JP7410868B2 - T細胞受容体およびそれを発現する操作された細胞 - Google Patents
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Description
本出願は、「T CELL RECEPTORS AND ENGINEERED CELLS EXPRESSING SAME」という名称の2018年4月5日に出願された米国仮出願第62/653,516号および「T CELL RECEPTORS AND ENGINEERED CELLS EXPRESSING SAME」という名称の2018年9月28日に出願された米国仮出願第62/739,145号の優先権を主張するものであり、それらの内容はその全体が参照により組み入れられる。
本出願は、電子的フォーマットでの配列表と一緒に提出されている。配列表は、2019年4月3日に作成された664キロバイトサイズである735042015140SeqList.txtと題されるファイルとして提供される。配列表の電子的フォーマットでの情報はその全体が参照により組み入れられる。
本開示は、いくつかの局面では、結合分子、例えば、主要組織適合性複合体(MHC)分子に関連して、ヒトパピローマウイルス(HPV)に感染したまたはHPV DNA配列を含有する細胞を含むがん細胞上に発現されるようながん抗原のペプチドエピトープを認識するまたはそれに結合する結合分子、および/あるいは、HPV 16 E6またはE7のペプチドエピトープを認識するまたはそれに結合する結合分子に関する。特に、本開示は、そのようなペプチドエピトープに結合するまたはそれを認識する、T細胞受容体(TCR)または抗体(その抗原結合断片を含む)に関する。本開示はさらに、そのような結合分子、例えば、TCRまたは抗体(および該抗体を含有するキメラ抗原受容体)を含む、操作された細胞、および養子細胞療法におけるその使用に関する。
ヒトパピローマウイルス(HPV)は、時に皮膚間接触によって伝播される可能性のある、ヒト対象の間でよく見られるウイルスであり、よく見られる性行為感染ウイルスである。HPV 16などのある特定のHPVサブタイプは、子宮頸がんおよび他のがんなどのある特定のがんをもたらし得る。いくつかの場合に、がんは、HPV腫瘍性タンパク質E6および/またはE7の発現に関連し得る。例えば、HPV E6および/またはE7は、細胞成長制御に関与する腫瘍抑制シグナル伝達経路を標的とすることによってがん進行の一因となる可能性がある。HPV 16発現細胞またはがんを標的としたある特定の治療用物質が利用可能であるが、HPV 16に対する改善された作用物質が必要とされている。そのような必要性に応える態様が提供される。
主要組織適合性複合体(MHC)分子に関連して、HPV 16 E6もしくはE7のペプチドエピトープおよび/またはヒトパピローマウイルス(HPV)に感染したもしくはHPV DNA配列を含有する細胞上のペプチドエピトープに結合する、結合分子、例えばT細胞受容体(TCR)、例えば組換えTCR、そのような分子を発現する操作された細胞、例えば操作された免疫細胞、例えば操作されたCD4+および/またはCD4+ T細胞、ならびに関係する方法または使用が本明細書に提供される。
[本発明1001]
可変アルファ(Vα)領域を含むアルファ鎖と可変ベータ(Vβ)領域を含むベータ鎖とを含む、T細胞受容体(TCR)またはその抗原結合断片であって、
Vα領域が、SEQ ID NO:48、49および50のアミノ酸配列をそれぞれ含む相補性決定領域1(CDR-1)、相補性決定領域2(CDR-2)、および相補性決定領域3(CDR-3)を含み、かつ、Vβ領域が、SEQ ID NO:61、62および63のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;
Vα領域が、SEQ ID NO:78、79および80のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、Vβ領域が、SEQ ID NO:89、90および91のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;
Vα領域が、SEQ ID NO:104、105および106のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、Vβ領域が、SEQ ID NO:89、90および115のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;
Vα領域が、SEQ ID NO:127、128および129のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、Vβ領域が、SEQ ID NO:89、90および138のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;
Vα領域が、SEQ ID NO:127、128および150のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、Vβ領域が、SEQ ID NO:89、90および158のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;
Vα領域が、SEQ ID NO:170、171および172のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、Vβ領域が、SEQ ID NO:181、182および183のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;
Vα領域が、SEQ ID NO:196、197および198のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、Vβ領域が、SEQ ID NO:207、208および209のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;または
Vα領域が、SEQ ID NO:222、223および224のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、Vβ領域が、SEQ ID NO:233、234および235のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、
T細胞受容体(TCR)またはその抗原結合断片。
[本発明1002]
Vα領域が、SEQ ID NO:47、77、103、126、149、169、195、もしくは221のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む;かつ
Vβ領域が、SEQ ID NO:60、88、114、137、157、180、206、もしくは232のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、
本発明1001のT細胞受容体(TCR)またはその抗原結合断片。
[本発明1003]
可変アルファ(Vα)領域を含むアルファ鎖と可変ベータ(Vβ)領域を含むベータ鎖とを含む、T細胞受容体(TCR)またはその抗原結合断片であって、
Vα領域が、SEQ ID NO:47、77、103、126、149、169、195、もしくは221のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む;かつ
Vβ領域が、SEQ ID NO:60、88、114、137、157、180、206、もしくは232のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、
T細胞受容体(TCR)またはその抗原結合断片。
[本発明1004]
Vα領域が、SEQ ID NO:47、149、169、195、もしくは221のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む;あるいは
Vα領域が、SEQ ID NO:103、126のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、
本発明1001~1003のいずれかのT細胞受容体(TCR)またはその抗原結合断片。
[本発明1005]
Vβ領域が、SEQ ID NO:60、180、もしくは232のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む;
Vβ領域が、SEQ ID NO:206に示されるアミノ酸配列、それと少なくとも90.5%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む;
Vβ領域が、SEQ ID NO:114もしくは137に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも97.5%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む;
Vβ領域が、SEQ ID NO:157に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも98.5%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む;あるいは
Vβ領域が、SEQ ID NO:88に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも99.5%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、
本発明1001~1004のいずれかのT細胞受容体(TCR)またはその抗原結合断片。
[本発明1006]
TCRまたはその抗原結合断片が、MHC分子に関連してヒトパピローマウイルス(HPV)16 E7のペプチドエピトープに結合しまたはそれを認識し、
ペプチドエピトープが、E7(11-19)YMLDLQPET(SEQ ID NO:271)であるまたはそれを含む、
本発明1001~1005のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1007]
TCRまたはその抗原結合断片が、T細胞の表面で発現されたときに、標的がん細胞に対する細胞傷害活性を刺激し、
任意で、標的がん細胞が、HPV DNA配列を含有しまたはHPV 16を発現し、
任意で、標的がん細胞が、SCC152である、
本発明1001~1006のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1008]
標的がん細胞が、MHC分子に関連してヒトパピローマウイルス(HPV)16 E7のペプチドエピトープを発現し、ペプチドエピトープが、E7(11-19)YMLDLQPET(SEQ ID NO:271)であるまたはそれを含む、本発明1007のTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1009]
Vα領域が、SEQ ID NO:47、77、103、126、149、169、195、または221のいずれかに示されるVα領域アミノ酸配列内に含有される相補性決定領域1(CDR-1)、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;かつ
Vβ領域が、SEQ ID NO:60、88、114、137、157、180、206、または232のいずれかに示されるVβ領域アミノ酸配列内に含有される相補性決定領域1(CDR-1)、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、
本発明1001~1008のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1010]
Vα領域が、SEQ ID NO:50、80、106、129、150、172、198、または224のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR-3)を含む;かつ
Vβ領域が、SEQ ID NO:63、91、115、138、158、183、209、または235のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR-3)を含む、
本発明1001~1009のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1011]
Vα領域が、SEQ ID NO:48、78、104、127、170、196、または222のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR-1);およびSEQ ID NO:49、79、105、128、171、197、または223のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR-2)を含む;かつ
Vβ領域が、SEQ ID NO:61、89、181、207、または233のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR-1);およびSEQ ID NO:62、90、182、208、または234に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR-2)を含む、
本発明1010のTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1012]
Vα領域が、SEQ ID NO:48、49および50のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、Vβ領域が、SEQ ID NO:61、62および63のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;
Vα領域が、SEQ ID NO:78、79および80のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、Vβ領域が、SEQ ID NO:89、90および91のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;
Vα領域が、SEQ ID NO:104、105および106のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、Vβ領域が、SEQ ID NO:89、90および115のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;
Vα領域が、SEQ ID NO:127、128および129のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、Vβ領域が、SEQ ID NO:89、90および138のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;
Vα領域が、SEQ ID NO:127、128および150のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、Vβ領域が、SEQ ID NO:89、90および158のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;
Vα領域が、SEQ ID NO:170、171および172のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、Vβ領域が、SEQ ID NO:181、182および183のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;
Vα領域が、SEQ ID NO:196、197および198のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、Vβ領域が、SEQ ID NO:207、208および209のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;または
Vα領域が、SEQ ID NO:222、223および224のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、Vβ領域が、SEQ ID NO:233、234および235のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、
本発明1002~1011のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1013]
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:47および60のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列をそれぞれ含む;
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:77および88のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列をそれぞれ含む;
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:103および114のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97.5%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列をそれぞれ含む;
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:126および137のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97.5%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列をそれぞれ含む;
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:149および157のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98.5%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列をそれぞれ含む;
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:169および180のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列をそれぞれ含む;
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:195および206のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90.5%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列をそれぞれ含む;あるいは
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:221および232のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列をそれぞれ含む、
本発明1001~1012のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1014]
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:47および60のアミノ酸配列をそれぞれ含む;
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:77および88のアミノ酸配列をそれぞれ含む;
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:103および114のアミノ酸配列をそれぞれ含む;
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:126および137のアミノ酸配列をそれぞれ含む;
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:149および157のアミノ酸配列をそれぞれ含む;
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:169および180のアミノ酸配列をそれぞれ含む;
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:195および206のアミノ酸配列をそれぞれ含む;または
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:221および232のアミノ酸配列をそれぞれ含む、
本発明1001~1013のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1015]
Vα領域が、SEQ ID NO:47に示されるVα領域アミノ酸配列内に含有される相補性決定領域1(CDR-1)、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;かつ
Vβ領域が、SEQ ID NO:60に示されるVβ領域アミノ酸配列内に含有される相補性決定領域1(CDR-1)、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、
本発明1001~1014のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1016]
Vα領域が、SEQ ID NO:48、49および50のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、Vβ領域が、SEQ ID NO:61、62、および63のアミノ酸配列を含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、本発明1001~1015のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1017]
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:47および60のアミノ酸配列をそれぞれ含む、本発明1001~1016のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1018]
Vα領域が、SEQ ID NO:196、197および198のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、Vβ領域が、SEQ ID NO:207、208および209のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、本発明1001~1015のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1019]
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:195および206のアミノ酸配列をそれぞれ含む、本発明1001~1015および1018のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1020]
Vα領域が、SEQ ID NO:222、223および224のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、Vβ領域が、SEQ ID NO:233、234および235のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、本発明1001~1014のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1021]
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:221および232のアミノ酸配列をそれぞれ含む、本発明1001~1015および1020のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1022]
アルファ鎖が、アルファ定常(Cα)領域をさらに含み、かつ/または、ベータ鎖が、ベータ定常(Cβ)領域をさらに含む、本発明1001~1021のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1023]
CαおよびCβ領域が、マウス定常領域である、本発明1022のTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1024]
CαおよびCβ領域が、ヒト定常領域である、本発明1022のTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1025]
Cαおよび/またはCβ領域が、アルファ鎖とベータ鎖との間に1つまたは複数の非天然ジスルフィド架橋を形成可能な1つまたは複数のシステイン残基の導入を含む、本発明1022~1024のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1026]
Cα領域が、SEQ ID NO:15、275、276、277、278、279、280、281もしくは282に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは
Cβ領域が、SEQ ID NO:30、283、284もしくは285に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む、
本発明1022、1023および1025のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1027]
Cα領域が、SEQ ID NO:15に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは
Cβ領域が、SEQ ID NO:30に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む、
本発明1022、1023、1025および1026のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1028]
(a)アルファ鎖が、SEQ ID NO:44、74、100、123、146、166、192、もしくは218に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは、ベータ鎖が、SEQ ID NO:57、85、111、134、154、177、203、もしくは229に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;あるいは
(b)アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:44および57のアミノ酸配列をそれぞれ含む;アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:74および85のアミノ酸配列をそれぞれ含む;アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:100および111のアミノ酸配列をそれぞれ含む;アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:123および134のアミノ酸配列をそれぞれ含む;アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:146および154のアミノ酸配列それぞれを含む;アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:166および177のアミノ酸配列をそれぞれ含む;アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:192および202のアミノ酸配列をそれぞれ含む;またはアルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:218および229のアミノ酸配列をそれぞれ含む、
本発明1022、1023および1025~1027のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1029]
Cα領域が、SEQ ID NO:14、333、334、335、336、337、338、341、344、345、346、347もしくは348に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは
Cβ領域が、SEQ ID NO:29、339、340、342、343、350、351もしくは352に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む、
本発明1022、1024および1025のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1030]
Cα領域が、SEQ ID NO:14に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは
Cβ領域が、SEQ ID NO:29に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む、
本発明1022、1024、1025および1029のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1031]
Cα領域が、SEQ ID NO:14に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは
Cβ領域が、SEQ ID NO:350に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む、
本発明1022、1024、1025および1029のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1032]
1つまたは複数のシステイン残基の導入が、非システイン残基をシステイン残基で置換することを含む、本発明1025~1031のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1033]
Cα領域が、SEQ ID NO:333~337のいずれかに示される番号付けで48位に対応する位置にまたはSEQ ID NO:338もしくは341に示される番号付けで49位に対応する位置にシステインを含む;かつ/あるいは、Cβ領域が、SEQ ID NO:339もしくは340に示される番号付けで57位に対応する位置にまたはSEQ ID NO:342もしくは343に示される番号付けで58位に対応する位置にシステインを含む、本発明1025~1032のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1034]
(a)アルファ鎖が、SEQ ID NO:43、73、99、122、145、165、191、もしくは217に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは、ベータ鎖が、SEQ ID NO:56、84、110、133、153、176、202、もしくは228に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;あるいは
(b)アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:43および56のアミノ酸配列をそれぞれ含む;アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:73および84のアミノ酸配列をそれぞれ含む;アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:99および110のアミノ酸配列をそれぞれ含む;アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:122および133のアミノ酸配列をそれぞれ含む;アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:145および153のアミノ酸配列をそれぞれ含む;アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:165および176のアミノ酸配列をそれぞれ含む;アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:191および202のアミノ酸配列をそれぞれ含む;またはアルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:217および228のアミノ酸配列をそれぞれ含む、
本発明1022、1024、1025、1029、1030、1032および1033のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1035]
(a)アルファ鎖が、SEQ ID NO:43、73、99、122、145、165、191、もしくは217に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは、ベータ鎖が、SEQ ID NO:359、370、371、372、373、374、375もしくは376に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;あるいは
(b)アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:43および359のアミノ酸配列をそれぞれ含む;アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:73および370のアミノ酸配列をそれぞれ含む;アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:99および371のアミノ酸配列をそれぞれ含む;アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:122および372のアミノ酸配列をそれぞれ含む;アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:145および373のアミノ酸配列をそれぞれ含む;アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:165および374のアミノ酸配列をそれぞれ含む;アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:191および375のアミノ酸配列をそれぞれ含む;またはアルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:217および376のアミノ酸配列をそれぞれ含む、
本発明1022、1024、1025、1029、1031、1032および1033のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1036]
(i)SEQ ID NO:44および57のアミノ酸配列をそれぞれ含むアルファおよびベータ鎖;
(ii)SEQ ID NO:43およびSEQ ID NO:56に示されるアミノ酸配列をそれぞれ含むアルファおよびベータ鎖;あるいは
(iii)(i)におけるアルファおよびベータ鎖配列それぞれとまたは(ii)におけるアルファおよびベータ鎖配列それぞれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはこれを超える配列同一性を独立して示すアルファおよびベータ鎖
を含み、
ここで、アルファ鎖が、SEQ ID NO:48、49および50のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、ベータ鎖が、SEQ ID NO:61、62、および63のアミノ酸配列を含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、
本発明1001~1035のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1037]
SEQ ID NO:43および56のアミノ酸配列をそれぞれ含むアルファおよびベータ鎖配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはこれを超える配列同一性を独立して示すアルファおよびベータ鎖を含み、
ここで、アルファ鎖が、SEQ ID NO:48、49および50のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、ベータ鎖が、SEQ ID NO:61、62、および63のアミノ酸配列を含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、
本発明1001~1036のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1038]
SEQ ID NO:43および56のアミノ酸配列をそれぞれ含むアルファおよびベータ鎖を含む、本発明1001~1037のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1039]
SEQ ID NO:43および359のアミノ酸配列をそれぞれ含むアルファおよびベータ鎖を含む、本発明1001~1037のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1040]
(i)SEQ ID NO:192および203のアミノ酸配列をそれぞれ含むアルファおよびベータ鎖;
(ii)SEQ ID NO:191およびSEQ ID NO:202に示されるアミノ酸配列をそれぞれ含むアルファおよびベータ鎖;あるいは
(iii)(i)におけるアルファおよびベータ鎖配列それぞれとまたは(ii)におけるアルファおよびベータ鎖配列それぞれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはこれを超える配列同一性を独立して示すアルファおよびベータ鎖
を含み、
ここで、アルファ鎖が、SEQ ID NO:196、197および198のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、ベータ鎖が、SEQ ID NO:207、208および209のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、
本発明1001~1035のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1041]
SEQ ID NO:191およびSEQ ID NO:375に示されるアミノ酸配列を含むアルファおよびベータ鎖を含む、本発明1001~1035および1040のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1042]
(i)SEQ ID NO:218および229のアミノ酸配列をそれぞれ含むアルファおよびベータ鎖;
(ii)SEQ ID NO:217およびSEQ ID NO:228に示されるアミノ酸配列をそれぞれ含むアルファおよびベータ鎖;あるいは
(iii)(i)におけるアルファおよびベータ鎖配列それぞれとまたは(ii)におけるアルファおよびベータ鎖配列それぞれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはこれを超える配列同一性を独立して示すアルファおよびベータ鎖
を含み、
ここで、アルファ鎖が、SEQ ID NO:222、223および224のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、ベータ鎖が、SEQ ID NO:233、234および235のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、
本発明1001~1028のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1043]
SEQ ID NO:217および376のアミノ酸配列をそれぞれ含むアルファおよびベータ鎖を含む、本発明1001~1035および1042のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1044]
可変アルファ(Vα)領域を含むアルファ鎖と可変ベータ(Vβ)領域を含むベータ鎖とを含む、T細胞受容体(TCR)またはその抗原結合断片であって、
Vα領域が、SEQ ID NO:248に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR-1);SEQ ID NO:249に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR-2);およびSEQ ID NO:250に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR-3)を含む;かつ
Vβ領域が、SEQ ID NO:259に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR-1);SEQ ID NO:260に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR-2);およびSEQ ID NO:261に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR-3)を含む、
T細胞受容体(TCR)またはその抗原結合断片。
[本発明1045]
Vα領域が、SEQ ID NO:247に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む;かつ
Vβ領域が、SEQ ID NO:258に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、
本発明1044のTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1046]
可変アルファ(Vα)領域を含むアルファ鎖と可変ベータ(Vβ)領域を含むベータ鎖とを含む、T細胞受容体(TCR)またはその抗原結合断片であって、
Vα領域が、SEQ ID NO:247に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む;かつ
Vβ領域が、SEQ ID NO:258に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、
T細胞受容体(TCR)またはその抗原結合断片。
[本発明1047]
TCRまたはその抗原結合断片が、MHC分子に関連してヒトパピローマウイルス(HPV)16 E6のペプチドエピトープに結合しまたはそれを認識し、
ペプチドエピトープが、E6(29-38)TIHDIILECV(SEQ ID NO:268)であるまたはそれを含む、
本発明1044~1046のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1048]
Vα領域が、SEQ ID NO:250に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR-3)、またはSEQ ID NO:247に示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR3を含む;かつ
Vβ領域が、SEQ ID NO:261に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR-3)、またはSEQ ID NO:258に示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR3を含む、
本発明1044~1047のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1049]
Vα領域が、SEQ ID NO:248に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR-1)またはSEQ ID NO:247に示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR-1;およびSEQ ID NO:249に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR-2)またはSEQ ID NO:247に示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR-2を含む;かつ
Vβ領域が、SEQ ID NO:259に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR-1)またはSEQ ID NO:258に示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR-1;およびSEQ ID NO:260に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR-2)またはSEQ ID NO:258に示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR-2を含む、
本発明1048のTCRまたは抗原結合断片。
[本発明1050]
Vα領域が、SEQ ID NO:247に示されるVα領域アミノ酸配列内に含有される相補性決定領域1(CDR-1)、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;かつ
Vβ領域が、SEQ ID NO:258に示されるVβ領域アミノ酸配列内に含有される相補性決定領域1(CDR-1)、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、
本発明1044~1049のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1051]
Vα領域が、SEQ ID NO:248、249、および250のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、かつ
Vβ領域が、SEQ ID NO:259、260、および261のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、
本発明1044~1050のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1052]
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:247および258のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列をそれぞれ含む、本発明1044~1051のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1053]
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:247および258のアミノ酸配列をそれぞれ含む、本発明1044~1052のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1054]
アルファ鎖が、アルファ定常(Cα)領域をさらに含み、かつ/または、ベータ鎖が、ベータ定常(Cβ)領域をさらに含む、本発明1044~1053のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1055]
CαおよびCβ領域が、マウス定常領域である、本発明1054のTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1056]
CαおよびCβ領域が、ヒト定常領域である、本発明1054のTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1057]
Cαおよび/またはCβ領域が、アルファ鎖とベータ鎖との間に1つまたは複数の非天然ジスルフィド架橋を形成可能な1つまたは複数のシステイン残基の導入を含む、本発明1054~1056のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1058]
Cα領域が、SEQ ID NO:15、275、276、277、278、279、280、281もしくは282に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは
Cβ領域が、SEQ ID NO:30、283、284もしくは285に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む、
本発明1054、1055および1057のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1059]
Cα領域が、SEQ ID NO:15に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは
Cβ領域が、SEQ ID NO:30に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む、
本発明1054、1055、1057および1058のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1060]
(a)アルファ鎖が、SEQ ID NO:244に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは、ベータ鎖が、SEQ ID NO:255に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含み、任意で、アルファ鎖が、SEQ ID NO:248、249、および250のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、ベータ鎖が、SEQ ID NO:259、260、および261のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;あるいは
(b)アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:244および255のアミノ酸配列をそれぞれ含む、
本発明1044~1059のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1061]
Cα領域が、SEQ ID NO:14、333、334、335、336、337、338、341、344、345、346、347もしくは348に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは
Cβ領域が、SEQ ID NO:29、339、340、342、343、350、351もしくは352に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む、
本発明1054、1056および1057のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1062]
Cα領域が、SEQ ID NO:14に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは
Cβ領域が、SEQ ID NO:29に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む、
本発明1054、1056、1057および1061のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1063]
Cα領域が、SEQ ID NO:14に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは
Cβ領域が、SEQ ID NO:350に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む、
本発明1054、1056、1057および1061のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1064]
1つまたは複数のシステイン残基の導入が、非システイン残基をシステイン残基で置換することを含む、本発明1057~1063のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1065]
Cα領域が、SEQ ID NO:333~337のいずれかに示される番号付けで48位に対応する位置にまたはSEQ ID NO:338もしくは341に示される番号付けで49位に対応する位置にシステインを含む;かつ/あるいは、Cβ領域が、SEQ ID NO:339もしくは340に示される番号付けで57位に対応する位置にまたはSEQ ID NO:342もしくは343に示される番号付けで58位に対応する位置にシステインを含む、本発明1057~1064のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1066]
(a)アルファ鎖が、SEQ ID NO:243に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは、ベータ鎖が、SEQ ID NO:254に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含み、任意で、アルファ鎖が、SEQ ID NO:248、249、および250のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、ベータ鎖が、SEQ ID NO:259、260、および261のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;あるいは
(b)アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:243および254のアミノ酸配列をそれぞれ含む、
本発明1044~1059のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1067]
(a)アルファ鎖が、SEQ ID NO:243に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは、ベータ鎖が、SEQ ID NO:377に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含み、任意で、アルファ鎖が、SEQ ID NO:248、249、および250のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、ベータ鎖が、SEQ ID NO:259、260、および261のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;あるいは
(b)アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:243および377のアミノ酸配列をそれぞれ含む、
本発明1044~1059のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1068]
可変アルファ(Vα)領域を含むアルファ鎖と可変ベータ(Vβ)領域を含むベータ鎖とを含む、T細胞受容体(TCR)またはその抗原結合断片であって、
Vα領域が、SEQ ID NO:10に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR-1);SEQ ID NO:11に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR-2);および/またはSEQ ID NO:12に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR-3)を含む;かつ
Vβ領域が、SEQ ID NO:25に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR-1);SEQ ID NO:26に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR-2);および/またはSEQ ID NO:27に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR-3)を含む、
T細胞受容体(TCR)またはその抗原結合断片。
[本発明1069]
Vα領域が、SEQ ID NO:9に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む;かつ
Vβ領域が、SEQ ID NO:24に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、
本発明1068のTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1070]
可変アルファ(Vα)領域を含むアルファ鎖と可変ベータ(Vβ)領域を含むベータ鎖とを含む、T細胞受容体(TCR)またはその抗原結合断片であって、
Vα領域が、SEQ ID NO:9に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む;かつ
Vβ領域が、SEQ ID NO:24に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、
T細胞受容体(TCR)またはその抗原結合断片。
[本発明1071]
TCRまたはその抗原結合断片が、T細胞の表面で発現されたときに、標的がん細胞に対する細胞傷害活性を刺激し、
任意で、標的がん細胞が、HPV DNA配列を含有しもしくはHPV 16を発現し、かつ/または、
任意で、標的がん細胞が、SCC152である、
本発明1068~1070のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1072]
Vα領域が、SEQ ID NO:12に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR-3)、またはSEQ ID NO:9に示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR3を含む;かつ
Vβ領域が、SEQ ID NO:27に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR-3)、またはSEQ ID NO:24に示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR3を含む、
本発明1068~1071のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1073]
Vα領域が、SEQ ID NO:10に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR-1)またはSEQ ID NO:9に示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR-1;およびSEQ ID NO:11に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR-2)またはSEQ ID NO:9に示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR-2を含む;かつ
Vβ領域が、SEQ ID NO:25に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR-1)またはSEQ ID NO:24に示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR-1;およびSEQ ID NO:26に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR-2)またはSEQ ID NO:24に示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR-2を含む、
本発明1072のTCRまたは抗原結合断片。
[本発明1074]
Vα領域が、SEQ ID NO:9に示されるVα領域アミノ酸配列内に含有される相補性決定領域1(CDR-1)、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;かつ
Vβ領域が、SEQ ID NO:24に示されるVβ領域アミノ酸配列内に含有される相補性決定領域1(CDR-1)、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、
本発明1068~1073のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1075]
Vα領域が、SEQ ID NO:10、11、および12のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、Vβ領域が、SEQ ID NO:25、26、および27のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、本発明1068~1074のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1076]
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:9および24のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列をそれぞれ含む、本発明1068~1075のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1077]
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:9および24のアミノ酸配列をそれぞれ含む、本発明1068~1076のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1078]
アルファ鎖が、アルファ定常(Cα)領域をさらに含み、かつ/または、ベータ鎖が、ベータ定常(Cβ)領域をさらに含む、本発明1068~1077のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1079]
CαおよびCβ領域が、マウス定常領域である、本発明1078のTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1080]
CαおよびCβ領域が、ヒト定常領域である、本発明1078のTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1081]
Cαおよび/またはCβ領域が、アルファ鎖とベータ鎖との間に1つまたは複数の非天然ジスルフィド架橋を形成可能な1つまたは複数のシステイン残基の導入を含む、本発明1078~1080のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1082]
Cα領域が、SEQ ID NO:15、275、276、277、278、279、280、281もしくは282に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは
Cβ領域が、SEQ ID NO:30、283、284もしくは285に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む、
本発明1078、1079および1081のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1083]
Cα領域が、SEQ ID NO:15に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは
Cβ領域が、SEQ ID NO:30に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む、
本発明1078、1079、1081および1082のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1084]
(a)アルファ鎖が、SEQ ID NO:6に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは、ベータ鎖が、SEQ ID NO:21に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含み、任意で、アルファ鎖が、SEQ ID NO:10、11、および12のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、ベータ鎖が、SEQ ID NO:25、26、および27のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;あるいは
(b)アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:6および21のアミノ酸配列をそれぞれ含む、
本発明1068~1083のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1085]
Cα領域が、SEQ ID NO:14、333、334、335、336、337、338、341、344、345、346、347もしくは348に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは
Cβ領域が、SEQ ID NO:29、339、340、342、343、350、351もしくは352に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む、
本発明1078、1080および1081のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1086]
Cα領域が、SEQ ID NO:14に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは
Cβ領域が、SEQ ID NO:29に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む、
本発明1078、1080、1081および1085のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1087]
Cα領域が、SEQ ID NO:14に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは
Cβ領域が、SEQ ID NO:350に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む、
本発明1078、1080、1081および1085のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1088]
1つまたは複数のシステイン残基の導入が、非システイン残基をシステイン残基で置換することを含む、本発明1081~1087のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1089]
Cα領域が、SEQ ID NO:333~337のいずれかに示される番号付けで48位に対応する位置にまたはSEQ ID NO:338もしくは341に示される番号付けで49位に対応する位置にシステインを含む;かつ/あるいは、Cβ領域が、SEQ ID NO:339もしくは340に示される番号付けで57位に対応する位置にまたはSEQ ID NO:342もしくは343に示される番号付けで58位に対応する位置にシステインを含む、本発明1081~1088のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1090]
(a)アルファ鎖が、SEQ ID NO:5に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは、ベータ鎖が、SEQ ID NO:20に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含み、任意で、アルファ鎖が、SEQ ID NO:10、11、および12のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、ベータ鎖が、SEQ ID NO:25、26、および27のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;あるいは
(b)アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:5および20のアミノ酸配列をそれぞれ含む、
本発明1068~1089のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1091]
(a)アルファ鎖が、SEQ ID NO:5に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは、ベータ鎖が、SEQ ID NO:369に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含み、任意で、アルファ鎖が、SEQ ID NO:10、11、および12のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、ベータ鎖が、SEQ ID NO:25、26、および27のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;あるいは
(b)アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:5および369のアミノ酸配列をそれぞれ含む、
本発明1068~1089のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1092]
コドン最適化されているヌクレオチド配列によってコードされる、本発明1001~1091のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1093]
アルファおよび/またはベータ鎖が、シグナルペプチドをさらに含む、本発明1001~1092のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1094]
単離もしくは精製された、または組換えである、本発明1001~1093のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1095]
組換えである、本発明1001~1094のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1096]
ヒトである、本発明1001~1095のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1097]
モノクローナルである、本発明1001~1096のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1098]
一本鎖である、本発明1001~1097のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1099]
二本の鎖を含む、本発明1001~1097のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1100]
抗原特異性が、少なくとも部分的にCD8非依存性である、本発明1001~1099のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1101]
MHC分子が、HLA-A2分子である、本発明1006~1043および1047~1067のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
[本発明1102]
本発明1001~1101のいずれかのTCRもしくはその抗原結合断片、またはそのアルファもしくはベータ鎖をコードする、核酸分子。
[本発明1103]
ヌクレオチド配列が、コドン最適化されている、本発明1102の核酸分子。
[本発明1104]
アルファ鎖をコードするヌクレオチド配列とベータ鎖をコードするヌクレオチド配列が、リボソームスキッピングを引き起こすペプチド配列によって隔てられている、本発明1102または本発明1103の核酸分子。
[本発明1105]
リボソームスキッピングを引き起こすペプチドが、P2AもしくはT2Aペプチドであり、かつ/または、SEQ ID NO:32もしくは302に示されるアミノ酸の配列を含む、本発明1104の核酸分子。
[本発明1106]
合成である、本発明1102~1105のいずれかの核酸。
[本発明1107]
cDNAである、本発明1102~1106のいずれかの核酸。
[本発明1108]
本発明1102~1107のいずれかの核酸を含む、ベクター。
[本発明1109]
発現ベクターである、本発明1108のベクター。
[本発明1110]
ウイルスベクターである、本発明1108または本発明1109のベクター。
[本発明1111]
ウイルスベクターが、レトロウイルスベクターである、本発明1110のベクター。
[本発明1112]
ウイルスベクターが、レンチウイルスベクターである、本発明1110または本発明1111のベクター。
[本発明1113]
レンチウイルスベクターが、HIV-1に由来する、本発明1112のベクター。
[本発明1114]
本発明1102~1107のいずれかの核酸分子または本発明1108~1113のいずれかのベクターを含む、操作された細胞。
[本発明1115]
本発明1001~1101のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片を含む、操作された細胞。
[本発明1116]
TCRまたはその抗原結合断片が、前記細胞とは異種である、本発明1114または本発明1115の操作された細胞。
[本発明1117]
細胞株である、本発明1114~1116のいずれかの操作された細胞。
[本発明1118]
対象から得られた初代細胞である、本発明1114~1116のいずれかの操作された細胞。
[本発明1119]
対象が、哺乳動物対象である、本発明1118の操作された細胞。
[本発明1120]
対象が、ヒトである、本発明1118または本発明1119の操作された細胞。
[本発明1121]
T細胞である、本発明1114~1120のいずれかの操作された細胞。
[本発明1122]
T細胞が、CD8+である、本発明1121の操作された細胞。
[本発明1123]
T細胞が、CD4+である、本発明1121の操作された細胞。
[本発明1124]
細胞が、ヒト細胞である、本発明1114~1123のいずれかの操作された細胞。
[本発明1125]
(a)TCRまたはその抗原結合断片が、ヒトアルファ定常(Cα)領域およびヒトベータ定常(Cβ)領域を含み、操作された細胞が、内因性ヒトTCRを含むまたはそれを発現する;
(b)操作された細胞が、内因性ヒトTCRアルファ鎖タンパク質および/または内因性TCRベータ鎖タンパク質を含むまたはそれを発現する;かつ/あるいは
(c)操作された細胞が、完全な内因性ヒトTCRアルファ鎖および/または完全な内因性ヒトTCRベータ鎖をコードするヌクレオチド配列を含む、
本発明1115~1124のいずれかの操作された細胞。
[本発明1126]
TCRまたはその抗原結合断片のVα領域が、SEQ ID NO:48、49および50のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、TCRまたはその抗原結合断片のVβ領域が、SEQ ID NO:61、62、および63のアミノ酸配列を含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、本発明1115~1125のいずれかの操作された細胞。
[本発明1127]
TCRまたはその抗原結合断片のVα領域が、SEQ ID NO:47に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む;かつ、Vβ領域が、SEQ ID NO:60に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、本発明1115~1126のいずれかの操作された細胞。
[本発明1128]
TCRまたはその抗原結合断片のVαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:47および60のアミノ酸配列をそれぞれ含む、本発明1115~1127のいずれかの操作された細胞。
[本発明1129]
TCRまたはその抗原結合断片のCα領域が、SEQ ID NO:14に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは
TCRまたはその抗原結合断片のCβ領域が、SEQ ID NO:350に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む、
本発明1115~1128のいずれかの操作された細胞。
[本発明1130]
ヒトアルファ定常(Cα)領域とヒトベータ定常(Cβ)領域とを含む組換えヒトTCRを含む操作された細胞であって、内因性ヒトTCRを含むまたはそれを発現する、操作された細胞。
[本発明1131]
組換えヒトTCRが、SEQ ID NO:48、49および50のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含むVα領域、ならびにSEQ ID NO:61、62、および63のアミノ酸配列を含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含むVβ領域を含む、本発明1130の操作された細胞。
[本発明1132]
組換えヒトTCRが、SEQ ID NO:47に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVα領域;およびSEQ ID NO:60に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVβ領域を含む、本発明1130または本発明1131の操作された細胞。
[本発明1133]
組換えヒトTCRが、SEQ ID NO:47および60のアミノ酸配列をそれぞれ含むVα領域およびVβ領域を含む、本発明1130~1132のいずれかの操作された細胞。
[本発明1134]
組換えヒトTCRが、SEQ ID NO:14に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含むCα領域;および/あるいは、SEQ ID NO:350に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含むCβ領域を含む、本発明1130~1133のいずれかの操作された細胞。
[本発明1135]
本発明1114~1134のいずれかの操作された細胞を生産するための方法であって、本発明1108~1113のいずれかのベクターを細胞内にインビトロまたはエクスビボで導入することを含む、方法。
[本発明1136]
ベクターが、ウイルスベクターであり、導入することが、形質導入によって実行される、本発明1135の方法。
[本発明1137]
本発明1114~1134のいずれかの操作された細胞を含む、組成物。
[本発明1138]
操作された細胞が、CD4+および/またはCD8+ T細胞を含む、本発明1137の組成物。
[本発明1139]
操作された細胞が、CD4+およびCD8+ T細胞を含む、本発明1137または本発明1138の組成物。
[本発明1140]
本発明1122の操作されたCD8+細胞および本発明1123の操作されたCD4+細胞を含む、組成物。
[本発明1141]
TCRまたはその抗原結合断片が、少なくとも部分的にCD8非依存性であるMHC分子に関連してHPV 16のペプチドエピトープに結合するまたはそれを認識する、本発明1137~1140のいずれかの組成物。
[本発明1142]
CD8+細胞およびCD4+細胞が、同じTCRまたはその抗原結合断片で操作されており、かつ/あるいは、各々が、MHC分子に関連してHPV 16の同じペプチドエピトープに結合するまたはそれを認識するTCRまたはその抗原結合断片で操作されている、本発明1137~1141のいずれかの組成物。
[本発明1143]
薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、本発明1137~1142のいずれかの組成物。
[本発明1144]
本発明1114~1134のいずれかの操作された細胞をHPVに関連する疾患または障害を有する対象に投与することを含む、処置の方法。
[本発明1145]
本発明1137~1143のいずれかの組成物をHPVに関連する疾患または障害を有する対象に投与することを含む、処置の方法。
[本発明1146]
疾患または障害が、HPV16に関連する、本発明1144または本発明1145の方法。
[本発明1147]
疾患または障害が、がんである、本発明1144~1146のいずれかの方法。
[本発明1148]
本発明1114~1134のいずれかの操作された細胞を、がんを有する対象に投与することを含む、処置の方法。
[本発明1149]
本発明1137~1143のいずれかの組成物を、がんを有する対象に投与することを含む、処置の方法。
[本発明1150]
対象が、ヒトである、本発明1144~1149のいずれかの方法。
[本発明1151]
対象においてHPVに関連する疾患または障害を処置する際に使用するための、本発明1137~1143のいずれかの組成物。
[本発明1152]
対象においてHPVに関連する疾患または障害を処置するための医薬の製造のための、本発明1137~1143のいずれかの組成物の使用。
[本発明1153]
疾患または障害が、HPV16に関連する、本発明1151の組成物または本発明1152の使用。
[本発明1154]
疾患または障害が、がんである、本発明1151~1153のいずれかの組成物または使用。
[本発明1155]
対象においてがんを処置する際に使用するための、本発明1137~1143のいずれかの組成物。
[本発明1156]
対象においてがんを処置するための医薬の製造のための、本発明1137~1143のいずれかの組成物の使用。
[本発明1157]
対象が、ヒトである、本発明1151~1156のいずれかの組成物または使用。
提供される態様は、中でも、T細胞受容体(TCR)、例えば、MHC分子に関連して、がん細胞および/またはヒトパピローマウイルス(HPV)に感染したもしくはHPV DNA配列を含有する細胞の表面に発現されるペプチドエピトープなどのがん抗原に関連するペプチドエピトープに結合するまたはそれを認識するTCRなどの結合分子である。提供される態様は、中でも、そのような疾患および病態の処置において、ならびに/または、がん細胞、もしくはHPVに感染した細胞などのそのような細胞タイプを標的とするために有用なアプローチである。いくつかの態様では、TCRなどの提供される結合分子は、MHC分子に関連してHPV 16 E6またはE7のペプチドエピトープに結合するまたはそれを認識する。そのような結合分子は、HPV 16 E6またはE7のペプチドエピトープへの特異的結合または認識を示す、T細胞受容体(TCR)およびその抗原結合断片ならびに抗体およびその抗原結合断片を含む。
結合分子、例えば、MHC分子に関連して、がん細胞および/またはヒトパピローマウイルス(HPV)に感染したもしくはHPV DNA配列を含有する細胞の表面に発現されるペプチドエピトープなどのがん抗原に関連するペプチドエピトープに結合するまたはそれを認識する結合分子が本明細書に提供される。いくつかの態様では、提供される結合分子は、MHC分子に関連してHPV 16 E6またはE7のペプチドエピトープに結合するまたはそれを認識する。いくつかの態様では、結合分子は、がん細胞または不死細胞株(例示的な細胞株SCC152など)の表面に発現される抗原のペプチドエピトープに結合するまたはそれを認識する。そのような結合分子は、そのようなペプチドエピトープへの結合または認識について抗原特異性を示す、T細胞受容体(TCR)およびその抗原結合断片ならびに抗体およびその抗原結合断片を含む。また、いくつかの態様では、結合分子をコードする核酸分子、結合分子を含有する操作された細胞、組成物、ならびにそのような結合分子、操作された細胞または組成物を投与することを伴う処置の方法も提供される。いくつかの局面では、提供される結合分子、例えば、TCRまたは抗原結合断片を発現する操作された細胞は、がん細胞、またはHPVに感染したもしくはHPV DNA配列を含有する細胞(例えば、例示的な細胞株SCC152)などのペプチドエピトープを発現する標的細胞に対して細胞傷害活性を示す。
いくつかの態様では、提供する結合分子は、T細胞受容体(TCR)またはその抗原結合フラグメントである。いくつかの態様では、「T細胞受容体」または「TCR」は、可変αおよびβ鎖(それぞれTCRαおよびTCRβとしても知られている)もしくは可変γおよびδ鎖(それぞれTCRγおよびTCRδとしても知られている)、またはその抗原結合部分を含有する分子であって、抗原、例えばMHC分子と結合したペプチド抗原もしくはペプチドエピトープと特異的に結合可能な分子である。いくつかの態様では、TCRは、αβ形である。典型的には、αβおよびγδ形で存在するTCRは、一般的に構造が類似しているが、それらを発現しているT細胞は、別個の解剖学的位置または機能を有し得る。TCRは、細胞表面にまたは可溶性形態で見出すことができる。一般的にTCRは、主要組織適合抗原複合体(MHC)分子と結合した、ペプチドなどの抗原を認識することを一般的に担うT細胞(またはTリンパ球)の表面に見出される。
を有する。
MHC分子に関連して、がん細胞、および/またはHPVに感染した細胞、もしくはHPV DNA配列を含有する細胞の表面に発現されるペプチドエピトープなどのがん抗原のエピトープまたは領域を認識するまたはそれに結合する、TCRまたはその抗原結合断片が本明細書に提供される。いくつかの態様では、TCRまたはその抗原結合断片は、扁平上皮がんに由来するおよびHPV DNA配列を含有する細胞株であるSCC152と称される細胞株(ATCC(登録商標)CRL-3240(商標))の表面に発現される抗原に結合するまたはそれを認識する。いくつかの局面では、結合分子、例えば、TCRを含有するT細胞の細胞傷害活性は、そのような細胞と、抗原を発現する標的細胞、例えば、がん細胞および/またはHPV 16(HPV 16 E6またはHPV 16 E7など)を発現するもの(例えば、SCC152細胞)との接触によって刺激される。いくつかの態様では、本明細書に提供される提供されるTCRまたはその抗原結合断片は、中でも、MHCに関連してHPV 16のペプチドエピトープ(例えば、HPV 16 E6のペプチドエピトープまたはHPV 16 E7のペプチドエピトープ)に結合するまたはそれを認識するものである。
抗HPV 16 E6(29-38)TCRまたはその抗原結合断片が本明細書に提供される。いくつかの場合に、TCRは、E6(29-38)TIHDIILECV(SEQ ID NO:268)であるまたはそれを含有するHPV16 E6に由来するペプチドエピトープを認識するまたはそれに結合する。いくつかの態様では、TCRは、MHCクラスI、例えばHLA-A2などのMHCに関連してHPV 16 E6(29-38)を認識するまたはそれに結合する。いくつかの態様では、提供されるTCRまたはその抗原結合断片は、HPV 16 E6(29-38)-ペプチド-MHCテトラマー複合体に結合可能であるまたはそれに結合する。
抗HPV 16 E7(11-19)TCRまたはその抗原結合断片が本明細書に提供される。いくつかの場合に、TCRは、E7(11-19)YMLDLQPET(SEQ ID NO:271)であるまたはそれを含有するHPV 16 E7に由来するペプチドエピトープを認識するまたはそれに結合する。いくつかの態様では、TCRは、MHCクラスI、例えば、HLA-A2などのMHCに関連してHPV 16 E7(11-19)を認識するまたはそれに結合する。いくつかの態様では、提供されるTCRまたはその抗原結合断片は、HPV 16 E7(11-19)-ペプチド-MHCテトラマー複合体に結合可能であるまたはそれに結合する。いくつかの局面では、そのようなTCRまたはその抗原結合断片を含有するまたは発現する操作されたT細胞は、がん標的細胞、および/またはHPVに感染したもしくはHPV DNA配列を含有する標的細胞、例えばSCC152細胞と接触させたときに細胞傷害活性を示す。
いくつかの態様において、結合分子、例えばTCRまたはその抗原結合抗原結合フラグメントは、修飾されるかまたは修飾されている。ある特定の態様において、結合分子、例えばTCRまたはその抗原結合フラグメントは、本明細書に記載の結合分子、例えばTCRの配列と比較して、1以上のアミノ酸バリエーション、例えば、置換、欠失、挿入、および/または突然変異を含む。例示的なバリアントは、結合分子の結合親和性および/または他の生物学的特性を改善するように設計されたものを含む。結合分子のアミノ酸配列バリアントを、結合分子をコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入することによってまたはペプチド合成によって調製してよい。そのような修飾は、例えば、結合分子のアミノ酸配列内からの残基の欠失、および/またはそこへの残基の挿入および/またはその中での残基の置換を含む。最終構築物が所望の特徴、例えば抗原結合を保有するという条件の下、最終構築物に到達するように、欠失、挿入、および置換を任意に組み合わせることができる。
いくつかの態様において、結合分子は、TCRに関して上記した通りのCDRのいずれか1以上を含有する、抗体またはその抗原結合フラグメントである。
ある特定の態様において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、本明細書に記載の抗体の配列と比較して、1以上のアミノ酸バリエーション、例えば、置換、欠失、挿入、および/または突然変異を含む。例示的なバリアントは、抗体の結合親和性および/または他の生物学的特性を改善するように設計されたものを含む。抗体のアミノ酸配列バリアントを、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入することによってまたはペプチド合成によって調製してよい。そのような修飾は、例えば、抗体のアミノ酸配列内からの残基の欠失、および/またはそこへの残基の挿入および/またはその中での残基の置換を含む。最終構築物が所望の特徴、例えば抗原結合を保有するという条件の下、最終構築物に到達するように、欠失、挿入、および置換を任意に組み合わせることができる。
いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合部分は、組換え受容体、例えば抗原受容体の一部として、細胞上に発現される。中でも、抗原受容体は、機能的な非TCR抗原受容体、例えばキメラ抗原受容体(CAR)である。一般に、MHC分子に関連してペプチドに対して指向するTCR様特異性を示す抗体または抗原結合フラグメントを含有するCARを、TCR様CARと称してもよい。
また、提供される結合分子、例えば、TCRもしくはその抗原結合フラグメントまたは抗体もしくはその抗原結合フラグメントまたはそのような抗体を含有するCAR、例えば本明細書に記載のもののいずれかをコードする核酸が提供される。核酸は、例えば骨格修飾を有するものを含む、天然のおよび/または天然に存在しないヌクレオチドおよび塩基を包含するものを含んでよい。用語「核酸分子」、「核酸」、および「ポリヌクレオチド」は、互換的に使用してよく、ヌクレオチドのポリマーを指す。そのようなヌクレオチドのポリマーは、天然のおよび/または非天然のヌクレオチドを含有してよく、DNA、RNA、およびPNAを含むが、これらに限定されない。「核酸配列」は、核酸分子またはポリヌクレオチドを含むヌクレオチドの直鎖状配列を指す。
いくつかの局面において、提供される結合分子、例えばTCRまたはTCR様CARは、1以上の特定された機能的特徴、例えば、特定のエピトープへの結合を含む結合特性、オフターゲット結合もしくは活性の欠如および/または特定の結合親和性を有する。いくつかの態様において、提供されるTCRの特徴のいずれか1以上を、TCRを発現させることによって、例えば、TCRをコードする1以上の核酸をT細胞、例えば初代T細胞またはT細胞株に導入することによって評価することができる。いくつかの態様において、T細胞株は、Jurkat細胞またはJurkat由来細胞株である。例示的なJurkat由来細胞株は、Jurkat白血病細胞株を放射線突然変異誘発で処理してOKT3モノクローナル抗体で陰性選択することによって産生される、J.RT3-T3.5(ATCC(登録商標)TIB-153(商標))細胞株である(Weiss & Stobo, J. Ex. Med. 160(5):1284-1299 (1984)を参照のこと)。
いくつかの態様において、標的抗原に対して指向するT細胞受容体を同定および作製するための方法が提供される。いくつかの局面において、該方法は、関心対象の疾患または病態を有する正常ドナーまたは患者に由来するものを含むT細胞、例えば初代T細胞を含有する生物学的試料を、多回の抗原曝露および評価のラウンドに供することを伴う。いくつかの局面において、該ラウンドは、人工のまたは操作された抗原提示細胞、例えば所望のペプチド抗原がパルスされた自己樹状細胞または他のAPCを使用して、MHC、例えばクラスIまたはII MHC上の提示を促進することを伴う。いくつかの局面において、多回の抗原曝露ラウンドが行われ、いくつかの局面において、1以上のラウンド後に、例えば、所望の抗原(例えば、ペプチド-MHC四量体)に結合する能力に基づいてT細胞が選別される。いくつかの局面において、選別は、フローサイトメトリーによって行われる。いくつかの局面において、所望の抗原に結合すると見なされる細胞(陽性画分)および抗原に結合しないと見なされる細胞に由来する細胞が、例えば、単一細胞配列決定法によって評価される。いくつかの局面において、該方法は、単一細胞レベルで、各試料中に存在するTCR対を配列決定および同定する。いくつかの局面において、該方法は、試料中に存在する所与のTCR対のコピー数を定量することができ、よって、所与の試料中の所与のTCRの、別の試料に対する存在度、および/またはその濃縮度、例えば陽性(抗原結合)画分中の、例えば1以上のラウンドにわたる、例えば陰性画分と比較した場合の濃縮度または存在度を評価することができる。いくつかの局面において、そのようなアッセイを実施して、例えばMHC-I分子上に提示されかつ残存しているヒトパピローマウイルス16または18ペプチド抗原、例えばE6またはE7に由来するペプチド、例えばE6(29-38)またはE7(11-19)ペプチドに特異的に結合するおよび/または多回の抗原刺激ラウンド後に経時的に濃縮された、抗原特異的T細胞受容体(TCR)を作製する。いくつかの局面において、クローンT細胞株を作製し、個々の対になったTCRアルファおよびベータ鎖の配列ならびに様々な集団中のその存在度を、ハイスループット対TCR配列決定を使用して単一細胞基準で決定した。
また、細胞、例えば本明細書に記載の結合分子を含有するように操作されている細胞が提供される。また、そのような細胞の集団、そのような細胞を含有するおよび/またはそのような細胞が濃縮された組成物、例えば、結合分子を発現する細胞が、組成物中の総細胞の少なくとも15%、20%、25%、30%、35%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%以上のパーセントを構成するかまたはある特定のタイプの細胞、例えばT細胞またはCD8+もしくはCD4+細胞である組成物が提供される。いくつかの態様において、細胞は、初代T細胞である。中でも、組成物は、投与のための、例えば養子細胞療法のための薬学的組成物および製剤である。また、細胞および組成物を対象、例えば患者に投与するための治療法が提供される。
いくつかの態様において、操作された細胞の調製は、1以上の培養工程および/または調製工程を含む。結合分子、例えばTCRまたはCARの導入のための細胞は、試料、例えば生物学的試料、例えば、対象から得られるまたはそれに由来するものから単離されてよい。いくつかの態様において、細胞が単離される対象は、疾患または病態を有するものまたは細胞療法を必要とするものまたは細胞療法が投与されるものである。対象は、いくつかの態様において、特定の治療的介入、例えば、細胞が単離され、処理され、および/または操作される養子細胞療法を必要とするヒトである。
また、結合分子を発現させるためのおよびそのような結合分子を発現する遺伝子操作された細胞を産生するための、方法、核酸、組成物、およびキットが提供される。遺伝子操作は、一般に、結合分子、例えばTCRまたはCAR、例えばTCR様CARをコードする核酸を、例えばレトロウイルス形質導入、トランスフェクション、または形質転換によって細胞に導入することを伴う。
また、結合分子、例えばTCR、および操作された細胞を含む、薬学的組成物および製剤を含む組成物、ならびに、該分子および組成物を、例えばHPV16 E6またはE7が発現される疾患、病態、および障害の処置、ならびに/または検出、診断、および予後判定法において使用する方法および使用が提供される。
結合分子、例えば、TCRもしくはその抗原結合フラグメントまたは抗体もしくはその抗原結合フラグメント、および/または結合分子を発現する操作された細胞を含む、薬学的製剤が提供される。薬学的組成物および製剤は、一般に、1以上の場合による薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。いくつかの態様において、組成物は、少なくとも1つの追加の治療用物質を含む。
また、TCRおよびその抗原結合フラグメントおよび抗体またはその抗原結合フラグメントを含む結合分子、ならびに/または結合分子を発現する操作された細胞の投与方法および使用、例えば治療的および予防的使用が提供される。そのような方法および使用は、例えば、分子、細胞、またはそれを含有する組成物の、HPV、例えばHPV16を発現するもしくはそれに関連する、および/または細胞もしくは組織がHPV16、例えばHPV16 E6もしくはE7を発現する、例えば特異的に発現する疾患、病態、または障害を有する対象への投与を伴う、治療法および使用を含む。いくつかの態様において、分子、細胞、および/または組成物は、疾患または障害の処置を達成する有効量で投与される。使用は、そのような方法および処置における、ならびにそのような治療法を行うための医薬の調製における、結合分子および細胞の使用を含む。いくつかの態様において、該方法は、結合分子または細胞、またはそれを含む組成物を疾患または病態を有するか、それ有していたか、またはそれを有する疑いのある対象に投与することによって行われる。いくつかの態様において、該方法は、それによって、対象における疾患または病態または障害を処置する。
また、提供される結合分子、例えば、TCRまたはその抗原結合フラグメントならびに抗体およびその抗原結合フラグメントの、HPV 16、例えば、HPV 16 E6またはHPV 16 E7の検出における、例えば、HPV 16を発現する疾患または病態に関連した診断法および/または予後判定法における使用を伴う方法が提供される。該方法は、いくつかの態様においては、生物学的試料を結合分子とインキュベートすることおよび/または結合分子を対象に投与することを含む。ある特定の態様において、生物学的試料は、細胞または組織、例えば腫瘍またはがん組織を含む。HPV 16、例えば、HPV 16 E6またはE7の領域またはペプチドエピトープへのある特定の結合分子では、結合分子とペプチドエピトープとの間で複合体が形成されるかどうかを検出すること。そのような方法は、インビトロ法であってもインビボ法であってもよい。一態様において、例えば、HPV 16、例えばHPV 16 E6またはE7が患者の選択のためのバイオマーカーである場合、抗HPV 16結合分子を使用して、抗HPV 16結合分子またはそのような分子を含む操作された細胞を用いた療法を受けるのに適する対象を選択する。
また、提供される結合分子、例えば、TCR、抗体、およびCARならびに/または操作された細胞、ならびに/または組成物を含有する製造品が提供される。製造品は、容器と容器上のまたはそれに付随したラベルまたは添付文書を含んでよい。好適な容器は、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、IV輸液バッグなどを含む。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの多様な材料から形成されてよい。容器は、いくつかの態様において、組成物を、それ自体で、または、病態を治療、予防および/もしくは診断するのに有効である別の組成物と組み合わされて収容する。いくつかの態様において、容器は、滅菌アクセスポートを有する。例示的な容器は、注射用の針で貫通可能な栓を有するものを含む静脈内輸液バッグ、バイアルを含む。ラベルまたは添付文書は、HPV 16 E6もしくはE7を発現するかまたはそれが関連する疾患または病態を処置するために組成物が使用されることを示し得る。製造品は、(a)組成物がその中に含有された第一の容器であって、組成物が抗体または操作された抗原受容体を含む第一の容器;および(b)組成物がその中に含有された第二の容器であって、組成物がさらなる作用物質、例えば細胞傷害性物質または他の治療用物質を含む第二の容器を含んでよい。製造品は、組成物を使用して特定の病態を処置できることを示す添付文書をさらに含んでよい。代替的に、または追加的に、製造品は、薬学的に許容される緩衝液を含む別のまたは同じ容器をさらに含んでよい。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、および/またはシリンジなどの他の材料をさらに含んでよい。
他に定義のない限り、本明細書において使用される専門用語、注釈、ならびに他の技術用語および科学用語または専門語は全て、請求される主題が属する当業者に一般的に理解するものと同じ意味を有することが意図される。場合によっては、理解しやすいようにかつ/または容易に参照できるように、一般的に理解されている意味を有する用語が本明細書において定義され、本明細書におけるそのような定義の包含は、必ずしも、当技術分野において一般的に理解されているものと大きく異なると解釈されるべきではない。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響を及ぼす残基:Gly、Pro;
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe
提供される態様の中に、以下が含まれる。
1.
可変アルファ(Vα)領域を含むアルファ鎖と可変ベータ(Vβ)領域を含むベータ鎖とを含む、T細胞受容体(TCR)またはその抗原結合断片であって、
Vα領域が、SEQ ID NO:47、77、103、126、149、169、195、もしくは221のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む;かつ/または
Vβ領域が、SEQ ID NO:60、88、114、137、157、180、206、もしくは232のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、
T細胞受容体(TCR)またはその抗原結合断片。
2.
可変アルファ(Vα)領域を含むアルファ鎖と可変ベータ(Vβ)領域を含むベータ鎖とを含む、T細胞受容体(TCR)またはその抗原結合断片であって、
Vα領域が、SEQ ID NO:47、77、103、126、149、169、195、もしくは221のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む;かつ
Vβ領域が、SEQ ID NO:60、88、114、137、157、180、206、もしくは232のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、
T細胞受容体(TCR)またはその抗原結合断片。
3.
Vα領域が、SEQ ID NO:47、149、169、195、もしくは221のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む;あるいは
Vα領域が、SEQ ID NO:103、126のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、
態様1または態様2のT細胞受容体(TCR)またはその抗原結合断片。
4.
Vβ領域が、SEQ ID NO:60、180、もしくは232のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む;
Vβ領域が、SEQ ID NO:206に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90.5%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む;
Vβ領域が、SEQ ID NO:114もしくは137に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも97.5%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む;
Vβ領域が、SEQ ID NO:157に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも98.5%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む;あるいは
Vβ領域が、SEQ ID NO:88に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも99.5%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、
態様1~3のいずれかのT細胞受容体(TCR)またはその抗原結合断片。
5.
TCRまたはその抗原結合断片が、MHC分子に関連してヒトパピローマウイルス(HPV)16 E7のペプチドエピトープに結合しまたはそれを認識し、
ペプチドエピトープが、E7(11-19)YMLDLQPET(SEQ ID NO:271)であるまたはそれを含む、
態様1~4のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
6.
TCRまたはその抗原結合断片が、T細胞の表面で発現されたときに、標的がん細胞に対する細胞傷害活性を刺激し、
任意で、標的がん細胞が、HPV DNA配列を含有しまたはHPV 16を発現し、
任意で、標的がん細胞が、SCC152である、
態様1~5のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
7.
標的がん細胞が、MHC分子に関連してヒトパピローマウイルス(HPV)16 E7のペプチドエピトープを発現し、ペプチドエピトープが、E7(11-19)YMLDLQPET(SEQ ID NO:271)であるまたはそれを含む、態様7のTCRまたは抗原結合断片。
8.
Vα領域が、SEQ ID NO:47、77、103、126、149、169、195、または221のいずれかに示されるVα領域アミノ酸配列内に含有される相補性決定領域1(CDR-1)、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;かつ/または
Vβ領域が、SEQ ID NO:60、88、114、137、157、180、206、または232のいずれかに示されるVβ領域アミノ酸配列内に含有される相補性決定領域1(CDR-1)、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、
態様1~7のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
9.
Vα領域が、SEQ ID NO:50、80、106、129、150、172、198、または224のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR-3)を含む;かつ/または
Vβ領域が、SEQ ID NO:63、91、115、138、158、183、209、または235のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR-3)を含む、
態様1~8のいずれかのTCRまたは抗原結合断片。
10.
Vα領域が、
SEQ ID NO:48、78、104、127、170、196、または222のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR-1);および/または
SEQ ID NO:49、79、105、128、171、197、または223のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR-2)
を含む、態様9のTCRまたはその抗原結合断片。
11.
Vβ領域が、
SEQ ID NO:61、89、181、207、または233のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR-1);および/または
SEQ ID NO:62、90、182、208、または234に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR-2)
を含む、態様9または態様10のTCRまたはその抗原結合断片。
12.
Vα領域が、SEQ ID NO:48、49および50のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、Vβ領域が、SEQ ID NO:61、62および63のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;
Vα領域が、SEQ ID NO:78、79および80のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、Vβ領域が、SEQ ID NO:89、90および91のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;
Vα領域が、SEQ ID NO:104、105および106のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、Vβ領域が、SEQ ID NO:89、90および115のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;
Vα領域が、SEQ ID NO:127、128および129のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、Vβ領域が、SEQ ID NO:89、90および138のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;
Vα領域が、SEQ ID NO:127、128および150のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、Vβ領域が、SEQ ID NO:89、90および158のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;
Vα領域が、SEQ ID NO:170、171および172のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、Vβ領域が、SEQ ID NO:181、182および183のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;
Vα領域が、SEQ ID NO:196、197および198のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、Vβ領域が、SEQ ID NO:207、208および209のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;または
Vα領域が、SEQ ID NO:222、223および224のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、Vβ領域が、SEQ ID NO:233、234および235のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、
態様1~11のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
13.
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:47および60のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列をそれぞれ含む;
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:77および88のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列をそれぞれ含む;
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:77および88のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99.5%の配列同一性を有するアミノ酸配列をそれぞれ含む;
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:103および114のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97.5%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列をそれぞれ含む;
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:126および137のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97.5%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列をそれぞれ含む;
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:149および157のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98.5%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列をそれぞれ含む;
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:169および180のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列をそれぞれ含む;
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:195および206のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90.5%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列をそれぞれ含む;あるいは
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:221および232のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列をそれぞれ含む、
態様1~10のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
14.
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:47および60のアミノ酸配列をそれぞれ含む;
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:77および88のアミノ酸配列をそれぞれ含む;
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:77および88のアミノ酸配列をそれぞれ含む;
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:103および114のアミノ酸配列をそれぞれ含む;
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:126および137のアミノ酸配列をそれぞれ含む;
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:149および157のアミノ酸配列をそれぞれ含む;
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:169および180のアミノ酸配列をそれぞれ含む;
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:195および206のアミノ酸配列をそれぞれ含む;または
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:221および232のアミノ酸配列をそれぞれ含む、
態様1~12のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
15.
Vα領域が、SEQ ID NO:48、49および50のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、Vβ領域が、SEQ ID NO:61、62、および63のアミノ酸配列を含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;および/または
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:47および60のアミノ酸配列をそれぞれ含む、
態様1~14のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
16.
Vα領域が、SEQ ID NO:196、197および198のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、Vβ領域が、SEQ ID NO:207、208および209のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;および/または
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:195および206のアミノ酸配列をそれぞれ含む、
態様1~14のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
17.
Vα領域が、SEQ ID NO:222、223および224のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、Vβ領域が、SEQ ID NO:233、234および235のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;および/または
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:221および232のアミノ酸配列をそれぞれ含む、
態様1~14のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
18.
アルファ鎖が、アルファ定常(Cα)領域をさらに含み、かつ/または、ベータ鎖が、ベータ定常(Cβ)領域をさらに含む、態様1~17のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
19.
CαおよびCβ領域が、マウス定常領域である、態様18のTCRまたはその抗原結合断片。
20.
CαおよびCβ領域が、ヒト定常領域である、態様18のTCRまたはその抗原結合断片。
21.
Cαおよび/またはCβ領域が、アルファ鎖とベータ鎖との間に1つまたは複数の非天然ジスルフィド架橋を形成可能な1つまたは複数のシステイン残基の導入を含む、態様18~20のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
22.
Cα領域が、SEQ ID NO:15に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは
Cβ領域が、SEQ ID NO:30に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む、
態様18、19、および21のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
23.
(a)アルファ鎖が、SEQ ID NO:44、74、100、123、146、166、192、もしくは218に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは、ベータ鎖が、SEQ ID NO:57、85、111、134、154、177、203、もしくは229に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;あるいは
(b)アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:44および57のアミノ酸配列をそれぞれ含む;アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:74および85のアミノ酸配列をそれぞれ含む;アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:100および111のアミノ酸配列をそれぞれ含む;アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:123および134のアミノ酸配列をそれぞれ含む;アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:146および154のアミノ酸配列それぞれを含む;アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:166および177のアミノ酸配列をそれぞれ含む;アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:192および202のアミノ酸配列をそれぞれ含む;またはアルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:218および229のアミノ酸配列をそれぞれ含む、
態様18、19、21、および22のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
24.
Cα領域が、SEQ ID NO:14に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは
Cβ領域が、SEQ ID NO:29に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む、
態様18、20、および21のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
25.
Cα領域が、SEQ ID NO:14に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは
Cβ領域が、SEQ ID NO:350に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む、
態様18、20、および21のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
26.
1つまたは複数のシステイン残基の導入が、非システイン残基をシステイン残基で置換することを含む、態様21~25のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
27.
Cα領域が、SEQ ID NO:333~337のいずれかに示される番号付けで48位に対応する位置にまたはSEQ ID NO:338もしくは341に示される番号付けで49位に対応する位置にシステインを含む;かつ/あるいは、Cβ領域が、SEQ ID NO:339もしくは340に示される番号付けで57位に対応する位置にまたはSEQ ID NO:342もしくは343に示される番号付けで58位に対応する位置にシステインを含む、態様21~26のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
28.
(a)アルファ鎖が、SEQ ID NO:43、73、99、122、145、165、191、もしくは217に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは、ベータ鎖が、SEQ ID NO:56、84、110、133、153、176、202、もしくは228に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;あるいは
(b)アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:43および56のアミノ酸配列をそれぞれ含む;アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:73および84のアミノ酸配列をそれぞれ含む;アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:99および110のアミノ酸配列をそれぞれ含む;アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:122および133のアミノ酸配列をそれぞれ含む;アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:145および153のアミノ酸配列をそれぞれ含む;アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:165および176のアミノ酸配列をそれぞれ含む;アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:191および202のアミノ酸配列をそれぞれ含む;またはアルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:217および228のアミノ酸配列をそれぞれ含む、
態様18、20、21、および24~27のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
29.
(a)アルファ鎖が、SEQ ID NO:43、73、99、122、145、165、191、もしくは217に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは、ベータ鎖が、SEQ ID NO:359、370、371、372、373、374、375もしくは376に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;あるいは
(b)アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:43および359のアミノ酸配列をそれぞれ含む;アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:73および370のアミノ酸配列をそれぞれ含む;アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:99および371のアミノ酸配列をそれぞれ含む;アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:122および372のアミノ酸配列をそれぞれ含む;アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:145および373のアミノ酸配列をそれぞれ含む;アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:165および374のアミノ酸配列をそれぞれ含む;アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:191および375のアミノ酸配列をそれぞれ含む;またはアルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:217および376のアミノ酸配列をそれぞれ含む、
態様18、20、21、23、および25~27のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
30.
(i)SEQ ID NO:44および57のアミノ酸配列をそれぞれ含むアルファおよびベータ鎖;
(ii)SEQ ID NO:43およびSEQ ID NO:56に示されるアミノ酸配列をそれぞれ含むアルファおよびベータ鎖;あるいは
(iii)(i)におけるアルファおよびベータ鎖配列それぞれとまたは(ii)におけるアルファおよびベータ鎖配列それぞれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはこれを超える配列同一性を独立して示すアルファおよびベータ鎖
を含み、
ここで、アルファ鎖が、SEQ ID NO:48、49および50のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、ベータ鎖が、SEQ ID NO:61、62、および63のアミノ酸配列を含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、
態様1~29のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
31.
SEQ ID NO:43および56のアミノ酸配列をそれぞれ含むアルファおよびベータ鎖配列と少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはこれを超える配列同一性を独立して示すアルファおよびベータ鎖を含み、
ここで、アルファ鎖が、SEQ ID NO:48、49および50のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、ベータ鎖が、SEQ ID NO:61、62、および63のアミノ酸配列を含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、
態様1~30のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
32.
SEQ ID NO:43および56のアミノ酸配列をそれぞれ含むアルファおよびベータ鎖を含む、態様1~31のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
33.
SEQ ID NO:43および359のアミノ酸配列をそれぞれ含むアルファおよびベータ鎖を含む、態様1~31のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
34.
(i)SEQ ID NO:192および203のアミノ酸配列をそれぞれ含むアルファおよびベータ鎖;
(ii)SEQ ID NO:191およびSEQ ID NO:202に示されるアミノ酸配列をそれぞれ含むアルファおよびベータ鎖;あるいは
(iii)(i)におけるアルファおよびベータ鎖配列それぞれとまたは(ii)におけるアルファおよびベータ鎖配列それぞれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはこれを超える配列同一性を独立して示すアルファおよびベータ鎖
を含み、
ここで、アルファ鎖が、SEQ ID NO:196、197および198のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、ベータ鎖が、SEQ ID NO:207、208および209のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、
態様1~29のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
35.
SEQ ID NO:191およびSEQ ID NO:375に示されるアミノ酸配列を含むアルファおよびベータ鎖を含む、態様1~29および34のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
36.
(i)SEQ ID NO:218および229のアミノ酸配列をそれぞれ含むアルファおよびベータ鎖;
(ii)SEQ ID NO:217およびSEQ ID NO:228に示されるアミノ酸配列をそれぞれ含むアルファおよびベータ鎖;あるいは
(iii)(i)におけるアルファおよびベータ鎖配列それぞれとまたは(ii)におけるアルファおよびベータ鎖配列それぞれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%またはこれを超える配列同一性を独立して示すアルファおよびベータ鎖
を含み、
ここで、アルファ鎖が、SEQ ID NO:222、223および224のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、ベータ鎖が、SEQ ID NO:233、234および235のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、
態様1~29のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
37.
SEQ ID NO:217および376のアミノ酸配列をそれぞれ含むアルファおよびベータ鎖を含む、態様1~29および36のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
38.
可変アルファ(Vα)領域を含むアルファ鎖と可変ベータ(Vβ)領域を含むベータ鎖とを含む、T細胞受容体(TCR)またはその抗原結合断片であって、
Vα領域が、SEQ ID NO:247またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列のいずれかを含む;かつ/または
Vβ領域が、SEQ ID NO:258またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む、
T細胞受容体(TCR)またはその抗原結合断片。
39.
可変アルファ(Vα)領域を含むアルファ鎖と可変ベータ(Vβ)領域を含むベータ鎖とを含む、T細胞受容体(TCR)またはその抗原結合断片であって、
Vα領域が、SEQ ID NO:247またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む;かつ
Vβ領域が、SEQ ID NO:258またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む、
T細胞受容体(TCR)またはその抗原結合断片。
40.
Vα領域が、SEQ ID NO:247のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む;かつ/または
Vβ領域が、SEQ ID NO:258のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、
態様38または態様39のTCRまたはその抗原結合断片。
41.
TCRまたはその抗原結合断片が、MHC分子に関連してヒトパピローマウイルス(HPV)16 E6のペプチドエピトープに結合しまたはそれを認識し、
ペプチドエピトープが、E6(29-38)TIHDIILECV(SEQ ID NO:268)であるまたはそれを含む、
態様38~40のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
42.
Vα領域が、SEQ ID NO:250に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR-3)、またはSEQ ID NO:247に示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR3を含む;かつ
Vβ領域が、SEQ ID NO:261に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR-3)、またはSEQ ID NO:258に示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR3を含む、
態様38~41のいずれかのTCRまたは抗原結合断片。
43.
Vα領域が、
SEQ ID NO:248に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR-1)またはSEQ ID NO:247に示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR-1;および/または
SEQ ID NO:249に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR-2)またはSEQ ID NO:247に示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR-2
を含む、態様42のTCRまたは抗原結合断片。
44.
Vβ領域が、
SEQ ID NO:259に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR-1)またはSEQ ID NO:258に示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR-1;および/または
SEQ ID NO:260に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR-2)またはSEQ ID NO:258に示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR-2
を含む、態様42または態様43のTCRまたは抗原結合断片。
45.
Vα領域が、SEQ ID NO:248に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR-1);SEQ ID NO:249に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR-2);および/またはSEQ ID NO:250に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR-3)を含む;かつ/または
Vβ領域が、SEQ ID NO:259に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR-1);SEQ ID NO:260に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR-2);および/またはSEQ ID NO:261に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR-3)を含む、
態様38~44のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
46.
Vα領域が、SEQ ID NO:247に示されるVα領域アミノ酸配列内に含有される相補性決定領域1(CDR-1)、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;かつ/または
Vβ領域が、SEQ ID NO:258に示されるVβ領域アミノ酸配列内に含有される相補性決定領域1(CDR-1)、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、
態様38~45のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
47.
Vα領域が、SEQ ID NO:248、249、および250のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、かつ
Vβ領域が、SEQ ID NO:259、260、および261のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、
態様38~46のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
48.
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:247および258のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列をそれぞれ含む、態様38~47のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
49.
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:247および258のアミノ酸配列をそれぞれ含む、態様38~48のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
50.
アルファ鎖が、アルファ定常(Cα)領域をさらに含み、かつ/または、ベータ鎖が、ベータ定常(Cβ)領域をさらに含む、態様38~49のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
51.
CαおよびCβ領域が、マウス定常領域である、態様50のTCRまたはその抗原結合断片。
52.
CαおよびCβ領域が、ヒト定常領域である、態様50のTCRまたはその抗原結合断片。
53.
Cαおよび/またはCβ領域が、アルファ鎖とベータ鎖との間に1つまたは複数の非天然ジスルフィド架橋を形成可能な1つまたは複数のシステイン残基の導入を含む、態様50~52のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
54.
Cα領域が、SEQ ID NO:15に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは
Cβ領域が、SEQ ID NO:30に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む、
態様50、51、および53のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
55.
(a)アルファ鎖が、SEQ ID NO:244に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは、ベータ鎖が、SEQ ID NO:255に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含み、任意で、アルファ鎖が、SEQ ID NO:248、249、および250のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、ベータ鎖が、SEQ ID NO:259、260、および261のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;あるいは
(b)アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:244および255のアミノ酸配列をそれぞれ含む、
態様50、51、53、および54のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
56.
Cα領域が、SEQ ID NO:14に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは
Cβ領域が、SEQ ID NO:29に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む、
態様50、52、および53のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
57.
Cα領域が、SEQ ID NO:14に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは
Cβ領域が、SEQ ID NO:350に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む、
態様50、52、および53のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
58.
1つまたは複数のシステイン残基の導入が、非システイン残基をシステイン残基で置換することを含む、態様53~57のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
59.
Cα領域が、SEQ ID NO:333~337のいずれかに示される番号付けで48位に対応する位置にまたはSEQ ID NO:338もしくは341に示される番号付けで49位に対応する位置にシステインを含む;かつ/あるいは、Cβ領域が、SEQ ID NO:339もしくは340に示される番号付けで57位に対応する位置にまたはSEQ ID NO:342もしくは343に示される番号付けで58位に対応する位置にシステインを含む、態様53~58のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
60.
(a)アルファ鎖が、SEQ ID NO:243に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは、ベータ鎖が、SEQ ID NO:254に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含み、任意で、アルファ鎖が、SEQ ID NO:248、249、および250のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、ベータ鎖が、SEQ ID NO:259、260、および261のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;あるいは
(b)アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:243および254のアミノ酸配列をそれぞれ含む、
態様38~59のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
61.
(a)アルファ鎖が、SEQ ID NO:243に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは、ベータ鎖が、SEQ ID NO:377に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含み、任意で、アルファ鎖が、SEQ ID NO:248、249、および250のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、ベータ鎖が、SEQ ID NO:259、260、および261のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;あるいは
(b)アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:243および377のアミノ酸配列をそれぞれ含む、
態様38~59のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
62.
可変アルファ(Vα)領域を含むアルファ鎖と可変ベータ(Vβ)領域を含むベータ鎖とを含む、T細胞受容体(TCR)またはその抗原結合断片であって、
Vα領域が、SEQ ID NO:9、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む;かつ/または
Vβ領域が、SEQ ID NO:24、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む、
T細胞受容体(TCR)またはその抗原結合断片。
63.
可変アルファ(Vα)領域を含むアルファ鎖と可変ベータ(Vβ)領域を含むベータ鎖とを含む、T細胞受容体(TCR)またはその抗原結合断片であって、
Vα領域が、SEQ ID NO:9、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む;かつ
Vβ領域が、SEQ ID NO:24、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列のいずれかに示されるアミノ酸配列を含む、
T細胞受容体(TCR)またはその抗原結合断片。
64.
Vα領域が、SEQ ID NO:9のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む;かつ/または
Vβ領域が、SEQ ID NO:24のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、
態様62または態様63のTCRまたはその抗原結合断片。
65.
TCRまたはその抗原結合断片が、T細胞の表面で発現されたときに、標的がん細胞に対する細胞傷害活性を刺激し、
任意で、標的がん細胞が、HPV DNA配列を含有しもしくはHPV 16を発現し、かつ/または、
任意で、標的がん細胞が、SCC152である、
態様62~64のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
66.
Vα領域が、SEQ ID NO:12に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR-3)、またはSEQ ID NO:9に示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR3を含む;かつ/または
Vβ領域が、SEQ ID NO:27に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR-3)、またはSEQ ID NO:24に示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR3を含む、
態様62~65のいずれかのTCRまたは抗原結合断片。
67.
Vα領域が、
SEQ ID NO:10に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR-1)またはSEQ ID NO:9に示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR-1;および/または
SEQ ID NO:11に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR-2)またはSEQ ID NO:9に示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR-2
を含む、態様66のTCRまたは抗原結合断片。
68.
Vβ領域が、
SEQ ID NO:25に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR-1)またはSEQ ID NO:24に示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR-1;および/または
SEQ ID NO:26に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR-2)またはSEQ ID NO:24に示されるアミノ酸配列内に含有されるCDR-2
を含む、態様66または態様67のTCRまたは抗原結合断片。
69.
Vα領域が、SEQ ID NO:10に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR-1);SEQ ID NO:11に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR-2);および/またはSEQ ID NO:12に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR-3)を含む;かつ/または
Vβ領域が、SEQ ID NO:25に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR-1);SEQ ID NO:26に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR-2);および/またはSEQ ID NO:27に示されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR-3)を含む、
態様62~68のTCRまたは抗原結合断片。
70.
Vα領域が、SEQ ID NO:9に示されるVα領域アミノ酸配列内に含有される相補性決定領域1(CDR-1)、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;かつ/または
Vβ領域が、SEQ ID NO:24に示されるVβ領域アミノ酸配列内に含有される相補性決定領域1(CDR-1)、CDR-2、およびCDR-3アミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、
態様62~69のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
71.
Vα領域が、SEQ ID NO:10、11、および12のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、Vβ領域が、SEQ ID NO:25、26、および27のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、態様62~70のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
72.
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:9および24のアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列をそれぞれ含む、態様62~71のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
73.
VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:9および24のアミノ酸配列をそれぞれ含む、態様62~72のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
74.
アルファ鎖が、アルファ定常(Cα)領域をさらに含み、かつ/または、ベータ鎖が、ベータ定常(Cβ)領域をさらに含む、態様62~73のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
75.
CαおよびCβ領域が、マウス定常領域である、態様74のTCRまたはその抗原結合断片。
76.
CαおよびCβ領域が、ヒト定常領域である、態様74のTCRまたはその抗原結合断片。
77.
Cαおよび/またはCβ領域が、アルファ鎖とベータ鎖との間に1つまたは複数の非天然ジスルフィド架橋を形成可能な1つまたは複数のシステイン残基の導入を含む、態様74~76のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
78.
Cα領域が、SEQ ID NO:15に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは
Cβ領域が、SEQ ID NO:30に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む、
態様74、75、および77のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
79.
(a)アルファ鎖が、SEQ ID NO:6に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは、ベータ鎖が、SEQ ID NO:21に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含み、任意で、アルファ鎖が、SEQ ID NO:10、11、および12のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、ベータ鎖が、SEQ ID NO:25、26、および27のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;あるいは
(b)アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:6および21のアミノ酸配列をそれぞれ含む、
態様74、75、77、および78のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
80.
Cα領域が、SEQ ID NO:14に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは
Cβ領域が、SEQ ID NO:29に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む、
態様74、76、および77のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
81.
Cα領域が、SEQ ID NO:14に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは
Cβ領域が、SEQ ID NO:350に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む、
態様74、76、および77のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
82.
1つまたは複数のシステイン残基の導入が、非システイン残基をシステイン残基で置換することを含む、態様77~81のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
83.
Cα領域が、SEQ ID NO:333~337のいずれかに示される番号付けで48位に対応する位置にまたはSEQ ID NO:338もしくは341に示される番号付けで49位に対応する位置にシステインを含む;かつ/あるいは、Cβ領域が、SEQ ID NO:339もしくは340に示される番号付けで57位に対応する位置にまたはSEQ ID NO:342もしくは343に示される番号付けで58位に対応する位置にシステインを含む、態様81~88のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
84.
(a)アルファ鎖が、SEQ ID NO:5に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは、ベータ鎖が、SEQ ID NO:20に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含み、任意で、アルファ鎖が、SEQ ID NO:10、11、および12のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、ベータ鎖が、SEQ ID NO:25、26、および27のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;あるいは
(b)アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:5および20のアミノ酸配列をそれぞれ含む、
態様62~83のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
85.
(a)アルファ鎖が、SEQ ID NO:5に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは、ベータ鎖が、SEQ ID NO:369に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含み、任意で、アルファ鎖が、SEQ ID NO:10、11、および12のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、ベータ鎖が、SEQ ID NO:25、26、および27のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む;あるいは
(b)アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO:5および369のアミノ酸配列をそれぞれ含む、
態様62~83のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
86.
コドン最適化されているヌクレオチド配列によってコードされる、態様1~85のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
87.
アルファおよび/またはベータ鎖が、シグナルペプチドをさらに含む、態様1~86のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
88.
単離もしくは精製された、または組換えである、態様1~87のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
89.
ヒトである、態様1~88のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
90.
モノクローナルである、態様1~89のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
91.
一本鎖である、態様1~90のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
92.
二本の鎖を含む、態様1~91のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
93.
抗原特異性が、少なくとも部分的にCD8非依存性である、態様1~92のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
94.
MHC分子が、HLA-A2分子である、態様7~37および41~61のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片。
95.
態様1~94のいずれかのTCRもしくはその抗原結合断片、またはそのアルファもしくはベータ鎖をコードする、核酸分子。
96.
ヌクレオチド配列が、コドン最適化されている、態様95の核酸分子。
97.
アルファ鎖をコードするヌクレオチド配列とベータ鎖をコードするヌクレオチド配列が、リボソームスキッピングを引き起こすペプチド配列によって隔てられている、態様95または態様96の核酸分子。
98.
リボソームスキッピングを引き起こすペプチドが、P2AもしくはT2Aペプチドであり、かつ/または、SEQ ID NO:32もしくは302に示されるアミノ酸の配列を含む、態様97の核酸分子。
99.
合成である、態様95~98のいずれかの核酸。
100.
cDNAである、態様95~99のいずれかの核酸。
101.
態様95~100のいずれかの核酸を含む、ベクター。
102.
発現ベクターである、態様101のベクター。
103.
ウイルスベクターである、態様101または態様102のベクター。
104.
ウイルスベクターが、レトロウイルスベクターである、態様103のベクター。
105.
ウイルスベクターが、レンチウイルスベクターである、態様103または態様104のベクター。
106.
レンチウイルスベクターが、HIV-1に由来する、態様105のベクター。
107.
態様95~100のいずれかの核酸分子または態様101~106のいずれかのベクターを含む、操作された細胞。
108.
態様1~94のいずれかのTCRまたはその抗原結合断片を含む、操作された細胞。
109.
TCRまたはその抗原結合断片が、前記細胞とは異種である、態様107または態様108の操作された細胞。
110.
細胞株である、態様107~109のいずれかの操作された細胞。
111.
対象から得られた初代細胞である、態様107~110のいずれかの操作された細胞。
112.
対象が、哺乳動物対象である、態様111の操作された細胞。
113.
対象が、ヒトである、態様111または態様112の操作された細胞。
114.
T細胞である、態様111~113のいずれかの操作された細胞。
115.
T細胞が、CD8+である、態様114の操作された細胞。
116.
T細胞が、CD4+である、態様114の操作された細胞。
117.
(a)TCRまたはその抗原結合断片が、ヒトアルファ定常(Cα)領域およびヒトベータ定常(Cβ)領域を含み、操作された細胞が、内因性ヒトTCRを含むまたはそれを発現する;
(b)操作された細胞が、内因性ヒトTCRアルファ鎖タンパク質および/または内因性TCRベータ鎖タンパク質を含むまたはそれを発現する;かつ/あるいは
(c)操作された細胞が、完全な内因性ヒトTCRアルファ鎖および/または完全な内因性ヒトTCRベータ鎖をコードするヌクレオチド配列を含む、
態様107~116のいずれかの操作された細胞。
118.
TCRまたはその抗原結合断片のVα領域が、SEQ ID NO:48、49および50のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、かつ、TCRまたはその抗原結合断片のVβ領域が、SEQ ID NO:61、62、および63のアミノ酸配列を含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、態様107~117のいずれかの操作された細胞。
119.
TCRまたはその抗原結合断片のVα領域が、SEQ ID NO:47に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む;かつ、Vβ領域が、SEQ ID NO:60に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様107~118のいずれかの操作された細胞。
120.
TCRまたはその抗原結合断片のVαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:47および60のアミノ酸配列をそれぞれ含む、態様107~119のいずれかの操作された細胞。
121.
TCRまたはその抗原結合断片のCα領域が、SEQ ID NO:14に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む;かつ/あるいは
TCRまたはその抗原結合断片のCβ領域が、SEQ ID NO:350に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む、
態様107~120のいずれかの操作された細胞。
122.
T細胞受容体アルファ定常(TRAC)遺伝子および/またはT細胞受容体ベータ定常(TRBC)遺伝子の遺伝子破壊を含む、態様107~121のいずれかの操作された細胞。
123.
TRBC遺伝子が、T細胞受容体ベータ定常1(TRBC1)またはT細胞受容体ベータ定常2(TRBC2)遺伝子の一方または両方である、態様122の操作された細胞。
124.
態様84~89のいずれかのベクターを細胞内にインビトロまたはエクスビボで導入することを含む、態様107~123のいずれかの細胞を生産するための方法。
125.
ベクターが、ウイルスベクターであり、導入することが、形質導入によって実行される、態様124の方法。
126.
各々がT細胞受容体アルファ定常(TRAC)遺伝子および/またはT細胞受容体ベータ定常(TRBC)遺伝子の遺伝子破壊を独立して誘導可能である1つまたは複数の作用物質を細胞内に導入することをさらに含む、態様124または態様125の方法。
127.
遺伝子破壊を誘導可能である1つまたは複数の作用物質が、標的部位に特異的に結合するまたはハイブリダイズするDNA結合タンパク質またはDNA結合核酸を含む、態様126のいずれかの方法。
128.
遺伝子破壊を誘導可能である1つまたは複数の作用物質が、(a)DNA標的指向タンパク質およびヌクレアーゼを含む融合タンパク質または(b)RNAによってガイドされるヌクレアーゼを含む、態様127の方法。
129.
DNA標的指向タンパク質またはRNAによってガイドされるヌクレアーゼが、TRACおよび/またはTRBC遺伝子内の標的部位に特異的な、ジンクフィンガータンパク質(ZFP)、TALタンパク質、またはクラスター化して規則的な配置の短い回文配列核酸(CRISPR)関連ヌクレアーゼ(Cas)を含む、態様128の方法。
130.
1つまたは複数の作用物質が、標的部位に特異的に結合する、それを認識する、またはそれにハイブリダイズする、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、TALエフェクターヌクレアーゼ(TALEN)、または/およびCRISPR-Cas9の組み合わせを含む、態様129の方法。
131.
1つまたは複数の作用物質の各々が、少なくとも1つの標的部位と相補的な標的指向ドメインを有するガイドRNA(gRNA)を含む、態様129または態様130の方法。
132.
1つまたは複数の作用物質が、gRNAおよびCas9タンパク質を含むリボ核タンパク質(RNP)複合体として導入される、態様131の方法。
133.
RNPが、エレクトロポレーション、パーティクルガン、リン酸カルシウムトランスフェクション、細胞圧縮または圧搾を介して導入される、態様132の方法。
134.
RNPが、エレクトロポレーションを介して導入される、態様132または態様133の方法。
135.
1つまたは複数の作用物質が、gRNAおよび/またはCas9タンパク質をコードする1つまたは複数のポリヌクレオチドとして導入される、態様131の方法。
136.
ヒトアルファ定常(Cα)領域とヒトベータ定常(Cβ)領域とを含む組換えヒトTCRを含む操作された細胞であって、内因性ヒトTCRを含むまたはそれを発現する、操作された細胞。
137.
組換えヒトTCRが、SEQ ID NO:48、49および50のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含むVα領域、ならびにSEQ ID NO:61、62、および63のアミノ酸配列を含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含むVβ領域を含む、態様136の操作された細胞。
138.
組換えヒトTCRが、SEQ ID NO:47に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVα領域;およびSEQ ID NO:60に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVβ領域を含む、態様136または態様137の操作された細胞。
139.
組換えヒトTCRが、SEQ ID NO:47および60のアミノ酸配列をそれぞれ含むVα領域およびVβ領域を含む、態様136~138のいずれかの操作された細胞。
140.
組換えヒトTCRが、SEQ ID NO:14に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含むCα領域;および/あるいは、SEQ ID NO:350に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含むCβ領域を含む、態様136~139のいずれかの操作された細胞。
141.
態様107~123および136~140のいずれかの操作された細胞を生産するための方法であって、態様108~113のいずれかのベクターを細胞内にインビトロまたはエクスビボで導入することを含む、方法。
142.
ベクターが、ウイルスベクターであり、導入することが、形質導入によって実行される、態様141の方法。
143.
態様107~123および136~140のいずれかの操作された細胞を含む、組成物。
144.
操作された細胞が、CD4+および/またはCD8+ T細胞を含む、態様143の組成物。
145.
操作された細胞が、CD4+およびCD8+ T細胞を含む、態様144または態様145の組成物。
146.
態様115の操作されたCD8+細胞および態様116の操作されたCD4+細胞を含む、組成物。
147.
TCRまたはその抗原結合断片が、少なくとも部分的にCD8非依存性であるMHC分子に関連してHPV 16のペプチドエピトープに結合するまたはそれを認識する、態様143~146のいずれかの組成物。
148.
CD8+細胞およびCD4+細胞が、同じTCRまたはその抗原結合断片で操作されており、かつ/あるいは、各々が、MHC分子に関連してHPV 16の同じペプチドエピトープに結合するまたはそれを認識するTCRまたはその抗原結合断片で操作されている、態様143~147のいずれかの組成物。
149.
薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、態様143~148のいずれかの組成物。
150.
態様107~123および136~140のいずれかの操作された細胞をHPVに関連する疾患または障害を有する対象に投与することを含む、処置の方法。
151.
態様143~149のいずれかの組成物をHPVに関連する疾患または障害を有する対象に投与することを含む、処置の方法。
152.
疾患または障害が、HPV16に関連する、態様150または態様151の方法。
153.
疾患または障害が、がんである、態様150~152のいずれかの方法。
154.
態様107~123および136~140のいずれかの操作された細胞を、がんを有する対象に投与することを含む、処置の方法。
155.
態様143~149のいずれかの組成物を、がんを有する対象に投与することを含む、処置の方法。
156.
対象が、ヒトである、態様151~155のいずれかの方法。
157.
対象においてHPVに関連する疾患または障害を処置する際に使用するための、態様143~149のいずれかの組成物。
158.
対象においてHPVに関連する疾患または障害を処置するための医薬の製造のための、態様143~149のいずれかの組成物の使用。
159.
疾患または障害が、HPV16に関連する、態様157の組成物または態様158の使用。
160.
疾患または障害が、がんである、態様157~159のいずれかの組成物または使用。
161.
対象においてがんを処置する際に使用するための、態様143~149のいずれかの組成物。
162.
対象においてがんを処置するための医薬の製造のための、態様143~149のいずれかの組成物の使用。
163.
対象が、ヒトである、態様157~162のいずれかの組成物または使用。
以下の実施例は、例証を目的としてのみ含まれ、本発明の範囲を限定する意図はない。
自己樹状細胞およびT細胞を使用したスクリーニングプロセスを実施して、MHC-I分子上に提示されかつ残存しているヒトパピローマウイルス16(HPV16)E6(29-38)もしくはE7(11-19)ペプチドに特異的に結合する抗原特異的T細胞受容体(TCR)を作製し、かつ/または、複数回の抗原刺激ラウンド後に経時的に濃縮した。クローンT細胞株を作製し、ペプチド-MHCテトラマーへの結合および細胞溶解活性について評価した。次いで、観察された結合または機能的活性を有するクローンT細胞株における個々の対になったTCRアルファおよびベータ鎖の配列を、ハイスループット対TCR配列決定を使用して単一細胞基準で決定した。
簡潔に述べると、ペプチドパルスされた抗原提示細胞を末梢血単核細胞(PBMC)から作製した。具体的には、ペプチドパルスされたHLA:A02:01APCを、HPV 16 E6(29-38)ペプチド(TIHDIILECV;SEQ ID NO:268)またはE7(11-19)ペプチド(YMLDLQPET;SEQ ID NO:271)で作製した。正常なヒトドナー(または、TCR 56およびTCR 65と称される特定されたTCRの場合、HPV+頭頚部がんを有するドナー)由来の自己CD8+ T細胞を、ペプチドパルスされた細胞と複数回ラウンドにわたってインキュベートし、ペプチド負荷された自己MHCテトラマーへの結合に基づいて選択を行った。一般的には、細胞を、ペプチドパルスされた細胞の存在下で2回の刺激ラウンドに供した(2回のラウンドにわたってペプチド濃度100ng/mLが維持された)。
テトラマー結合に基づいて上記で選択された細胞集団を、TCRアルファおよびベータ鎖対についてハイスループット単一細胞配列決定に供した。ハイスループット単一細胞TCR配列決定を、一般的には、公開されたPCT特許出願公開番号WO2012/048340、WO2012/048341およびWO2016/044227に記載されているように実施した。配列決定法は、単一細胞液滴ならびに試料および分子バーコードを用いて、単一開始組成物中に存在する多数(例えば、数百万)の単一細胞毎にTCRアルファおよびベータ鎖配列の個々の対を単一細胞レベルで特定し、評価される様々な集団中の各TCR対の存在度を評価した。TCR対を単一細胞レベルで特定および定量する能力は、個々の陽性および陰性画分毎の様々なTCR対毎の頻度の評価を可能にし、複数回の抗原刺激ラウンドにわたるTCRの濃縮および持続を評価した。このアッセイにおいて特定されたTCR対を、ラウンド2および3後のペプチド結合画分中のそれらの存在、これらのラウンド毎の陽性画分対陰性画分中のより高い存在度、ならびに抗原への複数回の曝露ラウンド後の経時的な濃縮に基づいて選択した。
初代CD4+およびCD8+ T細胞に、選択されたTCRをコードするレンチウイルスベクター粒子で形質導入した。そのような形質導入されたT細胞を、機能的活性、例えば、抗原に特異的に結合して、ペプチド:MHCを発現する細胞に応答して溶解活性を示す能力について評価した。
また、特定されたTCRを、ヒト定常鎖を含有する完全ヒトフォーマットで再フォーマットした。マウス定常領域配列と同様に、Cα領域中の残基48でThrからCysへ、Cβ領域の残基57でSerからCysへ、TCR鎖を修飾することによって、TCR定常ドメイン間の界面で非天然ジスルフィド結合の形成を促進してTCRの対合および安定性を増加させる変異を含めた(Kuball et al. (2007) Blood, 109:2331-2338を参照のこと)。
例示的なTCR 57(実施例1Dに記載したようなシステイン修飾を有するヒト定常領域がSEQ ID NO:350に示されるヒトベータ定常領域でフォーマットされており、その中で、TCRα鎖をコードする配列とTCRβ鎖をコードする配列は、2Aリボソームスキップエレメントによって隔てられている)をコードするポリヌクレオチドを、例示的なHIV-1由来レンチウイルスベクターに組み込んだ。生じたベクター、ヘルパープラスミド(gagpolプラスミドおよびrevプラスミドを含有する)および偽型プラスミドをHEK-293T細胞に一過性にトランスフェクトすることによる標準的な手順によって偽型のレンチウイルスベクター粒子を生産し、これを使用して細胞を形質導入した。
この研究のために、E7(11-19)に結合して、それに応答して活性を示し、かつ、マウス定常領域を含む、参照E7(11-19)特異的TCR(国際PCT公報番号WO 2015/184228)と活性の比較を行った。ヒト定常領域を含有するTCRに含まれるときに参照TCRの抗原結合領域がE7(11-19)抗原特異的活性を示すか否かを評価するために、参照TCRのアルファ鎖およびベータ鎖をそれぞれ完全ヒトアルファ鎖およびベータ鎖定常領域と置き換えた。使用されるヒト定常領域は、上記のような、Cα領域中の残基48にThrからCysへの変異、およびCβ領域の残基57にSerからCysへの変異を含んだ(Kuball et al. (2007) Blood, 109:2331-2338を参照のこと)。初代ヒトCD8+ T細胞を、参照TCR可変領域およびマウス定常領域またはヒト定常領域のいずれかを含有するTCRをコードするレンチウイルスベクター粒子で形質導入するか、またはモック形質導入対照に供した(レンチウイルス形質導入に使用された同じ条件下で処理したが、レンチウイルスを添加しなかった細胞)。
TCR 57(ヒト定常領域を含有する)または上記実施例2Aに記載の参照TCR(マウス定常領域を含有する)を発現するように個々に操作された初代ヒトCD8+ T細胞および初代ヒトCD4+ T細胞を抗原特異的活性について評価した。それぞれの組換えTCRを発現する細胞(エフェクター細胞)を、NucLight Red(NLR)で標識したHPV 16 E7を発現する標的細胞と培養した。標識された標的細胞の喪失を、共培養後2時間毎に48時間測定することによって、標的細胞を抗原特異的に溶解するT細胞の能力を評価した。死滅割合(%)についての曲線下面積(AUC)を計算した。上記の標的細胞との共培養の48時間後に収集した上清のインターフェロン-ガンマ(IFNγ)をELISAによって測定することによって、サイトカイン産生を評価した。参照TCR発現T細胞との比較ために、参照TCR発現T細胞(CD8+またはCD4+)の死滅のAUCおよびサイトカイン産生をTCR 57発現T細胞(CD8+またはCD4+)によって観察された死滅に対して正規化し、変化倍率を判定した。
TCR 57の可変領域を含有する組換えTCR(SEQ ID NO:350に示されるヒトベータ定常領域と共に実施例1Dに記載したようなシステイン修飾を有するヒト定常領域を含有し、その中で、TCRα鎖をコードする配列とTCRβ鎖をコードする配列は、2Aリボソームスキップエレメントによって隔てられている)を発現する初代ヒトCD4+および初代ヒトCD8+ T細胞の抗腫瘍活性を、操作された細胞の、マウス腫瘍モデルへの投与によってインビボで評価した。これらの細胞の抗腫瘍活性を、E7(11-19)参照TCR(上記実施例2Aに記載されるマウス定常領域を含有する;国際PCT公報番号WO 2015/184228)を発現するように操作されたヒトT細胞の活性と比較した。雌のNOD/SCID/IL-2Rγnull(NSG)マウスへの、扁平上皮がん細胞株UPCI:SCC152(ATCC(登録商標)CRL-3240(商標))細胞の皮下注射によって、マウス腫瘍モデルを作製した。注射のおよそ3週間後(腫瘍担持マウスが約150mm3の平均腫瘍体積を示した時点)、マウスを複数の群に段階分けした(n=7匹のマウス/群)。各群のマウスに、3×106個または1.5×106個のいずれかのTCR発現細胞を静脈内投与した。この研究では、操作された細胞の投与の80日後まで、平均腫瘍体積を週2回評価した。
例示的な抗ヒトパピローマウイルス16(HPV16)E7(11-19)T細胞受容体(TCR)の細胞表面発現を評価し、参照抗HPV16 TCRの細胞表面発現と比較した。
例示的な抗ヒトパピローマウイルス16(HPV16)E7(11-19)T細胞受容体(TCR)の細胞溶解活性およびサイトカイン分泌を評価し、参照抗HPV16 TCRの細胞溶解活性およびサイトカイン分泌と比較した。
システイン修飾を有する例示的なTCR(TCR 57の可変領域、およびSEQ ID NO:350に示されるヒトベータ定常領域と共に実施例1Dに記載したようなシステイン修飾を有するヒト定常領域を含有し、その中で、TCRα鎖をコードする配列とTCRβ鎖をコードする配列は、2Aリボソームスキップエレメントによって隔てられている)を発現するように操作されたヒトドナー由来のCD4+およびCD8+初代T細胞の抗腫瘍活性を、操作された細胞のSCC152腫瘍異種移植マウスモデルへの投与によって、一般的には以下の例外を加えて、上記実施例3に記載したようにインビボで評価した:3×106個の操作されたCD8+細胞のみまたは3×106個の操作されたCD4+細胞のみをマウス1匹毎に投与した。操作された細胞の投与の80日後まで平均腫瘍体積を評価し、腫瘍異種移植のみを受けたマウス(腫瘍のみ)またはモック形質導入されたT細胞を受けたマウス(モック)における平均腫瘍体積と比較した。
例示的な抗HPV16 E7(11-19)TCRの標的結合特異性およびヒト白血球抗原(HLA)サブタイプ特異性を評価した。
合成ペプチドスキャニングライブラリーを作製して、例示的な抗HPV16 E7(11-19)TCR(TCR 57由来の可変領域、およびSEQ ID NO:350に示されるヒトベータ定常領域と共に実施例1Dに記載したようなシステイン修飾を有するヒト定常領域を含有し、その中で、TCRα鎖をコードする配列とTCRβ鎖をコードする配列は、2Aリボソームスキップエレメントによって隔てられている)が結合するエピトープの結合モチーフを評価した。20個のアミノ酸すべてがHPV16 E7(11-19)の9個すべてのペプチド位置(YMLDLQPET;SEQ ID NO:271)に存在する、180個のメンバーのペプチドライブラリーを合成した。抗原提示のために、主要組織適合性複合体(MHC)タイプHLA-A02:01を発現しかつ内因性ペプチドを欠いているT2(174×CEM.T2)リンパ芽球(ATCC(登録商標)CRL-1992(商標))細胞を、ライブラリー中の合成ペプチドでパルスした。ペプチドパルスされたT2細胞を、TCR 57を発現しかつT細胞受容体からのシグナルの活性化によって誘導される発光レポーターを含有するJurkat Tレポーター細胞株と共培養し、発光を評価した。
例示的なTCR(SEQ ID NO:350に示されるヒトベータ定常領域と共に実施例1Dに記載したようなシステイン修飾を有する、TCR 57由来の可変領域を含有し、その中で、TCRα鎖をコードする配列とTCRβ鎖をコードする配列は、2Aリボソームスキップエレメントによって隔てられている)によって認識されるヒト白血球抗原(HLA)サブタイプの特異性を、様々な共通HLAアレルを発現するBリンパ芽球様細胞株(BLCL)の一団を使用して評価した。北米系人種において最も一般的なHLAアレルの95%を占める、95を超える異なるHLA-Aアレル、BアレルまたはCアレルを発現する70を超えるBLCLの一団は、内因性ペプチドを表示したか、またはE7(11-19)ペプチドでパルスし、上記のTCR57を発現するJurkat Tレポーター細胞株と共培養した。
Claims (32)
- 可変アルファ(Vα)領域を含むアルファ鎖と可変ベータ(Vβ)領域を含むベータ鎖とを含む、抗HPV 16 E7 T細胞受容体(TCR)またはその抗原結合断片であって、
Vα領域が、SEQ ID NO:48、49および50のアミノ酸配列をそれぞれ含む相補性決定領域1(CDR-1)、相補性決定領域2(CDR-2)、および相補性決定領域3(CDR-3)を含み、かつ、Vβ領域が、SEQ ID NO:61、62および63のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、
抗HPV 16 E7 T細胞受容体(TCR)またはその抗原結合断片。 - Vα領域が、SEQ ID NO:47に示されるアミノ酸配列、もしくはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ
Vβ領域が、SEQ ID NO:60に示されるアミノ酸配列、もしくはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、
請求項1記載のT細胞受容体(TCR)またはその抗原結合断片。 - TCRまたはその抗原結合断片が、MHC分子に関連してヒトパピローマウイルス(HPV)16 E7のペプチドエピトープに結合しまたはそれを認識し、
ペプチドエピトープが、E7(11-19)YMLDLQPET(SEQ ID NO:271)であるまたはそれを含む、
請求項1または2記載TCRまたはその抗原結合断片。 - VαおよびVβ領域が、SEQ ID NO:47および60のアミノ酸配列をそれぞれ含む、請求項1~3のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合断片。
- アルファ鎖が、アルファ定常(Cα)領域をさらに含み、かつ/または、ベータ鎖が、ベータ定常(Cβ)領域をさらに含む、請求項1~4のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合断片。
- CαおよびCβ領域が、マウス定常領域である、請求項5記載のTCRまたはその抗原結合断片。
- CαおよびCβ領域が、ヒト定常領域である、請求項5記載のTCRまたはその抗原結合断片。
- Cαおよび/またはCβ領域が、アルファ鎖とベータ鎖との間に1つまたは複数の非天然ジスルフィド架橋を形成可能な1つまたは複数のシステイン残基の導入を含む、請求項5~7のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合断片。
- アルファ鎖が、SEQ ID NO:43に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含み、かつ、ベータ鎖が、SEQ ID NO:359に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む、請求項1~8のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合断片。
- Cα領域が、SEQ ID NO:14に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含み、かつ
Cβ領域が、SEQ ID NO:350に示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む、
請求項5および7~9のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合断片。 - Cα領域が、SEQ ID NO:14に示されるアミノ酸配列を含み;かつ
Cβ領域が、SEQ ID NO:350に示されるアミノ酸配列を含む、
請求項5および7~10のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合断片。 - アルファ鎖が、SEQ ID NO:43に示されるアミノ酸配列を含み、かつ、ベータ鎖が、SEQ ID NO:359に示されるアミノ酸配列を含む、請求項1~5および7~11のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合断片。
- TCRが、SEQ ID NO: 362に示される配列、またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有する配列をコードするポリヌクレオチドによってコードされている、請求項1~11のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合断片。
- TCRが、SEQ ID NO: 362に示される配列をコードするポリヌクレオチドによってコードされている、請求項1~13のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合断片。
- ヒトのTCRまたはその抗原結合断片である、請求項1~5および7~14のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合断片。
- 抗原特異性が、少なくとも部分的にCD8非依存性である、請求項1~15のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合断片。
- 請求項1~16のいずれか一項記載のTCRもしくはその抗原結合断片をコードする、核酸分子。
- SEQ ID NO:362に示される配列、またはSEQ ID NO:362と少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含むポリペプチドをコードする、請求項17記載の核酸分子。
- 請求項17または18記載の核酸分子を含む、ベクター。
- 請求項1~16のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合断片、請求項17もしくは18記載の核酸分子、または請求項19記載のベクターを含む、操作された細胞。
- T細胞である、請求項20記載の操作された細胞。
- T細胞受容体アルファ定常(TRAC)遺伝子および/またはT細胞受容体ベータ定常(TRBC)遺伝子の遺伝子破壊を含む、請求項20または21記載の操作された細胞。
- 遺伝子破壊が、T細胞受容体アルファ定常(TRAC)遺伝子の破壊を含む、請求項22記載の操作された細胞。
- 請求項20~23のいずれか一項記載の操作された細胞を生産するための方法であって、請求項19記載のベクターを細胞内にインビトロまたはエクスビボで導入することを含む、方法。
- 請求項20~23のいずれか一項記載の操作された細胞を含む、組成物。
- 操作された細胞が、CD4+および/またはCD8+ T細胞を含む、請求項25記載の組成物。
- 操作された細胞が、CD4+およびCD8+ T細胞を含む、請求項25または26記載の組成物。
- 薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項25~27のいずれか一項記載の組成物。
- 対象においてHPVに関連する疾患または障害を処置するための医薬として使用するための、請求項25~28のいずれか一項記載の組成物。
- 対象においてHPVに関連する疾患または障害を処置するための医薬の製造のための、請求項25~28のいずれか一項記載の組成物の使用。
- 疾患または障害が、がんである、請求項29記載の組成物。
- 疾患または障害が、がんである、請求項30記載の使用。
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