JP7461449B2 - 治療用rna - Google Patents
治療用rna Download PDFInfo
- Publication number
- JP7461449B2 JP7461449B2 JP2022203863A JP2022203863A JP7461449B2 JP 7461449 B2 JP7461449 B2 JP 7461449B2 JP 2022203863 A JP2022203863 A JP 2022203863A JP 2022203863 A JP2022203863 A JP 2022203863A JP 7461449 B2 JP7461449 B2 JP 7461449B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- rna
- seq
- protein
- nucleotides
- identity
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 10
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims description 876
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 631
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 623
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 418
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 368
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 232
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 223
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 claims description 210
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 194
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 173
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 claims description 156
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 claims description 156
- 108020003589 5' Untranslated Regions Proteins 0.000 claims description 108
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 claims description 106
- 108020005345 3' Untranslated Regions Proteins 0.000 claims description 104
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 claims description 103
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 103
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 100
- UVBYMVOUBXYSFV-XUTVFYLZSA-N 1-methylpseudouridine Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UVBYMVOUBXYSFV-XUTVFYLZSA-N 0.000 claims description 89
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 89
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 88
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 claims description 69
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 62
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 59
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 59
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 55
- 229930185560 Pseudouridine Natural products 0.000 claims description 47
- PTJWIQPHWPFNBW-UHFFFAOYSA-N Pseudouridine C Natural products OC1C(O)C(CO)OC1C1=CNC(=O)NC1=O PTJWIQPHWPFNBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- WGDUUQDYDIIBKT-UHFFFAOYSA-N beta-Pseudouridine Natural products OC1OC(CN2C=CC(=O)NC2=O)C(O)C1O WGDUUQDYDIIBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- PTJWIQPHWPFNBW-GBNDHIKLSA-N pseudouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CNC(=O)NC1=O PTJWIQPHWPFNBW-GBNDHIKLSA-N 0.000 claims description 46
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- DWRXFEITVBNRMK-JXOAFFINSA-N ribothymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-JXOAFFINSA-N 0.000 claims description 44
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 39
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 claims description 28
- -1 cationic lipid Chemical class 0.000 claims description 27
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 15
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 14
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 13
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 13
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 claims description 13
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 12
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 12
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 9
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 7
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 6
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 6
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 claims description 6
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 claims description 6
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 claims description 5
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims 7
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000003473 lipid group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000002479 lipoplex Substances 0.000 claims 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 claims 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 187
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 159
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 156
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 126
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 126
- 238000000034 method Methods 0.000 description 113
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 108
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 102
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 69
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 69
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 63
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 59
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 50
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 49
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 40
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 27
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 27
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 25
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 25
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 23
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 23
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 21
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 20
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 19
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 19
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 18
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 17
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 17
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 17
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 17
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 17
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 16
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 102100030698 Interleukin-12 subunit alpha Human genes 0.000 description 13
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 13
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 12
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 12
- 206010065305 Cancer in remission Diseases 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 101150077194 CAP1 gene Proteins 0.000 description 10
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 101100245221 Mus musculus Prss8 gene Proteins 0.000 description 10
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 10
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 10
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 9
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 9
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 8
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 7
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 7
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 7
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 7
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 7
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 7
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 7
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 6
- 108091023045 Untranslated Region Proteins 0.000 description 6
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000013230 female C57BL/6J mice Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 6
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 6
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical class C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 5
- 108091026898 Leader sequence (mRNA) Proteins 0.000 description 5
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 5
- 108020005038 Terminator Codon Proteins 0.000 description 5
- FHHZHGZBHYYWTG-INFSMZHSSA-N [(2r,3s,4r,5r)-5-(2-amino-7-methyl-6-oxo-3h-purin-9-ium-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl [[[(2r,3s,4r,5r)-5-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] phosphate Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1[N+]([C@H]1[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=C(C(N=C(N)N4)=O)N=C3)O)O1)O)=CN2C FHHZHGZBHYYWTG-INFSMZHSSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 5
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 5
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 5
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 5
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 5
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 5
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 4
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 4
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 4
- 108091034057 RNA (poly(A)) Proteins 0.000 description 4
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 4
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 4
- PGAVKCOVUIYSFO-XVFCMESISA-N UTP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 PGAVKCOVUIYSFO-XVFCMESISA-N 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 4
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 4
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 4
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- PGAVKCOVUIYSFO-UHFFFAOYSA-N uridine-triphosphate Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 PGAVKCOVUIYSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091033380 Coding strand Proteins 0.000 description 3
- 101800001467 Envelope glycoprotein E2 Proteins 0.000 description 3
- 102100027581 Forkhead box protein P3 Human genes 0.000 description 3
- 101000861452 Homo sapiens Forkhead box protein P3 Proteins 0.000 description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102000004556 Interleukin-15 Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010017535 Interleukin-15 Receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000012124 Opti-MEM Substances 0.000 description 3
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 3
- 101800001271 Surface protein Proteins 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical group C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 3
- VTGBLFNEDHVUQA-XUTVFYLZSA-N 4-Thio-1-methyl-pseudouridine Chemical compound S=C1NC(=O)N(C)C=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 VTGBLFNEDHVUQA-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 2
- QXDXBKZJFLRLCM-UAKXSSHOSA-N 5-hydroxyuridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(O)=C1 QXDXBKZJFLRLCM-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 2
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 101000834898 Homo sapiens Alpha-synuclein Proteins 0.000 description 2
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000652359 Homo sapiens Spermatogenesis-associated protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 2
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 108091036407 Polyadenylation Proteins 0.000 description 2
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- 101710137500 T7 RNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 241000723792 Tobacco etch virus Species 0.000 description 2
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 2
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 2
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 108010076089 accutase Proteins 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000001818 capillary gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 229940121420 cemiplimab Drugs 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 2
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 2
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- ZPTBLXKRQACLCR-XVFCMESISA-N dihydrouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)CC1 ZPTBLXKRQACLCR-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 230000017156 mRNA modification Effects 0.000 description 2
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 description 2
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 244000309459 oncolytic virus Species 0.000 description 2
- 102000007863 pattern recognition receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010089193 pattern recognition receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000008659 phytopathology Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- OYTVCAGSWWRUII-DWJKKKFUSA-N 1-Methyl-1-deazapseudouridine Chemical compound CC1C=C(C(=O)NC1=O)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O OYTVCAGSWWRUII-DWJKKKFUSA-N 0.000 description 1
- OTFGHFBGGZEXEU-PEBGCTIMSA-N 1-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-3-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N(C)C(=O)C=C1 OTFGHFBGGZEXEU-PEBGCTIMSA-N 0.000 description 1
- BGOKOAWPGAZSES-RGCMKSIDSA-N 1-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-5-[(3-methylbut-3-enylamino)methyl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(CNCCC(C)=C)=C1 BGOKOAWPGAZSES-RGCMKSIDSA-N 0.000 description 1
- VGHXKGWSRNEDEP-OJKLQORTSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)N1C(=O)NC(=O)C(C(O)=O)=C1 VGHXKGWSRNEDEP-OJKLQORTSA-N 0.000 description 1
- KYEKLQMDNZPEFU-KVTDHHQDSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,3,5-triazine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)N=C1 KYEKLQMDNZPEFU-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XIJAZGMFHRTBFY-FDDDBJFASA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-$l^{1}-selanyl-5-(methylaminomethyl)pyrimidin-4-one Chemical compound [Se]C1=NC(=O)C(CNC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XIJAZGMFHRTBFY-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- UTQUILVPBZEHTK-ZOQUXTDFSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UTQUILVPBZEHTK-ZOQUXTDFSA-N 0.000 description 1
- HXVKEKIORVUWDR-FDDDBJFASA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-(methylaminomethyl)-2-sulfanylidenepyrimidin-4-one Chemical compound S=C1NC(=O)C(CNC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HXVKEKIORVUWDR-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- KJLRIEFCMSGNSI-HKUMRIAESA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-[(3-methylbut-3-enylamino)methyl]-2-sulfanylidenepyrimidin-4-one Chemical compound S=C1NC(=O)C(CNCCC(=C)C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 KJLRIEFCMSGNSI-HKUMRIAESA-N 0.000 description 1
- HLBIEOQUEHEDCR-HKUMRIAESA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-[(3-methylbut-3-enylamino)methyl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(CNCCC(=C)C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HLBIEOQUEHEDCR-HKUMRIAESA-N 0.000 description 1
- RKSLVDIXBGWPIS-UAKXSSHOSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-iodopyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 RKSLVDIXBGWPIS-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- BTFXIEGOSDSOGN-KWCDMSRLSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methyl-1,3-diazinane-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 BTFXIEGOSDSOGN-KWCDMSRLSA-N 0.000 description 1
- QLOCVMVCRJOTTM-TURQNECASA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-prop-1-ynylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C#CC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 QLOCVMVCRJOTTM-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- QPHRQMAYYMYWFW-FJGDRVTGSA-N 1-[(2r,3s,4r,5r)-3-fluoro-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@]1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 QPHRQMAYYMYWFW-FJGDRVTGSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- SXUXMRMBWZCMEN-UHFFFAOYSA-N 2'-O-methyl uridine Natural products COC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 SXUXMRMBWZCMEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGNUTGFETAXDTJ-OOJXKGFFSA-N 2'-O-methylpseudouridine Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CNC(=O)NC1=O WGNUTGFETAXDTJ-OOJXKGFFSA-N 0.000 description 1
- SXUXMRMBWZCMEN-ZOQUXTDFSA-N 2'-O-methyluridine Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 SXUXMRMBWZCMEN-ZOQUXTDFSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCNGYIGHEUKAHK-DWJKKKFUSA-N 2-Thio-1-methyl-1-deazapseudouridine Chemical compound CC1C=C(C(=O)NC1=S)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O JCNGYIGHEUKAHK-DWJKKKFUSA-N 0.000 description 1
- BVLGKOVALHRKNM-XUTVFYLZSA-N 2-Thio-1-methylpseudouridine Chemical compound CN1C=C(C(=O)NC1=S)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O BVLGKOVALHRKNM-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- CWXIOHYALLRNSZ-JWMKEVCDSA-N 2-Thiodihydropseudouridine Chemical compound C1C(C(=O)NC(=S)N1)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O CWXIOHYALLRNSZ-JWMKEVCDSA-N 0.000 description 1
- VHXUHQJRMXUOST-PNHWDRBUSA-N 2-[1-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidin-5-yl]acetamide Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(CC(N)=O)=C1 VHXUHQJRMXUOST-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- NUBJGTNGKODGGX-YYNOVJQHSA-N 2-[5-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidin-1-yl]acetic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CN(CC(O)=O)C(=O)NC1=O NUBJGTNGKODGGX-YYNOVJQHSA-N 0.000 description 1
- SFFCQAIBJUCFJK-UGKPPGOTSA-N 2-[[1-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidin-5-yl]methylamino]acetic acid Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(CNCC(O)=O)=C1 SFFCQAIBJUCFJK-UGKPPGOTSA-N 0.000 description 1
- VJKJOPUEUOTEBX-TURQNECASA-N 2-[[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidin-5-yl]methylamino]ethanesulfonic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(CNCCS(O)(=O)=O)=C1 VJKJOPUEUOTEBX-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- LCKIHCRZXREOJU-KYXWUPHJSA-N 2-[[5-[(2S,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidin-1-yl]methylamino]ethanesulfonic acid Chemical compound C(NCCS(=O)(=O)O)N1C=C([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)C(NC1=O)=O LCKIHCRZXREOJU-KYXWUPHJSA-N 0.000 description 1
- QZWIMRRDHYIPGN-KYXWUPHJSA-N 2-[[5-[(2S,3R,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxo-4-sulfanylidenepyrimidin-1-yl]methylamino]ethanesulfonic acid Chemical compound C(NCCS(=O)(=O)O)N1C=C([C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)C(NC1=O)=S QZWIMRRDHYIPGN-KYXWUPHJSA-N 0.000 description 1
- CTPQMQZKRWLMRA-LYTXVXJPSA-N 2-amino-4-[5-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3-methyl-2,6-dioxopyrimidin-1-yl]butanoic acid Chemical compound O=C1N(CCC(N)C(O)=O)C(=O)N(C)C=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CTPQMQZKRWLMRA-LYTXVXJPSA-N 0.000 description 1
- RLZMYTZDQAVNIN-ZOQUXTDFSA-N 2-methoxy-4-thio-uridine Chemical compound COC1=NC(=S)C=CN1[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O RLZMYTZDQAVNIN-ZOQUXTDFSA-N 0.000 description 1
- WBVPJIKOWUQTSD-ZOQUXTDFSA-N 2-methoxyuridine Chemical compound COC1=NC(=O)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 WBVPJIKOWUQTSD-ZOQUXTDFSA-N 0.000 description 1
- JUMHLCXWYQVTLL-KVTDHHQDSA-N 2-thio-5-aza-uridine Chemical compound [C@@H]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C(=S)NC(=O)N=C1 JUMHLCXWYQVTLL-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- VRVXMIJPUBNPGH-XVFCMESISA-N 2-thio-dihydrouridine Chemical compound OC[C@H]1O[C@H]([C@H](O)[C@@H]1O)N1CCC(=O)NC1=S VRVXMIJPUBNPGH-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- GJTBSTBJLVYKAU-XVFCMESISA-N 2-thiouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=S)NC(=O)C=C1 GJTBSTBJLVYKAU-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXNIEZJFCGTDKV-JANFQQFMSA-N 3-(3-amino-3-carboxypropyl)uridine Chemical compound O=C1N(CCC(N)C(O)=O)C(=O)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YXNIEZJFCGTDKV-JANFQQFMSA-N 0.000 description 1
- DXEJZRDJXRVUPN-XUTVFYLZSA-N 3-Methylpseudouridine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DXEJZRDJXRVUPN-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- UTQUILVPBZEHTK-UHFFFAOYSA-N 3-Methyluridine Natural products O=C1N(C)C(=O)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 UTQUILVPBZEHTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- FGFVODMBKZRMMW-XUTVFYLZSA-N 4-Methoxy-2-thiopseudouridine Chemical compound COC1=C(C=NC(=S)N1)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O FGFVODMBKZRMMW-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- HOCJTJWYMOSXMU-XUTVFYLZSA-N 4-Methoxypseudouridine Chemical compound COC1=C(C=NC(=O)N1)[C@H]2[C@@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O HOCJTJWYMOSXMU-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- ZLOIGESWDJYCTF-UHFFFAOYSA-N 4-Thiouridine Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=S)C=C1 ZLOIGESWDJYCTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLOIGESWDJYCTF-XVFCMESISA-N 4-thiouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=S)C=C1 ZLOIGESWDJYCTF-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- YHRRPHCORALGKQ-UHFFFAOYSA-N 5,2'-O-dimethyluridine Chemical compound COC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 YHRRPHCORALGKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAWQJBLSWXIJLA-VPCXQMTMSA-N 5-(carboxymethyl)uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(CC(O)=O)=C1 FAWQJBLSWXIJLA-VPCXQMTMSA-N 0.000 description 1
- VSCNRXVDHRNJOA-PNHWDRBUSA-N 5-(carboxymethylaminomethyl)uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(CNCC(O)=O)=C1 VSCNRXVDHRNJOA-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- ZYEWPVTXYBLWRT-UHFFFAOYSA-N 5-Uridinacetamid Natural products O=C1NC(=O)C(CC(=O)N)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 ZYEWPVTXYBLWRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMRPAYSYYGRKP-BGZDPUMWSA-N 5-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1-ethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)N(CC)C=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 AMMRPAYSYYGRKP-BGZDPUMWSA-N 0.000 description 1
- ITGWEVGJUSMCEA-KYXWUPHJSA-N 5-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1-prop-1-ynylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)N(C#CC)C=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ITGWEVGJUSMCEA-KYXWUPHJSA-N 0.000 description 1
- DDHOXEOVAJVODV-GBNDHIKLSA-N 5-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CNC(=S)NC1=O DDHOXEOVAJVODV-GBNDHIKLSA-N 0.000 description 1
- BNAWMJKJLNJZFU-GBNDHIKLSA-N 5-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-sulfanylidene-1h-pyrimidin-2-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CNC(=O)NC1=S BNAWMJKJLNJZFU-GBNDHIKLSA-N 0.000 description 1
- 239000002677 5-alpha reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- LOEDKMLIGFMQKR-JXOAFFINSA-N 5-aminomethyl-2-thiouridine Chemical compound S=C1NC(=O)C(CN)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LOEDKMLIGFMQKR-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- AGFIRQJZCNVMCW-UAKXSSHOSA-N 5-bromouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 AGFIRQJZCNVMCW-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- ZYEWPVTXYBLWRT-VPCXQMTMSA-N 5-carbamoylmethyluridine Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZYEWPVTXYBLWRT-VPCXQMTMSA-N 0.000 description 1
- VKLFQTYNHLDMDP-PNHWDRBUSA-N 5-carboxymethylaminomethyl-2-thiouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=S)NC(=O)C(CNCC(O)=O)=C1 VKLFQTYNHLDMDP-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- HLZXTFWTDIBXDF-PNHWDRBUSA-N 5-methoxycarbonylmethyl-2-thiouridine Chemical compound S=C1NC(=O)C(CC(=O)OC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HLZXTFWTDIBXDF-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- YIZYCHKPHCPKHZ-PNHWDRBUSA-N 5-methoxycarbonylmethyluridine Chemical compound O=C1NC(=O)C(CC(=O)OC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YIZYCHKPHCPKHZ-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- ZXIATBNUWJBBGT-JXOAFFINSA-N 5-methoxyuridine Chemical compound O=C1NC(=O)C(OC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZXIATBNUWJBBGT-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- SNNBPMAXGYBMHM-JXOAFFINSA-N 5-methyl-2-thiouridine Chemical compound S=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SNNBPMAXGYBMHM-JXOAFFINSA-N 0.000 description 1
- HXVKEKIORVUWDR-UHFFFAOYSA-N 5-methylaminomethyl-2-thiouridine Natural products S=C1NC(=O)C(CNC)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 HXVKEKIORVUWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXQHKBUIXRFZBV-FDDDBJFASA-N 5-methylaminomethyluridine Chemical compound O=C1NC(=O)C(CNC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ZXQHKBUIXRFZBV-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical group CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- CKOMXBHMKXXTNW-UHFFFAOYSA-N 6-methyladenine Chemical group CNC1=NC=NC2=C1N=CN2 CKOMXBHMKXXTNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 241000180579 Arca Species 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 1
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 1
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229930183912 Cytidylic acid Natural products 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- YKWUPFSEFXSGRT-JWMKEVCDSA-N Dihydropseudouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1C(=O)NC(=O)NC1 YKWUPFSEFXSGRT-JWMKEVCDSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 229940124226 Farnesyltransferase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100020715 Fms-related tyrosine kinase 3 ligand protein Human genes 0.000 description 1
- 101710162577 Fms-related tyrosine kinase 3 ligand protein Proteins 0.000 description 1
- 101500013890 Friend murine leukemia virus Surface protein Proteins 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 1
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101100286564 Homo sapiens IFIT2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001128393 Homo sapiens Interferon-induced GTP-binding protein Mx1 Proteins 0.000 description 1
- 101001055157 Homo sapiens Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101001057508 Homo sapiens Ubiquitin-like protein ISG15 Proteins 0.000 description 1
- 238000009015 Human TaqMan MicroRNA Assay kit Methods 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N Idoxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN2CCCC2)=CC=1)/C1=CC=C(I)C=C1 JJKOTMDDZAJTGQ-DQSJHHFOSA-N 0.000 description 1
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000014154 Interleukin-12 Subunit p35 Human genes 0.000 description 1
- 108010011301 Interleukin-12 Subunit p35 Proteins 0.000 description 1
- 102000014158 Interleukin-12 Subunit p40 Human genes 0.000 description 1
- 108010011429 Interleukin-12 Subunit p40 Proteins 0.000 description 1
- 101710194995 Interleukin-12 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100036701 Interleukin-12 subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 101710187487 Interleukin-12 subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710170181 Metalloproteinase inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122255 Microtubule inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101000746372 Mus musculus Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- XMIFBEZRFMTGRL-TURQNECASA-N OC[C@H]1O[C@H]([C@H](O)[C@@H]1O)n1cc(CNCCS(O)(=O)=O)c(=O)[nH]c1=S Chemical compound OC[C@H]1O[C@H]([C@H](O)[C@@H]1O)n1cc(CNCCS(O)(=O)=O)c(=O)[nH]c1=S XMIFBEZRFMTGRL-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100021688 Rho guanine nucleotide exchange factor 5 Human genes 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940121742 Serine/threonine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710196623 Stimulator of interferon genes protein Proteins 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 101710149792 Triosephosphate isomerase, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 101710195516 Triosephosphate isomerase, glycosomal Proteins 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- DJJCXFVJDGTHFX-UHFFFAOYSA-N Uridinemonophosphate Natural products OC1C(O)C(COP(O)(O)=O)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOGRQMPFHUHIGU-UHFFFAOYSA-N Uridylic acid Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 FOGRQMPFHUHIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004504 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010042352 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- YXNIEZJFCGTDKV-UHFFFAOYSA-N X-Nucleosid Natural products O=C1N(CCC(N)C(O)=O)C(=O)C=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 YXNIEZJFCGTDKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000021375 Xenogenes Species 0.000 description 1
- CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N [C].[N] Chemical compound [C].[N] CKUAXEQHGKSLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLRONOIBERDKRE-XUTVFYLZSA-N [[(2r,3s,4r,5s)-3,4-dihydroxy-5-(1-methyl-2,4-dioxopyrimidin-5-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C1NC(=O)N(C)C=C1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 OLRONOIBERDKRE-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- VEWJOCYCKIZKKV-GBNDHIKLSA-N [[(2r,3s,4r,5s)-5-(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-5-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1C1=CNC(=O)NC1=O VEWJOCYCKIZKKV-GBNDHIKLSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 229950006790 adenosine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N canertinib Chemical compound C1=C(Cl)C(F)=CC=C1NC1=NC=NC2=CC(OCCCN3CCOCC3)=C(NC(=O)C=C)C=C12 OMZCMEYTWSXEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000007621 cluster analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 1
- IERHLVCPSMICTF-XVFCMESISA-N cytidine 5'-monophosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O1 IERHLVCPSMICTF-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- IERHLVCPSMICTF-UHFFFAOYSA-N cytidine monophosphate Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(COP(O)(O)=O)O1 IERHLVCPSMICTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N dTMP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002710 external beam radiation therapy Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N guanosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O RQFCJASXJCIDSX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 235000013928 guanylic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004226 guanylic acid Substances 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 102000056003 human IL15 Human genes 0.000 description 1
- 102000055897 human ISG15 Human genes 0.000 description 1
- 102000048122 human MX1 Human genes 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950002248 idoxifene Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- HLZXTFWTDIBXDF-UHFFFAOYSA-N mcm5sU Natural products COC(=O)Cc1cn(C2OC(CO)C(O)C2O)c(=S)[nH]c1=O HLZXTFWTDIBXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229940126170 metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- XOTXNXXJZCFUOA-UGKPPGOTSA-N methyl 2-[1-[(2r,3r,4r,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methoxyoxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidin-5-yl]acetate Chemical compound CO[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(CC(=O)OC)=C1 XOTXNXXJZCFUOA-UGKPPGOTSA-N 0.000 description 1
- AHIQDGXXLZVOGZ-UGKPPGOTSA-N methyl 3-[1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2,4-dioxopyrimidin-5-yl]prop-2-enoate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C=CC(=O)OC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 AHIQDGXXLZVOGZ-UGKPPGOTSA-N 0.000 description 1
- WZRYXYRWFAPPBJ-PNHWDRBUSA-N methyl uridin-5-yloxyacetate Chemical compound O=C1NC(=O)C(OCC(=O)OC)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 WZRYXYRWFAPPBJ-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 231100000782 microtubule inhibitor Toxicity 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 238000003012 network analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000003068 pathway analysis Methods 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N pentofuranose Chemical group OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 108700015048 receptor decoy activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229950007213 spartalizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003153 stable transfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 239000003734 thymidylate synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- RVCNQQGZJWVLIP-VPCXQMTMSA-N uridin-5-yloxyacetic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(OCC(O)=O)=C1 RVCNQQGZJWVLIP-VPCXQMTMSA-N 0.000 description 1
- DJJCXFVJDGTHFX-XVFCMESISA-N uridine 5'-monophosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- YIZYCHKPHCPKHZ-UHFFFAOYSA-N uridine-5-acetic acid methyl ester Natural products COC(=O)Cc1cn(C2OC(CO)C(O)C2O)c(=O)[nH]c1=O YIZYCHKPHCPKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 108010027510 vaccinia virus capping enzyme Proteins 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(N)=O)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 229960001771 vorozole Drugs 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/53—Colony-stimulating factor [CSF]
- C07K14/535—Granulocyte CSF; Granulocyte-macrophage CSF
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/208—IL-12
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/7115—Nucleic acids or oligonucleotides having modified bases, i.e. other than adenine, guanine, cytosine, uracil or thymine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2086—IL-13 to IL-16
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/5434—IL-12
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/5443—IL-15
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/555—Interferons [IFN]
- C07K14/56—IFN-alpha
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/10—Processes for the isolation, preparation or purification of DNA or RNA
- C12N15/102—Mutagenizing nucleic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
- C12N15/67—General methods for enhancing the expression
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
- C12N2310/30—Chemical structure
- C12N2310/33—Chemical structure of the base
- C12N2310/335—Modified T or U
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
実施形態2.配列番号24のアミノ酸と少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%または80%同一であるIL-15 sushiタンパク質をコードするRNAをさらに含む、実施形態1に記載の組成物。
実施形態3.配列番号9のアミノ酸と少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%または80%同一であるIL-2タンパク質をコードするRNAをさらに含む、実施形態1に記載の組成物。
実施形態4.配列番号19のアミノ酸と少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%または80%同一であるIFNα2bタンパク質をコードするRNAをさらに含む、実施形態1に記載の組成物。
実施形態5.以下を含む組成物:
a.配列番号14のアミノ酸と少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%または80%同一であるIL-12scタンパク質をコードするRNA;
b.配列番号27のアミノ酸と少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%または80%同一であるGM-CSFタンパク質をコードするRNA;および
c.配列番号19のアミノ酸と少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%または80%同一であるIFNα2bタンパク質をコードするRNA。
実施形態6.配列番号24のアミノ酸と少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%または80%同一であるIL-15 sushiタンパク質をコードするRNAをさらに含む、実施形態5に記載の組成物。
実施形態7.配列番号9のアミノ酸と少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%または80%同一であるIL-2タンパク質をコードするRNAをさらに含む、実施形態5に記載の組成物。
実施形態8.少なくとも1つのRNAは、少なくとも1つのウリジンの代わりに修飾核酸塩基を含む、実施形態1~7のいずれか1つに記載の組成物。
実施形態9.各RNAは、各ウリジンの代わりに修飾核酸塩基を含む、実施形態1~7のいずれか1つに記載の組成物。
実施形態10.修飾核酸塩基は、プソイドウリジン(ψ)、N1-メチル-プソイドウリジン(m1ψ)、または5-メチル-ウリジン(m5U)である、実施形態8~9のいずれか1つに記載の組成物。
実施形態12.少なくとも1つのRNAは、5’キャップをさらに含む、実施形態1~11のいずれか1つに記載の組成物。
実施形態13.各RNAは、5’キャップをさらに含む、実施形態1~11のいずれか1つに記載の組成物。
実施形態14.5’キャップは、m2 7,3’-OGppp(m1 2’-O)ApGまたは3’-O-Me-m7G(5’)ppp(5’)Gである、実施形態12~13のいずれか1つに記載の組成物。
実施形態15.少なくとも1つのRNAは、5’UTRをさらに含む、実施形態1~14のいずれか1つに記載の組成物。
実施形態16.各RNAは、5’UTRをさらに含む、実施形態1~14のいずれか1つに記載の組成物。
実施形態17.5’UTRは、配列番号2、4もしくは6のヌクレオチド、もしくは配列番号2、4もしくは6に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%もしくは85%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、またはそのようなヌクレオチドからなる、実施形態15~16のいずれか1つに記載の組成物。
実施形態18.少なくとも1つのRNAは、3’UTRをさらに含む、実施形態1~17のいずれか1つに記載の組成物。
実施形態19.各RNAは、3’UTRをさらに含む、実施形態1~17のいずれか1つに記載の組成物。
実施形態20.3’UTRは、配列番号8のヌクレオチド、もしくは配列番号8に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%もしくは85%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、またはそのようなヌクレオチドからなる、実施形態18~19のいずれか1つに記載の組成物。
実施形態22.各RNAは、ポリAテールをさらに含む、実施形態1~20のいずれか1つに記載の組成物。
実施形態23.ポリAテールは、少なくとも100ヌクレオチドを含む、実施形態21~22のいずれか1つに記載の組成物。
実施形態24.少なくとも1つのRNAは、5’キャップ、5’UTR、3’UTR、およびポリAテールを含む、実施形態1~23のいずれか1つに記載の組成物。
実施形態25.各RNAは、5’キャップ、5’UTR、3’UTR、およびポリAテールを含む、実施形態1~23のいずれか1つに記載の組成物。
実施形態26.
a.5’キャップは、m2 7,3’-OGppp(m1 2’-O)ApGまたは3’-O-Me-m7G(5’)ppp(5’)Gであり;
b.5’UTRは、配列番号2、4もしくは6のヌクレオチド、もしくは配列番号2、4もしくは6に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%もしくは85%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、またはそのようなヌクレオチドからなり;
c.3’UTRは、配列番号8のヌクレオチド、もしくは配列番号8に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%もしくは85%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、またはそのようなヌクレオチドからなり;および
d.ポリAテールは、少なくとも100ヌクレオチドを含む、
実施形態24~25のいずれか1つに記載の組成物。
実施形態27.対象におけるがんを処置もしくは予防する、腫瘍のサイズを縮小する、寛解期のがんの再発を予防する、またはがん転移を予防する方法であって、実施形態1~26のいずれか1つに記載の組成物を対象に投与することを含む方法。
実施形態28.対象におけるがんを処置もしくは予防する、腫瘍のサイズを縮小する、寛解期のがんの再発を予防する、またはがん転移を予防する方法であって、対象に:
a.配列番号14のアミノ酸と少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%同一であるIL-12scタンパク質をコードする、および/または配列番号17もしくは18のヌクレオチドに対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNAと;
b.配列番号27のアミノ酸と少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%同一であるGM-CSFタンパク質をコードする、および/または配列番号29のヌクレオチドに対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNAと
を投与することを含み、
それによって、対象におけるがんを処置もしくは予防する、腫瘍のサイズを縮小する、寛解期のがんの再発を予防する、またはがん転移を予防する、方法。
実施形態29.配列番号19のアミノ酸と少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%同一であるIFNα2bタンパク質をコードする、および/または配列番号22もしくは23のヌクレオチドに対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNAを投与することをさらに含む、実施形態28に記載の方法。
実施形態30.配列番号24のアミノ酸と少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%同一であるIL-15 sushiタンパク質をコードする、および/または配列番号26のヌクレオチドに対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌク
レオチドを含む、RNAを投与することをさらに含む、実施形態28に記載の方法。
実施形態32.
a.配列番号24のアミノ酸と少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%同一であるIL-15 sushiタンパク質、および/または配列番号26のヌクレオチドに対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチドを含むIL-15 sushiタンパク質;ならびに
b.配列番号19のアミノ酸と少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%同一であるIFNα2bタンパク質、および/または配列番号22もしくは23のヌクレオチドに対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチドを含むIFNα2bタンパク質
をコードするRNAを投与することをさらに含む、実施形態28に記載の方法。
実施形態33.
a.配列番号9のアミノ酸と少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%同一であるIL-2タンパク質、および/または配列番号12もしくは13のヌクレオチドに対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチドを含むIL-2タンパク質;ならびに
b.配列番号19のアミノ酸と少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%同一であるIFNα2bタンパク質、および/または配列番号22もしくは23のヌクレオチドに対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチドを含むIFNα2bタンパク質
をコードするRNAを投与することをさらに含む、実施形態28に記載の方法。
実施形態34.がんは、肉腫、癌腫、またはリンパ腫である、実施形態27~33のいずれか1つに記載の方法。
実施形態35.がんは、固形腫瘍である、実施形態27~33のいずれか1つに記載の方法。
実施形態36.固形腫瘍は、肺、結腸、卵巣、子宮頸部、子宮、腹膜、精巣、陰茎、舌、リンパ節、膵臓、骨、乳房、前立腺、軟部組織、結合組織、腎臓、肝臓、脳、甲状腺または皮膚におけるものである、実施形態35に記載の方法。
実施形態37.固形腫瘍は、上皮腫瘍、ホジキンリンパ腫(HL)、非ホジキンリンパ腫、前立腺腫瘍、卵巣腫瘍、腎細胞腫瘍、消化管腫瘍、肝腫瘍、結腸直腸腫瘍、脈管構造を伴う腫瘍、中皮腫腫瘍、膵腫瘍、乳房腫瘍、肉腫腫瘍、肺腫瘍、結腸腫瘍、脳腫瘍、メラノーマ腫瘍、小細胞肺腫瘍、神経芽腫、精巣腫瘍、癌腫腫瘍、腺癌腫瘍、神経膠腫腫瘍、精上皮腫腫瘍、網膜芽細胞腫、または骨肉腫腫瘍である、実施形態35に記載の方法。
実施形態38.組成物は、腫瘍内または腫瘍周囲投与される、実施形態27~37のいずれか1つに記載の方法。
実施形態39.被注射腫瘍および未注射腫瘍は、両方とも、第1の腫瘍へのまたはその付近への腫瘍内または腫瘍周囲注射後にサイズが縮小される、実施形態38に記載の方法。
実施形態40.対象はヒトである、実施形態27~39のいずれか1つに記載の方法。
実施形態42.他の治療は、腫瘍を摘出、切除または減量するための外科手術である、実施形態41に記載の方法。
実施形態43.他の治療は、免疫療法、放射線療法または化学療法である、実施形態41に記載の方法。
実施形態44.少なくとも1つのRNAは、少なくとも1つのウリジンの代わりに修飾核酸塩基を含む、実施形態27~43のいずれか1つに記載の方法。
実施形態45.各RNAは、各ウリジンの代わりに修飾核酸塩基を含む、実施形態27~43のいずれか1つに記載の方法。
実施形態46.修飾核酸塩基は、プソイドウリジン(ψ)、N1-メチル-プソイドウリジン(m1ψ)、または5-メチル-ウリジン(m5U)である、実施形態44~45のいずれか1つに記載の方法。
実施形態47.修飾核酸塩基は、N1-メチル-プソイドウリジン(m1ψ)である、実施形態46に記載の方法。
実施形態48.少なくとも1つのRNAは、5’キャップをさらに含む、実施形態27~47のいずれか1つに記載の方法。
実施形態49.各RNAは、5’キャップをさらに含む、実施形態27~47のいずれか1つに記載の方法。
実施形態50.5’キャップは、m2 7,3’-OGppp(m1 2’-O)ApGまたは3’-O-Me-m7G(5’)ppp(5’)Gである、実施形態48~49のいずれか1つに記載の方法。
実施形態52.各RNAは、5’UTRをさらに含む、実施形態27~50のいずれか1つに記載の方法。
実施形態53.5’UTRは、配列番号2、4もしくは6のヌクレオチド、もしくは配列番号2、4もしくは6に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%もしくは85%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、またはそのようなヌクレオチドからなる、実施形態51~52のいずれか1つに記載の方法。
実施形態54.少なくとも1つのRNAは、3’UTRをさらに含む、実施形態27~54のいずれか1つに記載の方法。
実施形態55.各RNAは、3’UTRをさらに含む、実施形態27~54のいずれか1つに記載の方法。
実施形態56.3’UTRは、配列番号8のヌクレオチド、もしくは配列番号8に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%もしくは85%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、またはそのようなヌクレオチドからなる、実施形態54~55のいずれか1つに記載の方法。
実施形態57.少なくとも1つのRNAは、ポリAテールをさらに含む、実施形態27~56のいずれか1つに記載の方法。
実施形態58.各RNAは、ポリAテールをさらに含む、実施形態27~56のいずれか1つに記載の方法。
実施形態59.ポリAテールは、少なくとも100ヌクレオチドを含む、実施形態57~58のいずれか1つに記載の方法。
実施形態60.少なくとも1つのRNAは、5’キャップ、5’UTR、3’UTR、およびポリAテールを含む、実施形態27~59のいずれか1つに記載の方法。
実施形態62.
a.5’キャップは、m2 7,3’-OGppp(m1 2’-O)ApGまたは3’-O-Me-m7G(5’)ppp(5’)Gであり;
b.5’UTRは、配列番号2、4もしくは6のヌクレオチド、もしくは配列番号2、4もしくは6に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%もしくは85%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、またはそのようなヌクレオチドからなり;
c.3’UTRは、配列番号8のヌクレオチド、もしくは配列番号8に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%もしくは85%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、またはそのようなヌクレオチドからなり;および
d.ポリAテールは、少なくとも100ヌクレオチドを含む、
実施形態60~61のいずれか1つに記載の方法。
実施形態63.コドン最適化DNAであって、配列番号11に対して少なくとも83%の同一性を有する連続したヌクレオチドを含むか、またはそのようなヌクレオチドからなる、コドン最適化RNA。
実施形態64.配列番号11に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%もしくは85%の同一性を有する連続したヌクレオチドを含むか、またはそのようなヌクレオチドからなる、実施形態63に記載のDNA。
実施形態65.コドン最適化RNAであって、配列番号13に対して少なくとも83%の同一性を有する連続したヌクレオチドを含むか、またはそのようなヌクレオチドからなる、コドン最適化RNA。
実施形態66.配列番号13に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%もしくは85%の同一性を有する連続したヌクレオチドを含むか、またはそのようなヌクレオチドからなる、実施形態65に記載のRNA。
実施形態67.実施形態63または64のいずれか1つに記載のDNAから産生されるRNA。
実施形態68.以下を含むか、またはそれらからなる、コドン最適化DNA:
a.配列番号16のヌクレオチド1~984に対して少なくとも78%の同一性を有する連続したヌクレオチド;
b.配列番号16のヌクレオチド1027~1623に対して少なくとも81%の同一性を有する連続したヌクレオチド;および
c.a)のヌクレオチドとb)のヌクレオチド間のリンカーをコードするヌクレオチド。
実施形態69.リンカーは、配列番号16のヌクレオチド985~1026を含む、実施形態68に記載のDNA。
実施形態70.部分a)は、配列番号16のヌクレオチド1~984に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%、80%または75%の同一性を有する連続したヌクレオチドを含み;および部分b)は、配列番号16のヌクレオチド1027~1623に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%または85%の同一性を有する連続したヌクレオチドを含む、実施形態68および69のいずれか1つに記載のDNA。
a.配列番号18のヌクレオチド1~984に対して少なくとも78%の同一性を有する連続したヌクレオチド;
b.配列番号18のヌクレオチド1027~1623に対して少なくとも81%の同一性を有する連続したヌクレオチド;および
c.a)のヌクレオチドとb)のヌクレオチド間のリンカーをコードするヌクレオチド。
実施形態72.リンカーは、配列番号18のヌクレオチド985~1026を含む、実
施形態71に記載のRNA。
実施形態73.部分a)は、配列番号18のヌクレオチド1~984に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%、80%または75%の同一性を有する連続したヌクレオチドを含み;および部分b)は、配列番号18のヌクレオチド1027~1623に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%または85%の同一性を有する連続したヌクレオチドを含む、実施形態71および72のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態74.実施形態68~70のいずれか1つに記載のDNAから産生されるRNA。
実施形態75.コドン最適化DNAであって、配列番号21に対して少なくとも80%の同一性を有する連続したヌクレオチドを含むか、またはそのようなヌクレオチドからなる、コドン最適化DNA。
実施形態76.配列番号21に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%もしくは85%の同一性を有する連続したヌクレオチドを含むか、またはそのようなヌクレオチドからなる、実施形態75に記載のDNA。
実施形態77.コドン最適化RNAであって、配列番号23に対して少なくとも80%の同一性を有する連続したヌクレオチドを含むか、またはそのようなヌクレオチドからなる、コドン最適化RNA。
実施形態78.配列番号23に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%もしくは85%の同一性を有する連続したヌクレオチドを含むか、またはそのようなヌクレオチドからなる、実施形態77に記載のRNA。
実施形態79.実施形態75~76のいずれか1つに記載のDNAから産生されるRNA。
実施形態80.以下を含むか、またはそれらからなる、DNA:
a.配列番号25のヌクレオチド1~321に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%もしくは85%の同一性を有する連続したヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド;
b.配列番号25のヌクレオチド382~729に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%もしくは85%の同一性を有する連続したヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド;および
c.a)のヌクレオチドとb)のヌクレオチド間のリンカーをコードするヌクレオチド。
実施形態82.以下を含むか、またはそれらからなる、RNA:
a.配列番号26のヌクレオチド1~321に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%もしくは85%の同一性を有する連続したヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド;
b.配列番号26のヌクレオチド382~729に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%もしくは85%の同一性を有する連続したヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド;および
c.a)のヌクレオチドとb)のヌクレオチド間のリンカーをコードするヌクレオチド。
実施形態83.DNAであって、配列番号28に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%もしくは85%の同一性を有する連続したヌクレオチドを含むか、またはそのようなヌクレオチドからなる、DNA。
実施形態84.実施形態83に記載のDNAから産生されるRNA。
実施形態85.RNAであって、配列番号29に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%もしくは85%の同一性を有する連続したヌクレオチドを含むか、またはそのようなヌクレオチドからなる、RNA。
実施形態86.DNAからin vitroで転写される、実施形態67、74、79、81および84のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態87.少なくとも1つのウリジンは、修飾核酸塩基で置換されている、実施形態65~67、71~74、78~79、81~82、および84~85のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態88.各ウリジンは、修飾核酸塩基で置換されている、実施形態65~67、71~74、78~79、81~82、および84~85のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態89.修飾核酸塩基は、プソイドウリジン(ψ)、N1-メチル-プソイドウリジン(m1ψ)、または5-メチル-ウリジン(m5U)である、実施形態87または88に記載のRNA。
実施形態90.修飾核酸塩基は、N1-メチル-プソイドウリジン(m1ψ)である、実施形態89に記載のRNA。
実施形態92.5’キャップは、m2 7,3’-OGppp(m1 2’-O)ApGまたは3’-O-Me-m7G(5’)ppp(5’)Gである、実施形態91に記載のRNA。
実施形態93.5’UTRをさらに含む、実施形態65~67、71~74、78~79、81~82、および84~92のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態94.5’UTRは、配列番号2、4もしくは6のヌクレオチド、もしくは配列番号2、4もしくは6に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%もしくは85%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、またはそのようなヌクレオチドからなる、実施形態93に記載のRNA。
実施形態95.3’UTRをさらに含む、実施形態65~67、71~74、78~79、81~82、および84~94のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態96.3’UTRは、配列番号8のヌクレオチド、もしくは配列番号8に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%もしくは85%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、またはそのようなヌクレオチドからなる、実施形態95に記載のRNA。
実施形態97.ポリAテールをさらに含む、実施形態65~67、71~74、78~79、81~82、および84~96のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態98.ポリAテールは、少なくとも100ヌクレオチドを含む、実施形態97に記載のRNA。
実施形態99.5’キャップ、5’UTR、3’UTR、およびポリAテールをさらに含む、実施形態65~67、71~74、78~79、81~82、および84~97のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態100.
a.5’キャップは、m2 7,3’-OGppp(m1 2’-O)ApGまたは3’-O-Me-m7G(5’)ppp(5’)Gであり;
b.5’UTRは、配列番号2、4もしくは6のヌクレオチド、もしくは配列番号2、4もしくは6に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%もしくは85%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、またはそのようなヌクレオチドからなり;
c.3’UTRは、配列番号8のヌクレオチド、もしくは配列番号8に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%もしくは85%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、またはそのようなヌクレオチドからなり;および
d.ポリAテールは、少なくとも100ヌクレオチドを含む、
実施形態99に記載の組成物。
a.配列番号11に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは83%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド;および
b.配列番号1、3もしくは5に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド
を含むか、またはこれらからなり、転写されたとき、部分a)およびb)のヌクレオチドが単一の転写物を形成する、前記DNA。
実施形態102.DNAであって:
a.配列番号16のヌクレオチド1~984に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%、80%もしくは78%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド;
b.配列番号16のヌクレオチド1027~1623に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%、80%もしくは81%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド;および
c.配列番号1、3もしくは5に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド
を含むか、またはこれらからなり、転写されたとき、部分a)、b)およびc)のヌクレオチドが単一の転写物を形成する、DNA。
実施形態103.DNAであって:
a.配列番号21に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド;および
b.配列番号1、3もしくは5に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド
を含むか、またはこれらからなり、転写されたとき、部分a)およびb)のヌクレオチドが単一の転写物を形成する、DNA。
実施形態104.DNAであって:
a.配列番号28と少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド;および
b.配列番号1、3もしくは5に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド
を含むか、またはこれらからなり、転写されたとき、部分a)およびb)のヌクレオチドが単一の転写物を形成する、DNA。
実施形態105.DNAであって:
a.配列番号25のヌクレオチド1~321に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド;
b.配列番号25のヌクレオチド382~729に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド;および
c.配列番号1、3もしくは5に対して少なくとも80%の同一性を有する連続したヌクレオチド
を含むか、またはこれらからなり、転写されたとき、部分a)、b)およびc)のヌクレオチドが単一の転写物を形成する、DNA。
実施形態106.DNAであって:
a.配列番号11に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは83%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド;および
b.配列番号7に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド
を含むか、またはこれらからなり、転写されたとき、部分a)およびb)のヌクレオチドが単一の転写物を形成する、前記DNA。
実施形態107.DNAであって:
a.配列番号16のヌクレオチド1~984に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%、80%もしくは78%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド;
b.配列番号16のヌクレオチド1027~1623に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%、80%もしくは81%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド;および
c.配列番号7に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド
を含むか、またはこれらからなり、転写されたとき、部分a)、b)およびc)のヌクレオチドが単一の転写物を形成する、前記DNA。
実施形態108.DNAであって:
a.配列番号21に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド;および
b.配列番号7に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド
を含むか、またはこれらからなり、転写されたとき、部分a)およびb)のヌクレオチドが単一の転写物を形成する、DNA。
実施形態109.DNAであって:
a.配列番号28に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド;および
b.配列番号7に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド
を含むか、またはこれらからなり、転写されたとき、部分a)およびb)のヌクレオチドが単一の転写物を形成する、前記DNA。
実施形態110.DNAであって:
a.配列番号25のヌクレオチド1~321に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド;
b.配列番号25のヌクレオチド382~729に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド;および
c.配列番号7に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%
、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド
を含むか、またはこれらからなり、転写されたとき、部分a)、b)およびc)のヌクレオチドが単一の転写物を形成する、前記DNA。
a.配列番号11に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは83%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド;
b.配列番号1、3もしくは5に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド;および
c.配列番号7に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド
を含むか、またはこれらからなり、転写されたとき、部分a)、b)およびc)のヌクレオチドが単一の転写物を形成する、DNA。
実施形態112.DNAであって:
a.配列番号16のヌクレオチド1~984に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%、80%もしくは78%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド;
b.配列番号16のヌクレオチド1027~1623に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%、80%もしくは81%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド;
c.配列番号1、3もしくは5に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド;および
d.配列番号7に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド
を含むか、またはこれらからなり、転写されたとき、部分a)、b)、c)およびd)のヌクレオチドが単一の転写物を形成する、DNA。
実施形態113.DNAであって:
a.配列番号21に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド;
b.配列番号1、3もしくは5に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド(ここで、この部分b)のヌクレオチドは、部分a)のヌクレオチドの発現を調節するものである);
c.配列番号7に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド
を含むか、またはこれらからなり、転写されたとき、部分a)、b)およびc)のヌクレオチドが単一の転写物を形成する、DNA。
実施形態114.DNAであって:
a.配列番号28に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド;
b.配列番号1、3もしくは5に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド;および
c.配列番号7に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド
を含むか、またはこれらからなり、転写されたとき、部分a)、b)およびc)のヌクレオチドが単一の転写物を形成する、前記DNA。
実施形態115.DNAであって:
a.配列番号25のヌクレオチド1~321に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド;
b.配列番号25のヌクレオチド382~729に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド;
c.配列番号1、3もしくは5に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド;および
d.配列番号7に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチドを含むか、もしくはそのようなヌクレオチドからなる連続したヌクレオチド
を含むか、またはこれらからなり、転写されたとき、部分a)、b)、c)およびd)のヌクレオチドが単一の転写物を形成する、前記DNA。
実施形態116.実施形態101~115のいずれか1つに記載のDNAから産生されるRNA。
実施形態117.少なくとも1つのウリジンは、修飾核酸塩基で置換されている、実施形態116に記載のRNA。
実施形態118.各ウリジンは、修飾核酸塩基で置換されている、実施形態116に記載のRNA。
実施形態119.修飾核酸塩基は、プソイドウリジン(ψ)、N1-メチル-プソイドウリジン(m1ψ)、または5-メチル-ウリジン(m5U)である、実施形態117~118のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態120.修飾核酸塩基は、N1-メチル-プソイドウリジン(m1ψ)である、実施形態119に記載のRNA。
実施形態122.5’キャップは、m2 7,3’-OGppp(m1 2’-O)ApGまたは3’-O-Me-m7G(5’)ppp(5’)Gである、実施形態121に記載のRNA。
実施形態123.二本鎖RNAが実質的にない、実施形態116~122のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態124.二本鎖RNAは除去された、実施形態116~122のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態125.HPLCによってまたはセルロースに基づくクロマトグラフィーによって精製された、実施形態123~124のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態126.実施形態63~125に記載のDNAまたはRNAのいずれか1つと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬製剤。
実施形態127.対象におけるがんを処置もしくは予防する、腫瘍のサイズを縮小する、寛解期のがんの再発を予防する、またはがん転移を予防する方法であって、実施形態6
3~125に記載のRNAもしくはDNAのいずれか1つもしくはそれ以上、または実施形態126に記載の医薬製剤を、投与することを含む方法。
実施形態128.IL-2、IL-12sc、IL-15 sushi、GM-CSFおよびIFNα2bをコードするポリペプチドをin vivoで産生させる方法であって、実施形態63~125のいずれか1つに記載のDNAもしくはRNAの1つもしくはそれ以上、実施形態1~26のいずれか1つに記載の組成物、または実施形態126に記載の医薬製剤を、対象に投与することを含む方法。
実施形態129.少なくとも2つのRNAを含む組成物であって、該RNAは、異なるタンパク質をコードし、ならびに該RNAは、実施形態65~67、71~74、78~79、81~82、84~100、および116~125のいずれか1つに記載のRNAから選択される、組成物。
実施形態130.GM-CSFおよびIL-12scをコードする2つのRNAを含む、実施形態129に記載の組成物。
実施形態132.GM-CSF、IL-2およびIFNα2bをコードする3つのRNAを含む、実施形態129に記載の組成物。
実施形態133.GM-CSF、IL-12sc、IL-2およびIFNα2bをコードする4つのRNAを含む、実施形態129に記載の組成物。
実施形態134.GM-CSF、IL-12sc、IL-15 sushiおよびIFNα2bをコードする4つのRNAを含む、実施形態129に記載の組成物。
実施形態135.GM-CSFをコードするRNAは、実施形態84~85のいずれか1つに記載のRNAから選択される、実施形態130~134のいずれか1つに記載の組成物。
実施形態136.IL-12scをコードするRNAは、実施形態71~74のいずれか1つに記載のRNAから選択される、実施形態130~134のいずれか1つに記載の組成物。
実施形態137.IFNα2bをコードするRNAは、実施形態77~79のいずれか1つに記載のRNAから選択される、実施形態131~134のいずれか1つに記載の組成物。
実施形態138.IL-15 sushiをコードするRNAは、実施形態81~82のいずれか1つに記載のRNAから選択される、実施形態134に記載の組成物。
実施形態139.IL-2をコードするRNAは、実施形態65~67のいずれか1つに記載のRNAから選択される、実施形態132~133のいずれか1つに記載の組成物。
実施形態140.固形腫瘍がんを処置または予防する方法であって、以下のRNAの各々:
a.IL-12scをコードするRNA(配列番号17または18)を含むRNA;
b.GM-CSFをコードするRNA(配列番号29)を含むRNA;および
c.IFNα2bをコードするRNA(配列番号22または23)を含むRNA
についての治療有効量を腫瘍に直接投与することを含み、
各RNAは、各ウリジンの代わりに修飾核酸塩基を含み、ならびに
各RNAは、5’UTR(配列番号2、4または6)、3’UTR(配列番号8)、5’キャップ、およびポリAテールを含む、前記方法。
a.IL-12scをコードするRNA(配列番号17または18)を含むRNA;
b.GM-CSFをコードするRNA(配列番号29)を含むRNA;
c.IFNα2bをコードするRNA(配列番号22または23)を含むRNA;および
d.IL-2をコードするRNA(配列番号12または13)を含むRNA
についての治療有効量を腫瘍に直接投与することを含み、
各RNAは、各ウリジンの代わりに修飾核酸塩基を含み、ならびに
各RNAは、5’UTR(配列番号2、4または6)、3’UTR(配列番号8)、5’キャップ、およびポリAテールを含む、前記方法。
実施形態142.固形腫瘍がんを処置または予防する方法であって、以下のRNAの各々:
a.IL-12scをコードするRNA(配列番号17または18)を含むRNA;
b.GM-CSFをコードするRNA(配列番号29)を含むRNA;
c.IFNα2bをコードするRNA(配列番号22または23)を含むRNA;および
d.IL-15 sushiをコードするRNA(配列番号26)を含むRNA
についての治療有効量を腫瘍に直接投与することを含み、
各RNAは、各ウリジンの代わりに修飾核酸塩基を含み、ならびに
各RNAは、5’UTR(配列番号2、4または6)、3’UTR(配列番号8)、5’キャップ、およびポリAテールを含む、方法。
実施形態143.RNAを含む組成物であって、該RNAは、各ウリジンが修飾核酸塩基で置換されている配列番号9のアミノ酸に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-2タンパク質をコードし、さらに、5’UTR(配列番号2、4または6)、3’UTR(配列番号8)、5’キャップ、およびポリAテールを含む、前記組成物。
実施形態144.RNAを含む組成物であって、該RNAは、各ウリジンが修飾核酸塩基で置換されている配列番号14のアミノ酸に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-12scタンパク質をコードし、さらに、5’UTR(配列番号2、4または6)、3’UTR(配列番号8)、5’キャップ、およびポリAテールを含む、前記組成物。
実施形態145.RNAを含む組成物であって、該RNAは、各ウリジンが修飾核酸塩基で置換されている配列番号27のアミノ酸に対して少なくとも95%の同一性を有するGM-CSFタンパク質をコードし、さらに、5’UTR(配列番号2、4または6)、3’UTR(配列番号8)、5’キャップ、およびポリAテールを含む、前記組成物。
実施形態146.RNAを含む組成物であって、該RNAは、各ウリジンが修飾核酸塩基で置換されている配列番号19のアミノ酸に対して少なくとも95%の同一性を有するIFNα2bタンパク質をコードし、さらに、5’UTR(配列番号2、4または6)、3’UTR(配列番号8)、5’キャップ、およびポリAテールを含む、前記組成物。
実施形態147.RNAを含む組成物であって、該RNAは、各ウリジンが修飾核酸塩基で置換されている、配列番号24のアミノ酸に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-15 sushiタンパク質をコードし、さらに、5’UTR(配列番号2、4または6)、3’UTR(配列番号8)、5’キャップ、およびポリAテールを含む、組成物。
実施形態148.IL-12sc RNA組成物であって、各ウリジンが修飾核酸塩基で置換されている、配列番号17または18に対して少なくとも95%の同一性を有する、ヌクレオチドを含むか、またはそのようなヌクレオチドからなり、さらに、5’UTR(配列番号2、4または6)、3’UTR(配列番号8)、5’キャップ、およびポリAテールを含む、IL-12sc RNA組成物。
実施形態149.GM-CSF RNA組成物であって、各ウリジンが修飾核酸塩基で置換されている、配列番号29に対して少なくとも95%の同一性を有する、ヌクレオチドを含むか、またはそのようなヌクレオチドからなり、さらに、5’UTR(配列番号2、4または6)、3’UTR(配列番号8)、5’キャップ、およびポリAテールを含む、GM-CSF RNA組成物。
実施形態150.IFNα2b RNA組成物であって、各ウリジンがウリジンアナロ
グで置換されている、配列番号22または23に対して少なくとも95%の同一性を有する、ヌクレオチドを含むか、またはそのようなヌクレオチドからなり、さらに、5’UTR(配列番号2、4または6)、3’UTR(配列番号8)、5’キャップ、およびポリAテールを含む、IFNα2b RNA組成物。
実施形態152.IL-2 RNA組成物であって、各ウリジンが修飾核酸塩基で置換されている、配列番号12または13に対して少なくとも95%の同一性を有する、ヌクレオチドを含むか、またはそのようなヌクレオチドからなり、さらに、5’UTR(配列番号2、4または6)、3’UTR(配列番号8)、5’キャップ、およびポリAテールを含む、前記IL-2 RNA組成物。
実施形態153.IL-12sc RNA組成物であって、各ウリジンが修飾核酸塩基で置換されている配列番号17または18のヌクレオチドを含むか、またはそのようなヌクレオチドからなり、さらに、5’UTR(配列番号2、4または6)、3’UTR(配列番号8)、5’キャップ、およびポリAテールを含む、前記IL-12sc RNA組成物。
実施形態154.GM-CSF RNA組成物であって、各ウリジンが修飾核酸塩基で置換されている配列番号29のヌクレオチドを含むか、またはそのようなヌクレオチドからなり、さらに、5’UTR(配列番号2、4または6)、3’UTR(配列番号8)、5’キャップ、およびポリAテールを含む、前記GM-CSF RNA組成物。
実施形態155.IFNα2b RNA組成物であって、各ウリジンが修飾核酸塩基で置換されている配列番号22または23のヌクレオチドを含むか、またはそのようなヌクレオチドからなり、さらに、5’UTR(配列番号2、4または6)、3’UTR(配列番号8)、5’キャップ、およびポリAテールを含む、前記IFNα2b RNA組成物。
実施形態156.IL-15 sushi RNA組成物であって、各ウリジンが修飾核酸塩基で置換されている配列番号26のヌクレオチドを含むか、またはそのようなヌクレオチドからなり、さらに、5’UTR(配列番号2、4または6)、3’UTR(配列番号8)、5’キャップ、およびポリAテールを含む、IL-15 sushi RNA組成物。
実施形態157.IL-2 RNA組成物であって、各ウリジンが修飾核酸塩基で置換されている配列番号12または13のヌクレオチドを含むか、またはそのようなヌクレオチドからなり、さらに、5’UTR(配列番号2、4または6)、3’UTR(配列番号8)、5’キャップ、およびポリAテールを含む、IL-2 RNA組成物。
実施形態158.修飾核酸塩基は、プソイドウリジン(ψ)、N1-メチル-プソイドウリジン(m1ψ)、または5-メチル-ウリジン(m5U)である、実施形態143~157のいずれか1つに記載の組成物。
実施形態159.IFNα2bをコードするRNAを含む組成物であって、該RNAは、非改変RNAと比較して免疫原性が低下するように改変されている、組成物。
実施形態160.改変は、少なくとも1つのウリジンの修飾核酸塩基での置換を含む、実施形態159に記載の組成物。
実施形態162.修飾核酸塩基は、N1-メチル-プソイドウリジン(m1ψ)である
、実施形態161に記載の組成物。
実施形態163.改変は、二本鎖RNAの量の低減を含む、実施形態159~162のいずれか1つに記載の組成物。
実施形態164.二本鎖RNAの低減は、HPLCによる精製またはセルロースに基づくクロマトグラフィーによる精製の結果である、実施形態163に記載の組成物。
実施形態165.改変は、自然免疫系によるRNA認識を非改変RNAと比較して低下させる、実施形態159~164のいずれか1つに記載の組成物。
実施形態166.改変は、RNAへの5’キャップの付加を含む、実施形態159~165のいずれか1つに記載の組成物。
実施形態167.5’キャップは、m2 7,3’-OGppp(m1 2’-O)ApGまたは3’-O-Me-m7G(5’)ppp(5’)Gである、実施形態166に記載の組成物。
実施形態168.目的のペプチドまたはタンパク質をコードする第2のRNAをさらに含む、実施形態159~167のいずれか1つに記載の組成物。
実施形態169.目的のペプチドまたはタンパク質は、サイトカイン、ケモカイン、自殺遺伝子産物、免疫原性タンパク質またはペプチド、アポトーシス誘導因子、血管新生阻害剤、熱ショックタンパク質、腫瘍抗原、β-カテニン阻害剤、STING経路の活性化因子、レチノイン酸誘導性遺伝子(RIG)-I経路の活性化因子、toll様受容体(TLR)経路のアゴニスト、チェックポイントモジュレーター、自然免疫活性化因子、抗体、ドミナントネガティブ受容体およびデコイ受容体、骨髄系由来サプレッサー細胞(MDSC)の阻害剤、IDO経路阻害剤、ならびにアポトーシスの阻害剤に結合するタンパク質またはペプチドから選択される、またはこれらに由来するペプチドまたはタンパク質である、実施形態168に記載の組成物。
実施形態170.第2のRNAは、非改変RNAと比較して免疫原性が低下するように改変されている、実施形態168または169に記載の組成物。
実施形態172.修飾核酸塩基は、プソイドウリジン(ψ)、N1-メチル-プソイドウリジン(m1ψ)、または5-メチル-ウリジン(m5U)である、実施形態171に記載の組成物。
実施形態173.修飾核酸塩基は、N1-メチル-プソイドウリジン(m1ψ)である、実施形態172に記載の組成物。
実施形態174.改変は、二本鎖RNAの量の低減を含む、実施形態168~173のいずれか1つに記載の組成物。
実施形態175.二本鎖RNAの低減は、HPLCによる精製またはセルロースに基づくクロマトグラフィーによる精製の結果である、実施形態174に記載の組成物。
実施形態176.改変は、RNAへの5’キャップの付加を含む、実施形態168~173のいずれか1つに記載の組成物。
実施形態177.5’キャップは、m2 7,3’-OGppp(m1 2’-O)ApGまたは3’-O-Me-m7G(5’)ppp(5’)Gである、実施形態176に記載の組成物。
実施形態178.第二のRNAは:
a.配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-12scタンパク質をコードする、および/もしくは配列番号17もしくは18のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;
b.配列番号27のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するGM-CSFタンパク質をコードする、および/もしくは配列番号29のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;
c.配列番号24のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-1
5 sushiタンパク質をコードする、および/もしくは配列番号26のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;または
d.配列番号9のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-2タンパク質をコードする、および/もしくは配列番号12もしくは13のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA
を含む、実施形態168~177のいずれか1つに記載の組成物。
実施形態179.対象におけるがんを処置もしくは予防する、腫瘍のサイズを縮小する、寛解期のがんの再発を予防する、またはがん転移を予防する方法であって、実施形態159~178に記載の組成物のいずれか1つを投与することを含む方法。
実施形態180.がんを処置するもしくは予防する、腫瘍のサイズを縮小させる、寛解期のがんの再発を予防する、またはがん転移を予防する方法における使用のための、実施形態159~178のいずれか1つに記載の組成物。
実施形態182.配列番号27のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するGM-CSFタンパク質をコードするRNAを含む組成物。
実施形態183.配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIFNα2bタンパク質をコードするRNAを含む組成物。
実施形態184.配列番号24のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-15 suhiタンパク質をコードするRNAを含む組成物。
実施形態185.配列番号9のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-2タンパク質をコードするRNAを含む組成物。
実施形態186.IL-12scタンパク質をコードするRNAを含む組成物であって、該RNAは、配列番号17または18のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、組成物。
実施形態187.GM-CSFタンパク質をコードするRNAを含む組成物であって、該RNAは、配列番号29のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、組成物。
実施形態188.IFNα2bタンパク質をコードするRNAを含む組成物であって、該RNAは、配列番号22または23のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、組成物。
実施形態189.IL-15 sushiタンパク質をコードするRNAを含む組成物であって、該RNAは、配列番号26のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、組成物。
実施形態190.IL-2タンパク質をコードするRNAを含む組成物であって、該RNAは、配列番号12または13のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、組成物。
a.配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-12scタンパク質をコードする、および/または配列番号17もしくは18のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;
b.配列番号27のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するGM-CSFタンパク質をコードする、および/または配列番号29のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;
c.配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIFNα2bタンパク質をコードする、および/または配列番号22もしくは23のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;
d.配列番号24のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-1
5 sushiタンパク質をコードする、および/または配列番号26のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;ならびに
e.配列番号9のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-2タンパク質をコードする、および/または配列番号12もしくは13のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA。
実施形態192.以下を含む組成物:
a.配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-12scタンパク質をコードする、および/または配列番号17もしくは18のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;ならびに
b.配列番号27のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するGM-CSFタンパク質をコードする、および/または配列番号29のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA。
実施形態193.以下を含む組成物:
a.配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-12scタンパク質をコードする、および/または配列番号17もしくは18のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;ならびに
b.配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIFNα2bタンパク質をコードする、および/または配列番号22または23のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA。
実施形態194.以下を含む組成物:
a.配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-12scタンパク質をコードする、および/または配列番号17もしくは18のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;ならびに
b.配列番号24のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-15 sushiタンパク質をコードする、および/または配列番号26のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA。
実施形態195.以下を含む組成物:
a.配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-12scタンパク質をコードする、および/または配列番号17もしくは18のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;ならびに
b.配列番号9のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-2タンパク質をコードする、および/または配列番号12または13のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA。
実施形態196.以下を含む組成物:
a.配列番号27のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するGM-CSFタンパク質をコードする、および/または配列番号29のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;ならびに
b.配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIFNα2bタンパク質をコードする、および/または配列番号22もしくは23のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA。
実施形態197.以下を含む組成物:
a.配列番号27のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するGM-CSFタンパク質をコードする、および/または配列番号29のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;ならびに
b.配列番号24のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-15 sushiタンパク質をコードする、および/または配列番号26のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA。
実施形態198.以下を含む組成物:
a.配列番号27のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するGM-CSFタンパク質をコードする、および/または配列番号29のヌクレオチドに対して少な
くとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;ならびに
b.配列番号9のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-2タンパク質をコードする、および/または配列番号12もしくは13のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA。
実施形態199.以下を含む組成物:
a.配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIFNα2bタンパク質をコードする、および/または配列番号22もしくは23のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;ならびに
b.配列番号24のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-15 sushiタンパク質および/または配列番号26のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドをコードする、RNA。
実施形態200.以下を含む組成物:
a.配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIFNα2bタンパク質をコードする、および/または配列番号22もしくは23のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;ならびに
b.配列番号9のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-2タンパク質をコードする、および/または配列番号12もしくは13のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA。
a.配列番号24のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-15 sushiタンパク質をコードする、および/または配列番号26のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;ならびに
b.配列番号9のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-2タンパク質をコードする、および/または配列番号12もしくは13のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA。
実施形態202.以下のうちのいずれか3つを含む組成物:
a.配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-12scタンパク質をコードする、および/または配列番号17もしくは18のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;
b.配列番号27のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するGM-CSFタンパク質をコードする、および/または配列番号29のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;
c.配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIFNα2bタンパク質をコードする、および/または配列番号22もしくは23のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;
d.配列番号24のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-15 sushiタンパク質をコードする、および/または配列番号26のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;ならびに
e.配列番号9のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-2タンパク質をコードする、および/または配列番号12もしくは13のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA。
実施形態203.以下を含む組成物:
a.配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-12scタンパク質をコードする、および/または配列番号17もしくは18のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;
b.配列番号27のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するGM-CSFタンパク質をコードする、および/または配列番号29のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;ならびに
c.配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIFNα
2bタンパク質をコードする、および/または配列番号22もしくは23のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA。
実施形態204.以下を含む組成物:
a.配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-12scタンパク質をコードする、および/または配列番号17もしくは18のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;
b.配列番号27のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するGM-CSFタンパク質をコードする、および/または配列番号29のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;ならびに
c.配列番号24のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-15 sushiタンパク質をコードする、および/または配列番号26のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA。
実施形態205.以下を含む組成物:
a.配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-12scタンパク質をコードする、および/または配列番号17もしくは18のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;
b.配列番号27のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するGM-CSFタンパク質をコードする、および/または配列番号29のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;ならびに
c.配列番号9のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-2タンパク質をコードする、および/または配列番号12もしくは13のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA。
実施形態206.以下を含む組成物:
a.配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-12scタンパク質をコードする、および/または配列番号17もしくは18のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;
b.配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIFNα2bタンパク質をコードする、および/または配列番号22もしくは23のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;ならびに
c.配列番号24のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-15 sushiタンパク質をコードする、および/または配列番号26のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA。
実施形態207.以下を含む組成物:
a.配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-12scタンパク質をコードする、および/または配列番号17もしくは18のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;
b.配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIFNα2bタンパク質をコードする、および/または配列番号22もしくは23のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;ならびに
c.配列番号9のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-2タンパク質をコードする、および/または配列番号12もしくは13のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA。
実施形態208.以下を含む組成物:
a.配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-12scタンパク質をコードする、および/または配列番号17もしくは18のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;
b.配列番号24のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-15 sushiタンパク質をコードする、および/または配列番号26のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;ならびに
c.配列番号9のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-2タ
ンパク質をコードする、および/または配列番号12もしくは13のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA。
実施形態209.以下を含む組成物:
a.配列番号27のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するGM-CSFタンパク質をコードする、および/または配列番号29のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;
b.配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIFNα2bタンパク質をコードする、および/または配列番号22もしくは23のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;ならびに
c.配列番号24のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-15 sushiタンパク質をコードする、および/または配列番号26のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA。
実施形態210.以下を含む組成物:
a.配列番号27のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するGM-CSFタンパク質をコードする、および/または配列番号29のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;
b.配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIFNα2bタンパク質をコードする、および/または配列番号22もしくは23のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;ならびに
c.配列番号9のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-2タンパク質をコードする、および/または配列番号12もしくは13のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA。
a.配列番号27のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するGM-CSFタンパク質をコードする、および/または配列番号29のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;
b.配列番号24のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-15 sushiタンパク質をコードする、および/または配列番号26のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;ならびに
c.配列番号9のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-2タンパク質をコードする、および/または配列番号12もしくは13のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA。
実施形態212.以下を含む組成物:
a.配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIFNα2bタンパク質をコードする、および/または配列番号22もしくは23のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;
b.配列番号24のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-15 sushiタンパク質をコードする、および/または配列番号26のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;ならびに
c.配列番号9のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-2タンパク質をコードする、および/または配列番号12もしくは13のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA。
実施形態213.以下のうちのいずれか4つを含む組成物:
a.配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-12scタンパク質をコードする、および/または配列番号17もしくは18のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;
b.配列番号27のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するGM-CSFタンパク質をコードする、および/または配列番号29のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;
c.配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIFNα2bタンパク質をコードする、および/または配列番号22もしくは23のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;
d.配列番号24のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-15 sushiタンパク質をコードする、および/または配列番号26のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;ならびに
e.配列番号9のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-2タンパク質をコードする、および/または配列番号12もしくは13のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA。
実施形態214.以下を含む組成物:
a.配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-12scタンパク質をコードする、および/または配列番号17もしくは18のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;
b.配列番号27のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するGM-CSFタンパク質をコードする、および/または配列番号29のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;
c.配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIFNα2bタンパク質をコードする、および/または配列番号22もしくは23のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;ならびに
d.配列番号24のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-15 sushiタンパク質をコードする、および/または配列番号26のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA。
実施形態215.以下を含む組成物:
a.配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-12scタンパク質をコードする、および/または配列番号17もしくは18のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;
b.配列番号27のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するGM-CSFタンパク質をコードする、および/または配列番号29のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;
c.配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIFNα2bタンパク質をコードする、および/または配列番号22もしくは23のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;ならびに
d.配列番号9のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-2タンパク質をコードする、および/または配列番号12もしくは13のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA。
実施形態216.以下を含む組成物:
a.配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-12scタンパク質をコードする、および/または配列番号17もしくは18のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;
b.配列番号27のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するGM-CSFタンパク質をコードする、および/または配列番号29のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;
c.配列番号24のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-15 sushiタンパク質をコードする、および/または配列番号26のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;ならびに
d.配列番号9のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-2タンパク質をコードする、および/または配列番号12もしくは13のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA。
実施形態217.以下を含む組成物:
a.配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-1
2scタンパク質をコードする、および/または配列番号17もしくは18のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;
b.配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIFNα2bタンパク質をコードする、および/または配列番号22もしくは23のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;
c.配列番号24のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-15 sushiタンパク質をコードする、および/または配列番号26のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;ならびに
d.配列番号9のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-2タンパク質をコードする、および/または配列番号12もしくは13のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA。
実施形態218.以下を含む組成物:
a.配列番号27のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するGM-CSFタンパク質をコードする、および/または配列番号29のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;
b.配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIFNα2bタンパク質をコードする、および/または配列番号22もしくは23のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;
c.配列番号24のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-15 sushiタンパク質をコードする、および/または配列番号26のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;ならびに
d.配列番号9のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-2タンパク質をコードする、および/または配列番号12もしくは13のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA。
実施形態219.以下を含む組成物:
a.配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-12scタンパク質をコードする、および/または配列番号17もしくは18のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;
b.配列番号27のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するGM-CSFタンパク質をコードする、および/または配列番号29のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;
c.配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIFNα2bタンパク質をコードする、および/または配列番号22もしくは23のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;
d.配列番号24のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-15 sushiタンパク質をコードする、および/または配列番号26のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA;ならびに
e.配列番号9のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の同一性を有するIL-2タンパク質をコードする、および/または配列番号12もしくは13のヌクレオチドに対して少なくとも95%の同一性を有するヌクレオチドを含む、RNA。
実施形態220.実施形態181~219に記載の組成物のいずれか1つを含む、医薬製剤。
実施形態222.がんを処置または予防する方法における使用のための、実施形態181~219のいずれか1つに記載の組成物、または実施形態220もしくは221に記載の医薬製剤。
実施形態223.腫瘍のサイズを縮小する方法における使用のための、実施形態181~219のいずれか1つに記載の組成物、または実施形態220もしくは221に記載の
医薬製剤。
実施形態224.寛解期のがんの再発を予防する方法における使用のための、実施形態181~219のいずれか1つに記載の組成物、または実施形態220もしくは221に記載の医薬製剤。
実施形態225.がん転移を予防する方法における使用のための、実施形態181~219のいずれか1つに記載の組成物、または実施形態220もしくは221に記載の医薬製剤。
実施形態226.がんを処置または予防する方法であって、実施形態181~219のいずれか1つに記載の組成物、または実施形態220もしくは221に記載の医薬製剤を投与することを含む方法。
実施形態227.腫瘍のサイズを縮小する方法であって、実施形態181~219のいずれか1つに記載の組成物、または実施形態220もしくは221に記載の医薬製剤を投与することを含む方法。
実施形態228.寛解期のがんの再発を予防する方法であって、実施形態181~219のいずれか1つに記載の組成物、または実施形態220もしくは221に記載の医薬製剤を投与することを含む方法。
実施形態229.がん転移を予防する方法であって、実施形態181~219のいずれか1つに記載の組成物、または実施形態220もしくは221に記載の医薬製剤を投与することを含む方法。
実施形態A1.IL-12scタンパク質をコードするRNAと、GM-CSFタンパク質をコードするRNAとを含む、医療用製剤。
実施形態A2.IL-15 sushiタンパク質をコードするRNAをさらに含む、実施形態A1に記載の医療用製剤。
実施形態A3.IL-2タンパク質をコードするRNAをさらに含む、実施形態A1または2に記載の医療用製剤。
実施形態A4.IFNαタンパク質をコードするRNAをさらに含む、実施形態A1~3のいずれか1つに記載の医療用製剤。
実施形態A5.IFNαタンパク質は、IFNα2bタンパク質である、実施形態A4に記載の医療用製剤。
実施形態A6.IL-12scタンパク質をコードするRNAと、GM-CSFタンパク質をコードするRNAと、IL-15 sushiタンパク質をコードするRNAとを含む、実施形態A2に記載の医療用製剤。
実施形態A7.IL-12scタンパク質をコードするRNAと、GM-CSFタンパク質をコードするRNAと、IL-2タンパク質をコードするRNAとを含む、実施形態A3に記載の医療用製剤。
実施形態A8.IL-12scタンパク質をコードするRNAと、GM-CSFタンパク質をコードするRNAと、IFNαタンパク質をコードするRNAとを含む、実施形態A4または5に記載の医療用製剤。
実施形態A9.IL-12scタンパク質をコードするRNAと、GM-CSFタンパク質をコードするRNAと、IL-15 sushiタンパク質をコードするRNAと、IFNαタンパク質をコードするRNAとを含む、実施形態A4または5に記載の医療用製剤。
実施形態A10.IL-12scタンパク質をコードするRNAと、GM-CSFタンパク質をコードするRNAと、IL-2タンパク質をコードするRNAと、IFNαタンパク質をコードするRNAとを含む、実施形態A4または5に記載の医療用製剤。
配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、および/または(ii)IL-12scタンパク質は、配列番号14のアミノ酸配列、もしくは配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態A1~10のいずれか1つに記載の医療用製剤。
実施形態A12.(i)GM-CSFタンパク質をコードするRNAは、配列番号29のヌクレオチド配列、もしくは配列番号29のヌクレオチド配列と少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、および/または(ii)GM-CSFタンパク質は、配列番号27のアミノ酸配列、もしくは配列番号27のアミノ酸配列と少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態A1~11のいずれか1つに記載の医療用製剤。
実施形態A13.(i)IL-15 sushiタンパク質をコードするRNAは、配列番号26のヌクレオチド配列、もしくは配列番号26のヌクレオチド配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、および/または(ii)IL-15 sushiタンパク質は、配列番号24のアミノ酸配列、もしくは配列番号24のアミノ酸配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態A2~12のいずれか1つに記載の医療用製剤。
実施形態A14.(i)IL-2タンパク質をコードするRNAは、配列番号12もしくは13のヌクレオチド配列、もしくは配列番号12もしくは13のヌクレオチド配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、および/または(ii)IL-2タンパク質は、配列番号9のアミノ酸配列、もしくは配列番号9のアミノ酸配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態A3~13のいずれか1つに記載の医療用製剤。
実施形態A15.(i)IFNαタンパク質をコードするRNAは、配列番号22もしくは23のヌクレオチド配列、もしくは配列番号22もしくは23のヌクレオチド配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、および/または(ii)IFNαタンパク質は、配列番号19のアミノ酸配列、もしくは配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態A4~14のいずれか1つに記載の医療用製剤。
実施形態A16.少なくとも1つのRNAは、少なくとも1つのウリジンの代わりに修飾核酸塩基を含む、実施形態A1~15のいずれか1つに記載の医療用製剤。
実施形態A17.各RNAは、少なくとも1つのウリジンの代わりに修飾核酸塩基を含む、実施形態A1~16のいずれか1つに記載の医療用製剤。
実施形態A18.各RNAは、各ウリジンの代わりに修飾核酸塩基を含む、実施形態A1~17のいずれか1つに記載の医療用製剤。
実施形態A19.修飾核酸塩基は、プソイドウリジン(ψ)、N1-メチル-プソイドウリジン(m1ψ)、または5-メチル-ウリジン(m5U)である、実施形態A16~18のいずれか1つに記載の医療用製剤。
実施形態A20.修飾核酸塩基は、N1-メチル-プソイドウリジン(m1ψ)である、実施形態A19に記載の医療用製剤。
実施形態A22.各RNAは、5’キャップを含む、実施形態A1~21のいずれか1つに記載の医療用製剤。
実施形態A23.5’キャップは、m2 7,3’-OGppp(m1 2’-O)ApGまたは3’-O-Me-m7G(5’)ppp(5’)Gである、実施形態A21または22に記載の医療用製剤。
実施形態A24.少なくとも1つのRNAは、5’UTRを含む、実施形態A1~23のいずれか1つに記載の医療用製剤。
実施形態A25.各RNAは、5’UTRを含む、実施形態A1~24のいずれか1つに記載の医療用製剤。
実施形態A26.5’UTRは、配列番号2、4および6からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含むか、または配列番号2、4および6からなる群から選択されるヌクレオチド配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、実施形態A24または25に記載の医療用製剤。
実施形態A27.少なくとも1つのRNAは、3’UTRを含む、実施形態A1~26のいずれか1つに記載の医療用製剤。
実施形態A28.各RNAは、3’UTRを含む、実施形態A1~27のいずれか1つに記載の医療用製剤。
実施形態A29.3’UTRは、配列番号8のヌクレオチド配列を含むか、または配列番号8のヌクレオチド配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、実施形態A27または28に記載の医療用製剤。
実施形態A30.少なくとも1つのRNAは、ポリAテールを含む、実施形態A1~29のいずれか1つに記載の医療用製剤。
実施形態A32.ポリAテールは、少なくとも100ヌクレオチドを含む、実施形態A30または31に記載の医療用製剤。
実施形態A33.少なくとも1つのRNAは、5’キャップ、5’UTR、3’UTR、およびポリAテールを含む、実施形態A1~32のいずれか1つに記載の医療用製剤。
実施形態A34.各RNAは、5’キャップ、5’UTR、3’UTR、およびポリAテールを含む、実施形態A1~33のいずれか1つに記載の医療用製剤。
実施形態A35.
a.5’キャップは、m2 7,3’-OGppp(m1 2’-O)ApGまたは3’-O-Me-m7G(5’)ppp(5’)Gであり;
b.5’UTRは、配列番号2、4および6からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含むか、または配列番号2、4および6からなる群から選択されるヌクレオチド配列と少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含み;
c.3’UTRは、配列番号8のヌクレオチド配列を含むか、または配列番号8のヌクレオチド配列と少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含み;
d.ポリAテールは、少なくとも100ヌクレオチドを含む、
実施形態A33または34に記載の医療用製剤。
実施形態A36.RNAは、mRNAである、実施形態A1~35のいずれか1つに記載の医療用製剤。
実施形態A37.さらなる治療剤を含む、実施形態A1~36のいずれか1つに記載の医療用製剤。
実施形態A38.さらなる治療剤は、抗がん治療剤である、実施形態A37に記載の医
療用製剤。
実施形態A39.さらなる治療剤は、チェックポイントモジュレーターである、実施形態A37または38に記載の医療用製剤。
実施形態A40.チェックポイントモジュレーターは、抗PD1抗体、抗CTLA-4抗体、または抗PD1抗体と抗CTLA-4抗体の組合せである、実施形態A39に記載の医療用製剤。
実施形態A42.別々の容器に各RNAを含む、実施形態A41に記載の医療用製剤。
実施形態A43.さらなる治療剤は、RNAを含まない容器内にある、実施形態A41または42に記載の医療用製剤。
実施形態A44.がんを処置または予防するための医療用製剤の使用説明書をさらに含む、実施形態A41~43のいずれか1つに記載の医療用製剤。
実施形態A45.RNAを含む医薬組成物である、実施形態A1~40のいずれか1つに記載の医療用製剤。
実施形態A46.医薬組成物は、1つまたはそれ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤および/または賦形剤をさらに含む、実施形態A45に記載の医療用製剤。
実施形態A47.RNAは、液体形態、固体形態、またはこれらの組合せから選択される形態で存在する、実施形態A1~46のいずれか1つに記載の医療用製剤。
実施形態A48.固体形態は、凍結形態または脱水形態である、実施形態A47に記載の医療用製剤。
実施形態A49.脱水形態は、凍結乾燥または噴霧乾燥形態である、実施形態A48に記載の医療用製剤。
実施形態A50.薬学的使用のための、実施形態A1~49のいずれか1つに記載の医療用製剤。
実施形態A52.がんを処置または予防する方法における使用のための、実施形態A1~51のいずれか1つに記載の医療用製剤。
実施形態A53.がんは、肉腫、癌腫、またはリンパ腫である、実施形態A38~52のいずれか1つに記載の医療用製剤。
実施形態A54.がんは、固形腫瘍である、実施形態A38~53のいずれか1つに記載の医療用製剤。
実施形態A55.固形腫瘍は、肺、結腸、卵巣、子宮頸部、子宮、腹膜、精巣、陰茎、舌、リンパ節、膵臓、骨、乳房、前立腺、軟部組織、結合組織、腎臓、肝臓、脳、甲状腺または皮膚におけるものである、実施形態A54に記載の医療用製剤。
実施形態A56.固形腫瘍は、上皮腫瘍、ホジキンリンパ腫(HL)、非ホジキンリンパ腫、前立腺腫瘍、卵巣腫瘍、腎細胞腫瘍、消化管腫瘍、肝腫瘍、結腸直腸腫瘍、脈管構造を伴う腫瘍、中皮腫腫瘍、膵腫瘍、乳房腫瘍、肉腫腫瘍、肺腫瘍、結腸腫瘍、脳腫瘍、メラノーマ腫瘍、小細胞肺腫瘍、神経芽腫腫瘍、精巣腫瘍、癌腫腫瘍、腺癌腫瘍、神経膠腫腫瘍、精上皮腫腫瘍、網膜芽細胞腫、または骨肉腫腫瘍である、実施形態A54または55に記載の医療用製剤。
実施形態A57.RNAは、腫瘍内または腫瘍周囲投与のためのものである、実施形態A1~56のいずれか1つに記載の医療用製剤。
実施形態A58.さらなる治療剤は、全身投与のためのものである、実施形態A37~57のいずれか1つに記載の医療用製剤。
実施形態A59.ヒトへの投与のためのものである、実施形態A1~58のいずれか1つに記載の医療用製剤。
実施形態A60.対象におけるがんを処置または予防することは、腫瘍のサイズを縮小させること、寛解期のがんの再発を予防すること、またはがん転移を予防することを含む、実施形態A44および47~59のいずれか1つに記載の医療用製剤。
実施形態B1.対象におけるがんを処置または予防する方法において使用するためのRNAであって、方法は、IL-12scタンパク質をコードするRNA、およびGM-CSFタンパク質をコードするRNAを投与することを含む、RNA。
実施形態B2.方法は、IL-15 sushiタンパク質をコードするRNAを投与することをさらに含む、実施形態B1に記載のRNA。
実施形態B3.方法は、IL-2タンパク質をコードするRNAを投与することをさらに含む、実施形態B1または2に記載のRNA。
実施形態B4.方法は、IFNαタンパク質をコードするRNAを投与することをさらに含む、実施形態B1~3のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態B5.IFNαタンパク質は、IFNα2bタンパク質である、実施形態B4に記載のRNA。
実施形態B6.方法は、IL-12scタンパク質をコードするRNA、GM-CSFタンパク質をコードするRNA、およびIL-15 sushiタンパク質をコードするRNAを投与することを含む、実施形態B2に記載のRNA。
実施形態B7.方法は、IL-12scタンパク質をコードするRNA、GM-CSFタンパク質をコードするRNA、およびIL-2タンパク質をコードするRNAを投与することを含む、実施形態B3に記載のRNA。
実施形態B8.方法は、IL-12scタンパク質をコードするRNA、GM-CSFタンパク質をコードするRNA、およびIFNαタンパク質をコードするRNAを投与することを含む、実施形態B4または5に記載のRNA。
実施形態B9.方法は、IL-12scタンパク質をコードするRNA、GM-CSFタンパク質をコードするRNA、IL-15 sushiタンパク質をコードするRNA、およびIFNαタンパク質をコードするRNAを投与することを含む、実施形態B4または5に記載のRNA。
実施形態B10.方法は、IL-12scタンパク質をコードするRNA、GM-CSFタンパク質をコードするRNA、IL-2タンパク質をコードするRNA、およびIFNαタンパク質をコードするRNAを投与することを含む、実施形態B4または5に記載のRNA。
実施形態B12.(i)GM-CSFタンパク質をコードするRNAは、配列番号29のヌクレオチド配列、もしくは配列番号29のヌクレオチド配列と少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、および/または(ii)GM-CSFタンパク質は、配列番号27のアミノ酸配列、もしくは配列番号27のアミノ酸配列と少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態B1~11のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態B13.(i)IL-15 sushiタンパク質をコードするRNAは、配
列番号26のヌクレオチド配列、もしくは配列番号26のヌクレオチド配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、および/または(ii)IL-15 sushiタンパク質は、配列番号24のアミノ酸配列、もしくは配列番号24のアミノ酸配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態B2~12のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態B14.(i)IL-2タンパク質をコードするRNAは、配列番号12もしくは13のヌクレオチド配列、もしくは配列番号12もしくは13のヌクレオチド配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、および/または(ii)IL-2タンパク質は、配列番号9のアミノ酸配列、もしくは配列番号9のアミノ酸配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態B3~13のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態B15.(i)IFNαタンパク質をコードするRNAは、配列番号22もしくは23のヌクレオチド配列、もしくは配列番号22もしくは23のヌクレオチド配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、および/または(ii)IFNαタンパク質は、配列番号19のアミノ酸配列、もしくは配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態B4~14のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態B16.少なくとも1つのRNAは、少なくとも1つのウリジンの代わりに修飾核酸塩基を含む、実施形態B1~15のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態B17.各RNAは、少なくとも1つのウリジンの代わりに修飾核酸塩基を含む、実施形態B1~16のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態B18.各RNAは、各ウリジンの代わりに修飾核酸塩基を含む、実施形態B1~17のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態B19.修飾核酸塩基は、プソイドウリジン(ψ)、N1-メチル-プソイドウリジン(m1ψ)、または5-メチル-ウリジン(m5U)である、実施形態B16~18のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態B20.修飾核酸塩基は、N1-メチル-プソイドウリジン(m1ψ)である、実施形態B19に記載のRNA。
実施形態B22.各RNAは、5’キャップを含む、実施形態B1~21のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態B23.5’キャップは、m2 7,3’-OGppp(m1 2’-O)ApGまたは3’-O-Me-m7G(5’)ppp(5’)Gである、実施形態B21または22に記載のRNA。
実施形態B24.少なくとも1つのRNAは、5’UTRを含む、実施形態B1~23のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態B25.各RNAは、5’UTRを含む、実施形態B1~24のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態B26.5’UTRは、配列番号2、4および6からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含むか、または配列番号2、4および6からなる群から選択されるヌクレオチド配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、実施形態B24または25に記載のRNA。
実施形態B27.少なくとも1つのRNAは、3’UTRを含む、実施形態B1~26
のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態B28.各RNAは、3’UTRを含む、実施形態B1~27のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態B29.3’UTRは、配列番号8のヌクレオチド配列を含むか、または配列番号8のヌクレオチド配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、実施形態B27または28に記載のRNA。
実施形態B30.少なくとも1つのRNAは、ポリAテールを含む、実施形態B1~29のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態B32.ポリAテールは、少なくとも100ヌクレオチドを含む、実施形態B30または31に記載のRNA。
実施形態B33.少なくとも1つのRNAは、5’キャップ、5’UTR、3’UTR、およびポリAテールを含む、実施形態B1~32のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態B34.各RNAは、5’キャップ、5’UTR、3’UTR、およびポリAテールを含む、実施形態B1~33のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態B35.
a.5’キャップは、m2 7,3’-OGppp(m1 2’-O)ApGまたは3’-O-Me-m7G(5’)ppp(5’)Gであり;
b.5’UTRは、配列番号2、4および6からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含むか、または配列番号2、4および6からなる群から選択されるヌクレオチド配列と少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含み;
c.3’UTRは、配列番号8のヌクレオチド配列を含むか、または配列番号8のヌクレオチド配列と少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含み;
d.ポリAテールは、少なくとも100ヌクレオチドを含む、
実施形態B33または34に記載のRNA。
実施形態B36.mRNAである、実施形態B1~35のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態B37.方法は、さらなる治療を投与することをさらに含む、実施形態B1~36のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態B38.さらなる治療は、次の(i)、(ii)、(iii)および(iv)からなる群から選択される1つまたはそれ以上を含む、実施形態B37に記載のRNA:(i)腫瘍を摘出、切除または減量するための外科手術、(ii)免疫療法、(iii)放射線療法、および(iv)化学療法。
実施形態B39.さらなる治療は、さらなる治療剤を投与することを含む、実施形態B37または38に記載のRNA
実施形態B40.さらなる治療剤は、抗がん治療剤である、実施形態B39に記載のRNA。
実施形態B42.チェックポイントモジュレーターは、抗PD1抗体、抗CTLA-4抗体、または抗PD1抗体と抗CTLA-4抗体の組合せである、実施形態B41に記載のRNA。
実施形態B43.がんは、肉腫、癌腫、またはリンパ腫である、実施形態B1~42のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態B44.がんは、固形腫瘍である、実施形態B1~43のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態B45.固形腫瘍は、肺、結腸、卵巣、子宮頸部、子宮、腹膜、精巣、陰茎、舌、リンパ節、膵臓、骨、乳房、前立腺、軟部組織、結合組織、腎臓、肝臓、脳、甲状腺または皮膚におけるものである、実施形態B44に記載のRNA。
実施形態B46.固形腫瘍は、上皮腫瘍、ホジキンリンパ腫(HL)、非ホジキンリンパ腫、前立腺腫瘍、卵巣腫瘍、腎細胞腫瘍、消化管腫瘍、肝腫瘍、結腸直腸腫瘍、脈管構造を伴う腫瘍、中皮腫腫瘍、膵腫瘍、乳房腫瘍、肉腫腫瘍、肺腫瘍、結腸腫瘍、脳腫瘍、メラノーマ腫瘍、小細胞肺腫瘍、神経芽腫腫瘍、精巣腫瘍、癌腫腫瘍、腺癌腫瘍、神経膠腫腫瘍、精上皮腫腫瘍、網膜芽細胞腫、または骨肉腫腫瘍である、実施形態B44または45に記載のRNA。
実施形態B47.腫瘍内または腫瘍周囲投与される、実施形態B1~46のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態B48.さらなる治療剤は、全身投与される、実施形態B39~47のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態B49.対象はヒトである、実施形態B1~48のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態B50.複数のRNAは、同時に投与される、実施形態B1~49のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態B51.複数のRNAは、該RNAの組合せを含む組成物を投与することにより投与される、実施形態B1~50のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態B52.複数のRNAのうちの少なくとも2つは、異なる時点で投与される、実施形態B1~49のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態B53.複数のRNAは、前記RNAの少なくとも1つを各々の組成物が含む、少なくとも2つの組成物を投与することにより投与される、実施形態B1~49および52のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態B54.がんを処置または予防することは、対象における腫瘍のサイズを縮小させること、寛解期のがんの再発を予防すること、またはがん転移を予防することを含む、実施形態B1~53のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態B55.前記方法で投与される複数のRNAの1つもしくはそれ以上であるか、1つもしくはそれ以上を含む、実施形態B1~54のいずれか1つに記載のRNA。
実施形態B56.IL-12scタンパク質をコードするRNA、GM-CSFタンパク質をコードするRNA、IL-15 sushiタンパク質をコードするRNA、IL-2タンパク質をコードするRNA、およびIFNαタンパク質をコードするRNAからなる群から選択される1つもしくはそれ以上である、または1つもしくはそれ以上を含む、実施形態B55に記載のRNA。
実施形態B57.IL-12scタンパク質をコードするRNAであるか、またはそのようなRNAを含む、実施形態B55または56に記載のRNA。
実施形態B58.GM-CSFタンパク質をコードするRNAであるか、またはそのようなRNAを含む、実施形態B55または56に記載のRNA。
実施形態B59.IL-15 sushiタンパク質をコードするRNAであるか、またはそのようなRNAを含む、実施形態B55または56に記載のRNA。
実施形態B60.IL-2タンパク質をコードするRNAであるか、またはそのようなRNAを含む、実施形態B55または56に記載のRNA。
実施形態B62.IL-12scタンパク質をコードするRNA、およびGM-CSFタンパク質をコードするRNAであるか、またはそのようなRNAを含む、実施形態B55または56に記載のRNA。
実施形態B63.IL-12scタンパク質をコードするRNA、GM-CSFタンパク質をコードするRNA、およびIL-15 sushiタンパク質をコードするRNAであるか、またはそのようなRNAを含む、実施形態B55または56に記載のRNA。
実施形態B64.IL-12scタンパク質をコードするRNA、GM-CSFタンパク質をコードするRNA、およびIL-2タンパク質をコードするRNAであるか、またはそのようなRNAを含む、実施形態B55または56に記載のRNA。
実施形態B65.IL-12scタンパク質をコードするRNA、GM-CSFタンパク質をコードするRNA、およびIFNαタンパク質をコードするRNAであるか、またはそのようなRNAを含む、実施形態B55または56に記載のRNA。
実施形態B66.IL-12scタンパク質をコードするRNA、GM-CSFタンパク質をコードするRNA、IL-15 sushiタンパク質をコードするRNA、およびIFNαタンパク質をコードするRNAであるか、またはそのようなRNAを含む、実施形態B55または56に記載のRNA。
実施形態B67.IL-12scタンパク質をコードするRNA、GM-CSFタンパク質をコードするRNA、IL-2タンパク質をコードするRNA、およびIFNαタンパク質をコードするRNAであるか、またはそのようなRNAを含む、実施形態B55または56に記載のRNA。
表1および2は、本明細書で言及される、ある特定の配列の一覧表を提供するものである。
I.定義
用語「ModB」は、少なくとも1つの(例えば、あらゆる)ウリジンの代わりに修飾核酸塩基を含むRNAであって、該RNAの5’末端にCap1構造をさらに含むRNAを表す。一部の実施形態では、ModB RNAの5’UTRは、配列番号4または6を含む。ModB RNAは、二本鎖RNA(dsRNA)を低減させるように処理されている。「Cap1」構造は、in vitro翻訳後に酵素的キャッピングにより生成されることもあり、またはin vitro翻訳中に生成(同時翻訳キャッピング)されることもある。
m2 7,3’-OGppp(m1 2’-O)ApG
(m2 7,3’-OG(5’)ppp(5’)m2’-OApGと呼ばれることもある)であり、これは、次の構造を有する:
チド(A、C、GおよびU)のランダム配列により分断されている。このようなランダム配列は、5~50ヌクレオチド長であることもあり、10~30ヌクレオチド長であることもあり、または10~20ヌクレオチド長であることもある。
AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAGCAUAUGACUAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA(配列番号78)
を含み、これは、表2中にも3’UTR配列に続いて示されている。
たはアミノ酸配列は、前記所与の配列の少なくとも1つの機能的特性を有することができ、例えば、および場合によっては、前記所与の配列と機能的に等価である。1つの重要な特性としては、特に、対象に投与されたとき、サイトカインとして作用することができることが挙げられる。一部の実施形態では、所与の核酸配列またはアミノ酸配列に対して特定の同一度を有する核酸配列およびアミノ酸配列は、前記所与の配列と機能的に等価である。
A.インターロイキン-2(IL-2)
一部の実施形態では、組成物は、インターロイキン-2(IL-2)(配列番号9)をコードするDNA配列を含む。一部の実施形態では、IL-2をコードするDNA配列は、配列番号10で提供される。
A配列は、配列番号12もしくは13に対して70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%の同一性を有するRNA配列を含むか、またはそのようなRNA配列からなる。
リAテールは、配列番号78を含むか、または配列番号78からなる。
一部の実施形態では、組成物は、IL-12 p40(IL-12Bと呼ばれることもある)と、GSリンカーのようなリンカーと、IL-12 p35(IL-12Aと呼ばれることもある)とを含む、インターロイキン-12単鎖(IL-12sc)(例えば、配列番号14)をコードするDNA配列を含む。一部の実施形態では、IL-12p40、リンカー、およびIL-12p35は連続しており、介在ヌクレオチドを有さない。IL-12scをコードする例示的DNA配列は、配列番号15で提供される。
、98%または99%の同一性を有するコドン最適化DNA配列を含む。一部の実施形態では、IL-12 p40をコードするコドン最適化DNA配列は、IL-12sc-p40(配列番号16のヌクレオチド1~984)をコードするヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、IL-12 p35をコードするコドン最適化DNA配列は、IL-12sc-p35(配列番号16のヌクレオチド1027~1623)をコードするヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、IL-12scをコードするコドン最適化DNA配列は、配列番号16のIL-12sc-p40部分(配列番号16のヌクレオチド1~984)およびIL-12sc-p35部分(配列番号16のヌクレオチド1027~1623)をコードするヌクレオチドを含み、さらに、p40部分とp35部分を接続するリンカーポリペプチドをコードするヌクレオチド(例えば、配列番号16のヌクレオチド985~1026)をp40部分とp35部分の間に含む。当業者に公知のいずれのリンカーを使用してもよい。p40部分は、p35部分の5’側にあってもよく、または3’側にあってもよい。
が挙げられる。
リジン(m1ψ)または5-メチル-ウリジン(m5U)である。一部の実施形態では、RNAは、各ウリジンの代わりに修飾ヌクレオシドを含む。一部の実施形態では、修飾ヌクレオシドは、N1-メチル-プソイドウリジン(m1ψ)である。
配列番号8と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%同一である核酸配列を含むかまたはそのような核酸配列からなる、RNA配列を含む。一部の実施形態では、IL-12sc RNA中の1つまたはそれ以上のウリジンは、本明細書に記載の修飾ヌクレオシドにより置換されている。一部の実施形態では、ウリジンを置換する修飾ヌクレオシドは、プソイドウリジン(ψ)、N1-メチル-プソイドウリジン(m1ψ)または5-メチル-ウリジン(m5U)である。
一部の実施形態では、組成物は、インターフェロンアルファ(IFNα)(例えば配列番号19)をコードするDNA配列を含む。IFNαをコードする例示的DNA配列は、配列番号20で提供される。
番号21に対して70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%もしくは99%の同一性を有するコドン最適化DNA配列を含むか、またはそのようなコドン最適化DNA配列からなる。
5%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%または99%同一である。
チル-プソイドウリジン(m1ψ)または5-メチル-ウリジン(m5U)である。一部の実施形態では、RNAは、各ウリジンの代わりに修飾ヌクレオシドを含む。一部の実施形態では、修飾ヌクレオシドは、N1-メチル-プソイドウリジン(m1ψ)である。
RNA中の1つまたはそれ以上のウリジンは、本明細書に記載の修飾ヌクレオシドにより置換されている。一部の実施形態では、ウリジンを置換する修飾ヌクレオシドは、プソイドウリジン(ψ)、N1-メチル-プソイドウリジン(m1ψ)または5-メチル-ウリジン(m5U)である。
本明細書で使用される場合、用語「IL-15 sushi」は、可溶性インターロイキン15(IL-15)受容体アルファsushiドメインと成熟インターロイキンアルファ(IL-15)とを融合タンパク質として含む構築物を表す。一部の実施形態では、組成物は、可溶性IL-15受容体アルファ鎖(sushi)、続いてグリシン-セリン(GS)リンカー、続いてIL-15の成熟配列を含む、IL-15 sushi(配列番号24)をコードするDNA配列を含む。IL-15 sushiをコードするDNA配列は、配列番号25で提供される。
全に非存在であることもあり、または適切なリンカーをコードする任意のヌクレオチドで一部がもしくは全体が置換されていることもある。一部の実施形態では、RNA配列は、配列番号26を含むか、または配列番号26からなる。一部の実施形態では、RNA配列は、配列番号26に対して70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%または99%の同一性を有するRNA配列を含む。一部の実施形態では、IL-15 sushiをコードするDNAまたはRNA配列は、IL-15受容体アルファのsushiドメインをコードするヌクレオチド(例えば、配列番号25または26のヌクレオチド1~321)、および成熟IL-15をコードするヌクレオチド(例えば、配列番号25または26のヌクレオチド382~729)を含む。一部の実施形態では、IL-15 sushiをコードするDNAまたはRNA配列は、IL-15受容体アルファのsushiドメインをコードするヌクレオチド(例えば、配列番号25または26のヌクレオチド1~321)、および成熟IL-15をコードするヌクレオチド(例えば、配列番号25または26のヌクレオチド382~729)を含み、さらに、これらの部分の間に、これらの部分を接続するリンカーポリペプチドをコードするヌクレオチドを含む。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号25または26のヌクレオチド322~381を含む。当業者に公知の任意のリンカーを使用することができる。
TRは、RNAのポリアデニル化、翻訳効率、局在または安定性を調節する。一部の実施形態では、3’UTR RNA配列は、配列番号7から転写される。一部の実施形態では、3’UTR RNA配列は、配列番号8を含むか、または配列番号8からなる。一部の実施形態では、3’UTR RNA配列は、配列番号8と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%または99%同一である。
からなるDNA配列から転写される。RNAは、組換えにより産生されることもある。一部の実施形態では、IFNα RNA中の1つまたはそれ以上のウリジンは、本明細書に記載の修飾ヌクレオシドにより置換されている。一部の実施形態では、ウリジンを置換する修飾ヌクレオシドは、プソイドウリジン(ψ)、N1-メチル-プソイドウリジン(m1ψ)または5-メチル-ウリジン(m5U)である。一部の実施形態では、RNAは、各ウリジンの代わりに修飾ヌクレオシドを含む。一部の実施形態では、修飾ヌクレオシドは、N1-メチル-プソイドウリジン(m1ψ)である。
一部の実施形態では、組成物は、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)(例えば配列番号27)をコードするDNA配列を含む。一部の実施形態では、GM-CSFをコードするDNA配列は、配列番号28で提供される。
。一部の実施形態では、RNA配列は、配列番号29を含むか、または配列番号29からなる。一部の実施形態では、RNA配列は、配列番号29に対して70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%または99%の同一性を有するRNA配列を含む。
RNA配列は、配列番号2、4もしくは6を含むか、または配列番号2、4もしくは6からなる。一部の実施形態では、5’UTR RNA配列は、配列番号2、4または6と少なくとも70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%または99%同一である。
を含む。一部の実施形態では、ポリAテールは、配列番号78を含むか、または配列番号78からなる。
な核酸配列からなる、DNA配列を含む。
本明細書に記載されるRNAおよび組成物の各々を、当業者に公知のいずれの方法で修飾してもよい。一部の実施形態では、修飾形態は、本明細書に記載の通り修飾された「ModA」または「ModB」である。
-ウリジン(m3U)、5-メトキシ-ウリジン(mo5U)、5-アザ-ウリジン、6-アザ-ウリジン、2-チオ-5-アザ-ウリジン、2-チオ-ウリジン(s2U)、4-チオ-ウリジン(s4U)、4-チオ-プソイドウリジン、2-チオ-プソイドウリジン、5-ヒドロキシ-ウリジン(ho5U)、5-アミノアリル-ウリジン、5-ハロ-ウリジン(例えば、5-ヨード-ウリジンもしくは5-ブロモ-ウリジン)、ウリジン5-オキシ酢酸(cmo5U)、ウリジン5-オキシ酢酸メチルエステル(mcmo5U)、5-カルボキシメチル-ウリジン(cm5U)、1-カルボキシメチル-プソイドウリジン、5-カルボキシヒドロキシメチル-ウリジン(chm5U)、5-カルボキシヒドロキシメチル-ウリジンメチルエステル(mchm5U)、5-メトキシカルボニルメチル-ウリジン(mcm5U)、5-メトキシカルボニルメチル-2-チオ-ウリジン(mcm5s2U)、5-アミノメチル-2-チオ-ウリジン(nm5s2U)、5-メチルアミノメチル-ウリジン(mnm5U)、1-エチル-プソイドウリジン、5-メチルアミノメチル-2-チオ-ウリジン(mnm5s2U)、5-メチルアミノメチル-2-セレノ-ウリジン(mnm5se2U)、5-カルバモイルメチル-ウリジン(ncm5U)、5-カルボキシメチルアミノメチル-ウリジン(cmnm5U)、5-カルボキシメチルアミノメチル-2-チオ-ウリジン(cmnm5s2U)、5-プロピニル-ウリジン、1-プロピニル-プソイドウリジン、5-タウリノメチル-ウリジン(τm5U)、1-タウリノメチル-プソイドウリジン、5-タウリノメチル-2-チオ-ウリジン(τm5s2U)、1-タウリノメチル-4-チオ-プソイドウリジン)、5-メチル-2-チオ-ウリジン(m5s2U)、1-メチル-4-チオ-プソイドウリジン(m1s4ψ)、4-チオ-1-メチル-プソイドウリジン、3-メチル-プソイドウリジン(m3ψ)、2-チオ-1-メチル-プソイドウリジン、1-メチル-1-デアザ-プソイドウリジン、2-チオ-1-メチル-1-デアザ-プソイドウリジン、ジヒドロウリジン(D)、ジヒドロプソイドウリジン、5,6-ジヒドロウリジン、5-メチル-ジヒドロウリジン(m5D)、2-チオ-ジヒドロウリジン、2-チオ-ジヒドロプソイドウリジン、2-メトキシ-ウリジン、2-メトキシ-4-チオ-ウリジン、4-メトキシ-プソイドウリジン、4-メトキシ-2-チオ-プソイドウリジン、N1-メチル-プソイドウリジン、3-(3-アミノ-3-カルボキシプロピル)ウリジン(acp3U)、1-メチル-3-(3-アミノ-3-カルボキシプロピル)プソイドウリジン(acp3ψ)、5-(イソペンテニルアミノメチル)ウリジン(inm5U)、5-(イソペンテニルアミノメチル)-2-チオ-ウリジン(inm5s2U)、α-チオ-ウリジン、2’-O-メチル-ウリジン(Um)、5,2’-O-ジメチル-ウリジン(m5Um)、2’-O-メチル-プソイドウリジン(ψm)、2-チオ-2’-O-メチル-ウリジン(s2Um)、5-メトキシカルボニルメチル-2’-O-メチル-ウリジン(mcm5Um)、5-カルバモイルメチル-2’-O-メチル-ウリジン(ncm5Um)、5-カルボキシメチルアミノメチル-2’-O-メチル-ウリジン(cmnm5Um)、3,2’-O-ジメチル-ウリジン(m3Um)、5-(イソペンテニルアミノメチル)-2’-O-メチル-ウリジン(inm5Um)、1-チオ-ウリジン、デオキシチミジン、2’-F-アラ-ウリジン、2’-F-ウリジン、2’-OH-アラ-ウリジン、5-(2-カルボメトキシビニル)ウリジン、5-[3-(1-E-プロペニルアミノ)ウリジンまたは当技術分野において公知の任意の他の修飾ウリジンのいずれか1つまたはそれ以上であってもよい。
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の1つより多くのRNAを含む組成物を含む。一部の実施形態では、組成物は、2つのRNAを含む。一部の実施形態では、組成物は、3つのRNAを含む。一部の実施形態では、組成物は、4つのRNAを含む。一部の実施形態では、組成物は、5つのRNAを含む。一部の実施形態では、IL-2、IL12sc、IL-15 sushi、GM-CSFまたはIFNαをコードするRNAのいずれかまたはすべては、例えば、本明細書に記載のこれらのRNAを含む組成物およ
び製剤のいずれにおいても、IL-2、IL12sc、IL-15 sushi、GM-CSFおよび/またはIFNαポリペプチドによって置換されていてもよい。
レオシドにより置換されている。一部の実施形態では、ウリジンを置換する修飾ヌクレオシドは、プソイドウリジン(ψ)、N1-メチル-プソイドウリジン(m1ψ)または5-メチル-ウリジン(m5U)である。一部の実施形態では、組成物中のRNAの1つまたはそれ以上は、本明細書中の組成物セクションに記載の5’キャップ、5’UTR、3’UTRおよびポリAテールをさらに含む。
/3、1/4、1/5、1/6、1/7、1/8、1/9または1/10である比で、投与される。
RNAは、様々なパターン認識受容体(PRR)を刺激することによって免疫系を活性化することができ、その結果、I型インターフェロン(IFNαのような)の産生に至る。様々な修飾ヌクレオチド、または投与されるdsRNAの量を低減させることのような他の改変を組み込むことで、RNAの免疫刺激効果を低下させることができる。意外にも、実施例で説明されるように、インターフェロンアルファをコードする、ヌクレオチド修飾型およびdsRNA低減型mRNAの包含は、ヌクレオチド修飾がなく、dsRNAを低減させないmRNAの包含と比較して、抗腫瘍活性を向上させた。インターフェロンアルファをコードするmRNAの追加は、修飾ヌクレオチドおよびdsRNA精製の包含により除去された免疫刺激効果の一部分を回復させた。
本明細書に記載されるいずれのRNA、組成物、医療用製剤および組合せ組成物も、がんまたは固形腫瘍を処置するために対象に投与することができる。一部の実施形態では、がんは、固形腫瘍である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、嚢胞も液状領域も含有しない組織の異常な塊である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、良性であってもよく、または悪性であってもよい。一部の実施形態では、固形腫瘍は、前がん性病変である。一部の実施形態では、固形腫瘍は、肺、結腸、卵巣、子宮頸部、子宮、腹膜、精巣、陰茎、舌、リンパ節、膵臓、骨、乳房、前立腺、軟部組織、結合組織、腎臓、肝臓、脳、甲状腺または皮膚に存在する。
2イリジウム、または放射性ヨウ素である。一部の実施形態では、放射線療法は、静脈内投与される放射性同位元素製剤である。一部の実施形態では、放射性同位元素製剤は、放射性ヨウ素(131I)、ストロンチウム(89Sr)またはサマリウム(153Sm)である。
-3を含む。一部の実施形態では、免疫刺激因子、免疫療法、またはチェックポイントモジュレーター/阻害剤は、モノクローナル抗体である。一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、PD1、PDL1、CTLA-4、LAG3、OX40、CD40、CD40L、41BB、41BBL、GITR、CD3、CD28、CD38またはTGFベータに対する抗体である。一部の実施形態では、モノクローナル抗体は、二重特異性抗体である。一部の実施形態では、免疫刺激因子は、細胞に基づく免疫療法である。一部の実施形態では、免疫刺激因子は、サイトカインまたはケモカインである。一部の実施形態において、免疫刺激因子は、がんワクチンである。広範な免疫刺激因子が、当技術分野における技能を有する科学者および臨床医に公知であるので、本発明は、特定の免疫刺激因子との特異的な組合せに限定されない。
一部の実施形態では、次のCDRを含む抗体が包含される:
HCDR1=GFTFSNFG(配列番号81)
HCDR2=ISGGGRDT(配列番号82)
HCDR3=VKWGNIYFDY(配列番号83)
LCDR1=LSINTF(配列番号84)
LCDR2=AAS(配列番号85)
LCDR3=QQSSNTPFT(配列番号86)。
レトラゾール、ボロゾール、エキセメスタン)、抗プロゲストーゲン、抗アンドロゲン剤(例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、シプロテロン酢酸エステル)、LHRHアゴニストおよびアンタゴニスト(例えば、ゴセレリン酢酸塩、リュープロリド、ブセレリン)、ならびに5-アルファ-レダクターゼ阻害剤(例えば、フィナステリド)が挙げられる。
一部の実施形態では、本明細書に記載のいずれのDNA、RNAおよび組成物も医薬製剤である。一部の実施形態では、医薬製剤は、希釈剤、賦形剤、または他の薬学的に許容される担体を含む。したがって、本明細書で提供されるDNA、RNA、組成物またはその組合せと、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物が、本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、水溶液である。ある特定の実施形態では、水溶液は、食塩溶液である。本明細書で使用される場合、薬学的に許容される賦形剤は、無菌であると理解される。一部の実施形態では、医薬組成物は、投薬単位の形態で投与される。例えば、ある特定の実施形態では、投薬単位は、錠剤、カプセル、植込み型デバイス、またはボーラス注入の形態でのものある。
懸濁液はまた、高濃度溶液の調製を可能にするために、適切な安定剤と、医薬品の溶解度を上昇させる薬剤とを含有することもある。
条項1.IL-12scタンパク質をコードするRNAと、IL-15 sushiタンパク質をコードするRNAと、IFNαタンパク質をコードするRNAと、GM-CSFタンパク質をコードするRNAとを含む、組成物。
条項2.IFNαタンパク質は、IFNα2bタンパク質である、条項1に記載の組成物。
条項3.(i)IL-12scタンパク質をコードするRNAは、配列番号17もしくは18のヌクレオチド配列、もしくは配列番号17もしくは18のヌクレオチド配列と少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、および/または(ii)IL-12scタンパク質は、配列番号14のアミノ酸配列、もしくは配列番号14のアミノ酸配列と少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、条項1に記載の組成物。
条項4.(i)IL-15 sushiタンパク質をコードするRNAは、配列番号26のヌクレオチド配列、もしくは配列番号26のヌクレオチド配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、および/または(ii)IL-15 sushiタンパク質は、配列番号24のアミノ酸配列、もしくは配列番号24のアミノ酸配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、条項1に記載の組成物。
条項5.(i)IFNαタンパク質をコードするRNAは、配列番号22もしくは23のヌクレオチド配列、もしくは配列番号22もしくは23のヌクレオチド配列と少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、および/または(ii)IFNαタンパク質は、配列番号19のアミノ酸配列、もしくは配列番号19のアミノ酸配列と少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、条項1に記載の組成物。
条項6.(i)GM-CSFタンパク質をコードするRNAは、配列番号29のヌクレオチド配列、もしくは配列番号29のヌクレオチド配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む、および/または(ii)GM-CSFタンパク質は、配列番号27のアミノ酸配列、もしくは配列番号27のアミノ酸配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、条項1に記載の組成物。
条項7.少なくとも1つのRNAは、少なくとも1つのウリジンの代わりに修飾ヌクレオシドを含み、該修飾ヌクレオシドは、プソイドウリジン(ψ)、N1-メチル-プソイドウリジン(m1ψ)、5-メチル-ウリジン(m5U)、またはこれらの組合せである、条項1に記載の組成物。
条項8.各RNAは、少なくとも1つのウリジンの代わりに修飾ヌクレオシドを含み、該修飾ヌクレオシドは、プソイドウリジン(ψ)、N1-メチル-プソイドウリジン(m1ψ)、5-メチル-ウリジン(m5U)、またはこれらの組合せである、条項1に記載の組成物。
条項9.少なくとも1つのRNAは、5’キャップm2 7,3’-OGppp(m1 2’-O)ApG、または3’-O-Me-m7G(5’)ppp(5’)G、またはm2 7,3’-OGppp(m1 2’-O)ApG、または3’-O-Me-m7G(5’)ppp(5’)Gを含む、条項1に記載の組成物。
条項10.少なくとも1つのRNAは、(i)配列番号2、4および6からなる群から選択されるヌクレオチド配列、もしくは(ii)配列番号2、4および6からなる群から選択されるヌクレオチド配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む5’UTR、および/または(i)配列番号8のヌクレオチド配列、もしくは(ii)配列番号8のヌクレオチド配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む3’UTRを含む、条項1に記載の組成物。
条項11.少なくとも1つのRNAは、少なくとも100ヌクレオチドのポリAテールを含む、条項1に記載の組成物。
条項12.ポリAテールは、配列番号78で示されるポリAテールを含む、条項11に記載の組成物。
条項13.1つまたはそれ以上のRNAは:
- m2 7,3’-OGppp(m1 2’-O)ApGまたは3’-O-Me-m7G(5’)ppp(5’)Gを含む5’キャップ;
- (i)配列番号2、4および6からなる群から選択されるヌクレオチド配列、または(ii)配列番号2、4および6からなる群から選択されるヌクレオチド配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む5’UTR;
- (i)配列番号8のヌクレオチド配列、または(ii)配列番号8のヌクレオチド配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%もしくは80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む3’UTR;ならびに
- 少なくとも100ヌクレオチドを含むポリAテール
を含む、条1に記載の組成物。
条項14.ポリAテールは、配列番号78を含む、条項13に記載の組成物。
条項15.条項1に記載の組成物と薬学的に許容される担体、希釈剤および/または賦形剤とを含む、医薬組成物。
条項16.固形腫瘍を処置するまたは固形腫瘍の可能性を低下させる方法であって、それを必要とする対象に条項1に記載の組成物を投与することを含む方法。
条項17.固形腫瘍を処置するまたは固形腫瘍の可能性を低下させる方法であって、それを必要とする対象に第1のRNAを投与することを含み、第1のRNAは、IL-12
scタンパク質、IL-15 sushiタンパク質、IFNαタンパク質、またはGM-CSFタンパク質、およびさらなるRNAをコードし、ここで:
- 第1のRNAがIL-12scタンパク質をコードする場合には、さらなるRNAは、IL-15 sushiタンパク質、IFNαタンパク質、およびGM-CSFタンパク質をコードし;
- 第1のRNAがIL-15 sushiタンパク質をコードする場合には、さらなるRNAは、IL-12scタンパク質、IFNαタンパク質、およびGM-CSFタンパク質をコードし;
- 第1のRNAがIFNαタンパク質をコードする場合には、さらなるRNAは、IL-15 sushiタンパク質、IL-12scタンパク質、およびGM-CSFタンパク質をコードし;
- 第1のRNAがGM-CSFタンパク質をコードする場合には、さらなるRNAは、IL-15 sushiタンパク質、IFNαタンパク質、およびIL-12scタンパク質をコードする、前記方法。
条項18.第1のRNAは、さらなるRNAと同時に対象に投与される、条項17に記載の方法。
条項19.RNAは、腫瘍内または腫瘍周囲投与される、条項17に記載の方法。
条項20.対象は、(i)腫瘍を摘出、切除もしくは減量するための外科手術、(ii)免疫療法、(iii)放射線療法、または(iv)化学療法を含む、追加の治療でさらに処置される、条項17に記載の方法。
条項21.対象は、チェックポイントモジュレーターでさらに処置される、条項17に記載の方法。
条項22.チェックポイントモジュレーターは、抗PD1抗体、抗CTLA-4抗体、または抗PD1抗体と抗CTLA-4抗体の組合せである、条項21に記載の方法。
条項23.RNAは、注射によって腫瘍内または腫瘍周囲投与され、チェックポイントモジュレーターは、全身投与される、条項21に記載の方法。
条項24.固形腫瘍は、肉腫、癌腫またはリンパ腫である、条項17に記載の方法。
条項25.固形腫瘍は、肺、結腸、卵巣、子宮頸部、子宮、腹膜、精巣、陰茎、舌、リンパ節、膵臓、骨、乳房、前立腺、軟部組織、結合組織、腎臓、肝臓、脳、甲状腺または皮膚におけるものである、条項17に記載の方法。
条項26.固形腫瘍は、上皮腫瘍、ホジキンリンパ腫(HL)、非ホジキンリンパ腫、前立腺腫瘍、卵巣腫瘍、腎細胞腫瘍、消化管腫瘍、肝腫瘍、結腸直腸腫瘍、脈管構造を伴う腫瘍、中皮腫腫瘍、膵腫瘍、乳房腫瘍、肉腫腫瘍、肺腫瘍、結腸腫瘍、脳腫瘍、メラノーマ腫瘍、小細胞肺腫瘍、神経芽腫腫瘍、精巣腫瘍、癌腫腫瘍、腺癌腫瘍、神経膠腫腫瘍、精上皮腫腫瘍、網膜芽細胞腫、または骨肉腫腫瘍である、条項17に記載の方法。
条項27.固形腫瘍を処置することまたは固形腫瘍の可能性を低下させることは、対象における、腫瘍のサイズを縮小すること、寛解期のがんの再発の可能性を低下させること、またはがん転移の可能性を低下させることを含む、条項17に記載の方法。
条項28.固形腫瘍を処置するまたは固形腫瘍の可能性を低下させる併用治療方法であって、それを必要とする対象にRNAおよびさらなる治療を投与することを含み、RNAは、IL-12scタンパク質、IL-15 sushiタンパク質、IFNαタンパク質、およびGM-CSFタンパク質をコードし、さらなる治療は、免疫療法、化学療法またはチェックポイントモジュレーターを含む、併用治療方法。
条項29.さらなる治療は、抗PD1抗体、抗CTLA-4抗体、または抗PD1抗体と抗CTLA-4抗体の組合せを含む、条項28に記載の併用治療方法。
条項30.IL-12scタンパク質をコードする配列を含む単離された核酸であって、IL-12scタンパク質をコードする配列は、a)配列番号16または18のヌクレオチド1~984に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%、80%または78%の同一性を有する連続したヌクレオチドと、b)配列番号16または18のヌクレオチド1027~1623に対して少なくとも99%、98%、
97%、96%、95%、90%、85%または81%の同一性を有する連続したヌクレオチドと、c)a)のヌクレオチドとb)のヌクレオチドの間のリンカーをコードするヌクレオチドとを含む、単離された核酸。
条項31.DNAである、条項30に記載の核酸。
条項32.RNAである、条項30に記載の核酸。
条項33.IFNαタンパク質をコードする配列を含む、単離された核酸であって、IFNαタンパク質をコードする配列は、配列番号21または23のヌクレオチド配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、90%、85%または80%の同一性を有する、前記単離された核酸。
条項34.DNAである、条項33に記載の核酸。
条項35.RNAである、条項33に記載の核酸。
条項36.固形腫瘍を処置するまたは固形腫瘍の可能性を低下させる方法であって、それを必要とする対象に条項34に記載のRNAを投与することを含み、対象は、IL-15 sushiタンパク質、IFNαタンパク質およびGM-CSFタンパク質をコードするさらなるRNAでさらに処置される、前記方法。
条項37.固形腫瘍を処置するまたは固形腫瘍の可能性を低下させる方法であって、それを必要とする対象に条項35に記載のRNAを投与することを含み、対象は、IL-15 sushiタンパク質、IL-12scタンパク質およびGM-CSFタンパク質をコードするさらなるRNAでさらに処置される、前記方法。
条項38.IL-12scをコードするRNAを産生する方法であって、プロモーターに作動可能に連結された条項32に記載の核酸を含む発現構築物を、転写可能な条件下で、RNAポリメラーゼと接触させることを含む、前記方法。
条項39.IFNαをコードするRNAを産生する方法であって、プロモーターに作動可能に連結された条項35に記載の核酸を含む発現構築物を、転写可能な条件下で、RNAポリメラーゼと接触させることを含む、前記方法。
条項40.条項1に記載の組成物を含む、キット。
条項41.IL-12scタンパク質をコードするRNAと、IL-15 sushiタンパク質をコードするRNAと、IFNαタンパク質をコードするRNAと、GM-CSFタンパク質をコードするRNAとを含むキットであって、これらのRNAは、同じ容器内にない、前記キット。
条項42.各RNAは、別々の容器内にある、条項41に記載のキット。
条項43.固形腫瘍を処置するまたは固形腫瘍の可能性を低下させるための組成物またはRNAの使用説明書をさらに含む、条項40~42のいずれか1項に記載のキット。
品目に加えることができる他の同様の品目の除外への言及ではない。
B16F10腫瘍モデル:6~8週齢で17.0~20.9gの間の体重を有する雌C57BL/6Jマウス(Jackson Laboratory;Bar Harbor、ME)を、研究登録前に少なくとも3日間、順化させた。マウスは、餌(Harlan
2916齧歯動物用飼料、Massachusetts、USA)および滅菌水を自由に入手でき、12時間の昼夜サイクルで、22℃±2℃、相対湿度55%±15%でマウスを飼育した。B16F10細胞を米国培養細胞系統保存機関(ATCC)(Manassas、Virginia USA)(カタログ番号CRL-6475)から入手し、10%熱不活性化ウシ胎仔血清(HI FBS)(Life technologies、カタログ番号10082-147)を補充したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)(Life technologies、カタログ番号11995)において5%CO2で、37℃で培養した。0.25%トリプシン-EDTA(Life technologies、カタログ番号25200-056)を使用して細胞を回収し、ダルベッコリン酸緩衝食塩水(DPBS)(Life technologies、カタログ番号14190-144)に再浮遊させ、マウス1匹当たり細胞0.5×106個/200μlを、雌C57BL/6Jマウスの右側腹部に皮下(SC)移植した。二重側腹部腫瘍モデルには、0日目に、マウス1匹当たりB16F10細胞0.5×106個/200μlを右側腹部に皮下(SC)移植し、マウス1匹当たりB16F10細胞0.25×106個/200μlを左側腹部にSC移植した。サイトカインmRNAの局所投与が、遠位効果を及ぼすことができるかどうかを試験するために(図19を参照されたい)、17~24gの間の体重を有する6~8週齢の雌C57BL/6JOlaHsdマウス(Envigo、Rossdorf、Germany)を、研究登録前に少なくとも6日間、順化させた。マウスは、餌(加熱滅菌処理可能なssniff M-Z、Soest、Germany)および滅菌水を自由に入手でき、12時間の昼夜サイクルで、22℃±2℃、相対湿度55%±10%でマウスを飼育した。B16F10細胞を米国培養細胞系統保存機関(ATCC(登録商標)CRL-6475(商標))から入手し、10%ウシ胎仔血清(FBS)(Biochrom、カタログ番号S 0115)を補充したDMEM、高グルコース、GlutaMAX(商標)(Life technologies、カタログ番号31966047)において、7.5%CO2で、37℃で培養した。StemPro(登録商標)Accutase(登録商標)細胞解離試薬(Life technologies、カタログ番号A1110501)を使用して細胞を回収し、ダルベッコリン酸緩衝食塩水(DPBS)(Life technologies、カタログ番号14190-169)に再浮遊させ、マウス1匹当たり細胞0.3×106個/100μlを、雌C57BL/6Jマウスの右側の剪毛した側腹部に皮下(SC)移植した。遠位肺腫瘍の播種には、B16F10_luc-gfp細胞を使用した。これらの細胞は、ルシフェラーゼおよびGFPをコードするプラスミドでの安定したトランスフェクションによってB16F10から得た。B16F10_luc-gfp細胞を、B16F10と同じ条件で培養し;だがしかし0.5μg/mL ピューロマイシンを培養培地に添加した。SC移植の翌日、マウス1匹当たりB16F10_luc-gfp細胞0.3×106個/200μlを尾静脈に静脈内(IV)注射した。腫瘍のSC接種の10~14日後に、腫瘍内mRNA注射を開始した。腫瘍成長を2~3日ごとにノギス測定によって評定し、次の式を使用して垂直直径の積として表した:a2×b/2(式中、a<b)。肺におけるルシフェラーゼ陽性腫瘍細胞の生着を、Xenogen IVIS Spectrumイメージン
グシステム(Caliper Life Sciences)を用いるin vivo生物発光イメージングにより分析した。L-ルシフェリンの水溶液(250μl、1.6mg;BD Biosciences)を腹腔内注射した。生存動物から放出される光子を1分の露光時間で10分後に定量した。関心領域(ROI)を、平均放射輝度(Caliper Life SciencesからのLiving Imageソフトウェアを使用してマウスのグレースケール写真に重ね合せたカラースケールの画像として表される、光子・s-1cm-2sr-1)として定量した。絶対定量のために、生物発光シグナルを全光束(光子・s-1)としてブロットした。図20C~Gおよび21E~Iに関して行った研究には、肺転移の播種を伴わない、C57BL/6JOlaHsdマウス(Envigo、Rossdorf、Germany)の上記モデルも、使用した。
gp70四量体-SPSYVYHQF-APC(MBL(TS-M-521-2)、血液100μLに対して4μL)と、抗CD8a FITC(life technolo
gies(MCD801)、血液100μLに対して1μL)と、抗CD45 V500(BD(561487)、血液100μLに対して1μL)とを含有する抗体混合物を添加した。室温で20分インキュベーション後、Blood Lysis Buffer(BD(349202)、チューブ1本当たり300μL)を添加し、さらに6分間インキュベートした。次いで、試料をPBS-EDTA緩衝液で2回洗浄した。FACS試料をFACS Canto IIフローサイトメーターで分析した。
Harbor、ME)を、研究登録前に少なくとも3日間、放置して順化させた。マウスは、餌(Harlan 2916齧歯動物用飼料、Massachusetts、USA)、滅菌水を自由に入手でき、12時間の昼夜サイクルで、(22±2℃)で、相対湿度(55%±15%)でマウスを飼育した。NCI-H1975細胞をATCC(カタログ番号CRL-5908)から入手し、10%HI FBS(Gibco、カタログ番号10082)を補充した、L-グルタミンを含有するRPMI培地1640(Gibco、カタログ番号11875)において培養し、37℃で、5%CO2でインキュベートした。0.25%トリプシン-EDTA(Gibco、カタログ番号25200)を使用して細胞を回収し、DPBS(Gibco、カタログ番号14190)に再浮遊させ、マウスごとに、50%マトリゲル(BD、カタログ番号356234)を含有するDPBS 200μl中の細胞5.0×106個を、雌NSGマウスの右側腹部にSC移植した。
00μlをSC注射により再負荷し、腫瘍成長をモニターした。
ロポレーションシステム(250V、パルス1×30ms)でエレクトロポレーションを行った。エレクトロポレーションの直後に、細胞を、抗生物質不含の新鮮培地が入っている新たな培養プレートに移し、1時間、37℃のインキュベーター内に静置した。0.5%FCSを補充した新鮮RPMI 1640 GlutaMAXに培地を交換し、15~18時間インキュベートした。上清を回収し、本明細書の中で説明するようにELISAによってタンパク質含有量について分析した。
HTB-140)をATCCから入手し、10%FBS HI FBS(Life Technologies、カタログ10082)を補充したDMEM(ThermoFisher Scientific、カタログ11885-084)において5%CO2の加湿雰囲気で、37℃で培養した。
Scale Discovery(MDS)アッセイにより判定した。
ra-sensitiveキット(カタログN05050A-1)を使用して、判定した。データは、MSD Discovery Workbench V.4.0.12ソフトウェアおよびGraphPad Prism V.6.00ソフトウェアを使用して解析した。
GM-CSF、IL-2およびIL-12scをコードする修飾mRNAの混合物をB16F10腫瘍担持マウスに注射し、腫瘍成長を41日目までモニターした。図1に示すように、ModAを有する、GM-CSF、IL-2およびIL-12scをコードする3つのmRNA(配列番号32、38および56;図1)の組合せ、またはModBを有する、GM-CSF、IL-2およびIL-12scをコードする3つのmRNA(配列番号35、41および59;図1B)の組合せの腫瘍内注射は、マウス10匹のうちの6匹において退縮を誘導したが、ルシフェラーゼをコードする対照mRNA(ModA)で処置したマウスは、動物10匹のうちの1匹において腫瘍退縮を示した(図1C)。これらのデータを同様のデザインの反復研究(図1D~1G)で確認した。反復実験では、ModAまたはModBを有するサイトカインmRNA(GM-CSF、IL-2、IL-12sc)の混合物は、マウス9匹のうち5匹において腫瘍退縮をもたらしたが、ModAおよびModBでの対照mRNAを用いる処置は、それぞれ、9匹のうち2匹、および9匹のうち0匹において腫瘍退縮を示した。
縮は認められなかった(図4E-ModA、図4F-ModB)。
本発明者らは、次に、サイトカインmRNA混合物に第4のmRNAを加えることの効果を試験した。B16F10腫瘍担持マウスに、i)GM-CSF、IL-2、IL-12sc(配列番号59、35および41;図5A)、ii)GM-CSF、IL-15 sushi、IL-12sc(配列番号59、53および41;図5B)およびiii)GM-CSF、IL-15 sushi、IL-12sc、IFNα(配列番号59、53、41および47;図5C)をコードするModBサイトカインmRNA混合物の4回の腫瘍内注射を施し、腫瘍成長を45日目までモニターした。サイトカインmRNA混合物の各々には抗腫瘍効果があり、GM-CSFとIL-2とIL-12scのまたはGM-CSFとIL-15 sushiとIL-12scとのサイトカインmRNA混合物の腫瘍内注射後に腫瘍8個のうちの4個が退縮し、GM-CSF、IL-15 sushi、IL-12scおよびIFNαでの処置時には腫瘍8個のうちの7個が退縮した。対照mRNA(ModB)で処置したマウスは、腫瘍退縮を示さなかった(図5D)。
sushi、IL-12scおよびIFNαの、ii)IL-15 sushi、GM-CSFおよびIFNαの、iii)IL-12sc、GM-CSFおよびIFNαの、iv)IL-15 sushi、IL-12scおよびGM-CSFの、ModB mRNA混合物で処置した腫瘍は、腫瘍10個のうちのそれぞれ8、6、8、7個の退縮を生じさせる結果となった(図8B~E)。対照mRNA(ModB)で処置した腫瘍は、腫
瘍退縮を示さなかった(図8F)。腫瘍成長動態を分析するために、平均腫瘍体積を処置群ごとに33日目まで計算した(図8G)。最小平均腫瘍体積は、IL-15 sushi、IL-12sc、GM-CSFおよびIFNαの混合物で処置したマウスについて観察され、その一方で、最大平均腫瘍体積は、ルシフェラーゼ処置動物において観察された。腫瘍成長抑制T/C(平均腫瘍体積の基づく、腫瘍/対照)を、処置群の各々について19日目までプロットした(図8H)。IL-15 sushi、IL-12sc、GM-CSFおよびIFNαの4成分混合物は、最大T/Cを示した。
びIFNα(ModB)についてはマウス8匹のうちの2匹、iii)IL-12sc、GM-CSFおよびIFNα、ならびにIL-2、IL-12scおよびIFNαについては、8匹のうちの3匹、およびiv)IL-2、IL-12scおよびGM-CSF(ModB)のサイトカインmRNA混合物で処置したマウス8匹のうちの4匹(図11)。
sushi、IL-12sc、GM-CSF、IFNα)または対照ルシフェラーゼmRNAの4回の腫瘍内注射(mRNA8μg/標的ごとに2μg)で、マウスを処置した。サイトカインmRNAの4成分混合物での処置は、処置したマウス6/10匹において腫瘍拒絶が生じる結果となった。図24Bを参照されたい。比較して、単一のmRNAで処置したいずれの群においても無腫瘍マウスは観察されなかった(図24C~F)。IL-15 sushi、IL-12sc、GM-CSF、IFNαの組合せは、全生存率上昇をもたらし、70日目に腫瘍のないマウスについて60%であったが、単一のサイトカインmRNAで処置したマウスのすべての腫瘍は、動物に安楽死を施す必要がある病期まで進行した(図24G)。ルシフェラーゼ対照を図24Aに示す。
免疫学的記憶の発生に対するサイトカインmRNA混合物の効果を評価するために、再負荷実験を行った。簡単に言うと、B16F10腫瘍担持マウスを、IL-15 sushi、IL-12sc、GM-CSFおよびIFNα(ModB;配列番号53、41、59および47)のサイトカインmRNA混合物で処置した。サイトカインmRNA処置B16F10腫瘍の一部分は完全に退縮し、無腫瘍動物をもたらした。次いで、これらの無腫瘍動物に、適応免疫記憶を評定する手段としてB16F10細胞を再負荷し、腫瘍生着の正の対照として、無処置マウス9匹にB16F10腫瘍細胞を移植した(図12A)。B16F10細胞を生着させたマウス9匹すべてが腫瘍を発生したが、無腫瘍マウス8匹すべては、B16F10細胞を拒絶し、B16F10腫瘍の成長を示さなかった(図12B)。サイトカインmRNAで以前に処置したマウスの一部分は、最初の腫瘍部位に限局性白斑を発症した(図12C)。この実験を本質的に反復した。結果を図33に示す。
全身性抗腫瘍応答を発揮する局所腫瘍内サイトカインmRNAの能力を評価するために、マウスの左右両方の側腹部にB16F10腫瘍細胞を生着させた(図13A)。両側B16F10腫瘍を担持しているマウスに、ルシフェラーゼをコードする対照mRNA、またはIL-15 sushi、IL-12sc、GM-CSFおよびIFNα(ModB;配列番号53、41、59および47)をコードするサイトカインmRNA混合物の、4回の腫瘍内注射を施した。右側の腫瘍にmRNAを3つの異なる用量レベル(20μg、2μgおよび0.2μg mRNA/標的に対応する、80μg、8μgおよび0.8μg mRNA)で注射したが、左側腹部の腫瘍を処置しなかった。用量依存的な抗腫瘍活性が、注射を施した腫瘍(図13B)と未注射の腫瘍(図13C)の両方で観察され、腫瘍成長阻害は、未注射の腫瘍における88%から注射を施した腫瘍における96%に及んだ。サイトカインmRNA処置で処置した群には、ルシフェラーゼ対照mRNAで処置した群と比較して生存率中央値上昇があった(図13D)。
ヒトサイトカインmRNAのin vitro発現を評価するために、ヒトサイトカインIL-15 sushi、IL-12sc、GM-CSFおよびIFNα2b(配列番号26、18、29および23)(ModB)をコードするmRNA混合物を、4つのメラノーマ腫瘍細胞株(A375、A101D、A2058およびHs294T)に加えてHEK293細胞株にトランスフェクトした(図14A)。サイトカインmRNA混合物は、5つのヒト細胞株のパネルにわたって用量依存的発現および分泌を示した(図14B~F)。
件培地を24時間の時点で回収し、希釈し、ヒトPBMCに添加した(図15A)。IL-15 sushi、IL-12sc、GM-CSFおよびIFNα2bのサイトカインmRNA混合物で処置したドナー6名からのIFNγレベル中央値は、5623pg/mLであったが、IL-12sc、IFNα2b、IL-15 sushiまたはGM-CSFの個々のサイトカインmRNAでの処置は、それぞれ、534、67、17および4pg/mLのIFNγレベル中央値を誘導した(図15B)。
える誘導を示し、腫瘍内mRNA注射後8時間までにピーク誘導が発生した。
B16F10腫瘍担持マウスに、IL-2、Flt3リガンド(FLT3L)、41BBL(CD137Lまたは腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー9としても公知)およびCD27L-CD40L(これは、CD70としても公知のCD27Lの可溶性ドメインとCD40Lの可溶性ドメインの融合タンパク質を含み;CD27LとCD40Lの両方が、CD27LまたはCD40Lのどちらかの3つの可溶性ドメインを含み、これらの可溶性ドメインのすべてが、GS-リンカー配列によって隔てられている)(図18A、配列番号32、62、68、および74)をコードする、ModA(「標準」)サイトカインmRNA、またはIL-2、FLT3L、41BBLおよびCD27L-CD40L(図18B、配列番号35、65、71、および77)をコードするModB(「修飾」)サイトカインmRNAの腫瘍内注射を施した。加えて、IFNαをコードするModA mRNA(配列番号44)、またはIFNαをコードするModB mRNA(配列番号47)のどちらかを、それぞれ、ModAまたはModB mRNA混合物に加えた(図18Dおよび18E)。抗腫瘍活性を評定した。
抗体の全身投与と組み合わせたサイトカインmRNAの腫瘍内注射の効果を評価するために、マウスの左右両方の側腹部にB16F10またはMC38腫瘍細胞を生着させた。マウスの側腹部の腫瘍の一方のみに、11、15、19、23日目に、IL-15 sushi、IL-12sc、GM-CSFおよびIFNα(ModB;配列番号53、41、59および47)のサイトカインmRNA混合物の4回の腫瘍内注射を施したが、他方の側腹部の腫瘍は、未処置のまま放置した。マウスには、10、13、16、19、22、25日目に、抗PD1抗体(5mg/kgでの、ラットIgG2a抗マウスPD-1クローンRMP1-14のSanofiマウス化バージョン)の腹腔内注射も施した。群は、次の通りであった:1)対照mRNA(全mRNA 80μg;1.6mg/mLでの50μL腫瘍内注射)、加えて、アイソタイプ抗体(クローンMOPC-21(BioLegend);5mg/kg);2)対照mRNA、加えて、抗PD1抗体;3)サイトカインmRNA、加えて、対照アイソタイプ抗体;および4)サイトカインmRNA、加えて、抗PD1。B16F10(図20A)およびMC38(図20B)腫瘍モデル両方において全生存率をモニターした。両方の腫瘍モデルにおいて、最高全生存率は、サイトカインmRNAと抗PD-1の組合せでの処置で観察され、この研究の終了時にB16F10担持マウスの60%およびMC38担持マウスの80%が無腫瘍であった。B16F10腫瘍モデルでは、抗PD-1またはサイトカインmRNA単独で処置したマウスの10%が無腫瘍であったが、MC38モデルでは、抗PD-1で処置したマウスの40%、およびサイトカイン単独で処置したマウスの30%が無腫瘍であった。これらの結果は、サイトカインmRNAと抗PD-1抗体の組合せに関連する強い抗腫瘍活性を示す。
、SC腫瘍は拒絶されたが、肺転移は徐々に増した。最高全生存率は、サイトカインmRNAと抗PD-1の組合せ処置で観察された。サイトカインmRNA単独で処置したマウスの6~7%は無腫瘍であったが、単独での抗PD-1、または対照mRNA+アイソタイプ抗体を施したマウスはすべて、高い腫瘍量のため、22日目に屠殺した。これらの結果は、肺疑似転移を有するこのB16F10腫瘍モデルにおけるサイトカインmRNAと抗PD-1抗体の組合せに関連する強い抗腫瘍活性を示すが、単独での抗PD-1抗体は、抗腫瘍活性を一切示さなかった。
インmRNA混合物の3回の腫瘍内注射を施した。腫瘍接種後13、17、20および24日目に、マウスに、抗CTLA-4抗体(マウス1匹当たり100μg/200μL;InVivoMAbからのクローン9H10)またはアイソタイプ対照抗体(マウス1匹当たり100μg/200μL;BioXCellからのアルメニアハムスターIgG)の腹腔内(IP)注射も施した。SC腫瘍の腫瘍成長はもちろん生存率もモニターした。群は、次の通りであった:1)サイトカインmRNA、加えて、抗CTLA-4抗体(図21E);2)サイトカインmRNA、加えて、アイソタイプ対照抗体(図21F);3)対照mRNA、加えて、抗CTLA-4抗体(図21G)および4)対照mRNA、加えて、アイソタイプ対照抗体(図21H)。腫瘍内サイトカインmRNAとIP注射抗CTLA-4の併用療法は、最も強い抗腫瘍活性を生じさせる結果となり、腫瘍接種後60日目にマウス9匹のうちの6匹が無腫瘍マウスであった(図21E)。サイトカインmRNA、加えて、アイソタイプ対照抗体での処置(図21F)は、抗腫瘍活性を然程誘導せず、マウス9匹のうち2匹が無腫瘍マウスであった。比較して、対照mRNA、加えて、抗CTLA-4抗体(図21G)または対照mRNA、加えて、アイソタイプ対照抗体(図21H)のどちらかを施した2群では、研究の終わりに無腫瘍マウスは残存しなかった。生存パーセントは、図21Iに描示されており、この図は、サイトカインmRNA単独で処置したマウスの33%が無腫瘍であった一方で、サイトカインmRNAと抗CTLA-4の組合せ処置では研究終了時(70日目)に腫瘍担持マウスについて67%である最高全生存率を示す。これらの結果は、単独での抗CTLA-4抗体が抗腫瘍活性を一切示さなかったこのB16F10腫瘍モデルにおいて、単独でのサイトカインmRNA、およびサイトカインmRNAと抗CTLA-4抗体の組合せに関連する、強い抗腫瘍活性を示す。
様々な種類のがんにおけるサイトカインmRNAの腫瘍内注射の効果を評価するために、5つの異種移植マウスモデル-KM12(CRC)、RPMI8226(骨髄腫)、NCI-N87(胃がん)、A375(メラノーマ)およびNCI-H1975(NSCLC)-を、実施例1で説明したように試験した。KM12(CRC)、RPMI8226(骨髄腫)、NCI-N87(胃がん)、A375(メラノーマ)、およびNCI-H1975(NSCLC)腫瘍を担持しているマウスに、IL-15 sushi、IL-12sc、GM-CSFおよびIFNα(ModB;配列番号26、18、29および23)のヒトサイトカインmRNA混合物 8μg(2μg/標的)の単回腫瘍内注射を施し、24時間の時点で腫瘍内のコードされたサイトカインを評定した。IL-15 sushi(図22D)、IL-12sc(図22A)、GM-CSF(図22C)およびIFNα(図22B)の4つのサイトカインの各々についての発現が、異種移植モデル5つすべてにおいて検出され、NCI-H1975に関して観察されたサイトカインレベルが最も高く、これにA375、NCI-N87、RPMI8226、そしてKM12が続いた。
コードされたサイトカインの発現に対する種々の腫瘍内mRNA用量の効果を、右側腹部に単一A375腫瘍を生着させたマウスの血清において検査した。マウスに、ヒトIL-15 sushi、IL-12sc、GM-CSFおよびIFNα(ModB;配列番号26、18、29および23)のサイトカインmRNA混合物の単回腫瘍内注射を施した。腫瘍内mRNA注射後6時間の時点で血清を採取し、サイトカイン発現をMeso Scale Discoveryアッセイによって分析した。mRNAにコードされたサイトカインの各々についての用量依存的発現が、80μg(20μg)の最高用量から0.0256μg(0.0064μg)の最低用量まで、血清中で観察された。結果を図2
3A~Dに示す。
一方の側腹部に単一のCT26腫瘍を担持しているマウスに、IL-15 sushi、GM-CSF、IFNαおよびIL-12sc(ModB;配列番号53、41、59および47)のサイトカインmRNA混合物の4回の腫瘍内注射を施した。初回腫瘍内mRNA投与の13日後に血液を採取し、gp70腫瘍抗原に対して特異的なT細胞をフローサイトメトリーにより定量した。血液中のgp70腫瘍抗原に対して特異的なT細胞の出現頻度は、mRNAサイトカインの腫瘍内注射時のマウスにおいて、対照RNAを施したマウスと比較して強く増加された。
左右側腹部にB16F10腫瘍を担持しているマウスの、細胞0.5×106個で発症させた右側の腫瘍に、mRNA 80μg(20μg/標的)の単回腫瘍内注射を施した(腫瘍を処置した)が、細胞0.25×106個で発症させた腫瘍は、未処置のままとした。mRNAの腫瘍内注射後7日の時点で、両方の腫瘍を採取し、RNAを単離し、RNA配列決定分析に供した。図27A~Cに示すように、IL-15 sushi、GM-CSF、IFNαおよびIL-12sc(配列番号59、53、41および47)のサイトカインmRNA混合物での処置は、様々なIFNガンマ応答遺伝子を含む複数の炎症誘発性経路を上方調節した。炎症誘発性/IFNガンマ関連経路の上方調節は、処置した腫瘍においても、未処置の腫瘍においても発生し、これは、局所腫瘍内処置に全身性免疫調節効果があることを支持した。
よびCD8+T細胞を増加させる
左右側腹部にB16F10腫瘍を担持しているマウスの、細胞0.5×106個で発症させた右側の腫瘍、腫瘍の一方のみ、にmRNA 80μg(20μg/標的)の単回腫瘍内注射を施した(腫瘍を処置した)が、細胞0.25×106個で発症させた他方の腫瘍は、未処置のままとした。腫瘍内mRNA注射後7日の時点で、両方の腫瘍を採取し、CD4+、CD8+およびFoxP3+細胞について抗体で染色するIHC(免疫蛍光顕微鏡法)のために処理した。図28Aおよび28Bにおける腫瘍からのマウスは、サイトカインmRNAで処置し、その一方で、図28CおよびDにおける腫瘍からのマウスは、対照mRNAで処置した。パネルAおよびCは、mRNAの注射を施した腫瘍からのものであり、その一方で、パネルBおよびDは、注射を施していない対応する反対側の腫瘍からのものである。(図28A~D)。サイトカインmRNA処置群と対照mRNA処置群の両方について、RNAの注射を施した腫瘍5つ、および未注射の対応する反対側の腫瘍5つを、CD4+、CD8+、FOXP3+細胞について免疫蛍光染色した。細胞の相対出現頻度および比を図28E、F、Gにプロットした。これらの結果は、IL-15 sushi、GM-CSF、IFNαおよびIL-12sc(配列番号59、53、41および47)のサイトカインmRNA混合物が、CD8+およびCD4+T細胞浸潤を増加させて、CD8+/Treg比の変化をもたらすことを示す。免疫浸潤の増加は、処置した腫瘍においても未処置の腫瘍においても発生し、これは、局所腫瘍内処置に全身性免疫調節効果があるという考えを支持した。
単一B16F10腫瘍を担持しているマウスに、Thy1.1タンパク質をコードするmRNAの単回腫瘍内注射を施した(図29A~G)。腫瘍内注射のおおよそ18時間後、腫瘍を解離させ、抗体のパネルで染色し、フローサイトメトリーを行って、Thy1.1タンパク質を発現する細胞を定義した。これらの結果は、腫瘍細胞と免疫細胞の両方がmRNAを取込み、発現することを示す。
B16F10腫瘍を担持しているマウスに、IL-15 sushi、GM-CSF、IFNαおよびIL-12sc(配列番号59、53、41および47)のサイトカインmRNA混合物80、8または0.8μgの単回mRNA注射を施した。腫瘍内注射のおおよそ6時間後、腫瘍を除去し、溶解し、腫瘍溶解物中のIL-15 sushi、GM-CSF、IFNαおよびIL-12sc、IFNガンマおよびIP-10のレベルを定量した。図30A~Fは、サイトカインmRNAが用量依存的に腫瘍内に発現されたことを示す。
B16F10腫瘍を担持しているマウスに、ホタルルシフェラーゼをコードするmRNA 50μgの単回腫瘍内注射を施した。6および24時間の時点で、マウス3匹を屠殺し、腫瘍、肝臓、脾臓、腫瘍流入領域リンパ節(TDLN)および非腫瘍流入領域リンパ節(NDLN)をex vivoでルシフェラーゼ発現について分析した。図32A~Bは、ルシフェラーゼ発現が腫瘍内で最も高度であり、腫瘍内での発現が、いずれの他の組織より100倍を超えて高度であったことを示す。
B16F10腫瘍を担持しているマウスの群を、合計4週間にわたって枯渇用抗体(抗CD4、抗CD8、抗NK1.1)100μgでの週1回の腹腔内注射により処置した。IL-15 sushi、GM-CSF、IFNαおよびIL-12sc(配列番号59、53、41および47)のサイトカインmRNA混合物 80μgでの処置の前日に、抗体媒介細胞枯渇を開始した。全生存率に対する抗体の枯渇効果をモニターした。図34に示すこれらの結果は、CD8+、CD4+またはNK細胞の個々の枯渇が、サイトカインmRNAの抗腫瘍活性および全生存率を、様々な程度に、低下させたことを示す。
WT C57BL6Jマウス、およびマウスIFNγが欠損している(IFNγKO)C57BL6Jマウスに、実施例1で説明したようにB16F10腫瘍細胞を移植した。IL-15 sushi、GM-CSF、IFNαおよびIL-12sc(配列番号59、53、41および47)のサイトカインmRNA混合物80μg(20μg/標的)または対照mRNA 80μgの腫瘍内注射によってマウスを処置し、全生存率をモニターした。図35に描示されているこれらの結果は、IFNγを欠いているマウスが、サイトカインmRNAで処置されたときに検出可能な抗腫瘍応答を示さなかったことを示す。
Claims (26)
- 第1のRNAとさらなるRNAを含む、固形腫瘍の処置または予防に使用するための医薬組成物であって、第1のRNAは、IL-12scタンパク質、IL-15 sushiタンパク質、IFNαタンパク質、またはGM-CSFタンパク質をコードし、
a.第1のRNAがIL-12scタンパク質をコードする場合には、さらなるRNAは、IL-15 sushiタンパク質、IFNαタンパク質、およびGM-CSFタンパク質をコードし、
b.第1のRNAがIL-15 sushiタンパク質をコードする場合には、さらなるRNAは、IL-12scタンパク質、IFNαタンパク質、およびGM-CSFタンパク質をコードし、
c.第1のRNAがIFNαタンパク質コードする場合には、さらなるRNAは、IL-15 sushiタンパク質、IL-12scタンパク質、およびGM-CSFタンパク質をコードし、
d.第1のRNAがGM-CSFタンパク質をコードする場合には、さらなるRNAは、IL-15 sushiタンパク質、IFNαタンパク質、およびIL-12scタンパク質をコードする、
前記医薬組成物。 - IFNαタンパク質は、IFNα2bタンパク質である、請求項1に記載の医薬組成物。
- (i)IL-12scタンパク質をコードするRNAは、配列番号17もしくは18のヌクレオチド配列、もしくは配列番号17もしくは18のヌクレオチド配列に対して少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列;(ii)IL-12scタンパク質は、配列番号14のアミノ酸配列、もしくは配列番号14のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;または、(i)および(iiの組み合わせ、を含む、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- (i)IL-15 sushiタンパク質をコードするRNAは、配列番号26のヌクレオチド配列、もしくは配列番号26のヌクレオチド配列に対して少なくとも80%の同
一性を有するヌクレオチド配列;(ii)IL-15 sushiタンパク質は、配列番号24のアミノ酸配列、もしくは配列番号24のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;または(i)および(iiの組み合わせ、を含む、請求項1~3のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - (i)IFNαタンパク質をコードするRNAは、配列番号22もしくは23のヌクレオチド配列、もしくは配列番号22もしくは23のヌクレオチド配列に対して少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列:(ii)IFNαタンパク質は、配列番号19のアミノ酸配列、もしくは配列番号19のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;または(i)および(iiの組み合わせ、を含む、請求項1~4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- (i)GM-CSFタンパク質をコードするRNAは、配列番号29のヌクレオチド配列、もしくは配列番号29のヌクレオチド配列に対して少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列;(ii)GM-CSFタンパク質は、配列番号27のアミノ酸配列、もしくは配列番号27のアミノ酸配列に対して少なくとも80%の同一性を有するアミノ酸配列;または(i)および(iiの組み合わせ、を含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つのRNAは、少なくとも1つのウリジンの代わりに、場合により各ウリジンの代わりに、修飾ヌクレオシドを含み、場合により各RNAは、少なくとも1つのウリジンの代わりに、場合により各ウリジンの代わりに、修飾ヌクレオシドを含む、、請求項1~6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 修飾ヌクレオシドは、プソイドウリジン(ψ)、N1-メチル-プソイドウリジン(m1ψ)、および5-メチル-ウリジン(m5U)から独立して選択される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つのRNAは、1つより多くのタイプの修飾ヌクレオシドを含み、該修飾ヌクレオシドは、プソイドウリジン(ψ)、N1-メチル-プソイドウリジン(m1ψ)、および5-メチル-ウリジン(m5U)から独立して選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つのRNAは、5’キャップ m2 7,3’-OGppp(m1 2’-O)ApGまたは3’-O-Me-m7G(5’)ppp(5’)Gを含み、場合により、各RNAは、5’キャップ m27,3’-OGppp(m12’-O)ApGまたは3’-O-Me-m7G(5’)ppp(5’)Gを含む、請求項1~9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つのRNA、場合により各RNAは、配列番号2、4および6からなる群から選択されるヌクレオチド配列、または配列番号2、4および6からなる群から選択されるヌクレオチド配列に対して少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む5’UTRを含む、請求項1~10のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つのRNA、場合により各RNAは、配列番号8のヌクレオチド配列、または配列番号8のヌクレオチド配列に対して少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む3’UTRを含む、請求項1~11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つのRNA、場合により各RNAは、ポリAテールを含み、場合により、ポリAテールは、少なくとも100ヌクレオチドを含み、または場合により、ポリAテー
ルは、配列番号78で示されるポリAテールを含む、請求項1~12のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 1つまたはそれ以上のRNAは:
a.m2 7,3’-OGppp(m1 2’-O)ApGまたは3’-O-Me-m7G(5’)ppp(5’)Gを含む5’キャップ;
b.(i)配列番号2、4および6からなる群から選択されるヌクレオチド配列、または(ii)配列番号2、4および6からなる群から選択されるヌクレオチド配列に対して少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む5’UTR;
c.(i)配列番号8のヌクレオチド配列、または(ii)配列番号8のヌクレオチド配列に対して少なくとも80%の同一性を有するヌクレオチド配列を含む3’UTR;ならびに
d.少なくとも100ヌクレオチドを含むポリAテール、場合により、ポリAテールは、配列番号78に示されるポリAテールを含む、
を含む、請求項1~13のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - IL-12scタンパク質をコードするRNAのコード配列が、各ウリジンの代わりにN1-メチル-プソイドウリジン(m1ψ)を持つ配列番号18からなり、IL-15 sushiタンパク質をコードするRNAのコード配列が、各ウリジンの代わりにN1-メチル-プソイドウリジン(m1ψ)を持つ配列番号26からなり、IFNαタンパク質をコードするRNAのコード配列が、各ウリジンの代わりにN1-メチル-プソイドウリジン(m1ψ)を持つ配列番号23からなる、およびGM-CSFタンパク質をコードするRNAのコード配列が、各ウリジンの代わりにN1-メチル-プソイドウリジン(m1ψ)を持つ配列番号29からなり、
各RNAは、
a.m2 7,3’-OGppp(m1 2’-O)ApGまたは3’-O-Me-m7G(5’)ppp(5’)Gを含む5’キャップ;
b.配列番号2、4もしくは6のヌクレオチド配列を含む5’UTR;
c.配列番号8のヌクレオチド配列を含む3’UTR;および
d.配列番号78のヌクレオチド配列を含むポリAテール;を含み、
組成物におけるRNAのモル比または重量比は1:1:1:1である、
請求項1~14のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - さらなる治療剤をさらに含み、さらなる治療剤は、抗がん治療剤、場合によりチェックポイントモジュレーターであり、場合により、チェックポイントモジュレーターは、抗PD1抗体、抗CTLA-4抗体、または抗PD1抗体と抗CTLA-4抗体の組合せである、請求項1~15のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 固形腫瘍は、肉腫、癌腫またはリンパ腫である、請求項1~16のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 固形腫瘍は、肺、結腸、卵巣、子宮頸部、子宮、腹膜、精巣、陰茎、舌、リンパ節、膵臓、骨、乳房、前立腺、軟部組織、結合組織、腎臓、肝臓、脳、甲状腺または皮膚におけるものである、請求項1~17のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 固形腫瘍は、上皮腫瘍、ホジキンリンパ腫(HL)、非ホジキンリンパ腫、前立腺腫瘍、卵巣腫瘍、腎細胞腫瘍、消化管腫瘍、肝腫瘍、結腸直腸腫瘍、脈管構造を伴う腫瘍、中皮腫腫瘍、膵腫瘍、乳房腫瘍、肉腫腫瘍、肺腫瘍、結腸腫瘍、脳腫瘍、メラノーマ腫瘍、小細胞肺腫瘍、神経芽腫腫瘍、精巣腫瘍、癌腫腫瘍、腺癌腫瘍、神経膠腫腫瘍、精上皮腫腫瘍、網膜芽細胞腫、または骨肉腫腫瘍である、請求項1~18のいずれか1項に記載の
医薬組成物。 - RNAは、
a.腫瘍内または腫瘍周囲投与される;
b.液体、固体またはその組み合わせに製剤化される;
c.注射用に製剤化される;
d.対象はヒトである;
e.複数のRNAは、同時に投与される、;
f.複数のRNAは、注射によって投与され、該RNAは、注射の前に液体溶液中で混合される;
g.複数のRNAは、該RNAの組合せを含む組成物を投与することにより投与される、;または
h.(a)~(g)のいずれか2以上の組み合わせである、
請求項1~19のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 1つまたはそれ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤および/または賦形剤をさらに含む、請求項1~20のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される水溶液をさらに含む、請求項1~21のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容される水溶液は、リンガー液である、請求項22に記載の医薬組成物。
- RNAと複合体を形成している脂質部分をさらに含む、請求項1~23のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 脂質部分は、カチオン性脂質および中性脂質を含むリポソームまたはリポプレックスである、請求項24に記載の医薬組成物。
- 請求項1~25のいずれか1項に記載の医薬組成物を含む、固形腫瘍を処置または予防するためのキットであって、場合により、RNAは、別々のバイアル内にあり、場合により、固形腫瘍を処置または予防するための医薬組成物の使用説明書をさらに含む、前記キット。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2024045866A JP2024073650A (ja) | 2017-02-28 | 2024-03-22 | 治療用rna |
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762464981P | 2017-02-28 | 2017-02-28 | |
US62/464,981 | 2017-02-28 | ||
EP17306089 | 2017-08-23 | ||
EP17306089.8 | 2017-08-23 | ||
US201762597527P | 2017-12-12 | 2017-12-12 | |
US62/597,527 | 2017-12-12 | ||
JP2019546924A JP6949131B2 (ja) | 2017-02-28 | 2018-02-27 | 治療用rna |
JP2021037923A JP7201725B2 (ja) | 2017-02-28 | 2021-03-10 | 治療用rna |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021037923A Division JP7201725B2 (ja) | 2017-02-28 | 2021-03-10 | 治療用rna |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2024045866A Division JP2024073650A (ja) | 2017-02-28 | 2024-03-22 | 治療用rna |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023030083A JP2023030083A (ja) | 2023-03-07 |
JP7461449B2 true JP7461449B2 (ja) | 2024-04-03 |
Family
ID=61569463
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019546924A Active JP6949131B2 (ja) | 2017-02-28 | 2018-02-27 | 治療用rna |
JP2021037923A Active JP7201725B2 (ja) | 2017-02-28 | 2021-03-10 | 治療用rna |
JP2022203863A Active JP7461449B2 (ja) | 2017-02-28 | 2022-12-21 | 治療用rna |
JP2024045866A Pending JP2024073650A (ja) | 2017-02-28 | 2024-03-22 | 治療用rna |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019546924A Active JP6949131B2 (ja) | 2017-02-28 | 2018-02-27 | 治療用rna |
JP2021037923A Active JP7201725B2 (ja) | 2017-02-28 | 2021-03-10 | 治療用rna |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2024045866A Pending JP2024073650A (ja) | 2017-02-28 | 2024-03-22 | 治療用rna |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20200147176A1 (ja) |
EP (1) | EP3589308A1 (ja) |
JP (4) | JP6949131B2 (ja) |
KR (1) | KR20190124750A (ja) |
CN (1) | CN110337305A (ja) |
AU (1) | AU2018229278A1 (ja) |
BR (1) | BR112019017743A2 (ja) |
CA (1) | CA3054733A1 (ja) |
CL (1) | CL2019002461A1 (ja) |
CO (1) | CO2019010355A2 (ja) |
CR (1) | CR20190444A (ja) |
EC (1) | ECSP19070336A (ja) |
IL (1) | IL268894A (ja) |
MA (1) | MA47680A (ja) |
MX (1) | MX2019010269A (ja) |
PE (1) | PE20200735A1 (ja) |
PH (1) | PH12019501959A1 (ja) |
SG (1) | SG11201907846VA (ja) |
TW (1) | TW201842921A (ja) |
UY (1) | UY37621A (ja) |
WO (1) | WO2018160540A1 (ja) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CR20190444A (es) * | 2017-02-28 | 2019-12-17 | Sanofi Sa | Arn terapéutico |
US11485972B2 (en) | 2017-05-18 | 2022-11-01 | Modernatx, Inc. | Modified messenger RNA comprising functional RNA elements |
KR20200121297A (ko) | 2018-01-05 | 2020-10-23 | 오타와 하스피털 리서치 인스티튜트 | 변형된 오르토폭스바이러스 벡터 |
TW202026423A (zh) * | 2018-08-24 | 2020-07-16 | 法商賽諾菲公司 | 用於實體瘤癌症的治療性rna |
JP2022518236A (ja) * | 2019-01-21 | 2022-03-14 | サノフイ | 進行期固形腫瘍がんに対する治療用rnaおよび抗pd1抗体 |
MX2021008604A (es) * | 2019-01-21 | 2021-10-26 | Sanofi Sa | Arn terapeutico para tumores solidos cancerigenos en etapa avanzada. |
EP4041400A1 (en) * | 2019-10-09 | 2022-08-17 | Translate Bio, Inc. | Compositions, methods and uses of messenger rna |
CN115811986A (zh) | 2020-04-22 | 2023-03-17 | 生物技术欧洲股份公司 | 冠状病毒疫苗 |
JP2023535225A (ja) | 2020-07-24 | 2023-08-16 | ストランド セラピューティクス インコーポレイテッド | 改変ヌクレオチドを含む脂質ナノ粒子 |
WO2022086140A1 (ko) * | 2020-10-20 | 2022-04-28 | 에스티팜 주식회사 | 5'-캡핑된 rna 합성용 올리고뉴클레오티드 |
AR124599A1 (es) | 2021-01-08 | 2023-04-12 | Strand Therapeutics Inc | Constructos de expresión y usos de estos |
WO2022162027A2 (en) * | 2021-01-27 | 2022-08-04 | Curevac Ag | Method of reducing the immunostimulatory properties of in vitro transcribed rna |
WO2023056915A1 (en) * | 2021-10-08 | 2023-04-13 | Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. | Polynucleotides encoding interleukin-12 (il-12) and related composition and methods thereof |
CN116179549A (zh) | 2021-12-08 | 2023-05-30 | 南京吉迈生物技术有限公司 | 通过5’utr序列变体修饰基因转录和翻译效率 |
WO2023212618A1 (en) | 2022-04-26 | 2023-11-02 | Strand Therapeutics Inc. | Lipid nanoparticles comprising venezuelan equine encephalitis (vee) replicon and uses thereof |
CN117327709A (zh) * | 2022-06-24 | 2024-01-02 | 深圳瑞吉生物科技有限公司 | 用于实体肿瘤的治疗性mRNA及其应用 |
WO2024002985A1 (en) | 2022-06-26 | 2024-01-04 | BioNTech SE | Coronavirus vaccine |
WO2024026490A1 (en) | 2022-07-28 | 2024-02-01 | Sqz Biotechnologies Company | Polynucleotides encoding linked antigens and uses thereof |
WO2024074211A1 (en) * | 2022-10-06 | 2024-04-11 | BioNTech SE | Rna compositions targeting claudin-18.2 |
WO2024074634A1 (en) * | 2022-10-06 | 2024-04-11 | BioNTech SE | Rna compositions targeting claudin-18.2 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016170176A1 (en) | 2015-04-22 | 2016-10-27 | Curevac Ag | Rna containing composition for treatment of tumor diseases |
JP6949131B2 (ja) | 2017-02-28 | 2021-10-13 | サノフイSanofi | 治療用rna |
Family Cites Families (71)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US5116964A (en) | 1989-02-23 | 1992-05-26 | Genentech, Inc. | Hybrid immunoglobulins |
US5595756A (en) | 1993-12-22 | 1997-01-21 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents |
EP1442750B1 (en) | 1997-11-20 | 2012-08-01 | Vical Incorporated | Treatment of cancer using cytokine-expressing polynucleotides and compositions therefor |
EP1248654B1 (en) | 2000-01-20 | 2005-10-05 | Universität Zürich Institut für Medizinische Virologie | Intra-tumoral administration of il-12 encoding naked nucleic acid molecules |
ES2164011B1 (es) | 2000-02-25 | 2003-05-16 | Inst Cientifico Tecnol Navarra | Uso combinado de la quimiocina ip-10 y la interleucina-12 en la preparacion de composiciones para el tratamiento de tumores malignos. |
ATE464317T1 (de) | 2001-06-05 | 2010-04-15 | Curevac Gmbh | Stabilisierte mrna mit erhöhtem g/c-gehalt für die gentherapie |
US7235358B2 (en) | 2001-06-08 | 2007-06-26 | Expression Diagnostics, Inc. | Methods and compositions for diagnosing and monitoring transplant rejection |
DE10162480A1 (de) | 2001-12-19 | 2003-08-07 | Ingmar Hoerr | Die Applikation von mRNA für den Einsatz als Therapeutikum gegen Tumorerkrankungen |
AU2003235707A1 (en) | 2002-01-18 | 2003-07-30 | Curevac Gmbh | Immunogenic preparations and vaccines on the basis of mrna |
ES2654064T3 (es) | 2002-07-03 | 2024-03-13 | Ono Pharmaceutical Co | Composiciones inmunopotenciadoras que comprenden anticuerpos anti-PD-L1 |
DE10248141B4 (de) | 2002-10-11 | 2007-04-19 | Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf | Nukleinsäuren und deren Verwendung für die Gentherapie |
DE102004035227A1 (de) | 2004-07-21 | 2006-02-16 | Curevac Gmbh | mRNA-Gemisch zur Vakzinierung gegen Tumorerkrankungen |
DE102004042546A1 (de) | 2004-09-02 | 2006-03-09 | Curevac Gmbh | Kombinationstherapie zur Immunstimulation |
KR101339628B1 (ko) | 2005-05-09 | 2013-12-09 | 메다렉스, 인코포레이티드 | 예정 사멸 인자 1(pd-1)에 대한 인간 모노클로날 항체, 및 항-pd-1 항체를 단독 사용하거나 기타 면역 요법제와 병용한 암 치료 방법 |
DE102005023170A1 (de) | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Curevac Gmbh | Optimierte Formulierung für mRNA |
RS63964B1 (sr) | 2005-08-23 | 2023-03-31 | Univ Pennsylvania | Rnk koja sadrži modifikovane nukleozide i postupci za njenu upotrebu |
EP1777294A1 (en) | 2005-10-20 | 2007-04-25 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | IL-15Ralpha sushi domain as a selective and potent enhancer of IL-15 action through IL-15Rbeta/gamma, and hyperagonist (IL15Ralpha sushi -IL15) fusion proteins |
PL2170959T3 (pl) | 2007-06-18 | 2014-03-31 | Merck Sharp & Dohme | Przeciwciała przeciwko ludzkiemu receptorowi programowanej śmierci PD-1 |
US20090028857A1 (en) | 2007-07-23 | 2009-01-29 | Cell Genesys, Inc. | Pd-1 antibodies in combination with a cytokine-secreting cell and methods of use thereof |
US20130108663A1 (en) | 2007-09-14 | 2013-05-02 | Vrije Universiteit Brussel | Enhancing the t-cell stimulatory capacity of human antigen presenting cells in vitro and in vivo and their use in vaccination |
HUE029164T2 (hu) | 2007-09-14 | 2017-02-28 | Univ Brussel Vrije | Humán antigén-prezentáló sejtek T-sejteket stimuláló képességének fokozása és azok alkalmazása vakcinázásra |
WO2009046739A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Curevac Gmbh | Composition for treating prostate cancer (pca) |
WO2009046738A1 (en) | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Curevac Gmbh | Composition for treating lung cancer, particularly of non-small lung cancers (nsclc) |
PT2176408E (pt) | 2008-01-31 | 2015-04-23 | Curevac Gmbh | Ácidos nucleicos compreendendo a fórmula (nuglxmgnnv)a e os seus derivados como agentes/adjuvantes imunoestimuladores |
WO2009114816A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Therapeutic cancer antigens |
WO2009149539A1 (en) | 2008-06-10 | 2009-12-17 | Université de Montréal | Enhancing antigen-specific cd8+ t cell response using irf-7 mrna |
PL2350129T3 (pl) | 2008-08-25 | 2015-12-31 | Amplimmune Inc | Kompozycje antagonistów PD-1 i sposoby stosowania |
WO2010037408A1 (en) | 2008-09-30 | 2010-04-08 | Curevac Gmbh | Composition comprising a complexed (m)rna and a naked mrna for providing or enhancing an immunostimulatory response in a mammal and uses thereof |
EP3112467B1 (en) | 2009-12-07 | 2018-02-14 | The Trustees of the University of Pennsylvania | Rna preparations comprising purified modified rna for reprogramming cells |
BR112012024166A2 (pt) | 2010-03-23 | 2022-09-27 | Intrexon Corp | Vetores condicionalmente expressando proteínas terapêuticas, células hospedeiras compreendendo os vetores, e usos dos mesmos |
US8907053B2 (en) | 2010-06-25 | 2014-12-09 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Immunosuppression modulating compounds |
EP4180057A1 (en) | 2010-07-06 | 2023-05-17 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Virion-like delivery particles for self-replicating rna molecules |
CN104531812A (zh) | 2010-10-01 | 2015-04-22 | 现代治疗公司 | 设计核酸及其使用方法 |
WO2012116715A1 (en) | 2011-03-02 | 2012-09-07 | Curevac Gmbh | Vaccination in newborns and infants |
WO2012116714A1 (en) | 2011-03-02 | 2012-09-07 | Curevac Gmbh | Vaccination in elderly patients |
WO2012145493A1 (en) | 2011-04-20 | 2012-10-26 | Amplimmune, Inc. | Antibodies and other molecules that bind b7-h1 and pd-1 |
ES2911677T3 (es) | 2011-10-03 | 2022-05-20 | Modernatx Inc | Nucleósidos, nucleótidos y ácidos nucleicos modificados, y sus usos |
US20150017121A1 (en) | 2011-10-11 | 2015-01-15 | Universitat Zurich | Combination medicament comprising il-12 and an agent for blockade of t-cell inhibitory molecules for tumour therapy |
EP2623121A1 (en) | 2012-01-31 | 2013-08-07 | Bayer Innovation GmbH | Pharmaceutical composition comprising a polymeric carrier cargo complex and an antigen |
WO2013120497A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Curevac Gmbh | Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded therapeutic protein |
US20140010861A1 (en) * | 2012-04-02 | 2014-01-09 | modeRNA Therapeutics | Modified polynucleotides for the production of proteins associated with human disease |
CA2888896A1 (en) * | 2012-10-24 | 2014-05-01 | Admune Therapeutics Llc | Il-15r alpha forms, cells expressing il-15r alpha forms, and therapeutic uses of il-15r alpha and il-15/il-15r alpha complexes |
RU2718988C2 (ru) | 2013-02-22 | 2020-04-15 | Куревак Аг | Комбинация противораковой рнк-вакцины и ингибитора пути pd-1 и ее применение |
ES2689523T3 (es) | 2013-03-14 | 2018-11-14 | Translate Bio, Inc. | Composiciones a base de ARNM del gen CFTR y métodos y usos relacionados |
EP3770176A1 (en) | 2013-05-02 | 2021-01-27 | AnaptysBio, Inc. | Antibodies directed against programmed death-1 (pd-1) |
CN104250302B (zh) | 2013-06-26 | 2017-11-14 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 抗pd‑1抗体及其应用 |
CA2915904A1 (en) | 2013-08-21 | 2015-02-26 | Curevac Ag | Composition and vaccine for treating prostate cancer |
BR112016003400A2 (pt) | 2013-08-21 | 2017-12-05 | Curevac Ag | composição e vacina para tratamento de câncer de pulmão |
PT3702373T (pt) | 2013-09-13 | 2022-09-27 | Beigene Switzerland Gmbh | Anticorpos anti-pd1 e a sua utilização como agentes terapêuticos e de diagnóstico |
US10023626B2 (en) | 2013-09-30 | 2018-07-17 | Modernatx, Inc. | Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides |
JP6502959B2 (ja) | 2013-12-12 | 2019-04-17 | 上海恒瑞医薬有限公司 | Pd−1抗体、その抗原結合性断片及びそれらの医学的使用 |
JP2017501712A (ja) | 2013-12-18 | 2017-01-19 | イントレキソン コーポレーション | 単鎖il−12核酸、ポリペプチド、およびそれらの使用 |
GB2517521B (en) | 2013-12-19 | 2015-07-29 | Anacail Ltd | Drain decontamination system |
TWI681969B (zh) | 2014-01-23 | 2020-01-11 | 美商再生元醫藥公司 | 針對pd-1的人類抗體 |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
CN105031630A (zh) * | 2014-04-28 | 2015-11-11 | 四川大学 | 同时分泌pd-1中和抗体和gm-csf因子的肿瘤细胞疫苗及其制备方法 |
WO2016005004A1 (en) | 2014-07-11 | 2016-01-14 | Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh | Stabilization of poly(a) sequence encoding dna sequences |
TWI595006B (zh) | 2014-12-09 | 2017-08-11 | 禮納特神經系統科學公司 | 抗pd-1抗體類和使用彼等之方法 |
WO2016112983A1 (en) * | 2015-01-15 | 2016-07-21 | Biontech Ag | Cytokine fusion proteins |
WO2016176330A1 (en) | 2015-04-27 | 2016-11-03 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Nucleoside-modified rna for inducing an adaptive immune response |
IL297090A (en) | 2015-07-30 | 2022-12-01 | Macrogenics Inc | Molecules that bind pd-1 and methods of using them |
WO2017024465A1 (en) | 2015-08-10 | 2017-02-16 | Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. | Pd-1 antibodies |
US11034752B2 (en) | 2015-08-12 | 2021-06-15 | Massachusetts Institute Of Technology | Cell surface coupling of nanoparticles |
PE20181322A1 (es) | 2015-09-01 | 2018-08-14 | Agenus Inc | Anticuerpo anti-pd1 y sus metodos de uso |
EP3370768B9 (en) | 2015-11-03 | 2022-03-16 | Janssen Biotech, Inc. | Antibodies specifically binding pd-1 and their uses |
EP3402498A1 (en) | 2016-01-11 | 2018-11-21 | Synlogic, Inc. | Microorganisms programmed to produce immune modulators and anti-cancer therapeutics in tumor cells |
MX2019001920A (es) | 2016-08-19 | 2019-07-01 | Curevac Ag | Arn la terapia contra el cancer. |
TW202026423A (zh) | 2018-08-24 | 2020-07-16 | 法商賽諾菲公司 | 用於實體瘤癌症的治療性rna |
MX2021008604A (es) | 2019-01-21 | 2021-10-26 | Sanofi Sa | Arn terapeutico para tumores solidos cancerigenos en etapa avanzada. |
JP2022518236A (ja) | 2019-01-21 | 2022-03-14 | サノフイ | 進行期固形腫瘍がんに対する治療用rnaおよび抗pd1抗体 |
-
2018
- 2018-02-27 CR CR20190444A patent/CR20190444A/es unknown
- 2018-02-27 SG SG11201907846VA patent/SG11201907846VA/en unknown
- 2018-02-27 AU AU2018229278A patent/AU2018229278A1/en not_active Abandoned
- 2018-02-27 WO PCT/US2018/019878 patent/WO2018160540A1/en unknown
- 2018-02-27 KR KR1020197028213A patent/KR20190124750A/ko active IP Right Grant
- 2018-02-27 JP JP2019546924A patent/JP6949131B2/ja active Active
- 2018-02-27 MX MX2019010269A patent/MX2019010269A/es unknown
- 2018-02-27 UY UY0001037621A patent/UY37621A/es not_active Application Discontinuation
- 2018-02-27 PE PE2019001764A patent/PE20200735A1/es unknown
- 2018-02-27 MA MA047680A patent/MA47680A/fr unknown
- 2018-02-27 CN CN201880013857.3A patent/CN110337305A/zh active Pending
- 2018-02-27 CA CA3054733A patent/CA3054733A1/en active Pending
- 2018-02-27 EP EP18709243.2A patent/EP3589308A1/en active Pending
- 2018-02-27 TW TW107106479A patent/TW201842921A/zh unknown
- 2018-02-27 BR BR112019017743A patent/BR112019017743A2/pt not_active IP Right Cessation
-
2019
- 2019-08-25 IL IL26889419A patent/IL268894A/en unknown
- 2019-08-26 CL CL2019002461A patent/CL2019002461A1/es unknown
- 2019-08-27 US US16/552,248 patent/US20200147176A1/en not_active Abandoned
- 2019-08-27 PH PH12019501959A patent/PH12019501959A1/en unknown
- 2019-09-25 CO CONC2019/0010355A patent/CO2019010355A2/es unknown
- 2019-09-27 EC ECSENADI201970336A patent/ECSP19070336A/es unknown
-
2021
- 2021-03-10 JP JP2021037923A patent/JP7201725B2/ja active Active
- 2021-04-30 US US17/245,605 patent/US11865159B2/en active Active
-
2022
- 2022-12-21 JP JP2022203863A patent/JP7461449B2/ja active Active
-
2023
- 2023-11-21 US US18/516,006 patent/US20240173382A1/en active Pending
-
2024
- 2024-03-22 JP JP2024045866A patent/JP2024073650A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016170176A1 (en) | 2015-04-22 | 2016-10-27 | Curevac Ag | Rna containing composition for treatment of tumor diseases |
JP6949131B2 (ja) | 2017-02-28 | 2021-10-13 | サノフイSanofi | 治療用rna |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Hepatology,2007年,Vol.45, No.3,p.746-754 |
OncoImmunology,2016年,Vol.5, No.2, e1115942 |
Seminars in Oncology,2015年,Vol.42, No.4,p.539-548 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PH12019501959A1 (en) | 2020-07-06 |
CL2019002461A1 (es) | 2020-01-17 |
US20200147176A1 (en) | 2020-05-14 |
JP2020509016A (ja) | 2020-03-26 |
SG11201907846VA (en) | 2019-09-27 |
US20210290730A1 (en) | 2021-09-23 |
CR20190444A (es) | 2019-12-17 |
JP6949131B2 (ja) | 2021-10-13 |
JP2023030083A (ja) | 2023-03-07 |
KR20190124750A (ko) | 2019-11-05 |
UY37621A (es) | 2018-09-28 |
CO2019010355A2 (es) | 2019-10-09 |
MX2019010269A (es) | 2019-10-14 |
EP3589308A1 (en) | 2020-01-08 |
PE20200735A1 (es) | 2020-07-23 |
ECSP19070336A (es) | 2019-10-31 |
TW201842921A (zh) | 2018-12-16 |
CN110337305A (zh) | 2019-10-15 |
US20240173382A1 (en) | 2024-05-30 |
JP7201725B2 (ja) | 2023-01-10 |
US11865159B2 (en) | 2024-01-09 |
MA47680A (fr) | 2020-01-08 |
JP2021098735A (ja) | 2021-07-01 |
BR112019017743A2 (pt) | 2020-04-07 |
AU2018229278A1 (en) | 2019-10-17 |
WO2018160540A1 (en) | 2018-09-07 |
CA3054733A1 (en) | 2018-09-07 |
IL268894A (en) | 2019-10-31 |
JP2024073650A (ja) | 2024-05-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7461449B2 (ja) | 治療用rna | |
JP7395628B2 (ja) | キメラポックスウイルス組成物及びその使用 | |
CA3142513A1 (en) | Flt3l-fc fusion proteins and methods of use | |
JP2022037037A (ja) | 治療用化合物及び方法 | |
EP2513146B1 (en) | Antibodies against ror1 capable of inducing cell death of cll | |
JP2021020921A (ja) | 腫瘍微小環境に影響する抗癌剤と組み合わせたβ−グルカン | |
CN110678192A (zh) | 溶瘤痘苗病毒与免疫检查点抑制剂联合疗法 | |
US20230331804A1 (en) | Nanoparticle systems to stimulate and maintain immune system responsiveness at treatment sites | |
KR20200015469A (ko) | 항-egfr/고친화성 nk-세포 조성물 및 척색종 치료 방법 | |
JP2021512056A (ja) | 細胞活性状態を調節することにより免疫細胞の炎症状態をインビボで変更すること | |
TW202026423A (zh) | 用於實體瘤癌症的治療性rna | |
Chambers et al. | Engineered natural killer cells impede the immunometabolic CD73-adenosine axis in solid tumors | |
KR20190117681A (ko) | Her3 및 cd3에 결합하는 이중특이적 항체 | |
US11419894B2 (en) | Modified natural killer cells for the treatment of cancer | |
CA3241014A1 (en) | Mrna therapeutic compositions | |
WO2015054958A1 (zh) | 一类抗CD20-Flex双功能融合蛋白、其制备方法及用途 | |
Aghajani et al. | Current approaches in glioblastoma multiforme immunotherapy | |
US20220305100A1 (en) | Methods of vaccination and use of cd47 blockade | |
WO2020027217A1 (ja) | がんの治療及び/又は予防のための医薬 | |
CA3218832A1 (en) | Combined therapy using anti-cd300c antibody | |
JP2024514149A (ja) | uPARを標的とするCAR-T細胞及びその使用 | |
NZ749647A (en) | Pseudotyped oncolytic viral delivery of therapeutic polypeptides |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230119 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230119 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240123 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20240220 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240322 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7461449 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |