療法を受ける。R-CHOP化学療法後の応答は軽微であったのに対して(測定病変の30%未満の変化)、エプラツズマブ-SN-38での強化療法は部分的な応答をもたらす(すべてのインデックス病変の合計>50%の縮小)。残り3か月の後に、エプラツズマブ-SN-38でのこのコースの治療を繰り返し、患者は再び、フィルグラスチムおよび予防の抗生物質を施され、女性の良好な寛解を維持する。
患者は、右精巣の精巣癌の切除の履歴を有し、併用化学療法に十分に応答する両肺への同調転移を有する30歳男性である。診断時に、αフェトプロテイン(AFP)の男性の血液力価は、1,110ng/mLに上昇していることが示されるが、治療の成功の後に、109ng/mLに減少する。男性はここで、3年間にわたってAFP力価が徐々に上昇していることを示したので、男性身体のCTおよびFDG-PETスキャンが行われ、両肺への肺転移の再発が明らかとなる。男性は、IgG1個あたり薬物分子6個でSN-38とコンジュゲートされた抗AFP抗体、IMMU-31 IgGでの治療を受ける。男性は、12mg/kgの用量のこの抗体-薬物コンジュゲートの週1回投与を4週サイクルのうちの3週間にわたって投与され、さらなるサイクルを、ただし治療薬を10mg/kgに低減して繰り返す。次いで、これを、さらに2サイクル繰り返す。2週後に、男性の肺のX線診断検査により、転移が消失していることが明らかになる。男性の血液AFP力価は目下、18ng/mLである。患者は、正常な活動性に戻り、完全な応答が達成されている。
B型肝炎感染、アルコール過剰、および喫煙の履歴を有する58歳男性は、初め肝硬変に、次いで、肝細胞癌の診断に至る。肝臓の一部を切除された後に示された時点で、所属リンパ節にも波及している。患者は、1コースのソラフェニブ治療を受け、多少の全身的改善を示すが、所属リンパ節または2つの肺(右肺)転移の縮小はいずれもなかった。肝臓のCTも、残りの肝臓柔組織に再発が存在する可能性を示唆する。この患者はここで、4週間サイクルの2週間にわたって16mg/kgを週1回のスケジュールをそれぞれ含む3コースのIMMU-31-SN-38での治療を施される。6回の投与を含む3コースの後に、患者は評価され、2,000ng/mLのベースライン値から170ng/mLへの循環AFP力価の低下、さらに測定指数病変の合計の20%の縮小を示す。2か月の休止後に、3サイクルのさらなるコースの治療を、ただし、注入1回あたり1mg/kgに用量を低減して開始する。1か月後に、ベースラインの35%までのすべての測定病変のかなりの縮小、さらに、100ng/mLへのAFP血液力価のわずかな低下がある。患者は、疾患の進行または限定的な毒性のない限り、1か月あたり1回の投与の維持治療を続けている。
実施例8において記載したコンジュゲートを精製し、2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)、pH6.5と緩衝液交換し、さらに、トレハロース(最終濃度25mM)およびポリソルベート80(最終濃度0.01%v/v)で製剤化したが、この際、最終緩衝液濃度は、添加剤の添加の結果として、22.25mMとなった。製剤化コンジュゲートを凍結乾燥させ、2℃~8℃での貯蔵で密封バイアル中で貯蔵した。凍結乾燥イムノコンジュゲートはこの貯蔵条件下で安定しており、その生理学的活性を維持した。
1. 癌を有するヒト対象に、抗体またはその抗原結合性断片にコンジュゲートされているSN-38を含むイムノコンジュゲートを投与することを含む癌を処置する方法であって、前記抗体またはその断片が、EGP-1(TROP-2)、CEACAM5、CEACAM6、CD74、CD19、CD20、CD22、CSAp、HLA-DR、MUC5ac、およびAFP(αフェトプロテイン)から選択される抗原に結合し;かつ前記イムノコンジュゲートが4mg/kgから18mg/kgの間の投薬量で投与される方法。
2. 前記投薬量が4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、12mg/kg、16mg/kg、および18mg/kgからなる群から選択される、実施形態1に記載の方法。
3. 前記抗体が、hLL1(抗CD74)、hLL2(抗CD22)、hRFB4(抗CD22)、hRS7(抗TROP-2)、hPAM4(抗MUC5ac)、hMN-3(抗CEACAM6)、hMN-14(抗CEACAM5)、hMN-15(抗CEACAM6)、hA19(抗CD19)、hA20(抗CD22)、hMu-9(抗CSAp)、hL243(抗HLA-DR)、およびhIMMU31(抗AFP)からなる群から選択される、実施形態1に記載の方法。
4. 前記癌が充実性腫瘍であり、前記処置が少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、または少なくとも40%の腫瘍サイズの縮小をもたらす、実施形態1に記載の方法。
5. 前記癌が、B細胞リンパ腫、B細胞白血病、結腸癌、胃癌、食道癌、髄様甲状腺癌、腎臓癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、膀胱癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、睾丸癌、前立腺癌、肝臓癌、皮膚癌、骨癌、脳癌、直腸癌、および黒色腫からなる群から選択される、実施形態1に記載の方法。
6. 前記B細胞白血病またはB細胞リンパ腫が、B細胞リンパ腫の無痛型、B細胞リンパ腫の攻撃型、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、ヘアリーセル白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、および多発性骨髄腫からなる群から選択される、実施形態5に記載の方法。
7. 前記癌が転移性である、実施形態5に記載の方法。
8. 前記転移のサイズの縮小または消失をさらに含む、実施形態7に記載の方法。
9. 前記癌が、他の治療に対して治療不応性であるが、前記イムノコンジュゲートに対しては応答する、実施形態1に記載の方法。
10. 前記患者が、前記イムノコンジュゲートでの処置の前に、少なくとも1つの他の治療に対して応答に失敗している、実施形態1に記載の方法。
11. 前記患者が、前記イムノコンジュゲートでの処置の前に、イリノテカンでの治療に対して応答に失敗している、実施形態10に記載の方法。
12. 前記癌が充実性腫瘍であり、前記処置が少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、または少なくとも40%の腫瘍サイズの縮小をもたらす、実施形態10に記載の方法。
13. 前記SN-38と前記抗体との間にリンカーが存在する、実施形態1に記載の方法。
14. 前記リンカーがCL2Aであり、前記イムノコンジュゲートの構造がMAb-CL2A-SN-38
である、実施形態13に記載の方法。
15. MAb-CL2A-SN-38中のSN-38の10-ヒドロキシ位が、「COR」部分を使用する10-O-エステルまたは10-O-カルボナート誘導体であり、ここで、「CO」はカルボニルであり、「R」基は、(i)N,N-二置換アミノアルキル基「N(CH3)2-(CH2)n-」(ここで、nは1~10であり、末端アミノ基は、任意選択により第四級塩の形態である);(ii)アルキル残基「CH3-(CH2)n-」(ここで、nは0~10である);(iii)アルコキシ部分「CH3-(CH2)n-O-」(ここで、nは0~10である);(iv)「N(CH3)2-(CH2)n-O-」(ここで、nは2~10である);または(v)「R1O-(CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-O-」(ここで、R1はエチルまたはメチルであり、nは0~10の値の整数である)から選択される、実施形態14に記載の方法。
16. 6個以上のSN-38分子が各抗体分子に結合している、実施形態1に記載の方法。
17. 前記抗体がIgG1またはIgG4抗体である、実施形態1に記載の方法。
18. 前記抗体が、G1m3、G1m3,1、G1m3,2、G1m3,1,2、nG1m1、nG1m1,2、およびKm3アロタイプからなる群から選択されるアロタイプを有する、実施形態1に記載の方法。
19. 前記イムノコンジュゲート投薬量が、前記ヒト対象に、(i)毎週;(ii)隔週;(iii)1週間の治療と、それに続く2、3、または4週間の休止;(iv)2週間の治療と、それに続く1、2、3、または4週間の休止;(v)3週間の治療と、それに続く1、2、3、4、または5週間の休止;(vi)4週間の治療と、それに続く1、2、3、4、または5週間の休止;(vii)5週間の治療と、それに続く1、2、3、4、または5週間の休止;および(viii)毎月からなる群から選択されるサイクルでのスケジュールで週1回または2回投与される、実施形態1に記載の方法。
20. 前記サイクルを4、6、8、10、12、16、または20回繰り返す、実施形態19に記載の方法。
21. 前記イムノコンジュゲートが、コンジュゲートされていない抗体、放射標識された抗体、薬物がコンジュゲートされた抗体、毒素がコンジュゲートされた抗体、遺伝子療法、化学療法、治療用ペプチド、サイトカイン療法、オリゴヌクレオチド、限局性放射線療法、外科手術、および干渉RNA療法からなる群から選択される1種または複数の治療モダリティーと組み合わせて投与される、実施形態1に記載の方法。
22. 前記薬物、毒素、または化学療法薬が、5-フルオロウラシル、アファチニブ、アプリジン、アザリビン、アナストロゾール、アンスラサイクリン、アキシチニブ、AVL-101、AVL-291、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリオスタチン-1、ブスルファン、カリチアマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン、10-ヒドロキシカンプトテシン、カルムスチン、セレブレックス、クロラムブシル、シスプラチン(CDDP)、Cox-2阻害薬、イリノテカン(CPT-11)、SN-38、カルボプラチン、クラドリビン、カンプトテカン、シクロフォスファミド、クリゾチニブ、シタラビン、ダカルバジン、ダサチニブ、ジナシクリブ、ドセタキセル、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、2-ピロリノドキソルビシン(2P-DOX)、シアノ-モルホリノドキソルビシン、ドキソルビシングルクロニド、エピルビシングルクロニド、エルロチニブ、エストラムスチン、エピドフィロトキシン、エルロチニブ、エンチノスタット、エストロゲン受容体結合薬、エトポシド(VP16)、エトポシドグルクロニド、エトポシドフォスファート、エキセメスタン、フィンゴリモド、フラボピリドール、フロクスウリジン(FUdR)、3’,5’-O-ジオオレオイル-FudR(FUdR-dO)、フルダラビン、フルタミド、ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、フォスタマチニブ、ガネテスピブ、GDC-0834、GS-1101、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イブルチニブ、イダルビシン、イデラリシブ、イホスファミド、イマチニブ、L-アスパラギナーゼ、ラパチニブ、レノリダミド、ロイコボリン、LFM-A13、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、6-メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ミトタン、ナベルビン、ネラチニブ、ニロチニブ、ニトロソウレア、オラパリブ、プリコマイシン、プロカルバジン、パクリタキセル、PCI-32765、ペントスタチン、PSI-341、ラロキシフェン、セムスチン、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、SU11248、スニチニブ、タモキシフェン、テマゾロミド(DTICの水性形態)、トランス白金、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、テニポシド、トポテカン、ウラシルマスタード、バタラニブ、ビノレルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンカアルカロイド、およびZD1839からなる群から選択される、実施形態21に記載の方法。
23. 膵臓、結腸直腸、肺、胃、膀胱、腎臓、乳房、卵巣、子宮、または前立腺の癌を有するヒト対象に、hRS7(抗TROP-2)抗体または抗原結合性のその断片にコンジュゲートされているSN-38を含むイムノコンジュゲートを投与することを含む膵臓、結腸直腸、肺、胃、膀胱、腎臓、乳房、卵巣、子宮、または前立腺の癌を処置する方法であって、前記イムノコンジュゲートが、4mg/kgから24mg/kgの間の投薬量で投与される方法。
24. 前記投薬量が4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、12mg/kg、16mg/kg、および18mg/kgからなる群から選択される、実施形態23に記載の方法。
25. 前記処置が少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、または少なくとも40%の腫瘍サイズの縮小をもたらす、実施形態23に記載の方法。
26. 前記癌が転移性結腸癌であり、前記患者が、前記イムノコンジュゲートの投与前に、FOLFIRIまたはFOLFOX化学療法に失敗している、実施形態23に記載の方法。
27. 前記癌が三種陰性転移性乳癌であり、前記患者が、前記イムノコンジュゲートの投与前に、CMF、カルボプラチン、またはパクリタキセルでの治療に失敗している、実施形態23に記載の方法。
28. 前記癌が転移性肺癌であり、前記患者が、前記イムノコンジュゲートの投与前に、カルボプラチン、ベバシズマブ、エトポシド、トポテカン、ドセタキセル、またはゲムシタビンでの治療に失敗している、実施形態23に記載の方法。
29. 乳房、肺、膵臓、食道、髄様甲状腺、卵巣、子宮、前立腺、精巣、結腸、直腸、または胃の癌を有するヒト対象に、hMN-14(抗CEACAM5)抗体またはその抗原結合性断片にコンジュゲートされたSN-38を含むイムノコンジュゲートを投与することを含む乳房、肺、膵臓、食道、髄様甲状腺、卵巣、子宮、前立腺、精巣、結腸、直腸、または胃の癌を処置する方法であって、前記イムノコンジュゲートを4mg/kgから24mg/kgの間の投薬量で投薬する方法。
30. 前記対象に、抗CEACAM6-SN-38イムノコンジュゲートを投与することをさらに含む、実施形態29に記載の方法。
31. 前記投薬量が4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、12mg/kg、16mg/kg、および18mg/kgからなる群から選択される、実施形態29に記載の方法。
32. 前記処置が少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、または少なくとも40%の腫瘍サイズの縮小をもたらす、実施形態29に記載の方法。
33. 前記癌が転移性結腸癌であり、前記患者が、前記イムノコンジュゲートの投与前に、イリノテカン、オキサリプラチン、FOLFIRINOX、FOLFIRI、FOLFOX、ベバシズマブ、セツキシマブ、ラムシルマブ、5-フルオロウラシル、またはロイコボリンでの治療に失敗している、実施形態29に記載の方法。
34. 乳房、肺、膵臓、食道、髄様甲状腺、卵巣、子宮、前立腺、精巣、結腸、直腸または胃の癌を有するヒト対象に、hMN-15(抗CEACAM6)抗体またはその抗原結合性断片にコンジュゲートされているSN-38を含むイムノコンジュゲートを投与することを含む乳房、肺、膵臓、食道、髄様甲状腺、卵巣、子宮、前立腺、精巣、結腸、直腸、または胃の癌を処置する方法であって、前記イムノコンジュゲートを4mg/kgから24mg/kgの間の投薬量で投与する方法。
35. 前記対象に、抗CEACAM5-SN-38イムノコンジュゲートを投与することをさらに含む、実施形態34に記載の方法。
36. 前記投薬量が4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、12mg/kg、16mg/kg、および18mg/kgからなる群から選択される、実施形態34に記載の方法。
37. 前記処置が少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、または少なくとも40%の腫瘍サイズの縮小をもたらす、実施形態34に記載の方法。
38. 膵臓癌を有するヒト対象に、hPAM4(抗MUC5ac)抗体またはその抗原結合性断片にコンジュゲートされているSN-38を含むイムノコンジュゲートを投与することを含む膵臓癌を処置する方法であって、前記イムノコンジュゲートが、4mg/kgから24mg/kgの間の投薬量で投与される方法。
39. 前記投薬量を、4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、12mg/kg、16mg/kg、および18mg/kgからなる群から選択する、実施形態38に記載の方法。
40. 前記処置が少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、または少なくとも40%の腫瘍サイズの縮小をもたらす、実施形態38に記載の方法。
41. B細胞リンパ腫、B細胞白血病、黒色腫、腎臓、肺、腸管、胃、乳房、前立腺、または卵巣の癌を有するヒト対象に、hLL1(抗CD74)抗体またはその抗原結合性断片にコンジュゲートされているSN-38を含むイムノコンジュゲートを投与することを含むB細胞リンパ腫、B細胞白血病、黒色腫、腎臓、肺、腸管、胃、乳房、前立腺、または卵巣の癌を処置する方法であって、前記イムノコンジュゲートを4mg/kgから24mg/kgの間の投薬量で投与する方法。
42. 前記投薬量が4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、12mg/kg、16mg/kg、および18mg/kgからなる群から選択される、実施形態41に記載の方法。
43. 前記癌が充実性腫瘍であり、前記処置が少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、または少なくとも40%の腫瘍サイズの縮小をもたらす、実施形態41に記載の方法。
44. B細胞リンパ腫またはB細胞白血病を有するヒト対象に、hLL2(抗CD22)抗体またはその抗原結合性断片にコンジュゲートされたSN-38を含むイムノコンジュゲートを投与することを含むB細胞リンパ腫またはB細胞白血病を処置する方法であって、前記イムノコンジュゲートを4mg/kgから24mg/kgの間の投薬量で投与する方法。
45. 前記投薬量が4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、12mg/kg、16mg/kg、および18mg/kgからなる群から選択される、実施形態44に記載の方法。
46. 前記癌が充実性腫瘍であり、前記処置が少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、または少なくとも40%の腫瘍サイズの縮小をもたらす、実施形態44に記載の方法。
47. B細胞リンパ腫、B細胞白血病、皮膚、食道、胃、結腸、直腸、膵臓、肺、乳房、卵巣、膀胱、子宮内膜、子宮頸部、精巣、腎臓、または肝臓の癌を有するヒト対象に、hL243(抗HLA-DR)抗体またはその抗原結合性断片にコンジュゲートされているSN-38を含むイムノコンジュゲートを投与することを含むB細胞リンパ腫、B細胞白血病、皮膚、食道、胃、結腸、直腸、膵臓、肺、乳房、卵巣、膀胱、子宮内膜、子宮頸部、精巣、黒色腫、腎臓、または肝臓の癌を処置する方法であって、前記イムノコンジュゲートが4mg/kgから24mg/kgの間の投薬量で投与されることを含む方法。
48. 前記投薬量が4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、12mg/kg、16mg/kg、および18mg/kgからなる群から選択される、実施形態47に記載の方法。
49. 前記癌が充実性腫瘍であり、前記処置が少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、または少なくとも40%の腫瘍サイズの縮小をもたらす、実施形態47に記載の方法。
50. B細胞リンパ腫またはB細胞白血病を有するヒト対象に、hA20(抗CD20)抗体またはその抗原結合性断片にコンジュゲートされているSN-38を含むイムノコンジュゲートを投与することを含むB細胞リンパ腫またはB細胞白血病を処置する方法であって、前記イムノコンジュゲートを4mg/kgから24mg/kgの間の投薬量で投与する方法。
51. 前記投薬量が4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、12mg/kg、16mg/kg、および18mg/kgからなる群から選択される、実施形態50に記載の方法。
52. 前記癌が充実性腫瘍であり、前記処置が少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、または少なくとも40%の腫瘍サイズの縮小をもたらす、実施形態50に記載の方法。
53. 肝細胞癌、胚細胞腫瘍、またはAFP産生腫瘍を有するヒト対象に、hIMMU31(抗AFP)抗体またはその抗原結合性断片にコンジュゲートされているSN-38を含むイムノコンジュゲートを投与することを含む癌、胚細胞腫瘍、および他のAFP産生腫瘍を処置する方法であって、前記イムノコンジュゲートが4mg/kgから24mg/kgの間の投薬量で投与される方法。
54. 前記投薬量が4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、12mg/kg、16mg/kg、および18mg/kgからなる群から選択される、実施形態53に記載の方法。
55. 前記処置が少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、または少なくとも40%の腫瘍サイズの縮小をもたらす、実施形態53に記載の方法。
56. B細胞リンパ腫、B細胞白血病、自己免疫疾患、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、または関節リウマチを有するヒト対象に、hA19(抗CD19)抗体またはその抗原結合性断片にコンジュゲートされているSN-38を含むイムノコンジュゲートを投与することを含むB細胞リンパ腫、B細胞白血病、自己免疫疾患、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、または関節リウマチを処置する方法であって、前記イムノコンジュゲートが4mg/kgから24mg/kgの間の投薬量で投与される方法。
57. 前記投薬量が4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、12mg/kg、16mg/kg、および18mg/kgからなる群から選択される、実施形態56に記載の方法。
58. 前記疾患がリンパ腫であり、前記処置が少なくとも15%、少なくとも20%、少なくとも30%、または少なくとも40%の全腫瘍インデックス病変の縮小をもたらす、実施形態56に記載の方法。
59. 前記イムノコンジュゲートが、pH6~7において、N-(2-アセトアミド)-2-アミノエタンスルホン酸(ACES);N-(2-アセトアミド)イミノ二酢酸(ADA);N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-2-アミノエタンスルホン酸(BES);4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-エタンスルホン酸(HEPES);2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸(MES);3-(N-モルホリノ)プロパンスルホン酸(MOPS);3-(N-モルホリニル)-2-ヒドロキシプロパンスルホン酸(MOPSO);およびピペラジン-N,N’-ビス(2-エタンスルホン酸)[Pipes]からなる群から選択される緩衝液を含む医薬組成物中で貯蔵される、実施形態1に記載の方法。
60. 前記組成物が、25mMトレハロースおよび0.01%v/vポリソルベート80をさらに含む、実施形態59に記載の方法。
Claims (14)
- IMMU-132を含む、三種陰性乳癌治療用医薬組成物であって、
IMMU-132が、三種陰性乳癌を有するヒト対象に対して、2週間の治療とそれに続く1週間の休止のサイクルでのスケジュールで、週1回投与されるように用いられる、医薬組成物。 - 前記三種陰性乳癌が三種陰性転移性乳癌である、請求項1に記載の医薬組成物。
- IMMU-132の投薬量が8~10mg/kgである、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- IMMU-132の投薬量が10mg/kgである、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記ヒト対象が、少なくとも一つの先行する全身治療を受けている、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記ヒト対象が、二つ以上の先行する全身治療を受けている、請求項5に記載の医薬組成物。
- 先行する前記全身治療の少なくとも一つが転移性疾患に対するものである、請求項6に記載の医薬組成物。
- 先行する前記全身治療が、シクロフォスファミド、ドキソルビシン、カルボプラチン、ゲムシタビン、カペシタビン、エリブリン、シスプラチン、アナストロゾール、ビノレルビン、ベバシズマブ、タモキシフェン、タキサン、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、パクリタキセル、およびイキサベピロンからなる群から選択される、請求項5~7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記サイクルが、4、6、8、10、12、16、または20回繰り返される、請求項1~8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記サイクルが、用量制限毒性または進行まで繰り返される、請求項1~8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- IMMU-132を含む、三種陰性転移性乳癌治療用医薬組成物であって、
10mg/kgのIMMU-132が、三種陰性転移性乳癌を有するヒト対象に対して、2週間の治療とそれに続く1週間の休止のサイクルでのスケジュールで、週1回投与されるように用いられ、
前記ヒト対象は、二つ以上の先行する全身治療を受けており、先行する前記全身治療の少なくとも一つは転移性疾患に対するものである、医薬組成物。 - 先行する前記全身治療が、シクロフォスファミド、ドキソルビシン、カルボプラチン、ゲムシタビン、カペシタビン、エリブリン、シスプラチン、アナストロゾール、ビノレルビン、ベバシズマブ、タモキシフェン、タキサン、メトトレキサート、5-フルオロウラシル、パクリタキセル、およびイキサベピロンからなる群から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記サイクルが、4、6、8、10、12、16、または20回繰り返される、請求項11または12に記載の医薬組成物。
- 前記サイクルが、用量制限毒性または進行まで繰り返される、請求項11または12に記載の医薬組成物。
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