CN115279456A - 放射性核素与外部束放疗的联合优化 - Google Patents

放射性核素与外部束放疗的联合优化 Download PDF

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Abstract

本文公开了用于使用内部治疗放射线源(ITRS)和外部治疗放射线源(ETRS)照射一个或多个目标区域的放疗治疗计划优化方法。方法的一种变型包括迭代ITRS放射线剂量值和ETRS放射线剂量值以获得满足处方剂量要求的累积剂量。在一些变型中，ITRS是具有靶向主链和放射性核素的可注射化合物，并且使用具有与该可注射化合物相同的靶向主链的成像化合物获得的图像可用于计算使用可注射ITRS可递送的放射线剂量，以及也计算使用生物引导放疗(BGRT)系统递送放射线的击发滤波器。从先前的治疗期获取的图像数据可用于调整由ITRS和/或ETRS提供的剂量以用于未来的治疗期。

Description

放射性核素与外部束放疗的联合优化
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年1月28日提交的美国临时专利申请62/966,997的优先权，其全部内容通过引用合并于此。
背景技术
由诸如高能光子或粒子源的外部治疗放射线源(ETRS)提供的放射线可能能够将处方剂量的放射线递送至肿瘤(例如，病灶)。例如，具有一个或多个治疗放射线源的外部束放疗(EBRT)可以基于治理前图像精确地靶向身体中的实体瘤。可以将高度均匀的剂量递送到实体瘤，以帮助控制多种癌症的扩散。不幸的是，许多癌症在治疗前的图像上是不可见的，因此，EBRT可能无法为广泛传播的(例如，转移性)和/或微观的疾病提供完全治愈。虽然EBRT可能对可见的实体瘤有效，但由内部治疗放射线源(ITRS)提供的放射线，例如注入或植入患者体内的放射性化合物，可能能够解决扩散或广泛传播和/或微转移性和/或微观疾病，以及实体瘤。
由内部治疗放射线源(ITRS)提供的放疗的一个例子是内部放射性核素疗法。内部放射性核素疗法(IRT)通常涉及将放射性核素和/或放射性药物化合物注射到患者体内，这导致放射性核素和/或放射性药物化合物在整个患者身体中全身分布。放射性核素是放射性同位素，有些放射性核素直接靶向肿瘤细胞。放射性药物化合物可以包含与选择性结合癌细胞的载体分子(例如，靶向主链)连接的放射性核素。放射性药物化合物可以在肿瘤及其周围细胞中积聚，也可以附着在微观肿瘤上。同位素在放射性药物积累部位的放射性衰变会造成局部区域的电离，这可能直接破坏癌细胞、通过交叉火力效应破坏相邻的肿瘤细胞或支持肿瘤的周围细胞。然而，放射性核素和/或放射性药物在健康组织中的非特异性摄取可能对患者产生毒性，尤其是当放射性药物在骨髓、膀胱、肝脏、肾脏、脾脏、唾液腺和泪腺等器官中蓄积时。这种毒性限制了放射性核素和/或放射性药物的最大可注射剂量，因此可能限制IRT的有效性。此外，对于较大的肿瘤，IRT剂量分布往往是不均匀的；也就是说，对于较大的肿瘤，剂量往往更集中在肿瘤的中心，但向肿瘤的外边界迅速减少。例如，放射性核素Lu-177在水中的最大β范围约为1.5mm。对于大于1cm的肿瘤，放射线剂量在肿瘤中心显著达到峰值，但向肿瘤边缘迅速下降。如果向肿瘤的边缘/边界区域递送的剂量不足，那么这些边界细胞可以存活，癌症可能复发。
一些放疗方法结合了IRT和ERT方式。在这些方法中，每种方式都是独立优化的，然后相加在一起。一些方法可以应用线性比例因子以努力获得期望的剂量分布。然而，由于IRT和ERT方式的剂量只是简单地相加，因此产生的累积剂量分布仍然是不均匀的。因此，改进的多模式放疗方法是期望的。
发明内容
本文公开了用于生成联合放疗治疗计划的系统和方法，该计划联合优化由内部治疗放射线源(ITRS)提供的放射线剂量和由外部治疗放射线源(ETRS)提供的放射线剂量。
用于生成联合内部和外部放疗治疗计划的方法的一种变型可以包括计算使用内部治疗放射线源(ITRS)可递送的放射线剂量(D0_ITRS)，计算使用外部治疗放射线源(ETRS)可递送的放射线剂量(D0_ETRS)，调整使用ITRS可递送的放射线剂量(D0_ITRS)和/或使用ETRS可递送的放射线剂量(D0_ETRS)以获得满足对患者目标区域的处方剂量要求的累积放射线剂量(D累积)，和生成放疗治疗计划，该计划指定使用ITRS递送的放射线剂量(DITRS)和/或使用ETRS递送的放射线剂量(DETRS)，使得DITRS+DETRS＝D累积。D累积可以是生物等效剂量(BED)。计算使用ITRS可递送的放射线剂量(D0_ITRS)可使用患者的功能性图像数据，该功能性图像数据可以可选地包括解剖学数据。功能性图像数据可以包括PET图像数据。PET图像数据可以在先前的治疗期采集。在一些变型中，功能性图像数据可以包括使用包含放射性核素的化合物采集的成像数据，例如放射性核素选自NaF-18、F-18、Ga-68、Cu-64、Zr-89、I-124、Sc-44、Tb-152、Y-86、Tc-99m、In-111、Tb-155、I-123、Cu-67、Sr-89、Y-90、I-131、Tb-161、Lu-177、Bi-212、Bi-213、At-211、Ac-225、Th-227、Ra-223、Pb-212和Tb-149。计算使用ITRS可递送的放射线剂量(D0_ITRS)可包括计算ITRS剂量映射矩阵(R)，该矩阵将放射线剂量映射到多个患者区域，所述区域是由于将ITRS量(q)应用于患者而产生的，其中D0_ITRS＝Rq。ITRS可以是包含靶向主链和放射性核素的化合物，并且可以使用功能性图像数据计算剂量映射矩阵(R)，功能性图像数据是使用包含ITRS靶向主链的诊断成像化合物采集的。替代地或另外地，ITRS可以是包含靶向主链和放射性核素的化合物，并且可以使用功能性图像数据计算剂量映射矩阵(R)，功能性图像数据是使用包含ITRS放射性核素的诊断成像化合物采集的。放射线剂量(D0_ITRS)的计算可以使用Monte-Carlo剂量计算方法、基于体素的S值内核和/或使用Dose-Volume-Kernel的卷积。计算使用ETRS可递送的放射线剂量(D0_ETRS)可使用患者的功能性图像数据，该功能性图像数据可以可选地包括解剖学图像数据。功能性图像数据可以包括PET图像数据。
在某些变型中，计算使用ETRS可递送的放射线剂量(D0_ETRS)可使用解剖学图像数据。计算使用ETRS可递送的放射线剂量(D0_ETRS)可包括计算ETRS剂量映射矩阵(A)，该矩阵将放射线剂量映射到多个患者区域，所述区域是由于将放射线注量(x)应用于患者而产生的，其中D0_ETRS＝Ax。计算使用ITRS可递送的放射线剂量(D0_ITRS)可使用包含第一靶向主链和第一放射性核素的第一化合物获取的第一组功能性图像数据，以及计算使用ETRS可递送的放射线剂量(D0_ETRS)可使用包含第二靶向主链和第二放射性核素的第二化合物获取的第二组功能性图像数据。第一靶向主链和第二靶向主链可以相同，和/或第一放射性核素和第二放射性核素可以相同。计算使用ITRS可递送的放射线剂量(D0_ITRS)可使用包含第一靶向主链和第一放射性核素的第一化合物获取的第一组功能性图像数据，以及ITRS可以是包含第二靶向主链和第二放射性核素的第二化合物。第一靶向主链和第二靶向主链可以相同，和/或第一放射性核素和第二放射性核素可以相同。
在一些变型中，ITRS可以是包含第一靶向主链和第一放射性核素的第一化合物，并且ETRS可以是包括可在患者周围移动的高能放射线源的放疗系统。放疗系统可以包括多个PET检测器并且可以被配置为基于由PET检测器获取的正电子湮没发射数据向患者施加治疗性放射线。一些方法可以包括将PET示踪剂注射到患者体内，并且PET示踪剂可以包括与ITRS的第一靶向主链相同的第二靶向主链。
调整使用ITRS可递送的放射线剂量(D0_ITRS)和/或使用ETRS可递送的放射线剂量(D0_ETRS)可包括通过ITRS放射线剂量(D0_ITRS)的不同值迭代结合通过ETRS放射线剂量(D0_ETRS)的不同值迭代，以满足一个或多个剂量约束。一个或多个剂量约束可以包括一个或多个成本函数，并且该方法可以包括通过ITRS放射线剂量(D0_ITRS)的不同值和/或ETRS放射线剂量(D0_ETRS)的不同值迭代，以收敛到满足一个或多个成本函数的累积剂量(D累积)。在一些变型中，用于联合优化的方法可以包括通过计算ITRS剂量映射矩阵(R)计算使用ITRS可递送的放射线剂量(D0_ITRS)，该矩阵(R)将放射线剂量映射到多个患者区域，所述区域是由于将ITRS量(q)应用于患者而产生的，其中D0_ITRS＝Rq，通过计算ETRS剂量映射矩阵(A)计算使用ETRS可递送的放射线剂量(D0_ETRS)，该矩阵(A)将放射线剂量映射到多个患者区域，该区域是由于向患者施加放射线注量(x)而产生的，其中D0_ETRS＝Ax和D累积＝Ax+Rq，以及通过求解x和q调整使用ITRS可递送的放射线剂量(D0_ITRS)和/或使用ETRS可递送的放射线剂量(D0_ETRS)，使得对于D累积＝Ax+Rq，满足一个或多个成本函数。一个或多个成本函数可以包括关于放射线注量(x)的成本函数C(x)，和/或关于ITRS数量(q)的成本函数C(q)，和/或关于D0_ETRS的成本函数C(Ax)，和/或关于D0_ITRS的成本函数C(Rq)，和/或成本函数C(D累积)。例如，一个或多个成本函数可以包括累积成本函数，每个成本函数具有加权因子
c＝∑wiCi(x)+∑wjCj(q)+∑wkCk(Ax)+∑wlCl(Rq)+∑wmCm(D累积)
一个或多个成本函数中的任一个可以包括对非目标区域的放射线毒性的成本函数。每个成本函数的加权因子可以表示该成本函数相对于其他成本函数的优先级排序。例如，成本函数的至少一个加权因子可以被分配最高优先级排序并且可具有最高加权因子，并且具有较低优先级排序的成本函数可以各自具有可接受的加权因子的范围，该加权因子可低于最高加权因子。
在一些变型中，调整使用ITRS可递送的放射线剂量(D0_ITRS)和/或使用ETRS可递送的放射线剂量(D0_ETRS)可包括基于ITRS放射线剂量(D0_ITRS)调整ETRS放射线剂量(D0_ETRS)。调整使用ITRS可递送的放射线剂量(D0_ITRS)和/或使用ETRS可递送的放射线剂量(D0_ETRS)可包括基于ETRS放射线剂量(D0_ETRS)调整ITRS放射线剂量(D0_ITRS)。放疗治疗计划可以进一步指定第一数量的使用ITRS的治疗期和第二数量的使用ETRS的治疗期。ITRS可以包括具有靶向主链和放射性核素的可注射化合物，并且放疗治疗计划可以进一步指定在第一数量的治疗期中的每个治疗期中要注射的可注射化合物的体积。替代地或附加地，ITRS可以包括可植入放射线源，该放射线源包括放射性部分和设置在放射性部分上的外壳，并且放疗治疗计划可以进一步指定放射性部分的放射性水平。可植入放射线源可以包括放射性种子，并且放疗治疗计划可以进一步指定要植入的种子的数量以及所述种子在患者目标区域的位置。替代地或附加地，可植入放射线源可以包括放射性管或线，并且放疗治疗计划可以进一步指定管或线的植入位置、管或线的数量、植入时间和/或管或线的放射性水平。在某些变型中，使用ETRS递送的放射线剂量(DETRS)可以由递送注量图表示。例如，该方法可以包括基于递送注量图生成用于外部治疗放射线源和外部治疗放射线源的多叶准直器的指令，其中用于外部治疗放射线源的指令包括一个或多个放射线发射位置和用于多叶准直器的指令包括与一个或多个放射线发射位置相对应的一个或多个叶配置。放疗治疗计划可以包括用于ETRS的每个放射线发射位置的一个或多个击发滤波器，其中一个或多个击发滤波器可以是移位不变的并且可以表示递送注量图和包括患者目标区域的图像之间的映射。
使用ITRS递送的放射线剂量(DITRS)可以表示为每体积ITRS的剂量，以及使用ETRS递送的放射线剂量(DETRS)可以由递送注量图表示。替代地或另外地，使用ITRS递送的放射线剂量(DITRS)可以表示为每体积ITRS的剂量，并且放疗计划可包括用于递送ETRS放射线剂量(DETRS)的一系列ETRS机器指令。累积放射线剂量(D累积)可包括由具有上限曲线和下限曲线的有界剂量-体积直方图(bDVH)表示的剂量不确定性，并且调整放射线剂量(D0_ITRS)和/或放射线剂量(D0_ETRS)可以包括改变放射线剂量(D0_ITRS)和/或放射线剂量(D0_ETRS)，使得D0_ITRS和D0_ETRS的总和导致在累积放射线剂量(D累积)bDVH的上限曲线和下限曲线内的标称剂量曲线。
本文公开了用于联合内部和外部放疗的方法。一种用于联合放疗的方法可以包括生成放疗治疗计划，其指定使用内部治疗放射线源(ITRS)可递送的放射线剂量(DITRS)和使用外部治疗放射线源(ETRS)可递送的放射线剂量(DETRS)，其中放射线剂量(DITRS)和(DETRS)已通过经由ITRS放射线剂量的中间值和ETRS放射线剂量的中间值迭代计算，以得到满足处方剂量要求的累积放射线剂量(D累积＝DITRS+DETRS)，在第一治疗期使用包括围绕患者目标区域可移动的ETRS的放疗系统将放射线递送到患者目标区域，和在第二治疗期使用ITRS将放射线递送到患者目标区域。生成放疗计划可以包括使用功能性图像数据计算ITRS剂量(DITRS)的中间值。功能性图像数据可以包括PET数据，和/或CT数据，和/或SPECT数据。ITRS可包括可注射化合物并且计算ITRS剂量(DITRS)的中间值可以使用从功能性图像数据导出的生物分布数据。累积放射线剂量(D累积)可满足一个或多个剂量约束，例如，一个或多个成本函数。一个或多个成本函数可以包括关于对非目标区域的放射线毒性的成本函数，和/或一个或多个成本函数可以包括关于ITRS剂量(DITRS)和/或ETRS剂量(DETRS)的成本函数。在第二治疗期递送放射线可以包括将ITRS注射到患者体内，其中ITRS包含具有靶向主链和放射性核素的化合物。例如，靶向主链可以是DOTA-TATE，放射性核素可以选自Ga-68和Lu-177。在一些变型中，靶向主链可以选自DOTA-TOC、PSMA-11、PSMA-617、NeoBOMB1、Pentixafor、碘苯胍(MIBG)、TCMC曲妥珠单抗、MDP、碘、替伊莫单抗、SARTATE、胸苷、蛋氨酸、米索硝唑(MISO)、偶氮霉素-阿拉伯糖苷、红硝基咪唑、硝基咪唑衍生物、叶酸、5F7抗体、胆碱、DCFPyL、DCFBC、PD-1结合蛋白、PD-L1结合蛋白、PD-L2结合蛋白、satoreotide tetraxetan、来昔决南钐(lexidronam)、托西莫单抗(tositumomab)、apamistamab、lilotomabsatetraxetan、omburtamab、3BP-227、成纤维细胞活化蛋白(FAP)抑制剂、FAP结合分子、吉妥昔单抗(girentuximab)和pentixather,并且放射性核素可以选自Ga-68或Lu-177。在一些变型中，在第二治疗期中递送放射线可以包括在患者目标区域植入ITRS，其中ITRS可以包括放射性部分和设置在放射性部分上的外壳。例如，可植入放射线源可以包括放射性种子。
放疗系统还包括设置在ETRS的放射线束路径中的多叶准直器和安装ETRS的可移动机架，并且在第一治疗期递送放射线可以包括移动所述机架以将ETRS定位在放射线发射位置处并且将多叶准直器的叶布置在所述放射线发射位置的每个位置，以递送ETRS放射线剂量(DETRS)。放疗系统可以进一步包括多个PET检测器，并且在第一治疗期中递送放射线可以包括布置多叶准直器的叶并且响应于PET检测器数据从ETRS发射放射线。
在一些变型中，用于联合内部和外部放疗的方法可以进一步包括在使用ITRS递送放射线之后获取功能性图像数据，在使用ITRS递送放射线之后获取功能性图像数据，以及在第三治疗期使用ITRS递送更新的ITRS放射线剂量(D更新_ITRS)。计算更新的ITRS放射线剂量(D更新_ITRS)可以包括基于功能性图像数据计算在第二治疗期中递送的放射线剂量。例如，计算更新后的ITRS放射线剂量(D更新_ITRS)可以进一步包括计算在第一治疗期中递送的放射线剂量，并且可选地，计算在第一治疗期中递送的放射线剂量可以使用功能性图像数据。一些方法可以可选地包括计算更新的ETRS放射线剂量(D更新_ETRS)，以及其中计算更新的IRTS放射线剂量(D更新_ITRS)和更新的ETRS放射线剂量(D更新_ETRS)包括通过减去在第一次和第二治疗期递送的放射线剂量，并通过IRTS放射线剂量的中间值和ETRS放射线剂量的中间值迭代以获得更新的累积放射线剂量(D更新累积＝D更新_ITRS+D更新_ETRS)，计算更新的累积剂量(D更新累积)。获取功能性图像数据可以包括获取一个或多个PET图像数据、CT图像数据、MRI图像数据和/或SPECT图像数据。在一些变型中，生成放疗治疗计划可以包括使用具有第一靶向主链和第一放射性核素的第一化合物获取功能性图像数据，并且通过ITRS放射线剂量的中间值和ETRS放射线剂量的中间值迭代，这些值已经基于获取的功能性图像数据计算出。在第二治疗期递送放射线可以使用包含具有第二靶向主链和第二放射性核素的第二化合物的ITRS。在一些变型中，第一靶向主链和第二靶向主链相同，和/或第一放射性核素和第二放射性核素相同。获取功能性图像数据可以包括获取一个或多个PET图像数据、CT图像数据、MRI图像数据和/或SPECT图像数据。
在一些变型中，可以使用包含第一靶向主链和第一放射性核素的第一化合物获取功能性图像数据，并且ITRS可以是包含第二靶向主链和第二放射性核素的第二化合物。第一靶向主链和第二靶向主链可以相同，和/或第一放射性核素和第二放射性核素相同。可以在诊断成像期过程中采集功能性图像数据，和/或可以在先前治疗期过程中使用放疗系统的ETRS采集功能性图像数据。在一些变型中，可以使用放疗系统的成像器采集功能性图像数据。
附图说明
图1描绘了用于在没有联合优化的情况下递送外部和内部放疗的方法的流程图表示。
图2A描绘了IRT剂量(Dirt)分布和DVH曲线，图2B描绘了EBRT剂量(Debrt)分布和DVH曲线，和图2C描绘了组合的IRT和EBRT剂量(kiDirt+keDebrt)分布和DVH曲线，其是在没有联合优化的情况下模拟联合的外部和内部放疗剂量递送产生的。
图3描绘了用于生成包括联合优化ITRS和ETRS放射线剂量的联合放疗治疗计划的方法的一种变型的流程图表示。
图4描绘了用于联合优化ITRS放射线剂量和ETRS放射线剂量的方法的一种变型的流程图表示。
图5A描绘了尚未与ITRS剂量联合优化的ETRS放射线剂量分布的模拟图，图5B描绘了已经根据本文描述的方法与ITRS剂量联合优化的ETRS放射线剂量分布的模拟图。
图5C描绘了IRT剂量(Dirt)分布和DVH曲线，图5D描绘了EBRT剂量(Debrt)分布和DVH曲线，和图5E描绘了组合的IRT和EBRT剂量(kiDirt+keDebrt)分布和DVH曲线，其是在联合优化的情况下模拟联合的外部和内部放疗剂量递送产生的。
图6描绘了用于生成联合放疗治疗计划的方法的一种变型的流程图表示，该计划包括联合优化ITRS和ETRS放射线剂量以及针对未来治疗期调节或调整ITRS放射线剂量和/或ETRS剂量。
图7A描绘了用于生成联合放疗治疗计划的方法的一种变型的流程图表示，该计划包括联合优化RN放射线剂量和BGRT放射线剂量，并且可选地，为未来治疗期调节或调整RN放射线剂量和/或BGRT剂量。
图7B描绘了用于联合优化RN放射线剂量和BGRT放射线剂量的方法的一种变型的流程图表示。BGRT治疗计划包括计算一个或多个击发过滤器p。
图8描绘了汇总了可用于图像数据采集(例如，功能性图像数据)和放疗的放射性药物化合物的几个实例的表格。
图9A-9B描绘了放疗系统的一种变型。
图10描绘了放疗系统的一种变型。
图11描绘了放疗系统的另一种变型。
具体实施方式
本文公开了用于通过联合优化由内部治疗放射线源(ITRS)提供的放射线剂量和由外部治疗放射线源(ETRS)提供的放射线剂量来生成联合放疗治疗计划的系统和方法。一种方法的变型包括联合优化可通过外部束放疗(EBRT)系统递送的放射线剂量或注量以及放射性核素(例如，IRT)的注入放射线剂量。在一些变型中，由内部治疗放射线源和外部治疗放射线源两者可递送的放射线的联合优化可以在治疗期间开始之前仅进行一次。治疗期间可以包括多个治疗期，其中一些可以是ITRS治疗期并且其中一些可以是ETRS治疗期。任选地，在治疗期间中的一个或多个ETRS和/或ITRS治疗期之后，可以基于更新的或新获得的图像数据，例如在治疗期过程中或治疗期之间获得的图像数据(例如，功能性图像数据)，联合重新优化ITRS和ETRS放射线剂量。在治疗期和/或整个治疗期间过程中联合优化ITRS和ETRS放射线剂量可有助于调整放疗以解决患者的生物学变化。
通过联合优化ITRS剂量和ETRS剂量来生成放疗治疗计划，比通过单独优化ITRS和ETRS剂量来生成放疗治疗计划，可导致在患者目标区域中具有更好的剂量均匀性的累积剂量分布。分别优化ITRS和ETRS剂量的放疗治疗计划通常涉及使用传统的放疗治疗计划方法计算EBRT治疗计划，并分别计算IRT剂量。在计算EBRT治疗计划时，IRT剂量要么根本不考虑，要么仅视为固定剂量。同样，在计算IRT剂量时，不考虑外部治疗放射线源提供的剂量。在治疗之前，可以将单独计算的EBRT治疗计划和IRT剂量相结合，并且可以各自乘以比例因子以获得满足处方剂量水平和约束的累积剂量。图1描绘了用于生成组合放疗治疗计划的方法(100)的一个实例，该计划单独优化ITRS剂量和ETRS剂量(即，不联合优化ITRS和ETRS剂量)，并且递送作为ITRS剂量和ETRS剂量总和的组合剂量，每个剂量可选地乘以一个比例因子。方法(100)可以包括获取(102)患者解剖数据(例如，CT图像数据)，确定(104)患者器官轮廓数据，获取(106)诊断功能成像扫描和/或功能性图像数据，确定(108)处方剂量和器官剂量限值和约束，以及确定(110)治疗期间的分次或治疗期数。在确定了这些治疗参数(例如，对患者目标区域的处方剂量、对处于危险中的器官或OAR的剂量限值、剂量约束、分次数量等)之后，方法(100)可以包括基于功能性图像数据计算(112)ITRS或放射性核素剂量，然后计算(114)用于递送的放射性核素剂量(IRT剂量Dirt)。例如，IRT剂量通常根据患者体重计算，并根据功能性图像数据评估毒性。功能性图像扫描包括表示患者体内分子(例如，成像示踪剂，例如具有放射性核素和/或放射性药物的化合物)的生物分布的图像数据。在一些变型中，功能性图像数据可用于生成患者体内分子的生物分布和/或药代动力学的图像或图。功能性图像数据可以与解剖图像组合(例如，叠加)。功能性图像扫描的实例可以包括PET扫描或SPECT扫描，其中功能性PET或SPECT图像数据提供关于PET或SPECT示踪剂在患者体内的分布的信息。这些扫描可以与CT扫描结合，例如PET/CT、SPECT/CT扫描。虽然本文公开的各种方法是在使用功能性图像数据(例如PET图像数据或SPECT图像数据)的背景下描述的，但应该理解，这些方法也可以使用任何成像模态，例如CT图像数据、MR图像数据、超声图像数据、分子图像数据、核图像数据等。
在一些变型中，用于产生成像扫描(例如，功能性成像扫描)的成像示踪剂可以包含结合特定细胞标记和放射性同位素(例如，在PET成像的情况下为正电子发射同位素)的靶向主链或载体分子)。靶向主链可以选择性地结合特定的肿瘤，而放射性同位素可以作为指示示踪剂位置的标记。替代地或另外地，放射性同位素可以充当治疗性放射线源，当足够量的示踪剂在肿瘤处积聚时，其致命地照射肿瘤。“治疗诊断剂”可以是既作为显像剂又作为治疗剂的化合物；即兼具治疗和诊断功能。治疗诊断化合物的一个例子是镥Lu-177DOTA-TATE(例如
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)，一种标记的生长抑素类似物肽。作为诊断剂，Lu-177 DOTA-TATE会发射低能伽马射线。这些伽马射线可以使用SPECT或伽马相机成像。例如，Lu-177低能伽马发射图像的长期(即多天)药代动力学信息可用于估计治疗期间治疗诊断剂的吸收剂量。在一些变型中，具有靶向主链和放射性同位素的成像示踪剂可用于图像扫描，并且具有相同靶向主链但不同放射性同位素的放射性药物化合物可用于治疗。同样的分子Lu-177 DOTA-TATE也有一个PET发射版本Ga-68 DOTA-TATE。PET图像可能比Lu-177的SPECT或平面伽马相机图像具有好得多的对比度、量化和分辨率。在一些变型中，Ga-68DOTA-TATE可用于初步诊断评估以确定患者是否是Lu-177DOTA-TATE治疗的候选者。在治疗过程中，Lu-177的SPECT或平面伽马相机图像可用于监测治疗期间的药代动力学。初始Ga-68 DOTA-TATE和SPECT Lu-177 DOTA-TATE图像都是可用于确定放射性药物吸收剂量的图像。
方法(100)可包括分别计算(116)外部束放疗系统可递送的剂量和EBRT剂量(Debrt)，然后通过分别为IRT剂量和EBRT剂量计算比例因子ki和ke调整(118)累积IRT和EBRT剂量。计算比例因子ki和ke可以包括确定ki和ke的值，使得累积IRT和EBRT剂量(kiDirt+keDebrt)满足患者目标区域的处方剂量。在调整用于递送的累积剂量(118)时，不修改计算的EBRT剂量Debrt和计算的IRT剂量Dirt。方法(100)然后可以包括递送(120)EBRT放射线剂量(keDebrt)给患者，然后递送(122)IRT放射线剂量(kiDirt)给患者。线性缩放EBRT放射线剂量可以包括修改ETRS的剂量率，即调整每单位时间发射的治疗性放射线束脉冲的数量。线性缩放IRT放射线剂量可以包括线性缩放注入或植入患者体内的放射性核素和/或放射性药物的体积。
但是，对已分别优化的IRT和EBRT放射线剂量进行线性缩放和求和会保留由IRT产生的不均匀剂量分布。图2A-2C描绘了用于分别优化ITRS和ETRS剂量并缩放和求和用于递送的剂量的治疗计划方法的模拟的剂量分布(上图)和剂量-体积直方图DVH(下图)。PTV由图2A-2C的上图中的外部黑线(200)表示。图2A描绘了IRT剂量(Dirt)分布和DVH曲线，图2B描绘了EBRT剂量(Debrt)分布和DVH曲线，和图2C描绘了组合的IRT和EBRT剂量(kiDirt+keDebrt)分布和DVH曲线。DVH曲线(202)对应于PTV的每体积分数/比例递送的剂量。图2A显示放射性核素能够向相对较小比例的PTV提供高剂量(例如，根据下图，DVH曲线显示少于10％的PTV接受大于约25Gy的剂量)，并且高剂量区域位于PTV的中心(例如，根据上图，高强度区域位于PTV的中心部分(200))。图2B显示EBRT能够为PTV提供更均匀的剂量(例如，根据下图，DVH曲线显示100％的PTV接受大于约50Gy的剂量并急剧下降)，并且高剂量区域几乎涵盖了整个PTV(例如，根据上图，高强度区域几乎涵盖了所有PTV(200))。然而，当IRT和EBRT剂量组合时，PTV中的累积剂量分布相对不均匀。图2C的上图显示高剂量区域仍然主要位于PTV的中心，DVH曲线显示出较慢的剂量下降。例如，当80％的PTV接受约58Gy的剂量时，20％的PTV接受约77Gy的剂量，在60％的PTV上约19Gy的剂量分布(204)。量化效应的另一种方法称为同质性指数(HI)。HI可以通过将PTV的最大剂量或强度水平除以PTV的最小剂量或强度来计算。结合单独优化的IRT剂量和EBRT剂量时，PTV(200)上的HI为95Gy/50Gy或大约1.9。虽然线性组合IRT剂量和EBRT剂量以足够的放射线水平照射大部分肿瘤，但异质性可能错过肿瘤边缘的癌细胞，这可能增加复发的可能性。此外，通过比例因子调整递送的剂量可以为肿瘤提供致死剂量的放射线，然而，也可能增加对患者的毒性并使患者暴露于不必要的高水平放射线。
相比之下，包括联合优化来自内部治疗放射线源和外部治疗放射线源的放射线剂量的治疗计划方法可以帮助以可能更小毒性向肿瘤提供治疗性和更均匀的放射线剂量。结合ITRS和ETRS放疗并共同优化两种方式提供的放射线剂量也可以促进转移性癌症的精确治疗，同时最大限度地减少任何一种方式可能导致的显著毒性。本文所述的联合放疗治疗计划方法包括在治疗计划的优化步骤期间调整ITRS放射线剂量和ETRS放射线剂量。调整ITRS和ETRS放射线剂量可包括结合ETRS剂量分布修改ITRS剂量分布(和/或反之亦然)，并评估累积ITRS和ETRS剂量分布以确定是否满足剂量约束。联合优化ITRS和ETRS剂量可能对ITRS剂量(因此，组合剂量)施加剂量约束，在单独计算ITRS剂量时通常不包括这些约束。这可以提供对累积剂量分布的更细粒度和更精确的调整，从而在向癌细胞提供致死剂量的放射线的同时满足剂量和毒性约束。
内部放射性核素治疗(IRT)和基于生物的外部束放疗(EBRT)之间的协同作用
此外，使用图像数据(例如，功能性图像数据)进行放射线递送的EBRT方法可与包括联合优化ITRS和ETRS放射线剂量的治疗计划方法具有额外的协同作用。如上所述并在图1的方法流程图中描绘的，可能需要使用放射性核素对患者进行成像扫描，以计算放射性核素的剂量，并确定要注射多少(例如，体积)放射性核素以递送处方剂量。大多数EBRT方法不需要成像扫描，因此IRT和EBRT联合治疗计划将涉及“额外”成像期。然而，依赖图像数据进行放射递送的EBRT治疗计划的生成已经包括一个成像期，因此用于EBRT治疗计划的相同图像数据也可用于IRT治疗计划和联合优化。在一种变型中，在成像期中使用的显像剂可以具有与用于递送IRT的放射性药物相同的靶向主链。使用成像数据(例如，功能成像数据)来引导放射递送的EBRT方法的一个实例是生物引导放疗(BGRT)。BGRT根据治疗期采集的PET图像数据将放射线引导至患者。在治疗期之前(例如，作为治疗计划的一部分和/或在治疗期开始时)将PET示踪剂注射到患者体内，以及PET示踪剂的摄取率和/或PET示踪剂的积累位置提供了代表患者生理学的生物学状态和/或功能的生物分布和/或药代动力学数据。该数据可用于指导外部束放疗和/或计算放射性核素的剂量。使用连接到靶向主链的正电子发射同位素的图像扫描可用于具有相同靶向主链的放射性药物化合物的剂量学计算。通过这种方式，BGRT和IRT可以使用相同的PET示踪剂进行IRT剂量测定的诊断分析和BGRT的生物学指导。例如，PET成像示踪剂可以包含与靶向肽DOTA-TATE连接的PET发射同位素(例如，Ga-68)，并且用于治疗的放射性药物化合物可以具有与靶向肽DOTA-TATE连接的β发射同位素(例如，Lu-177)。这种PET成像示踪剂和放射性药物化合物可以一起成对用于诊断和治疗生长抑素阳性神经内分泌肿瘤。类似地，适用于SPECT成像的单光子发射同位素可以连接到靶向主链上进行成像，而具有相同靶向主链但放射性同位素不同的放射性药物可以用于治疗。
尽管本文公开的实例涉及使用一种或多种放射性核素和一种或多种外部高能光子源可递送的放射线剂量的联合优化，但应理解本文描述的方法可用于使用任何内部治疗放射线源(ITRS)和任何外部治疗放射线源(ETRS)可递送的放射线剂量的联合优化。ITRS可以包括被配置为从患者体内发射治疗水平的放射线的任何化合物或装置，例如放射性核素(RN)、放射性药物和/或放射性种子或微球(例如，近距离放疗装置)。在一些变型中，ITRS可注射到患者的血流中和/或可植入患者目标区域。例如，放射性种子或微球可注射到患者血流中和/或可植入患者目标区域。内部放射性核素疗法(IRT)是指任何放疗方法，其中治疗放射线源包含注射或植入或以其他方式连接到患者身体的RN(包括作为放射性药物的一部分单独或与靶向主链结合使用的放射性核素)。“ITRS剂量”是指由内部治疗放射线源提供的放射线剂量。
ETRS可以包括被配置为从患者体外发射治疗水平的放射线并且可以指向患者目标区域的任何化合物或装置。例如，ETRS可以包括高能光子(例如，X射线或伽马射线)或粒子(例如，质子、中子、电子等)源，并且可以包括线性加速器(直线加速器)、钴-60源、质子束源、中子束源、电子感应加速器等。一个或多个ETRS可以作为外部束放疗(EBRT)系统的一部分。EBRT包括产生高能光子或粒子束，并对束进行整形以将其引导至目标区域，同时屏蔽非目标区域。EBRT系统可以包括一个或多个高能光子和/或粒子源以及一个束整形组件，该组件可以包括一个或多个钳口和准直器。EBRT系统的实例包括立体定向身体放疗(SBRT)系统、调强放疗(IMRT)系统、图像引导放疗(IGRT)系统、生物引导放疗(BGRT)系统等。EBRT系统的其他详细信息和实例如下面提供。“ETRS剂量”是指由外部治疗放射线源提供的放射线剂量。
联合放疗治疗计划的方法
用于生成照射一个或多个患者目标区域的联合放疗治疗计划的方法可以包括使用一个或多个ITRS和一个或多个ETRS联合优化待递送的放射线剂量和/或注量。然后，该方法可以包括基于一组临床医生确定的剂量约束，结合放射性核素剂量测定，联合优化外部束放疗计划。更一般地，ITRS和ETRS剂量的联合优化可以包括迭代地调整ITRS放射线剂量和ETRS放射线剂量(例如，剂量分布)以满足一个或多个患者目标区域的处方剂量约束。可以为一个或多个患者目标区域定义剂量约束(例如，由临床医生和/或医学物理学家)，并且约束可以包括一个或多个成本函数。成本函数可包括惩罚函数，并且可包括对ITRS对非目标区域(例如健康组织和/或危险器官(OAR))的毒性的约束，以及对ITRS和/或ETRS二者递送的放射线剂量的约束。ITRS特定约束的一个例子涉及限制广泛的血液学毒性(例如，通过限制平均ITRS放射线剂量来减少对白细胞的毒性)。ITRS特定约束的其他实例是对注入的ITRS放射线剂量的最小值和最大值，以处理对RN的制备和注射的实际约束，或帮助确保注射最少数量的RN以治疗不可见的微转移。例如，可注射的RN或放射性药物可能仅以特定体积(例如，以mL为单位的绝对体积，或每单位体积的放射性水平kBq/mL)或离散或量化的放射线剂量水平(例如，以Gy为单位的绝对剂量水平，或每单位放射性的剂量水平Gy/kBq，或放射性水平μC)获得。例如，可注射的RN可以从大约100mC到大约300mC以大约100mC的增量提供。在ITRS剂量和ETRS剂量的联合优化期间，ITRS剂量可被约束为预先指定的可注射体积和/或放射线量子。在联合优化中，迭代调整ITRS剂量和ETRS剂量，直到满足剂量要求和/或约束。在联合优化之后，联合放疗治疗计划方法可以包括计算将被引入患者体内以递送ITRS剂量的ITRS的量，并且计算的ITRS量可以被注射和/或植入患者体内。例如，治疗计划方法可以包括计算将在每个治疗期注射到患者体内的RN和/或放射性药物的体积。替代地或附加地，治疗计划方法可以包括计算要在一个或多个患者目标区域植入的放射性种子和/或微珠的数量。在一些变型中，可植入放射线源可以包括放射性管或线，并且放疗治疗计划可以进一步指定管或线的植入位置、管或线的数量、植入时间和/或管或线的放射性水平。一种联合放疗治疗计划方法还包括计算EBRT系统的递送注量图和/或为每个治疗期生成一组EBRT系统机器指令。递送注量图可包括用于在治疗期使用高能束递送的一组子束和子束强度。在一些变型中，EBRT系统可以在治疗期过程中将通过治疗计划方法计算的递送注量图分割成机器指令(即，在治疗期之前不计算机器指令的实时分割)。或者，EBRT系统可以执行由放疗治疗计划系统生成的机器指令。
在一些变型中，生成放疗治疗计划可以包括获取计划图像(例如，CT图像、功能性图像数据，例如PET图像数据)、定义患者目标区域的轮廓、计算RN(或任何ITRS)的剂量测定，并确定患者目标区域、OAR和/或任何其他感兴趣区域的剂量处方。剂量处方可包括ITRS/ETRS联合疗法为期望治疗效果而需要满足的剂量约束。例如，剂量处方可以限定患者目标区域必须接受的最小必要剂量，以减少或阻止癌细胞的增殖。剂量处方还可以限定器官系统可以接受的最大剂量，以避免不必要的副作用。在一些变型中，治疗期间的治疗过程可以由临床医生预定义。例如，临床医生可以确定在治疗期间ITRS和ETRS治疗期的次数和顺序。例如，ETRS治疗期可以与一个ITRS治疗期相结合。替代地或附加地，几个ETRS治疗期可以在ITRS治疗期之前(或反之亦然)。治疗期的数量、顺序和类型可用于计算ITRS剂量和ETRS剂量，以便将它们相加到相同的等效剂量空间中。等效剂量空间可以以与ETRS递送相关的单位(Gy)和/或与ITRS递送相关的单位(吸收的Gy)和/或在中间ETRS/ITRS剂量空间进行缩放。在一些变型中，称为生物等效剂量(BED)的数学方法可用于基于剂量递送的分级和定时来重新归一化递送的ETRS和/或吸收的ITRS剂量。一些方法可以包括联合优化BED空间中的ITRS剂量和ETRS剂量。
虽然本文提供的联合放疗治疗计划方法的变型包括联合优化ITRS放射线剂量和/或ETRS放射线剂量，但应理解，在其他变型中，联合放疗治疗计划方法可包括联合优化ITRS放射线注量和/或ETRS放射线注量。在一些变型中，联合优化方法可以包括优化ITRS放射线剂量和ETRS放射线注量。例如，联合放疗治疗计划方法可以包括联合优化IRT注射剂量和EBRT注量。
图3是用于生成包括联合优化ITRS和ETRS放射线剂量的联合放疗治疗计划的方法(300)的一种变型的流程图描绘。方法(300)可以包括获取(302)患者解剖数据(例如，CT图像数据)，确定(304)患者器官轮廓，获取(306)功能成像扫描，确定(308)处方和器官剂量约束，确定(310)治疗期间的分数或治疗期的数量，以及从功能成像扫描计算(312)放射性核素(或任何期望的ITRS)的剂量测定。可选地，可以将功能性图像数据、解剖图像数据、处方剂量要求和RN剂量测定数据提供(314)到治疗计划系统，该治疗计划系统可以包括可以由具有一个或多个处理器的治疗计划控制器执行的软件代码。在一些变型中，方法(300)的治疗计划分析和计算(302-316)可以使用治疗计划系统直接执行。方法(300)还可以包括联合优化(316)RN剂量和ETRS剂量以生成联合放疗治疗计划，该计划指定将由RN递送的剂量和将使用ETRS递送的剂量(例如，任何EBRT系统、BGRT系统)。在一些变型中，联合放疗治疗计划包括用于EBRT系统的递送注量图和/或机器指令以及用于指定类型的RN或放射性药物的注射体积。可以使用一种或多种用于确定每单位注射剂量的吸收剂量的方法来计算RN剂量测定。例如，RN剂量测定可以使用用于解剖组织密度数据的治疗计划CT图像、放射性核素的浓度和/或生物分布的功能图像、放射性核素随时间推移的药代动力学模型和/或患者体内能量沉积的Monte-Carlo模拟。替代地或附加地，可以使用基于S值内核的基于体素的方法来计算RN剂量测定，该S值内核计算来自图像的每注射单位的吸收剂量。替代地或附加地，可以使用采用剂量-体积-内核(DVK)的图像的卷积来计算RN剂量测定。可选地，RN剂量测定可以通过生物等效剂量模型进一步缩放，使得RN剂量测定在与ETRS剂量相同的标量空间中。
确定(310)治疗期间中的分次或治疗期的数量可以包括基于设定的RN期数来计算ETRS期的数量，和/或基于设定的ETRS期数来计算RN期的数量。治疗期的总数和/或每种治疗期(即，ETRS期、RN期)的数量可以由临床医生或诊所政策设置，和/或可以由治疗计划系统计算。临床医生可以使用临床试验数据来确定给定适应症的最佳分级方案。此外，临床医生可以使用组织学或诊断性血液测试信息来测量肿瘤的侵袭性。对于ETRS或RN，更具侵袭性的肿瘤可能具有更高的每分次剂量，或更多分次，以实现更高的BED剂量。此外，临床医生可以调整分级方案以减少对给定OAR的毒性。对于自动计算分次或治疗期数的治疗计划系统，可以为患者中的每个目标和/或组织生成肿瘤控制概率模型(TCP)和正常组织并发症模型(NTCP)。TCP和NTCP模型可用于向临床医生推导推荐的分级方案。或者，患者可能之前已经接受过治疗，并且该信息可用于确定分次的数量。在一些变型中，治疗计划系统(即，其也可以执行本文所述的联合优化方法)可以关于以下方面基于剂量处方计算分次的数量：对每个患者目标区域的生物有效剂量、每个患者的解剖位置(例如，“肺，左上”，识别相对肿瘤位置和附近风险器官的位置数据)、病理学数据(例如，肿瘤分期，患者目标区域是原发性病变还是转移性病变，基因测试数据和/或组织学数据)、对风险器官可接受的毒性风险(例如，正常组织并发症概率NTCP)和/或任何先前的治疗(例如，放射线剂量、先前照射的CT/RTSS、化疗和/或任何先前治疗的时间安排)。可以确定针对ITRS和ETRS的治疗期或分次的建议数量以及治疗期时间表并在监视器上显示给临床医生以供选择(例如，批准和继续、不批准和重新计算)和/或进一步修改(例如，临床医生修改后批准)。
方法(300)可以可选地包括根据联合放疗计划治疗患者。例如，方法(300)可以包括使用EBRT系统递送(318)一个或多个治疗期或分次，并在一个或多个治疗期中给患者注射(320)计算出的RN剂量。在一些变型中，方法(300)可以可选地包括在另一个EBRT治疗期和/或RN注射(即，RN治疗期)之前等待(322)RN衰减。可选地，在治疗期之间，可以采集额外的图像数据(例如，功能性图像数据)。额外的图像数据可用于调整EBRT和/或RN剂量以适应未来的治疗期。用于采集图像数据的成像示踪剂可以具有与RN相同的靶向主链，以便可以更新RN的剂量测定以反映患者在接受治疗时的生物学和/或生理状态的任何变化(例如,在治疗期间、在治疗期之间或治疗期间的分次之间)。在一些变型中，在治疗期过程中采集的成像数据和/或在治疗期之间(例如，在ITRS治疗期之间、在ETRS治疗期之间等)采集的图像可以用于为下一个治疗期调整放射线剂量。为未来的治疗期调整放射线剂量可以包括在该治疗期间使用不同数量的分次或治疗期进行联合重新优化(例如，从第一次联合优化起，改变ITRS期的数量、ETRS期的数量或两者)。
图4描绘了用于联合优化ITRS放射线剂量和ETRS放射线剂量的方法的一种变型，其可以与本文描述的任何联合放疗治疗计划方法一起使用。方法(400)可包括计算(408)可由ITRS递送的放射线剂量(D0_ITRS)，计算(410)可由ETRS递送的放射线剂量(D0_ETRS)，调整(412)ITRS和ETRS剂量(D0_ITRS，D0_ETRS)以满足剂量处方(由临床医生确定)，和评估(414)一个或多个处方剂量要求(例如，约束)。如果未满足处方剂量要求，则方法(400)包括迭代地调整ITRS和ETRS剂量分布(D0_ITRS，D0_ETRS)直到满足要求。在满足剂量要求之后，方法(400)可以包括输出(416)ITRS剂量(DITRS)和ETRS剂量(DETRS)以在一个或多个治疗期递送。在一些变型中，方法(400)可以包括输出ITRS注入剂量(420)、ETRS系统机器指令(422)和/或ETRS系统注量图(424)中的一个或多个。
在一些变型中，方法(400)可以可选地包括确定(402)处方剂量分布(y)和对患者的剂量约束，计算(404)ITRS剂量映射矩阵(R)，以及计算(406)ETRS剂量映射矩阵(A)，其可用于调整或迭代(412)ITRS和ETRS剂量(D0_ITRS，D0_ETRS)。处方剂量分布可以是临床医生指定的患者的累积放射线剂量，并且可以由在患者中的体素向量(y)表示，每个体素都有一个剂量值。计算(404)ITRS剂量映射矩阵(R)可以包括确定注射或植入的ITRS的体积与其递送剂量之间的关系。在一些变型中，对固定的注射体积进行放射性核素剂量测定，并且放射性核素治疗的剂量测定通常可以与注射的放射性核素的量线性相关。计算(404)ITRS剂量映射矩阵(R)可以包括将一个或多个图像(I)(例如，功能图像)映射到每单位注射的ITRS(例如，RN和/或放射性药物)的生物学等效的吸收剂量Gy。可以使用具有与ITRS的载体分子或靶向主链相同的载体分子或靶向主链的成像示踪剂来获取图像。此映射(F)可由下式给出：
Figure BDA0003847369510000201
能被递送至患者的ITRS放射线剂量(D0_ITRS)可以通过与注射剂量标量(q，更一般地说，它可以是ITRS的量)乘以ITRS剂量映射矩阵(R)(它将注射剂量(q)映射到体素化剂量测定D0_ITRS)类似的线性关系来表示。也就是说：
D0_ITRS＝Rq
上述任何RN剂量测定方法可用于计算(404)ITRS剂量映射矩阵(R)。替代地或另外地，ITRS剂量测定可以与注射的ITRS的量非线性相关，并且可以结合ITRS的时变药代动力学(例如，在高注射体积时，ITRS对患者的生理效应与电离辐射无关)。
作为在单个治疗期中使用单一放射性药物递送治疗剂量的放射线的替代或补充，可以在一个或多个治疗期中使用多种不同的放射性药物递送内部治疗性放射线。在一些变型中，ITRS可以包括两种不同的放射性药物。例如，内部治疗性放射线可以由包括Y-90和Lu-177的两种放射性药物提供。因为Y-90和Lu-177的β能量不同，它们可能具有不同的剂量测定。通过组合两种不同的放射性药物，可以以使用单一放射性药物可能无法实现的方式调整和调节ITRS剂量分布。总ITRS剂量可以由第一放射性核素(q1)的第一注射和第二放射性核素(q2)的第二注射表示。可以将第一和第二放射性药物同时或依次注射到患者体内。每种放射性药物可能有不同的剂量映射矩阵(R1,R2)，但剂量可能线性相加。
D0_ITRS＝R1q1+R2q2
两种放射性药物的联合优化可能产生两种不同的注射放射性药物的最佳组合(q1,q2)。例如，联合放疗的一种变型可以使用Lu-177作为第一放射性核素(例如，Lu-177与DOTA-TATE结合)，以及具有更大β范围的Y-90作为第二放射性核素(例如,Y-90与DOTA-TATE结合)。联合优化可以包括结合ETRS剂量调整两个RN的注射剂量，使得累积剂量满足处方剂量要求。该方法可以扩展到任意数量的N种放射性药物，例如D0_ITRS＝R1q1+R2q1+…+RNqN。
可递送给患者的ETRS剂量(D0_ETRS)可建模为线性系统，并通过将ETRS剂量映射矩阵(A)与EBRT系统(举例而言)可递送给患者的ETRS注量(x)相乘来计算：
D0_ETRS＝Ax
对ITRS和ETRS剂量进行迭代(412-414)可以包括将ITRS和ETRS剂量缩放到与处方剂量空间(418)等效的剂量空间以及对RN数量(q)和ETRS注量(x)进行迭代。在一些变型中，处方剂量、ITRS剂量和ETRS剂量都可以在BED空间中定义。BED空间中ITRS和ETRS剂量的总和(D累积)旨在接近或匹配临床医生处方放射线剂量，即处方剂量分布(y)：
D累积＝y，其中
D累积＝D0_ITRS+D0_ETRS＝Rq+Ax
除了要求ITRS和ETRS放射线剂量总和为处方剂量分布之外，处方剂量要求还可以包括对所有处方目标的一组约束。在一些变型中，这些约束可以是凸约束。这些凸约束可施加于ETRS注量(x)、ITRS量(q)、ITRS可递送的剂量(D0_ITRS)、ETRS可递送的剂量(D0_ETRS)和/或累积剂量(D累积＝D0_ITRS+D0_ETRS)和/或其任何组合。可能对联合优化唯一的凸约束的实例是患者目标区域(例如，PTV)上的最小剂量，其中D累积＝D0_ITRS+D0_ETRS，不超过预定义的剂量值(以Gy为单位)。ITRS量(q)可以被约束在可接受量的范围内(即，q必须在指定范围内)，和/或可以被约束成它是量化步长的整数倍。例如，出于剂量的实际原因，ITRS量可仅在某些离散剂量中可用。然后，联合优化可能必须在有限的一组固定剂量上优化注射剂量(q)。在一些变型中，约束可以基于先前递送的ITRS剂量和/或ETRS剂量(例如，来自先前的治疗期间、来自先前的治疗过程)得出，和/或可以任选地包括源自OAR和/或健康组织的毒性模型的约束。例如，如果OAR在之前的治疗期或期间受到大量照射，那么对于下一治疗期或期间，OAR的剂量约束可能更严格(即，以保证较低水平的照射)。此类毒性约束可应用于ITRS剂量、ETRS剂量和/或累积剂量。
在一些变型中，这些约束可以通过定义或近似它们的相对重要性的线性因子来加权。例如，剂量约束可以包括一个或多个成本函数，并且任选地，每个成本函数可以由个体的比例因子加权。处方剂量要求或约束(C)可包括一个或多个成本函数，并且可以包括例如放射注量(x)的成本函数C(x)，和/或ITRS量(q)的成本函数C(q)，和/或D0_ETRS的成本函数C(Ax)，和/或D0_ITRS的成本函数C(Rq)，和/或成本函数C(D累积)中的一个或多个。这些可以各自任选地通过个体的比例因子(wi,wj,wk,wl,wm)加权。例如，注量的成本函数可用于在联合递送的情况下优化治疗时间。可选地，可以包括ETRS剂量的成本函数以限制皮肤剂量和/或放射线烧伤毒性。例如，可以优化注射剂量(q)的成本函数，以确保剂量值是准备和引入患者可行的值。例如，D0_RN的成本函数可能优化血液学毒性(例如，优先保存白细胞的成本函数)，而与ETRS剂量无关。另一个例子是对累积ITRS和ETRS剂量D累积施加的成本函数，其限制了心脏的平均联合剂量。
C＝∑wiCi(x)+∑wjCj(q)+∑wkCk(Ax)+∑wlCl(Rq)+∑wmCm(D累积)
在一些变型中，可以基于优先级排序来满足优化约束。例如，可以对每个剂量约束进行排序，并且在优化期间，可以基于相应的优先级排序来满足或符合约束。例如，在联合优化中，RN约束可能优先于ETRS约束，反之亦然。或者，例如，可以基于器官系统对约束进行优先级排序，使得不同的ETRS约束和ITRS约束可以具有不同的优先级排序。
联合优化的方法可以可选地包括定义剂量约束，其中一个或多个成本函数被指定为高优先级(例如，强制性)成本函数，以及将其他成本函数指定为低优先级(例如，可选)成本函数。可以为高优先级成本函数分配最高可能的权重和/或优先级排序，并且可以为低优先级成本函数分配较低的权重和/或优先级排序。在一些变型中，高优先级成本函数可能具有更“严格”的约束，而低优先级成本函数可能具有更“宽松”的约束。例如，高优先级成本函数可以将心脏(或任何期望的OAR)的辐照严格限制在小于约1Gy的范围内，而低优先级成本函数可以限制对患者目标周围组织的辐照至不超过约5Gy的更宽范围。在一些变型中，临床医生可以优先考虑骨髓毒性和/或肝毒性，而不是对胰腺和/或膀胱的潜在毒性。也就是说，在评估对胰腺和/或膀胱的任何约束之前，必须满足对骨髓和/或肝脏的约束。在一些变型中，临床医生可以设置高优先级成本函数的权重和/或优先级排序，并且基于该临床医生输入，治疗计划系统/优化器可以自动计算低优先级成本函数的权重和/或优先级排序。在联合优化期间，累积RN和/或ETRS剂量必须满足指定权重和/或优先级排序的高优先级成本函数(例如，降低任何高优先级惩罚函数的值)，而低优先级成本函数可以在不同的较低权重和/或优先级排序下得到满足。例如，低优先级成本函数的可接受值范围可能比高优先级成本函数的可接受值范围更宽。可以相对于彼此调整(例如，自动调整和/或计算)低优先级惩罚函数的权重和/或优先级排序，以满足处方剂量约束或要求。可接受范围可以由临床医生指定和/或由治疗计划系统计算(并且可以经临床医生的审查和/或批准)。
一些联合优化方法可以可选地向临床医生显示一组临床目标，并且可以基于由临床医生选择的临床目标来限定用于指导联合优化的特定剂量约束和成本函数。这可能有助于为临床医生定义剂量约束和/或设置特定成本函数，并减少治疗计划和联合优化的设置时间。此外，基于临床目标定义剂量约束可以提高治疗计划系统的易用性和可理解性，适用于更广泛的临床医生，包括但不限于放射性核素专家和放射肿瘤学家。这可能有助于确保满足患者的治疗目标和需求，并有助于确保为治疗计划系统正确限定风险器官。在一种变型中，每个临床目标可以与一个或多个成本函数相关联。在一些变型中，临床目标的实例可以是通过对必须大于50Gy的PTV上的最小剂量具有成本函数来控制大于约1cm的所有肿瘤。临床目标的实例可能是将2级肾脏毒性的概率限制在10％以下，方法是将其与将最大肾脏剂量限制在40Gy以下的成本函数联系起来。临床目标的另一实例可以是限制临床医生指定的不同等级的直肠出血的可能性。例如，临床医生可以将可接受的第1级直肠出血风险指定为第一水平(例如，1.25)或第二水平(例如，1.10)。如果将1级直肠出血的风险设置为第一水平，则治疗计划系统可以将此临床目标转化为V70Gy≤5％直肠体积的剂量约束；如果将第1级直肠出血的风险设置为第二水平，则治疗计划系统可以将此临床目标转化为V50Gy≤5％直肠体积的约束。虽然在该实例中提供了两个临床风险水平，但应该理解，可能存在与多个成本函数或剂量约束相对应的任何数量的临床风险水平。可以在联合优化期间评估来自一个或多个临床目标的成本函数。可选地，当多个临床目标被选择时，临床医生可能能够给每个临床目标相对于其他临床目标分配优先级或权重(例如，为每个临床目标设置优先级排序)。然后，联合优化可以在RN剂量和ETRS剂量上进行迭代，以满足已根据其相应的临床目标进行优先级排序和/或加权的剂量约束和/或成本函数。
在用于联合优化的方法的一些变型中，凸优化器可用于在给定包括一个或多个上述成本函数的剂量约束的情况下求解最优ETRS注量(x)和最优注射RN剂量(q)。优化可以在治疗计划系统中执行、评估和分析，并且可以由临床医生审查和批准。
在一些变型中，处方剂量分布(y)可以由具有标称处方剂量曲线的有界剂量-体积直方图(bDVH)表示，并且任何剂量递送不确定性由上限曲线和下限曲线表示。处方剂量分布bDVH的上限和下限可以基于由ITRS和/或ETRS递送的放射线剂量的不确定性和/或可变性来计算。例如，ETRS剂量递送不确定性和/或可变性可来自患者运动(例如，在放射递送期间可能改变患者目标区域位置的呼吸运动、心脏运动、生理运动)、高能放射源精度和/或或准确性等。由于由ITRS提供的剂量是使用成像扫描(例如，功能成像扫描)计算的，因此扫描中的任何图像基础差异都可能导致剂量估计的差异。成像扫描不确定性和/或可变性可能源于血流速率、灌注分布、药代动力学、靶向主链的结合特异性、注射剂量测量、扫描仪的错误校准、图像重建算法的限制等的变化。ITRS剂量递送不确定性和/或可变性可能源于血流速率、灌注分布、药代动力学、靶向主链的结合特异性、注射剂量测量不确定性、BED建模误差等的变化。其他ITRS剂量变化可能源于患者生理或生物状态的变化。例如，患者的新陈代谢和/或胃肠道状态(例如便秘、胃炎等)可能会发生变化，这可能会改变注射或摄入的RN或放射性药物的排泄速率和方式。如果患者有胃问题，更多百分比的RN可能通过尿道而不是胃肠道排出。患者服用的其他药物与RN或放射性药物之间也可能存在相互作用，这可能影响ITRS剂量和动力学。ETRS和ITRS剂量不确定性可以组合以得出递送剂量的上限和递送剂量的下限。在一些实例中，上限和下限可以使用ETRS和/或ITRS剂量不确定性模型得出，从而可以在bDVH的边界中表示不同不确定性之间的相互作用。在BED空间中对ITRS和ETRS剂量进行迭代(412-414、418)可以包括调整D0_ITRS和D0_ETRS的一者或二者，使得累积剂量(D累积)的DVH在处方剂量分布(y)bDVH的上限和下限内。在一些变型中，这可以包括在RN量(q)和/或ETRS注量(x)上迭代，直到累积剂量(D累积)的DVH在处方剂量分布(y)bDVH的上限和下限内。联合优化ITRS和ETRS剂量的输出或结果可以包括一个或多个DVH曲线，这些曲线代表一个或多个累积剂量(即，一系列累积剂量)，这些累积剂量在处方剂量分布(y)bDVH的上限和下限内。联合优化ITRS和ETRS剂量的输出可以包括针对非目标体积具有不同局部最小值的相同优化问题集的一个或多个解决方案。例如，如果有三个成本函数以低成本参与不同OAR的优化以同样好地实现目标处方剂量，则优化器可以为这些结果中的每一个生成DVH曲线和剂量分布，供临床医生在其中进行选择。在所有三种情况下，处方剂量都得到了同样的满足，但OAR的个体剂量可能有很大差异。在一些变型中，联合优化可以为落在处方剂量分布bDVH的上限和下限内的优化累积剂量生成一组DVH曲线。评估(414)约束可以可选地包括临床医生评估和/或基于DVH曲线选择特定剂量分布。例如，这组DVH曲线可以连同每个DVH曲线的个体ITRS剂量和ETRS剂量一起显示给临床医生，并且临床医生可以选择DVH曲线之一及其对应的ITRS和ETRS剂量以递送。例如，在满足处方剂量要求和/或落在患者目标区域的处方剂量bDVH范围内的一组DVH曲线中，一个或多个OAR的剂量可能有所不同，并且作为联合优化剂量分布的一部分，临床医生可以选择与其他剂量分布相比向特定OAR递送更少放射线剂量的剂量分布。在基于剂量约束/要求和/或临床医生选择评估用于递送的可能放射线剂量之后，联合优化器可以输出(416)在治疗期间要递送的ITRS剂量和ETRS注量/剂量。
在临床医生批准联合放疗治疗计划后，可以将治疗递送和施用给患者。在一种变型中，联合放疗治疗计划仅发生一次，整个治疗过程(即，作为同一联合优化的一部分的所有ITRS剂量和ETRS剂量)在治疗期间的多个治疗期中递送给患者。
图5A-5E描绘了ITRS和/或ETRS，描绘了剂量分布(DITRS,DETRS)，用于模拟治疗计划方法，该方法使用图3-4中描绘的和上面描述的方法联合优化ITRS剂量和ETRS剂量。这些图描绘了单独优化ITRS和ETRS剂量时与联合优化它们时相比的剂量分布的差异。图5A描绘了由单独优化ETRS剂量与ITRS剂量(即标准EBRT优化方法)产生的ETRS剂量分布，图5B描绘了由联合优化ETRS和ITRS剂量(即，使用本文公开的联合优化方法)产生的ETRS剂量分布。如图5A-5B所示，ETRS剂量图具有显著不同的剂量分布。PTV的轮廓由外部黑线(200)表示。当ITRS和ETRS剂量未联合优化时，ETRS剂量分布在整个PTV区域上是均匀的(图5A)。然而，联合优化产生的ETRS剂量分布具有较低剂量的中心区域(203)。如图5B所示的这种“甜甜圈”形状的ETRS剂量图反映了将ITRS剂量纳入累积剂量分布，作为联合优化的一部分，因为ITRS剂量趋向于向较大肿瘤的中心区域强烈聚集。如果不联合优化ETRS剂量和ITRS剂量，所产生的累积剂量图可能会在PTV的中心产生一个强烈的放射线“热点”。通过将ITRS剂量与ETRS剂量优化相结合，可以减少ITRS提供放射线治疗水平的区域的ETRS剂量。这可能有助于减少对患者的总体放射线暴露和毒性，同时仍向患者目标区域提供治疗水平的放射线。
图5C-5E描绘了用于模拟联合优化ITRS和ETRS剂量的治疗计划方法的剂量分布(上图)和剂量-体积直方图DVH(下图)。PTV由图5C-5E的上图中的外部黑线(200)表示。图5C描绘了联合优化的ITRS剂量(DITRS＝Rq)分布和DVH曲线，图5D描绘了联合优化的ETRS剂量(DETRS＝Ax)分布和DVH曲线，图5E描绘了联合优化的ITRS和ETRS剂量(Rq+Ax＝y)分布和DVH曲线。DVH曲线(212)对应于PTV(例如，患者目标区域)的每体积分数/比例递送的剂量。图5C显示了诸如RN或放射性药物化合物的ITRS能够向PTV的中心部分提供高剂量(例如，根据上图，高强度区域在PTV的中心部分(200))。图5D显示，通过联合优化，ETRS剂量分布说明了ITRS的贡献(即，在PTV的中心)，因此可以减少朝向PTV中心部分的ETRS剂量，从而产生“甜甜圈”ETRS剂量分布(203)。图5E显示当联合优化的ITRS和ETRS剂量分布组合时，PTV中的累积剂量分布比ITRS和ETRS剂量分布分别优化时更均匀(即，与图2C中描绘的剂量分布相比))。特别地，图5E中的组合剂量分布的DVH曲线显示了快速的剂量下降。例如，80％的PTV接受约52Gy的剂量，20％的PTV接受约57Gy的剂量，在60％的PTV上约5Gy的剂量分布(214)(与图2C中约19Gy的剂量分布相比)。剂量分布也可以量化为均匀性指数(HI)。接近1的HI更均匀，可能是期望的，因为它不会向PTV中心递送额外的剂量，而这对于杀死肿瘤可能是不必要的。在图5E中，通过联合优化ITRS剂量和ETRS剂量递送至PTV的剂量的HI约为65Gy(最大)/50Gy(最小)或1.3的HI。比较而言，如图2C所示，通过分别优化ITRS剂量和ETRS剂量递送至PTV的剂量的HI约为95Gy/50Gy或1.9。如果满足其他更高的权重或优先级约束，则联合优化计划可能具有更低的HI值。使用本文公开的方法联合优化ITRS剂量和ETRS剂量可向患者目标区域提供规定的或期望的剂量水平，同时减少对患者的过度放射线暴露和/或毒性。
在治疗期间调整放射性核素剂量的方法
在一些变型中，在联合优化了ITRS放射线剂量和ETRS放射线剂量之后，可以在治疗期间的每个ITRS治疗期或分次期间递送相同的ITRS剂量。例如，在RN剂量和EBRT剂量联合优化之后，在治疗期间(其中治疗期间包括一个或多个RN治疗期和一个或多个EBRT期)，在RN治疗期过程中注射的RN体积对于所有的RN治疗期是恒定的。替代地或另外地，在每个治疗期递送的ITRS剂量可以变化，并且在一些变型中，可以基于更新的患者数据对其进行调整。由于放疗治疗期间可跨越数天和数周，因此患者的疾病状况和其他生物功能可能变化，并且与最初制定治疗计划时不同。例如，在IRT或EBRT治疗期之后，可以获取一组新的图像(例如，功能图像)，并且可以将患者目标区域和/或器官的附加或更新轮廓包括在治疗计划中。在治疗期获得的成像扫描可能指出在用于生成初始治疗计划的治疗前图像上不可见或无法检测到的潜在毒性。
在治疗计划和递送方法的一些变型中，在每次治疗期递送的放射线剂量可以适应于反映患者的任何生物学变化。本文所述的一种或多种联合放疗方法可以可选地包括基于附加图像数据(例如，功能性图像数据)为未来的治疗期调节或调整ITRS放射线剂量。用于调整ITRS放射线剂量的附加图像数据可以在治疗计划图像之后获取，并且可以包括例如在治疗计划已经生成之后获取的图像数据，和/或在治疗期获取的图像数据。附加地或替代地，可以基于附加的图像数据调整用于未来治疗期的ETRS放射线剂量。在一些变型中，为未来的治疗期调整ITRS剂量可以包括联合优化ITRS和ETRS放射线剂量，如前所述。在该第二联合优化(即，联合重新优化)中，可以合并在过去的治疗期(来自ITRS和ETRS)中已经递送的放射线剂量，以使其不再被递送。例如，可以将先前递送的放射线剂量转换成BED空间，并且可以从总处方剂量中减去，并且可以基于剩余的(即，未递送的)处方剂量进行联合重新优化。替代地或附加地，先前递送的放射线剂量可用于重新调整处方剂量以进行联合重新优化。可以分析更新的和/或附加的图像数据以确定来自RN和/或EBRT的毒性水平是否在规定的耐受范围内，并相应地调整未来的RN和/或EBRT剂量。例如，如果图像数据分析表明来自RN注射的毒性超过一个或多个患者区域的指定耐受范围，则可以调整毒性约束(例如，成本函数、惩罚函数)以进行重新优化，例如，约束可以被收紧。这可能导致例如减少未来治疗期的RN剂量并增加未来治疗期的EBRT剂量，以补偿可能被RN照射的患者目标区域(即，EBRT递送注量图适用于增加在RN之前照射过的区域的注量水平)。
图像数据(例如，功能性图像数据)也可以指示损伤的某些子区域是否对治疗有反应，而损伤的其他区域没有。未来治疗期的ITRS和ETRS剂量可被联合重新优化，以将更多的ETRS剂量引导到无反应的患者区域。在一些变型中，未来的治疗期可以通过选择具有不同放射性核素(例如，具有更高光子能量)和/或靶向主链(例如，其可能更特异和/或对无反应目标区域具有更高的亲和力)的ITRS，增加到无反应的患者区域的ITRS剂量。替代地或另外地，临床医生可决定使用其他治疗方法(例如，免疫疗法、化学疗法等)来解决无反应的患者区域，因此，可以联合重新优化未来治疗计划的剂量以减少或消除ETRS和ITRS之一或两者对无反应患者区域的剂量。在一些变型中，未来治疗期的剂量可以使用与先前治疗期不同的ITRS进行调整和重新优化。替代地或附加地，适应和重新优化可以包括调整ITRS治疗期和/或ETRS治疗期的数量。
图6是用于生成联合放疗治疗计划的方法(600)的一种变型的流程图描绘，该计划包括联合优化ITRS和ETRS放射线剂量以及针对未来治疗期调节或调整ITRS放射线剂量和/或ETRS剂量。方法(600)可以包括获取(602)患者解剖数据(例如，CT图像数据)，确定(604)患者器官轮廓，获取(606)成像扫描(例如功能成像扫描)，确定(608)处方和器官剂量约束，确定(610))治疗期间的分数或治疗期的数量，以及从功能成像扫描计算(612)放射性核素(或任何期望的ITRS)的剂量测定。可选地，可以将功能性图像数据、解剖图像数据、处方剂量要求和RN剂量测定数据提供(614)到治疗计划系统，该治疗计划系统可以包括可以由具有一个或多个处理器的治疗计划控制器执行的软件代码。在一些变型中，方法(600)的治疗计划分析和计算(602-616)可以使用治疗计划系统直接执行。方法(600)还可以包括使用本文描述的任何方法联合优化(616)RN剂量和ETRS剂量以生成联合放疗治疗计划，该计划指定将由RN递送的剂量和将使用ETRS递送的剂量(例如，任何EBRT系统、BGRT系统)。在一些变型中，联合放疗治疗计划包括用于EBRT系统的递送注量图和/或机器指令以及用于指定类型的RN或放射性药物的注射体积。确定(610)治疗期间中的分次或治疗期的数量可以包括基于设定的RN期数来计算ETRS期的数量，和/或基于设定的ETRS期数来计算RN期的数量。治疗期的总数和/或每种治疗期(即，ETRS期、RN期)的数量可以由临床医生或诊所政策设置，和/或可以由治疗计划系统计算。临床医生可以使用临床试验数据来确定给定适应症的最佳分级方案。此外，临床医生可以是组织学或诊断性血液测试信息以测量肿瘤的侵袭性。对于ETRS或RN，更具侵袭性的肿瘤可能具有更高的每分次剂量，或更多分次，以实现更高的BED剂量。此外，临床医生可以调整分级方案以减少对给定OAR的毒性。为了使治疗计划系统自动计算分次或治疗期的数量，可以针对患者目标区域和患者体内的组织中的每一种，使用肿瘤控制可能性模型(TCP)和正常组织并发症模型(NTCP)。TCP和NTCP模型可用于向临床医生推导推荐的分级方案。或者，患者可能之前已经接受过治疗，并且该信息可用于确定分次的数量。
方法(600)可以可选地包括根据联合放疗计划治疗患者。例如，方法(600)可以包括使用EBRT系统递送(618)一个或多个治疗期或分次，并在一个或多个治疗期中给患者注射(620)计算出的RN剂量。在一些变型中，方法(600)可以可选地包括等待(622)RN衰减并确定(624)治疗期是否结束(即，是否已经递送了处方剂量，治疗期间中的所有治疗期是否已经结束)已完成)。方法(600)可以包括获取(628)附加或更新的功能性图像数据(例如，功能成像扫描)，基于附加或更新的功能性图像数据计算(630)RN的更新剂量，以及基于更新的RN剂量测定联合优化(634)RN剂量和/或ETRS/EBRT剂量。可选地，可以将先前递送的EBRT和RN剂量导入(632)到治疗计划系统中并结合到联合优化中(634)。这也可包括可用于生成OAR约束的毒性数据。方法(600)然后可以包括向患者递送重新优化的RN和/或ETRS剂量，即在另一个治疗期中递送(618)更新的EBRT剂量，并且在进一步的治疗期中注射(620)更新的RN剂量)。额外功能图像的采集、更新RN剂量测定、联合重新优化RN和/或EBRT剂量以及递送更新的剂量可以在整个治疗期间重复任意多次。例如，更新/调整RN和/或EBRT剂量可发生在每个治疗期之后、每第二个治疗期之后、每个RN治疗期之后(例如，直接在RN注射之后、在RN衰变之后)、治疗期间中途(例如在规定治疗期的一半完成后)，等等。在一些变型中，更新/调整RN和/或EBRT剂量可包括改变治疗期间RN和/或EBRT治疗期的数量。例如，治疗期的总数可以减少或增加，和/或RN和/或EBRT治疗期的数量可以减少或增加。
如上所述，联合优化的一些变型对RN/ITRS剂量和ETRS剂量进行迭代，以获得落在处方剂量分布bDVH范围内的累积剂量分布。为未来的递送期调整RN和/或ETRS放射线剂量可以包括基于处方剂量分布bDVH重新优化(634)，并且可以生成在处方剂量bDVH的范围内的一组DVH曲线，如上所述。在一些变型中，处方剂量bDVH的上限和下限可以在重新优化之前更新(634)。可以更新上限和下限以说明已经递送的剂量和/或尚未递送的剂量，并且处方剂量bDVH的更新的上限和下限可不同于第一次联合优化的处方剂量bDVH的上限和下限。也就是说，标称处方剂量分布在两个联合优化中可相同，但上限和下限可不同。例如，对于第一次联合优化，与在一个或多个治疗期之后发生的第二次联合优化相比，与标称剂量分布的可接受偏差的范围可能更宽。对较晚递送剂量的更严格的公差可能有助于确保整个治疗期间(即，在多个治疗期)的总体递送剂量收敛于处方剂量分布。例如，将更新的RN剂量测定(630)和/或来自先前外部束和/或RN治疗期(632)的剂量合并到联合重新优化(634)中可以可选地包括基于更新的RN剂量测定和/或先前递送的剂量更新处方剂量分布bDVH的上限和下限，并迭代RN剂量和ETRS剂量以得出落在bDVH的更新边界内的累积剂量。
在治疗期间之间调整放射性核素剂量的方法
在治疗期间结束后(即，所有联合优化和计划的IRT剂量和ETRS剂量都已递送)，成像数据(例如，功能成像数据)可表明一些肿瘤对治疗有反应(例如，通过减少大小或完全消除)，而其他肿瘤没有反应(例如，大小和/或代谢活动的变化很小，如果有的话)。成像数据可揭示其他肿瘤的存在(即计划第一个治疗期间时未知的肿瘤)。在一些变型中，可以添加第二治疗期间以解决无反应的或新的肿瘤。第二治疗期的治疗计划和联合优化可以类似于图3、4、6、7A-7B中描述和描绘的方法(将在下面描述)并且可以包括对剂量处方和优化约束的更新。在一些变型中，第二治疗期间的联合治疗计划和优化可以包括计算不同放射性核素和化合物的剂量测定、不同剂量结构、调整的OAR成本函数(或约束)以反映在先前治疗期间中递送的放射线的效果。例如，第一治疗期间可以使用第一RN化合物(例如，RN1-Target1)连同已经联合优化的EBRT向患者递送放射线。在治疗期间结束时获取的成像数据可显示一部分肿瘤对第一个治疗期间的放射线没有反应。该成像数据连同毒性数据、递送的剂量数据等可以被并入第二治疗期间的治疗计划的生成中。对于该治疗计划，可以使用第二RN化合物(例如，RN2-Target1、RN1-Target2)，这取决于无反应性肿瘤的特征。例如，ITRS的靶向主链可以从第一治疗期间改变为另一个靶向主链，该靶向主链可能对无反应性肿瘤更特异(例如，靶向那些肿瘤特异性的细胞标志物)和/或具有更高的亲和力或被无反应性肿瘤摄取。替代地或附加地，可以选择更高能量的RN。在一些变型中，可以调整ETRS剂量分布以解决无反应性肿瘤。对于ITRS和ETRS剂量的一种或两种，可以收紧对一种或多种OAR的约束，以帮助减少对OAR的毒性。该第二ITRS剂量可以与ETRS剂量联合优化，并且可以调整对ETRS剂量的约束以与第二RN化合物的剂量分布互补。第二治疗期间的治疗期的数量和类型可以根据第一治疗期间的治疗期的数量和类型进行调整。治疗计划可以在第二治疗期间以与先前针对第一治疗期间描述的方式类似的方式被递送，并且可以任选地包括分次间的调整或更新(即，治疗期之间的调整或更新)。
联合内部放射性核素治疗(IRT)和生物引导放疗(BGRT)的方法
为联合内部放射性核素治疗(IRT)和生物引导放疗(BGRT)生成联合放疗治疗计划的方法可以使用同一组图像数据联合优化RN剂量和BGRT剂量。对于使用PET数据来指导实时放射递送的BGRT的变型，在治疗计划期间采集的图像数据(例如，功能性图像数据)可以使用PET示踪剂，该示踪剂与注射或植入患者体内进行放疗的放射性药物具有相同的靶向主链。在BGRT治疗期或分次期间，可以为患者注射用于生成计划图像的相同PET示踪剂，并且可以根据在BGRT治疗期采集的PET数据将外部束放射线引导至患者目标区域。RN治疗期可以在BGRT治疗期之后，其中可以将具有与PET示踪剂相同的靶向主链的放射性药物注射到患者体内。虽然注射的放射性药物可能具有与用于成像的PET示踪剂相同的靶向主链，但放射性核素可能不是正电子发射放射性核素，而是可能是发射不同(例如，更高)能级和/或粒子的放射性核素，以进行患者目标区域的治疗照射。在一些变型中，在BGRT治疗期采集的PET数据可用于调整或修改在RN治疗期注射到患者体内的放射性药物的量。该调整可以是基于患者毒性的任何变化来缩放放射性药物剂量的体积，和/或可以包括使用本文描述的任何优化方法重新优化RN剂量。替代地或另外地，可以在BGRT治疗期之外采集图像数据，并且该图像数据可以用于调整或修改在RN治疗期期注射到患者体内的放射性药物的量。可选地，用于未来治疗期的RN和BGRT剂量分布可以根据在先前治疗期期间或之后获取的PET数据联合重新优化。
尽管本文所述的变型涉及发射正电子的放射性核素(即，PET示踪剂或放射性药物)，但应理解这些方法也可用于任何合适的放射性核素，例如单光子发射放射性核素(例如，SPECT)示踪剂或放射性药物。
图7A是用于生成联合放疗治疗计划的方法(700)的一种变型的流程图描绘，该计划包括联合优化RN放射线剂量和BGRT放射线剂量，并且可选地，为未来治疗期调节或调整RN放射线剂量和/或BGRT剂量。方法(700)可以包括获取(702)患者解剖数据(例如，CT图像数据)，确定(704)患者器官轮廓，获取(706)PET成像扫描，确定(708)处方和器官剂量约束，确定(710))治疗期间的分次或治疗期的数量，以及从PET成像扫描计算(712)放射性核素或放射性药物的剂量测定。可选地，可以将PET图像数据、解剖图像数据、处方剂量要求和RN剂量测定数据提供(714)到治疗计划系统，该治疗计划系统可以包括可以由具有一个或多个处理器的治疗计划控制器执行的软件代码。在一些变型中，方法(700)的治疗计划分析和计算(702-716)可以使用治疗计划系统直接执行。方法(700)还可以包括使用本文描述的任何方法联合优化(716)RN或放射性药物剂量和BGRT剂量以生成联合放疗治疗计划，该计划指定将由RN或放射性药物递送的剂量和使用BGRT系统递送的剂量。方法(700)还可以输出一个或多个击发滤波器(例如，位移不变击发滤波器)，其可以与在BGRT治疗期采集的PET图像数据结合使用以照射患者目标区域。确定(710)治疗期间中的分次或治疗期的数量可以包括基于设定的RN期数来计算BGRT期的数量，和/或基于设定的BGRT期数来计算RN期的数量。治疗期的总数和/或每种治疗期(即，BGRT期、RN期)的数量可以由临床医生或诊所政策设置，和/或可以由治疗计划系统计算，如前所述。例如，临床医生可以使用临床试验数据来确定给定适应症的最佳分割方案，和/或可以调整分割方案以减少对特定OAR的毒性。替代地或附加地，TCP和NTCP模型可用于向临床医生推导推荐的分割方案。
方法(700)可以可选地包括根据联合RN和BGRT放疗计划治疗患者。例如，方法(700)可以包括使用BGRT系统递送(718)一个或多个治疗期或分次，并在一个或多个RN治疗期中向患者注射(720)计算出的放射性药物剂量。在一些变型中，方法(700)可以可选地包括等待(722)放射性药物衰变。方法(700)可以包括基于附加图像数据(例如，功能性图像数据)调整(724)放射性药物剂量和/或BGRT剂量。可以在治疗期之间发生的附加成像期期间和/或在BGRT治疗期期间采集附加图像数据。调整放射性药物和/或BGRT剂量可以包括联合重新优化，如上所述(例如，图6中描绘的方法(600)的步骤(628-634))。额外图像的采集、更新RN剂量测定、联合重新优化RN和/或BGRT剂量以及递送更新的剂量可以在整个治疗期间重复任意多次。例如，更新/调整RN和/或BGRT剂量可发生在每个治疗期之后、每第二个治疗期之后、每个RN治疗期之后(例如，直接在RN注射之后、在RN衰变之后)、治疗期间中途(例如在规定治疗期的一半完成后)，等等。
联合调整和重新优化(724)RN和BGRT放射线剂量的一种变型可以包括获取图像数据(例如，功能性图像数据)以更新RN剂量分布的药代动力学模型，基于更新的药代动力学计算更新的RN剂量学模型，并使用更新的RN剂量学数据联合重新优化RN和BGRT放射线剂量。图像数据可以包括在BGRT治疗期过程中采集的PET成像数据，和/或在RN治疗期过程中采集的伽马相机成像数据(例如，在RN注射之后，但在RN衰减之前)。可选地，图像数据可以包括在与治疗期分开的成像期过程中采集的成像数据，例如诊断成像期。这些新获得的图像数据可用于更新RN剂量测定，以便联合重新优化可以更准确地反映可递送的RN剂量和/或考虑可能影响RN剂量分布和药代动力学的任何患者生理变化。替代地或附加地，联合调整和重新优化(724)RN和BGRT放射线剂量可以输出一个或多个调整后的(例如，更新的)击发滤波器(例如，移位不变击发滤波器)。当这些更新的击发滤波器与在BGRT治疗期过程中采集的PET图像数据结合使用时，治疗性放射线可以将不同剂量的放射线递送到患者目标区域，从而响应患者生理和/或疾病状态的变化。
图7B描绘了用于联合优化RN放射线剂量和BGRT放射线剂量的方法的一种变型。该方法可用于原始联合优化，并且可选地用于任何连续的联合重新优化。BGRT治疗计划包括计算一个或多个击发过滤器p。击发滤波器可以是矩阵或映射算子，其指定从图像数据到放射线注量图的转换，其中注量图可以包括要在治疗期过程中施加到患者的放射线子束图案和/或子束强度。击发滤波器p可以是移位不变的。在BGRT治疗期过程中，击发滤波器p可以对治疗期过程中采集的图像数据应用(例如，卷积、相乘)以计算输送注量。图像数据可以包括可以在短时间窗口(例如，大约1秒、大约500ms或更短)期间采集的低信号、部分PET图像。在一些变型中，这样的图像数据可以被称为有限时间采样(LTS)图像。计算出的递送注量可以实时分割成BGRT机器指令，以在BGRT治疗期过程中照射患者目标区域。概念上，击发滤波器(p)表示用于向患者区域递送放射线的注量图x与该患者区域的图像i之间的关系；即：
x＝p·i
击发滤波器p可以作为放射性药物剂量和BGRT剂量的联合优化的一部分来计算，如图7B所示并在下文描述。方法(730)可包括计算(738)可由RN或放射性药物递送的放射线剂量(D0_RN)，计算(740)可由BGRT系统递送的放射线剂量(D0_BGRT)，调整(742)RN和BGRT剂量(D0_RN，D0_BGRT)以满足剂量处方(由临床医生确定)，并评估(744)一个或多个处方剂量要求(例如，约束)。如果未满足处方剂量要求，则方法(730)包括迭代地调整RN和BGRT剂量分布(D0_RN，D0_BGRT)直到满足要求。在满足剂量要求之后，方法(700)可以包括输出(746)RN剂量(DRN)和BGRT剂量(DBGRT)以在一个或多个治疗期递送。在一些变型中，方法(700)可以包括输出RN注射剂量(750)、每个患者目标区域的一个或多个击发滤波器(752)和/或BGRT系统注量图(754)中的一个或多个。BGRT系统注量图可包含BGRT系统可递送的注量值。
在一些变型中，方法(730)可以可选地包括确定(732)处方剂量分布(y)和对患者的剂量约束，计算(734)RN剂量映射矩阵(R)，以及计算BGRT剂量映射矩阵(A)，其可用于调整或迭代(742)RN和BGRT剂量(D0_RN，D0_BGRT)。处方剂量分布可以是临床医生指定的患者的累积放射线剂量，并且可以由在患者中的体素向量(y)表示，每个体素都有一个剂量值。计算(734)RN剂量映射矩阵(R)可以包括确定注射或植入的RN的体积与其递送剂量之间的关系。在一些变型中，对固定的注射体积进行放射性核素剂量测定，并且放射性核素治疗的剂量测定通常可以与注射的放射性核素的量线性相关。计算(734)RN剂量映射矩阵(R)可以包括将一个或多个图像(I)(例如，功能图像)映射到每单位注射的RN的生物学等效的吸收剂量Gy。可以使用具有与RN或放射性药物的载体分子或靶向主链相同的载体分子或靶向主链的成像示踪剂来获取图像。此映射(F)可由下式给出：
Figure BDA0003847369510000371
能被递送至患者的RN放射线剂量(D0_RN)可以通过与注射剂量标量(q，更一般地说，它可以是RN的量)乘以RN剂量映射矩阵(R)(它将注射剂量(q)映射到体素化剂量测定D0_ITRS)类似的线性关系来表示。也就是说：
D0_RN＝Rq
上述任何RN剂量测定方法可用于计算(734)ITRS剂量映射矩阵(R)。替代地或另外地，RN剂量测定可以与注射的RN的量非线性相关，并且可以结合RN的时变药代动力学(例如，在高注射体积时，RN对患者的生理效应与电离辐射无关)。时变药代动力学可能是患者特有的，也可能来自人群平均值。此外，时变药代动力学可以从治疗期间获得的功能成像扫描更新。然后对于进一步的适应性治疗，可以使用最新的功能扫描信息更新时变药代动力学。
时变药代动力学可能来自除功能成像之外的其他方法。例如，时变药代动力学可以从注射前后的一个血液样本或多个血液样本中得出。替代地或另外地，时变药代动力学可源自测量尿液中排泄的放射性。
可选地，在一些变型中，ITRS可以包括两种不同的放射性药物。总ITRS剂量可以由第一放射性核素(q1)的第一注射和第二放射性核素(q2)的第二注射表示。可以将第一和第二放射性药物同时或依次注射到患者体内。每种放射性药物有不同的剂量映射矩阵(R1,R2)，但剂量线性相加。总RN剂量可以如上文参考图4所描述的那样计算。
可递送给患者的BGRT剂量(D0_BGRT)可以建模为线性系统，并通过将BGRT剂量映射矩阵(A)与可递送BGRT注量(x)相乘来计算，其中可递送BGRT注量(x)由击发滤波器(p)与计划图像(i)(其可能是功能图像)相乘(或卷积)得出：
D0_BGRT＝Ax＝Api
迭代(742-744)RN和BGRT剂量分布可以包括将RN和BGRT剂量缩放到与处方剂量空间(748)等效的剂量空间，以及迭代RN数量(q)和击发滤波器(p)。在一些变型中，处方剂量、RN剂量和BGRT剂量都可以在BED空间中定义。BED空间中RN和BGRT剂量的总和(D累积)应该是临床医生开处方的放射线剂量，即处方剂量分布(y)：
D累积＝y，其中
D累积＝D0_RN+D0_BGRT＝Rq+Api
除了要求RN和BGRT放射线剂量总和为处方剂量分布之外，处方剂量要求还可以包括对所有处方目标的一组约束。在一些变型中，这些约束可以是凸约束。这些凸约束可能施加在BGRT注量(x)和/或击发滤波器(p)上、RN数量(q)上、RN可递送的剂量(D0_RB)上、BGRT可递送的剂量(D0_BGRT)上和/或累积剂量(D累积＝D0_RB+D0_BGRT)上。可能对联合优化唯一的凸约束的实例是患者目标区域(例如，PTV)上的最小剂量，其中D累积＝D0_RN+D0_BGRT，不超过预定义的剂量值(以Gy为单位)。ITRS量(q)可以被约束在可接受量的范围内(即，q必须在指定范围内)，和/或可以被约束成它是量化步长的整数倍。例如，出于剂量的实际原因，ITRS量可仅在某些离散剂量中可用。然后，联合优化可能必须在有限的一组固定剂量上优化注射剂量(q)。
在一些变型中，这些约束可以通过定义或近似它们的相对重要性的线性因子来加权。例如，剂量约束可以包括一个或多个成本函数，并且任选地，每个成本函数可以由个体的比例因子加权。处方剂量要求或约束(C)可包括一个或多个成本函数，并且可以包括例如放射注量(x)和/或击发滤波器(p)的成本函数C(x)，和/或RN剂量(q)的成本函数C(q)，和/或D0_BGRT的成本函数C(Api)，和/或D0_RN的成本函数C(Rq)，和/或成本函数C(D累积)中的一个或多个。这些可以各自任选地通过个体的比例因子(wi,wj,wk,wl,wm)加权。例如，注量的成本函数可用于在联合递送的情况下优化治疗时间。可选地，可以包括ETRS剂量的成本函数以限制皮肤剂量和/或放射线烧伤毒性。例如，可以优化注射剂量(q)的成本函数，以确保剂量值是准备和引入患者可行的值。例如，D0_RN的成本函数可能优化血液学毒性(例如，优先保存白细胞的成本函数)，而与ETRS剂量无关。另一个例子是对累积ITRS和ETRS剂量D累积施加的成本函数，其限制了心脏的平均联合剂量。
C＝∑wiCi(x)+∑wjCj(q)+∑wkCk(Api)+∑wlCl(Rq)+∑wmCm(D累积)
在一些变型中，可以基于优先级排序来满足优化约束。例如，可以对每个剂量约束进行排序，并且在优化期间，可以基于相应的优先级排序来满足或符合约束。例如，在联合优化中，RN约束可能优先于BGRT约束，反之亦然。或者，例如，可以基于器官系统对约束进行优先级排序，使得不同的BGRT约束和RN约束可以具有不同的优先级排序。
联合优化的方法可以可选地包括定义剂量约束，其中一个或多个成本函数被指定为高优先级(例如，强制性)成本函数，以及将其他成本函数指定为低优先级(例如，可选)成本函数。可以为高优先级成本函数分配最高可能的权重和/或优先级排序，并且可以为低优先级成本函数分配较低的权重和/或优先级排序。在一些变型中，高优先级成本函数可能具有更“严格”的约束，而低优先级成本函数可能具有更“宽松”的约束。例如，高优先级成本函数可以将心脏(或任何期望的OAR)的辐照严格限制在小于1Gy的范围内，而低优先级成本函数可以限制对患者目标周围组织的辐照至不超过5Gy的更宽范围。在一些变型中，临床医生可能会优先考虑骨髓毒性而不是对胰腺的潜在毒性。例如，在评估对胰腺的任何约束之前，必须满足对骨髓的约束。在一些变型中，临床医生可以设置高优先级成本函数的权重和/或优先级排序，并且基于该临床医生输入，治疗计划系统/优化器可以自动计算低优先级成本函数的权重和/或优先级排序。在联合优化期间，累积RN和/或BGRT剂量必须满足指定权重和/或优先级排序的高优先级成本函数(例如，降低任何高优先级惩罚函数的值)，而低优先级成本函数可以在不同的较低权重和/或优先级排序下得到满足。例如，低优先级成本函数的可接受值范围可能比高优先级成本函数的可接受值范围更宽。可以相对于彼此调整(例如，自动调整和/或计算)低优先级惩罚函数的权重和/或优先级排序，以满足处方剂量约束或要求。可接受范围可以由临床医生指定和/或由治疗计划系统计算(并且可以经临床医生的审查和/或批准)。
如前所述，一些联合优化方法可以可选地向临床医生显示一组临床目标，并且可以基于由临床医生选择的临床目标来限定用于指导联合优化的特定剂量约束和成本函数。指定一个或多个临床目标可能有助于为临床医生定义剂量约束和/或设置特定成本函数，并减少治疗计划和联合优化的设置时间。此外，基于临床目标定义剂量约束可以提高治疗计划系统的易用性和可理解性，适用于更广泛的临床医生，包括但不限于放射性核素专家和放射肿瘤学家。这可能有助于确保满足患者的治疗目标和需求，并有助于确保为治疗计划系统正确限定风险器官。在一种变型中，每个临床目标可以与一个或多个成本函数相关联。一些临床目标可能特定于ETRS(例如，由EBRT系统递送的放射线)或ITRS(例如，由放射性核素或近距离放疗递送的放射线)，而一些临床目标可能适用于任何类型的治疗性放射线(例如，ETRS和ITRS剂量的综合影响)。例如，涉及皮肤剂量和/或放射线烧伤毒性的临床目标可用于限定ETRS(但不一定是ITRS)的剂量约束，而涉及与灌注率相关的血液毒性的临床目标和/或分布动力学可用于限定ITRS(但不一定是ETRS)的剂量约束。在一些变型中，临床目标的一个例子(可能适用于ETRS和ITRS剂量)可以是通过对必须大于50Gy的PTV上的最小剂量具有成本函数来控制大于1cm的所有肿瘤。在一些变型中，临床目标的实例可能是将2级肾脏毒性的概率限制在10％以下，方法是将其与将最大肾脏剂量限制在40Gy以下的成本函数联系起来。可选地，当多个临床目标被选择时，临床医生可能能够给每个临床目标相对于其他临床目标分配优先级或权重(例如，为每个临床目标设置优先级排序)。然后，联合优化可以在RN剂量和BGRT剂量上进行迭代，以满足已根据其相应的临床目标进行优先级排序和/或加权的剂量约束和/或成本函数。
在用于联合优化的方法的一些变型中，凸优化器可用于在给定包括一个或多个上述成本函数的剂量约束的情况下求解最优BGRT注量(x)和/或击发滤波器(p)和最优注射RN剂量(q)。优化可以在治疗计划系统中执行、评估和分析，并且可以由临床医生批准。关于BGRT治疗计划和递送方法的其他详细信息可以在于2018年5月30日提交的美国专利申请第15/993,325号中找到，其全部内容通过引用并入本文。
在一些变型中，可以生成BGRT击发滤波器(p)，使得BGRT放射线递送被减少到图像中具有较高RN剂量值的区域。例如，对PET数据强度(例如，标准摄取值或SUV)超过阈值的区域的BGRT剂量可以按比例缩回，而对PET数据强度或SUV处于或低于阈值的区域的BGRT剂量增加(例如，不按比例缩回)。例如，患者目标区域中具有较高RN剂量值的区域可被视为“热点”，并且该区域的BGRT剂量可相应降低。
在一些变型中，处方剂量分布(y)可以由具有标称处方剂量曲线的有界剂量-体积直方图(bDVH)表示，并且任何剂量递送不确定性由上限曲线和下限曲线表示。处方剂量分布bDVH的上限和下限可以基于由RN和/或BGRT递送的放射线剂量的不确定性和/或可变性来计算。例如，BGRT剂量递送不确定性和/或可变性可来自患者运动(例如，在放射递送期间可能改变患者目标区域位置的呼吸运动、心脏运动、生理运动)、高能放射源精度和/或或准确性、PET示踪剂注射变异性等。由于可以使用功能成像扫描来计算RN提供的剂量，因此扫描中的任何变化都可能导致剂量估计的变化。成像扫描不确定性和/或可变性可能源于血流速率、灌注分布、药代动力学、靶向主链的结合特异性、注射剂量测量等的变化。此外，由于患者体内放射性药物的输注差异，剂量可能有所不同。RN剂量递送不确定性和/或可变性可能源于血流速率、灌注分布、药代动力学、靶向主链的结合特异性、注射剂量测量不确定性、BED建模误差等的变化。其他ITRS剂量变化可能源于患者生理或生物状态的变化。例如，患者的新陈代谢和/或胃肠道状态(例如便秘、胃炎等)可能会发生变化，这可能会改变注射或摄入的RN或放射性药物的排泄速率和方式。如果患者有胃问题，更多百分比的RN可能通过尿道而不是胃肠道排出。患者服用的其他药物与RN或放射性药物之间也可能存在相互作用，这可能影响ITRS剂量和动力学。BGRT和RN剂量不确定性可以组合以得出递送剂量的上限和递送剂量的下限。在一些实例中，上限和下限可以使用BGRT和/或RN剂量不确定性模型得出，从而可以在bDVH的边界中表示不同不确定性之间的相互作用。在BED空间中对RN和BGRT剂量进行迭代(742-744、748)可以包括调整D0_RN和D0_ETRS的一者或二者，使得累积剂量(D累积)的DVH在处方剂量分布(y)bDVH的上限和下限内。在一些变型中，这可以包括在RN量(q)和/或BGRT注量(x)上迭代，直到累积剂量(D累积)的DVH在处方剂量分布(y)bDVH的上限和下限内。联合优化RN和BGRT剂量的输出或结果可以包括一个或多个DVH曲线，这些曲线代表一个或多个累积剂量(即，一系列累积剂量)，这些累积剂量在处方剂量分布(y)bDVH的上限和下限内。联合优化ITRS和ETRS剂量的输出可以包括针对非目标体积具有不同局部最小值的相同优化问题集的一个或多个解决方案。例如，如果有三个成本函数以低成本参与不同OAR的优化以同样好地实现目标处方剂量，则优化器可以为这些结果中的每一个生成DVH曲线和剂量分布，供临床医生在其中进行选择。在所有三种情况下，处方剂量都得到了同样的满足，但OAR的个体剂量可能有很大差异。在一些变型中，联合优化可以为落在处方剂量分布bDVH的上限和下限内的优化累积剂量生成一组DVH曲线。评估(744)约束可以可选地包括临床医生评估和/或基于DVH曲线选择特定剂量分布。例如，这组DVH曲线可以连同每个DVH曲线的个体RN剂量和BGRT剂量一起显示给临床医生，并且临床医生可以选择DVH曲线之一及其对应的RN和BGRT剂量以递送。例如，在满足处方剂量要求和/或落在患者目标区域的处方剂量bDVH范围内的一组DVH曲线中，一个或多个OAR的剂量可能有所不同，并且作为联合优化剂量分布的一部分，临床医生可以选择与其他剂量分布相比向特定OAR递送更少放射线剂量的剂量分布。在基于剂量约束/要求和/或临床医生选择评估用于递送的可能放射线剂量之后，联合优化器可以输出(746)在治疗期间要递送的RN剂量和BGRT注量/剂量。
在一些变型中，联合的RN和BGRT放疗期间可以包括BGRT治疗期、RN治疗期、期间间隙，然后是另一个BGRT治疗期和另一个RN治疗期。这可以重复，直到完成治疗期间规定数量的BGRT和RN治疗期。期间间隙可以是任何期望的持续时间，例如，几个小时(例如，1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时等)、几天(例如1天、2天、3天、5天、6天等)或几周(例如，1周、1.5周、2周、3周、4周或更长时间等)。可选地，可以基于附加的功能性图像数据和/或患者数据联合优化、调整和/或以其他方式修改用于未来治疗期的BGRT剂量和RN剂量。调整后的BGRT和/或RN剂量可以反映患者毒性、疾病状态、患者幸福感、情绪、生理功能的变化。
用于成像和放疗的放射性药物化合物
各种放射性核素和放射性药物化合物可用于患者的成像(例如，功能成像、分子成像、核成像等)和/或用作内部治疗放射线源。方法可以包括使用具有与用于治疗的放射性药物化合物相同的靶向主链的放射性药物化合物来获取图像数据(例如，功能性图像数据)。用于放疗的放射性同位素可以是用于成像的相同或不同的放射性同位素。在一些变型中，第一放射性药物化合物可用于第一次注射，而第二放射性药物化合物可用于第二次注射。第二放射性药物化合物可以与第一放射性药物化合物不同或相同。在一些变型中，放疗治疗可以从第一放射性药物化合物开始，但是在获取和分析更新的或最近获得的图像数据之后，可以选择不同的放射性药物化合物用于以后的治疗期。例如，如果更新的图像数据(例如，生物和/或功能性图像数据)表明毒性水平高于预期水平，或疾病突然进展，或对治疗反应很小或没有反应，临床医生可以选择不同的放射性药物化合物用于未来的治疗期，例如，毒性更小和/或更有针对性或增加放射线递送。图8汇总了可用于本文描述的任何方法中的图像数据采集和放疗(例如，靶向放射性核素治疗)的放射性药物化合物的几个实例。应当理解，图8中的表中的化合物仅是示例，并且表中的放射性核素可以与表中之外的靶向主链或载体分子配对。可用于成像和/或治疗(单独或与载体分子或靶向主链结合)的放射性核素的实例可包括但不限于PET放射性核素，例如NaF-18、F-18、Ga-68、Cu-64、Zr-89、I-124、Sc-44、Tb-152和Y-86，SPECT放射性核素，例如Tc-99m、In-111、Tb-155和I-123，β发射放射性核素例如Cu-67、Sr-89、Y-90、I-131、Tb-161和Lu-177，以及α发射放射性核素，例如Bi-212、Bi-213、At-211、Ac-225、Th-227、Ra-223、Pb-212和Tb-149。
任何列出的放射性核素都可以连接到靶向(即特异性结合)前列腺特异性膜抗原(PSMA)、成纤维细胞活化蛋白(FAP)、生长抑素受体(SSR)、生长抑素受体2型(SSTR 2)、人表皮生长因子受体2(HER2)、胃泌素释放肽受体(GRPR)、C-X-C趋化因子受体4(CXCR4)、骨中的羟基磷灰石晶体、CD20抗原、CD22抗原、CD45抗原、CD33抗原、CD37抗原、CD38抗原、CD276抗原、间皮素(MSLN)、缺氧标志物、叶酸受体、免疫检查点蛋白如PD-1、PD-L1、PD-L2、Na/I同向转运体、钙敏感受体(例如拟钙剂)、去甲肾上腺素转运蛋白和神经降压素受体1(NTSR1)的载体分子上。可与上述一种或多种放射性核素一起使用的载体分子或靶向主链的实例可包括但不限于DOTA-TATE(NETSPOT)、DOTA-TOC、PSMA-11、PSMA-617、NeoBOMB1、Pentixafor、碘苯胍(MIBG)、TCMC曲妥珠单抗、MDP、碘、替伊莫单抗、SARTATE、胸苷、蛋氨酸、米索硝唑(MISO)、偶氮霉素-阿拉伯糖苷、红硝基咪唑、其他硝基咪唑衍生物、叶酸、5F7抗体、胆碱、DCFPyL、DCFBC、PD-1抗体或其他PD-1结合蛋白、PD-L1抗体或其他PD-L1结合蛋白、PD-L2抗体或其他PD-L2结合蛋白、satoreotide tetraxetan、来昔决南钐(lexidronam)、托西莫单抗(tositumomab)、apamistamab、lilotomab satetraxetan、omburtamab、3BP-227(FAP-2286)、成纤维细胞活化蛋白抑制剂(FAPI)或其他与成纤维细胞活化蛋白的分子、吉妥昔单抗(Girentuximab)和pentixather。
可与EBRT结合使用并纳入联合优化放射性药物剂量和ETRS剂量的治疗计划的放射性药物化合物的实例可包括但不限于氯化镭-223、负载Y-90的玻璃微球(其可以是树脂微球)、I-131放射性碘、SM-153 lexidronam、Lu-177 DOTATATE、I-131 mlBG、I-131 aCD45、Lu-177 PSMA-617、Lu-177 NeoBOMB1、Ho-166微球、Lu-177 DTA-JR11、Lu-177 PSMA-R2、Ac-225 aCD38、Ac-225 aCD33、Th-227 MSLN-TTC、Th-227 PSMA-TTC、Th-227 CD22-TTC、Lu-177CTT-1403、I-131 CLR131、I-131 CLR1404、Ac-225 FPX-01、Sm-153 CycloSam、Pb-212DOTAMTATE、Lu-177 RM2、Th-225 HER2-TTC、Pb-212 PLE、Pb-212 aTEM1、Pb-212 aCD37、At-211 aLAT-1。
近距离放疗
虽然本文描述的实例与放射性核素的使用有关，但应理解，类似的方法和工作流程可以使用被配置为注射或植入到内部发射放射线的患者体内(即，治疗性放射线从在患者体内发射)的任何试剂或装置。例如，本文描述的方法和工作流程可以与近距离放疗装置和方法一起使用。近距离放疗装置的一种变型可以包括放射性管或线，并且放疗治疗计划可以进一步指定管或线的植入位置、管或线的数量、植入时间和/或管或线的放射性水平。可以使用一根或多根导管将放射性管或线暂时插入患者体内，并且在一些变型中，在机器人控制下。近距离放疗装置的另一种变型可以包括放射性部分(例如，种子或微球)和设置在放射性部分上方的外壳。外壳的尺寸和形状可以被设计成容纳植入位置处的解剖结构，使得放射性部分定位在由联合放疗治疗计划指定的位置处。一些方法可以包括使用可注射的RN和近距离放疗装置用于治疗，并且那些方法可以包括获取近距离放疗装置和注射的RN两者的功能图像以获得剂量测定数据。来自此类功能图像的剂量数据可用于调整和/或重新优化ITRS剂量和ETRS剂量以用于未来的治疗期。应当理解，也可以仅获取近距离放疗装置的功能图像以用于剂量计算、治疗递送调整和/或重新优化。
外部束放疗系统
外部治疗放射线源可以是包括用于控制和使用外部治疗放射线源的组件的放疗系统的一部分，并且在一些变型中，可以是外部束放疗系统。图9A-9B描绘了根据本文描述的任何方法的可用于联合放射性药物和BGRT放疗的放疗系统的一种变型。BGRT系统(900)可包括可围绕患者区(904)旋转的机架(902)、安装在机架上的一个或多个PET检测器(906)、安装在机架上的治疗放射源(908)以及设置在治疗放射源的光束路径中的动态多叶准直器(910)。在一些变型中，BGRT系统可以包括第一阵列的PET检测器(906a)和设置在第一阵列对面的第二阵列的PET检测器(906b)、直线性加速器(908)或直线加速器，以及动态二元多叶准直器(910)。该系统可进一步包括与机架、PET检测器、直线加速器和MLC通信的控制器，其中控制器具有一个或多个存储器，可以存储治疗计划、击发滤波器、注量图、系统指令/命令，以及被配置为执行本文描述的计算和方法的处理器。设置在患者区内的患者可能已被注射发射正电子的PET示踪剂，并且PET示踪剂可能积聚在患者的特定区域(例如，诸如肿瘤区域的放射靶区域)。在一些变型中，PET示踪剂可以具有与将在另一治疗期中作为内部治疗放射线源注射的放射性药物化合物的靶向主链相同的靶向主链。正电子与附近电子的湮没可能导致两个光子的发射以相反的方向行进以限定线。一个或多个获取的PET部分图像或检测到的PET部分图像数据可以包括一个或多个正电子湮没发射路径(即，响应线或LOR，发射路径)。在一些变型中，PET检测器可以是飞行时间PET检测器，其可以帮助识别正电子湮没事件的位置。任选地，BGRT系统(900)可以包括安装在与治疗放射源相同的机架上或安装在单独的机架上的CT成像系统。在于2017年11月15日提交美国专利申请第15/814,222号中描述了基于PET的放疗系统的其他细节和实例，其全部内容通过引用并入本文。
图10描绘了放疗系统的另一个变型，其可用于实施本文所述的任何方法的外部束放疗。放疗系统(1020)可以包括可围绕患者区(1024)旋转的机架(1022)、具有kV X射线源(1028)的kV成像系统(1026)和安装在机架上的kV检测器(1030)以及安装在机架(1022)上的治疗放射源(1032)(例如，MV X射线源)和MV检测器(1034)。kV检测器(1030)可以跨过kVX射线源(1028)定位并且MV检测器(1034)可以跨过MV X射线源(1032)定位。任选地，kV成像系统可以包括在kV X射线源(1028)上的动态MLC(1027)。该系统可以包括设置在MV X射线源(1032)上方的动态MLC(1031)。部分图像或成像数据可以包括在每个kV X射线源脉冲之后由kV检测器获取的图像数据。部分kV X射线图像的实例可以包括X射线投影图像数据，例如2D投影数据。kV成像系统可以具有与治疗放射源辐照场共面或不共面的视场。kV成像系统可以在与治疗放射源相同或不同的台架上。在2018年3月29日提交的PCT/US18/25252中描述了外部束放疗系统的其他细节和实例，其全部内容通过引用并入本文。
图11描绘了放疗系统(1150)的另一个变型，其可用于实施本文所述的任何方法的外部束放疗。放疗系统(1150)可以包括机架(1151)，该机架包括可围绕患者区旋转的第一对臂(1152)和可围绕患者区旋转的第二对臂(1154)，成像系统，该成像系统包括安装在第一对臂(1152)的第一臂(1152a)上的kV放射源(1156)和安装在第一对臂(1152)的第二臂(1152b)上的kV检测器(1158)，以及治疗放射系统，该治疗放射系统包括安装在第二对臂(1154)的第一臂(1154a)上的MV放射源(1160)和安装在第二对臂(1154)的第二臂(1154b)上的MV检测器(1162)。第一对臂(1152)的第一臂和第二臂可以彼此相对地定位(例如，在患者区的相对侧、彼此相对和/或彼此成大约180度)，使得kV放射源(1156)和kV检测器(1158)彼此相对定位(例如，kV检测器位于kV放射源的光束路径中)。第二对臂(1154)的第一臂和第二臂可以彼此相对地定位(例如，在患者区的相对侧、彼此相对和/或彼此成大约180度)，使得MV放射源(1160)和MV检测器(1162)彼此相对定位(例如，MV检测器位于MV放射源的光束路径中)。部分图像或成像数据可以包括在每个kV X射线源脉冲之后由kV检测器获取的图像数据。部分kV X射线图像的实例可以包括X射线投影图像数据，例如2D投影数据。
尽管本文已经描述和说明了各种创造性的变型和实施例，但是本领域普通技术人员将容易地设想用于执行功能和/或获得结果和/或一种或多种本文描述的优点的各种其他方式和/或结构，并且这些变化和/或修改中的每一个都被认为在本文描述的创造性实施例的范围内。更一般地，本领域技术人员将容易理解，本文所述的所有参数、尺寸、材料和配置都是示例性的，并且实际参数、尺寸、材料和/或配置将取决于使用本发明的教导的具体的应用或多种应用。本领域的技术人员最多使用常规实验将认识到或能够确定本文所描述的具体创造性实施例的许多等效物。因此，应当理解，前述实施例仅作为示例呈现，并且在所附权利要求及其等同物的范围内，可以以不同于具体描述和要求保护的方式实施本发明实施例。本公开的创造性实施例针对本文所述的每个单独的特征、系统、物品、材料、套件和/或方法。此外，两个或多个此类特征、系统、物品、材料、套件和/或方法的任何组合，如果此类特征、系统、物品、材料、套件和/或方法不相互矛盾，则包含在本公开的发明范围。
上述变化和实施例可以以多种方式中的任一种来实现。例如，设计和制造本文公开的技术的实施例可以使用硬件、软件或它们的组合来实现。当以软件实现时，软件代码可以在任何合适的处理器或处理器集合上执行，无论是在单个计算机(例如，控制器)中提供还是分布在多个计算机(例如，控制器)中。
此外，应当理解，计算机或控制器可以以多种形式中的任何一种来体现，例如机架安装式计算机、台式计算机、膝上型计算机或平板计算机。此外，计算机或控制器可嵌入通常不被视为计算机但具有适当处理能力的设备中，包括个人数字助理(PDA)、智能电话或任何其他合适的便携式或固定电子设备。
此外，计算机或控制器可以具有一个或多个输入和输出设备。这些设备可用于呈现用户界面，等等。可用于提供用户界面的输出设备的实例包括用于视觉呈现输出的打印机或显示屏以及用于听觉呈现输出的扬声器或其他声音生成设备。可用于用户界面的输入设备的实例包括键盘和指针设备，例如鼠标、触摸板和数字化平板电脑。作为另一个实例，计算机可以通过语音识别或其他听觉格式接收输入信息。
这样的计算机或控制器可以通过一个或多个网络以任何合适的形式互连，包括局域网或广域网，例如企业网络，以及智能网络(IN)或互联网。这样的网络可以基于任何合适的技术并且可以根据任何合适的协议操作并且可以包括无线网络、有线网络或光纤网络。
本文概述的各种方法或过程(例如，上面公开的联合放疗治疗计划和联合优化ITRS放射线剂量和ETRS放射线剂量的方法)可以被编码为可在一个或多个处理器上执行的软件，该处理器采用多种操作系统或平台中的任何一种。此外，这样的软件可以使用多种合适的编程语言和/或编程或脚本工具中的任何一种来编写，并且还可以编译为在框架或虚拟机上执行的可执行机器语言代码或中间代码。
在这方面，各种发明构思可以体现为用一个或多个程序编码的计算机可读存储介质(或多个计算机可读存储介质)(例如，计算机存储器、一个或多个软盘、压缩盘、光盘、磁带、闪存、现场可编程门阵列或其他半导体器件中的电路配置，或其他非暂时性介质或有形计算机存储介质)，当在一台或多台计算机或其他处理器上执行时，所述程序执行实现上面讨论的本发明各种实施例的方法。一种或多种计算机可读介质可以是可运输的，使得存储在其上的一个或多个程序可以加载到一个或多个不同的计算机或其他处理器上，以实现如上所述的本发明各个方面。
术语“程序”或“软件”在本文中以一般意义使用以指代可用于对计算机或其他处理器进行编程以实现以上所讨论的实施例的各个方面的任何类型的计算机代码或计算机可执行指令集。此外，应当理解，根据一个方面，当执行时进行本发明的方法的一个或多个计算机程序不需要驻留在单个计算机或处理器上，而是可以以模块化方式分布在多个不同的计算机或处理器中以实现本发明的各个方面。
计算机可执行指令可以是由一台或多台计算机或其他设备执行的多种形式，例如程序模块。通常，程序模块包括执行特定任务或实现特定抽象数据类型的例程、程序、对象、组件、数据结构等。通常，程序模块的功能可以在各种实施例中根据需要组合或分布。
此外，数据结构可以任何合适的形式存储在计算机可读介质中。为了说明的简单，数据结构可以显示为具有通过数据结构中的位置相关的字段。这样的关系同样可以通过为字段的存储在计算机可读介质中分配传达字段之间的关系的位置来实现。然而，可以使用任何合适的机制来建立数据结构的字段中的信息之间的关系，包括通过使用建立数据元素之间的关系的指针、标签或其他机制。
此外，各种发明构思可以体现为已经提供了其中的实例的一种或多种方法。作为该方法的一部分执行的动作可以以任何合适的方式排序。因此，可以构造其中以不同于图示的顺序执行动作的实施例，这可以包括同时执行一些动作，即使在说明性实施例中被示为顺序动作。
如本文所定义和使用的所有定义应理解为优先于字典定义、通过引用并入的文件中的定义和/或所定义术语的普通含义。
在说明书和权利要求书中使用的不定冠词“一”和“一个”，除非明确指出相反，应理解为“至少一个”。
如本文在说明书和权利要求书中所使用的，短语“和/或”应当理解为是指如此联合的要素中的“任一个或两个”，即，要素在一些情况下共同存在而在其它情况下分离存在。用“和/或”列出的多个要素应以相同的方式解释，即“一个或多个”如此结合的要素。除了通过“和/或”从句具体标识的要素之外，还可以任选地存在其它要素，而无论是与具体标识的那些要素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，当与开放式语言，如“包括”结合使用时，对“A和/或B”的引用在一个实施例中可以仅指代A(任选地包含除了B之外的要素)；在另一个实施例中，仅指代B(任选地包含除了A之外的要素)；在又另一个实施例中指代A和B两者(任选地包含其它要素)；等等。
如本文在说明书和权利要求书中使用的，“或”应理解为与如上定义的“和/或”具有相同的含义。例如，当分隔列表中的项目时，“或”或“和/或”应解释为是包含性的，即包括至少一个，但也包括多个元素或元素列表中的一个以上，以及可选地其他未列出的项目。只有明确指出相反的术语，例如“仅一个”或“恰好一个”，或者在权利要求中使用时，“由...组成”，将指包括多个元素或元素列表中的恰好一个元素。一般而言，当前面带有排他性术语，例如“任一个”、“其中一个”、“只有一个”或“恰好一个”时，此处使用的术语“或”仅应解释为表示排他性的替代方案(即“一个或另一个但不是两者”)。当在权利要求书中使用时，“基本上由……组成”应具有专利法领域中使用的一般含义。
如本文在说明书和权利要求书中使用的，短语“至少一个”在提及一种或多种元素的列表时，应理解为表示选自元素列表中任何一种或多种元素中的至少一种元素，但不一定包括元素列表中具体列出的每个和每一元素中的至少一个，并且不排除元素列表中元素的任何组合。该定义还允许，除了在短语“至少一个”所指的元素列表中具体指出的元素之外的元素可以可选地存在，无论是否与那些具体指出的元素相关或不相关。因此，作为非限制性实例，“A和B中的至少一个”(或等效地，“A或B中的至少一个”，或等效地“A和/或B中的至少一个”)在一个实施例中可以指至少一个，任选地包括多于一个的A，不存在B(并且任选地包括除B之外的元素)；在另一个实施例中指至少一个，任选地包括多于一个的B，不存在A(并且任选地包括除A之外的元素)；在又一个实施例中，指至少一个，任选地包括多于一个的A，和至少一个，任选地包括多于一个的B(并且任选地包括其它元素)；等等。
在权利要求以及上述说明书中，所有过渡短语例如“包括”、“包含”、“携带”、“具有”、“含有”、“涉及”、“持有”、“由……组成”等应被理解为是开放式的，即意味着包括但不限于。如美国专利局专利审查程序手册第2111.03节所述，只有过渡短语“由……组成”和“基本上由……组成”应分别为封闭或半封闭过渡短语。

Claims (78)

1.一种用于生成联合内外放疗治疗计划的方法，所述方法包括：
计算使用内部治疗放射线源(ITRS)可递送的放射线剂量(D0_ITRS)；
计算使用外部治疗放射线源(ETRS)可递送的放射线剂量(D0_ETRS)；
调整使用ITRS可递送的放射线剂量(D0_ITRS)和/或使用ETRS可递送的放射线剂量(D0_ETRS)以获得满足对患者目标区域的处方剂量要求的累积放射线剂量(D累积)；和
生成放疗治疗计划，该计划指定使用ITRS递送的放射线剂量(DITRS)和/或使用ETRS递送的放射线剂量(DETRS)，使得DITRS+DETRS＝D累积。
2.根据权利要求1所述的方法，其中计算使用ITRS可递送的放射线剂量(D0_ITRS)使用患者的功能性图像数据。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述功能性图像数据包括PET图像数据。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述PET图像数据是在先前的治疗期采集的。
5.根据权利要求2所述的方法，其中功能性图像数据包括使用包含放射性核素的化合物采集的成像数据。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述包含放射性核素的化合物选自NaF-18、F-18、Ga-68、Cu-64、Zr-89、I-124、Sc-44、Tb-152、Y-86、Tc-99m、In-111、Tb-155、I-123、Cu-67、Sr-89、Y-90、I-131、Tb-161、Lu-177、Bi-212、Bi-213、At-211、Ac-225、Th-227、Ra-223、Pb-212和Tb-149。
7.根据权利要求2所述的方法，其中功能性图像数据包括解剖数据。
8.根据权利要求2所述的方法，其中计算使用ITRS可递送的放射线剂量(D0_ITRS)包括计算ITRS剂量映射矩阵(R)，该矩阵将放射线剂量映射到多个患者区域，所述区域是由于将ITRS量(q)应用于患者而产生的，其中D0_ITRS＝Rq。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述ITRS是包含靶向主链和放射性核素的化合物，并且使用功能性图像数据计算剂量映射矩阵(R)，该功能性图像数据是使用包含ITRS靶向主链的诊断成像化合物采集的。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述ITRS是包含靶向主链和放射性核素的化合物，并且使用功能性图像数据计算剂量映射矩阵(R)，该功能性图像数据是使用包含ITRS放射性核素的诊断成像化合物采集的。
11.根据权利要求8所述的方法，其中放射线剂量(D0_ITRS)的计算使用Monte-Carlo剂量计算方法、基于体素的S值内核和/或使用Dose-Volume-Kernel的卷积。
12.根据权利要求1所述的方法，其中计算使用ETRS可递送的放射线剂量(D0_ETRS)使用患者的功能性图像数据。
13.根据权利要求12所述的方法，其中功能性图像数据包括PET图像数据。
14.根据权利要求12所述的方法，其中功能性图像数据包括解剖图像数据。
15.根据权利要求1所述的方法，其中计算使用ETRS可递送的放射线剂量(D0_ETRS)使用解剖图像数据。
16.根据权利要求1所述的方法，其中计算使用ETRS可递送的放射线剂量(D0_ETRS)包括计算ETRS剂量映射矩阵(A)，该矩阵将放射线剂量映射到多个患者区域，所述区域是由于将放射线注量(x)应用于患者而产生的，其中D0_ETRS＝Ax。
17.根据权利要求1所述的方法，其中计算使用ITRS可递送的放射线剂量(D0_ITRS)使用包含第一靶向主链和第一放射性核素的第一化合物获取的第一组功能性图像数据，以及计算使用ETRS可递送的放射线剂量(D0_ETRS)使用包含第二靶向主链和第二放射性核素的第二化合物获取的第二组功能性图像数据。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述第一靶向主链和所述第二靶向主链相同。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述第一放射性核素和所述第二放射性核素相同。
20.根据权利要求1所述的方法，其中计算使用ITRS可递送的放射线剂量(D0_ITRS)使用包含第一靶向主链和第一放射性核素的第一化合物获取的第一组功能性图像数据，以及ITRS是包含第二靶向主链和第二放射性核素的第二化合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述第一靶向主链和所述第二靶向主链相同。
22.根据权利要求20所述的方法，其中所述第一放射性核素和所述第二放射性核素相同。
23.根据权利要求1所述的方法，其中所述ITRS是包含第一靶向主链和第一放射性核素的第一化合物，并且ETRS是包括可在患者周围移动的高能放射线源的放疗系统。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述放疗系统包括多个PET检测器并且基于由PET检测器获取的正电子湮没发射数据向患者施加治疗性放射线。
25.根据权利要求24所述的方法，其中注射到患者体内的PET示踪剂包括与ITRS的第一靶向主链相同的第二靶向主链。
26.根据权利要求1所述的方法，其中调整使用ITRS可递送的放射线剂量(D0_ITRS)和/或使用ETRS可递送的放射线剂量(D0_ETRS)包括通过ITRS放射线剂量(D0_ITRS)的不同值迭代结合通过ETRS放射线剂量(D0_ETRS)的不同值迭代，以满足一个或多个剂量约束。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述一个或多个剂量约束包括一个或多个成本函数，并且其中所述方法包括通过ITRS放射线剂量(D0_ITRS)的不同值和/或ETRS放射线剂量(D0_ETRS)的不同值迭代，以收敛到满足一个或多个成本函数的累积剂量(D累积)。
28.根据权利要求1所述的方法，其中：
计算使用ITRS可递送的放射线剂量(D0_ITRS)包括计算ITRS剂量映射矩阵(R)，该矩阵将放射线剂量映射到多个患者区域，所述区域是由于将ITRS量(q)应用于患者而产生的，其中D0_ITRS＝Rq，
计算使用ETRS可递送的放射线剂量(D0_ETRS)包括计算ETRS剂量映射矩阵(A)，该矩阵将放射线剂量映射到多个患者区域，所述区域是由于将放射线注量(x)应用于患者而产生的，其中D0_ETRS＝Ax和D累积＝Ax+Rq，以及
调整使用ITRS可递送的放射线剂量(D0_ITRS)和/或使用ETRS可递送的放射线剂量(D0_ETRS)包括求解x和q，使得一个或多个成本函数满足D累积＝Ax+Rq。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述一个或多个成本函数包括放射注量(x)的成本函数C(x)，和/或ITRS量(q)的成本函数C(q)，和/或D0_ETRS的成本函数C(Ax)，和/或D0_ITRS的成本函数C(Rq)，和/或成本函数C(D累积)。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述一个或多个成本函数包括累积成本函数，其中每个成本函数具有加权因子
C＝∑wiCi(x)+∑wjCj(q)+∑wkCk(Ax)+∑wlCl(Rq)+∑wmCm(D累积)。
31.根据权利要求28所述的方法，其中所述一个或多个成本函数包括对非目标区域的放射线毒性的成本函数。
32.根据权利要求29所述的方法，其中所述一个或多个成本函数包括对非目标区域的放射线毒性的成本函数。
33.根据权利要求30所述的方法，其中每个成本函数的加权因子表示该成本函数相对于其他成本函数的优先级排序。
34.根据权利要求33所述的方法，其中成本函数的至少一个加权因子被分配最高优先级排序并且具有最高加权因子，并且具有较低优先级排序的成本函数各自具有可接受的加权因子的范围，该加权因子低于最高加权因子。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的方法，其中D累积是生物等效剂量(BED)。
36.根据权利要求1所述的方法，其中调整使用ITRS可递送的放射线剂量(D0_ITRS)和/或使用ETRS可递送的放射线剂量(D0_ETRS)包括基于ITRS放射线剂量(D0_ITRS)调整ETRS放射线剂量(D0_ETRS)。
37.根据权利要求1所述的方法，其中调整使用ITRS可递送的放射线剂量(D0_ITRS)和/或使用ETRS可递送的放射线剂量(D0_ETRS)包括基于ETRS放射线剂量(D0_ETRS)调整ITRS放射线剂量(D0_ITRS)。
38.根据权利要求1所述的方法，其中所述放疗治疗计划进一步指定第一数量的使用ITRS的治疗期和第二数量的使用ETRS的治疗期。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述ITRS包括具有靶向主链和放射性核素的可注射化合物，并且其中所述放疗治疗计划进一步指定在第一数量的治疗期中的每个治疗期中要注射的可注射化合物的体积。
40.根据权利要求38所述的方法，其中所述ITRS包括可植入放射线源，该放射线源包括放射性部分和设置在放射性部分上的外壳，并且其中所述放疗治疗计划进一步指定放射性部分的放射性水平。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述可植入放射线源包括放射性种子，并且其中所述放疗治疗计划进一步指定要植入的种子的数量以及所述种子在患者目标区域的位置。
42.根据权利要求1所述的方法，其中使用ETRS递送的放射线剂量(DETRS)由递送注量图表示。
43.根据权利要求42所述的方法，还包括基于递送注量图生成用于外部治疗放射线源和外部治疗放射线源的多叶准直器的指令，其中用于外部治疗放射线源的指令包括一个或多个放射线发射位置和用于多叶准直器的指令包括与一个或多个放射线发射位置相对应的一个或多个叶配置。
44.根据权利要求42所述的方法，其中所述放疗治疗计划包括用于ETRS的每个放射线发射位置的一个或多个击发滤波器，其中一个或多个击发滤波器是移位不变的并且表示递送注量图和包括患者目标区域的图像之间的映射。
45.根据权利要求1所述的方法，其中使用ITRS递送的放射线剂量(DITRS)表示为每体积ITRS的剂量，以及使用ETRS递送的放射线剂量(DETRS)由递送注量图表示。
46.根据权利要求1所述的方法，其中使用ITRS递送的放射线剂量(DITRS)表示为每体积ITRS的剂量，并且放疗计划包括用于递送ETRS放射线剂量(DETRS)的一系列ETRS机器指令。
47.根据权利要求1所述的方法，其中所述累积放射线剂量(D累积)包括由具有上限曲线和下限曲线的有界剂量-体积直方图(bDVH)表示的剂量不确定性，并且调整放射线剂量(D0_ITRS)和/或放射线剂量(D0_ETRS)包括改变放射线剂量(D0_ITRS)和/或放射线剂量(D0_ETRS)，使得D0_ITRS和D0_ETRS的总和导致在累积放射线剂量(D累积)bDVH的上限曲线和下限曲线内的标称剂量曲线。
48.一种联合内外放疗的方法，所述方法包括：
生成放疗治疗计划，其指定使用内部治疗放射线源(ITRS)可递送的放射线剂量(DITRS)和使用外部治疗放射线源(ETRS)可递送的放射线剂量(DETRS)，其中放射线剂量(DITRS)和(DETRS)已通过经由ITRS放射线剂量的中间值和ETRS放射线剂量的中间值迭代计算，以得到满足处方剂量要求的累积放射线剂量(D累积＝DITRS+DETRS)；
使用包括围绕患者目标区域可移动的ETRS的放疗系统在第一治疗期中向患者目标区域递送放射线；和
在第二治疗期使用ITRS将放射线递送到患者目标区域。
49.根据权利要求48所述的方法，其中生成放疗计划包括使用功能性图像数据计算ITRS剂量(DITRS)的中间值。
50.根据权利要求49所述的方法，其中功能性图像数据包括PET数据，和/或CT数据，和/或SPECT数据。
51.根据权利要求49所述的方法，其中所述ITRS包括可注射化合物并且其中计算ITRS剂量(DITRS)的中间值使用从功能性图像数据导出的生物分布数据。
52.根据权利要求48所述的方法，其中所述累积放射线剂量(D累积)满足一个或多个剂量约束。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述一个或多个剂量约束包括一个或多个成本函数。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述一个或多个成本函数包括对非目标区域的放射线毒性的成本函数。
55.根据权利要求53所述的方法，其中所述一个或多个成本函数包括关于ITRS剂量(DITRS)和/或ETRS剂量(DETRS)的成本函数。
56.根据权利要求48所述的方法，其中所述放疗系统还包括设置在ETRS的放射线束路径中的多叶准直器和安装ETRS的可移动机架，并且其中在第一治疗期递送放射线包括移动所述机架以将ETRS定位在放射线发射位置处并且将多叶准直器的叶布置在所述放射线发射位置的每个位置，以递送ETRS放射线剂量(DETRS)。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述放疗系统进一步包括多个PET检测器，并且其中在第一治疗期中递送放射线包括布置多叶准直器的叶并且响应于PET检测器数据从ETRS发射放射线。
58.根据权利要求48所述的方法，其中在第二治疗期递送放射线包括将ITRS注射到患者体内，其中ITRS包含具有靶向主链和放射性核素的化合物。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述靶向主链是DOTA-TATE并且所述放射性核素选自Ga-68和Lu-177。
60.根据权利要求58所述的方法，其中所述靶向主链选自DOTA-TOC、PSMA-11、PSMA-617、NeoBOMB1、Pentixafor、碘苯胍(MIBG)、TCMC曲妥珠单抗、MDP、碘、替伊莫单抗、SARTATE、胸苷、蛋氨酸、米索硝唑(MISO)、偶氮霉素-阿拉伯糖苷、红硝基咪唑、硝基咪唑衍生物、叶酸、5F7抗体、胆碱、DCFPyL、DCFBC、PD-1结合蛋白、PD-L1结合蛋白、PD-L2结合蛋白、satoreotide tetraxetan、来昔决南钐、托西莫单抗、apamistamab、lilotomabsatetraxetan、omburtamab、3BP-227、成纤维细胞活化蛋白(FAP)抑制剂、FAP结合分子、吉妥昔单抗和pentixather，并且放射性核素选自Ga-68或Lu-177。
61.根据权利要求48所述的方法，其中在第二治疗期中递送放射线包括在患者目标区域植入ITRS，其中ITRS包括放射性部分和设置在放射性部分上的外壳。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述可植入放射线源包括放射性种子。
63.根据权利要求48所述的方法，其进一步包括：
在使用ITRS递送放射线后获取功能性图像数据；
在使用ITRS递送放射线后获取功能性图像数据；和
在第三治疗期使用ITRS递送更新的ITRS放射线剂量(D更新_ITRS)。
64.根据权利要求63所述的方法，其中计算更新的ITRS放射线剂量(D更新_ITRS)包括基于功能性图像数据计算在第二治疗期中递送的放射线剂量。
65.根据权利要求64所述的方法，其中计算更新的ITRS放射线剂量(D更新_ITRS)进一步包括计算在第一治疗期中递送的放射线剂量。
66.根据权利要求65所述的方法，其中计算在所述第一治疗期递送的放射线剂量使用所述功能性图像数据。
67.根据权利要求65和66中任一项所述的方法，还包括：
计算更新的ETRS放射线剂量(D更新_ETRS)，
其中计算更新的ITRS放射线剂量(D更新_ITRS)和更新的ETRS放射线剂量(D更新_ETRS)包括
通过减去在第一次和第二治疗期递送的放射线剂量计算更新的累积剂量(D更新累积)，以及
通过IRTS放射线剂量的中间值和ETRS放射线剂量的中间值迭代以获得更新的累积放射线剂量(D更新累积＝D更新_ITRS+D更新_ETRS)。
68.根据权利要求63-67中任一项所述的方法，其中获取功能性图像数据包括获取一个或多个PET图像数据、CT图像数据、MRI图像数据和/或SPECT图像数据。
69.根据权利要求48所述的方法，其中生成放疗治疗计划包括：
使用具有第一靶向主链和第一放射性核素的第一化合物获取功能性图像数据；和
通过已经基于获取的功能性图像数据计算的ITRS放射线剂量的中间值和ETRS放射线剂量的中间值迭代，
其中在第二治疗期递送放射线使用包含具有第二靶向主链和第二放射性核素的第二化合物的ITRS。
70.根据权利要求69所述的方法，其中所述第一靶向主链和所述第二靶向主链相同。
71.根据权利要求69所述的方法，其中所述第一放射性核素和所述第二放射性核素相同。
72.根据权利要求69-71中任一项所述的方法，其中获取功能性图像数据包括获取一个或多个PET图像数据、CT图像数据、MRI图像数据和/或SPECT图像数据。
73.根据权利要求50所述的方法，其中使用包含第一靶向主链和第一放射性核素的第一化合物获取功能性图像数据，并且ITRS是包含第二靶向主链和第二放射性核素的第二化合物。
74.根据权利要求73所述的方法，其中所述第一靶向主链和所述第二靶向主链相同。
75.根据权利要求73所述的方法，其中所述第一放射性核素和所述第二放射性核素相同。
76.根据权利要求69所述的方法，其中所述功能性图像数据是在诊断成像期采集的。
77.根据权利要求69所述的方法，其中所述功能性图像数据是在先前的治疗期使用放疗系统的ETRS采集的。
78.根据权利要求77所述的方法，其中使用所述放疗系统的成像器获取所述功能性图像数据。
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