JP7335310B2 - 癌幹細胞特異的分子 - Google Patents
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Description
〔1〕配列番号:1から8に記載されるタンパク質に結合する少なくとも一つの抗体を有効成分として含有する医薬組成物、
〔2〕抗癌剤である、〔1〕に記載の医薬組成物、
〔3〕癌の再発抑制剤である、〔2〕に記載の医薬組成物、
〔4〕癌転移抑制剤または術後アジュバント療法剤である、〔2〕に記載の医薬組成物、
〔5〕配列番号:1から6に記載されるタンパク質に結合する少なくとも一つの抗体を有効成分として含有する、Lgr5陽性の癌の転移抑制剤または術後アジュバント療法剤である、〔4〕に記載の医薬組成物、
〔6〕薬剤抵抗性癌治療剤である、〔2〕に記載の医薬組成物、
〔7〕配列番号:1から8に記載されるタンパク質に結合する少なくとも一つの抗体を有効成分として含有する、Lgr5陰性の癌の癌治療剤である、〔6〕に記載の医薬組成物、
〔8〕Lgr5陰性の癌が薬剤抵抗性である、〔7〕に記載の医薬組成物、
〔9〕癌幹細胞増殖抑制剤または癌幹細胞破壊剤である、〔2〕から〔8〕のいずれかに記載の医薬組成物、
〔10〕癌が固形癌である、〔2〕から〔9〕のいずれかに記載の医薬組成物、
〔11〕癌が消化器癌である、〔2〕から〔10〕のいずれかに記載の医薬組成物、
〔12〕癌が大腸癌である、〔2〕から〔11〕のいずれかに記載の医薬組成物、
〔13〕抗体がモノクローナル抗体である、〔1〕から〔12〕のいずれかに記載の医薬組成物、
〔14〕抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体のいずれかである、〔1〕から〔13〕のいずれかに記載の医薬組成物、
〔15〕抗体が抗体断片である、〔1〕から〔14〕のいずれかに記載の医薬組成物、
〔16〕抗体に細胞傷害性物質または増殖抑制剤が連結されている、〔15〕に記載の医薬組成物、
〔17〕抗体が、細胞傷害活性を有する抗体である、〔1〕から〔14〕のいずれかに記載の医薬組成物、
〔18〕細胞傷害活性がADCC活性である、〔17〕に記載の医薬組成物、
〔19〕前記抗体の糖鎖組成が、フコース欠損抗体の割合が高くなるように、又は、バイセクティングN-アセチルグルコサミンが付加された抗体の割合が高くなるように修飾された抗体を含む、〔17〕または〔18〕に記載の医薬組成物、
〔20〕細胞傷害活性がCDC活性である、〔17〕に記載の医薬組成物、
〔21〕抗体が、中和活性を有する抗体である、〔1〕から〔20〕のいずれかに記載の医薬組成物、
〔22〕化学療法剤と同時期にまたは化学療法剤処置後に使用されることを特徴とする、〔2〕から〔21〕のいずれかに記載の医薬組成物、または配列番号:9で表されるポリペプチドもしくは当該ポリペプチドに含まれるアミノ酸のうち一つもしくは複数のアミノ酸が付加、欠失、置換されたポリペプチドを含む医薬組成物、
〔23〕配列番号:1から8に記載されるタンパク質に結合する少なくとも一つの抗体を有効成分として含有する、癌幹細胞検出用試薬、
〔24〕抗体が配列番号:1から6に記載されるタンパク質に結合する少なくとも一つの抗体である、Lgr5陽性の癌幹細胞を検出するための〔23〕に記載の試薬、
〔25〕抗体が配列番号:1から8に記載されるタンパク質に結合する少なくとも一つの抗体である、Lgr5陰性の癌幹細胞を検出するための〔23〕に記載の試薬、
〔26〕配列番号:1から8に記載されるタンパク質に結合する少なくとも一つの抗体を用いて、癌患者から単離された試料における少なくとも一つの当該タンパク質の存在を検出することを含む、癌を診断する、または癌患者を選別する方法(癌の検査、選別方法)、
〔27〕抗体が配列番号:1から6に記載されるタンパク質に結合する少なくとも一つの抗体である、Lgr5陽性の癌を診断する、または癌患者を選別する〔26〕に記載の方法、
〔28〕抗体が配列番号:1から8に記載されるタンパク質に結合する少なくとも一つの抗体である、Lgr5陰性の癌を診断する、または癌患者を選別する〔26〕に記載の方法、
〔29〕〔1〕から〔22〕のいずれかに記載される医薬組成物の有効性を確認する方法であって、当該医薬組成物が投与された被験者から単離された試料における配列番号:1から8に記載されるタンパク質および/または当該タンパク質をコードするポリヌクレオチドのいずれかひとつ以上の存在を検出することを含む、方法、
〔30〕配列番号:1から8に記載されるタンパク質に結合する少なくとも一つの抗体を用いる、〔29〕に記載の方法、ならびに
〔31〕配列番号:1から8に記載されるタンパク質をコードするポリヌクレオチドおよび/またはその相補鎖の部分を用いる、〔29〕に記載の方法、
を提供するものである。
〔A1〕配列番号:1から8に記載されるタンパク質に結合する少なくとも一つの抗体を対象へ投与することを含む、癌の治療方法;
〔A2〕癌の治療に用いるための、配列番号:1から8に記載されるタンパク質に結合する少なくとも一つの抗体;
〔A3〕抗癌剤を製造するための、配列番号:1から8に記載されるタンパク質に結合する少なくとも一つの抗体の使用;
〔A4〕配列番号:1から8に記載されるタンパク質に結合する少なくとも一つの抗体を使用する工程を含む、抗癌剤を製造するためのプロセス;
を提供するものである。
本発明の非限定の一態様では、癌の治療は、癌の再発抑制、癌転移抑制、術後アジュバント療法、薬剤抵抗性癌治療、癌幹細胞増殖抑制、または癌幹細胞破壊であり、抗癌剤は、癌の再発抑制剤、癌転移抑制剤、術後アジュバント療法剤、薬剤抵抗性癌治療剤、癌幹細胞増殖抑制剤、または癌幹細胞破壊剤である。
〔B1〕配列番号:1から8に記載されるタンパク質および/または当該タンパク質をコードするポリヌクレオチドのいずれかひとつ以上の存在を検出する試薬、好ましくは、配列番号:1から8に記載されるタンパク質に結合する少なくとも一つの抗体、または配列番号:1から8に記載されるタンパク質をコードするポリヌクレオチドおよび/もしくはその相補鎖の部分を含有する、癌幹細胞検出用試薬、癌診断用試薬、癌患者の選別用試薬、または〔1〕~〔22〕の医薬組成物の有効性確認用試薬;
〔B2〕好ましくは、配列番号:1から8に記載されるタンパク質に結合する少なくとも一つの抗体、または配列番号:1から8に記載されるタンパク質をコードするポリヌクレオチドおよび/もしくはその相補鎖の部分を用いて、癌患者から単離された試料における、配列番号:1から8に記載されるタンパク質および/または当該タンパク質をコードするポリヌクレオチドのいずれかひとつ以上の存在を検出することを含む、癌幹細胞を検出する、癌を診断する、癌患者を選別する、または〔1〕~〔22〕の医薬組成物の有効性を確認する方法;
〔B3〕癌幹細胞の検出、癌の診断、癌患者の選別、または〔1〕~〔22〕の医薬組成物の有効性の確認に用いるための、配列番号:1から8に記載されるタンパク質および/または当該タンパク質をコードするポリヌクレオチドのいずれかひとつ以上の存在を検出する試薬、好ましくは、配列番号:1から8に記載されるタンパク質に結合する少なくとも一つの抗体、または配列番号:1から8に記載されるタンパク質をコードするポリヌクレオチドおよび/もしくはその相補鎖の部分;
〔B4〕癌幹細胞検出用試薬、癌診断用試薬、癌患者の選別用試薬、または〔1〕~〔22〕の医薬組成物の有効性確認用試薬を製造するための、配列番号:1から8に記載されるタンパク質および/または当該タンパク質をコードするポリヌクレオチドのいずれかひとつ以上の存在を検出する試薬、好ましくは、配列番号:1から8に記載されるタンパク質に結合する少なくとも一つの抗体、または配列番号:1から8に記載されるタンパク質をコードするポリヌクレオチドおよび/もしくはその相補鎖の部分の使用;ならびに
〔B5〕配列番号:1から8に記載されるタンパク質および/または当該タンパク質をコードするポリヌクレオチドのいずれかひとつ以上の存在を検出する試薬、好ましくは、配列番号:1から8に記載されるタンパク質に結合する少なくとも一つの抗体、または配列番号:1から8に記載されるタンパク質をコードするポリヌクレオチドおよび/もしくはその相補鎖の部分を使用することを含む、癌幹細胞検出用試薬、癌診断用試薬、癌患者の選別用試薬、または〔1〕~〔22〕の医薬組成物の有効性確認用試薬を製造するためのプロセス;
を提供するものである。
本発明において「腫瘍」とは、良性(非癌性)または、前癌性病変を含む悪性(癌性)の、過剰の細胞成長もしくは増殖から生じる任意の組織塊を指す。
i)自己複製能を保有する。自己複製能とは、分裂した2つの娘細胞のどちらか1つ又は両方の細胞が、細胞系譜上、親細胞と同等の能力及び分化程度を保持している細胞を産出できる能力をいう。
ii)癌細胞塊を構成する複数種の癌細胞へ分化できる。癌幹細胞から分化した複数種の癌細胞は、正常幹細胞と同様に、細胞系譜上、癌幹細胞を頂点とする階層構造を形成する。癌幹細胞から段階的に多種癌細胞が産出されることにより多様な特徴を有する癌細胞塊が形成される。
本発明において階層構造とは、正常組織に見られる特徴的な固有構造の一部が、当該組織を発生元とする腫瘍構造に病理組織学的に検出されることを言い、一般に高分化型の癌でこの階層構造がより高度に再現し、例えば、腺腔形成臓器の腫瘍(胃癌、大腸癌、膵臓癌、肝癌、胆管癌、乳癌、肺腺癌、前立腺癌など)の場合、管腔形成や粘液細胞の出現等が見られ、扁平上皮構造を取る腫瘍(肺、皮膚、膣粘膜等の扁平上皮癌)の場合、上皮の重層構造形成と角化傾向等が見られることを言う。一方で、低分化型の癌ではこの階層構造の再現が不十分で、異型性に富むと言われている(Kumar V, Abbas AK, Fausio N. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 7th Ed. Unit I: General Pathology, 7: Neoplasia, Biology of tumor growth: Benign and malignant neoplasms. 272-281, 2005)。この階層構造は癌の種々の生物反応の結果、再現されたものであると考えられることから、これを再現する癌幹細胞の利用価値は高いと考えられる。
階層構造を再現するとは、元となる癌幹細胞が持っていた特長的な固有構造が、癌幹細胞を分離または誘導後にも、同様に観察されることをいう。
付着培養に使用する培地は特に制限されないが、無血清の幹細胞培地を用いることが好ましい。
本発明において付着性とは、細胞を付着培養用の培養容器で培養した場合に培養容器に付着する性質のことをいう。
浮遊培養に使用する培地は特に制限されないが、無血清の幹細胞培地を用いることが好ましい。なお付着培養または浮遊培養を行う前に、癌幹細胞を含む細胞群は増殖させることが好ましい。
本発明において浮遊性とは、細胞を浮遊培養用の培養容器で培養した場合に、培養容器に付着せず浮遊状態で培養できる性質のことをいう。
非ヒト動物の週齢は、例えば無胸腺ヌードマウス、SCIDマウス、NOD/SCIDマウス、NOGマウスの場合、4~100週齢のものを用いることが好ましい。NOGマウスは、例えばWO 2002/043477に記載の方法により作製可能であり、(財)実験動物中央研究所やThe Jackson Laboratory(NSGマウス)から入手することも可能である。
本発明の医薬品のスクリーニング方法の一態様として、以下の(a)~(c)の工程を含む方法を提供する;
(a)Lgr5陽性の付着性癌幹細胞を含む実質的に均質な癌幹細胞集団を準備する工程、
(b)前記癌幹細胞集団または前記癌幹細胞集団に含まれる癌幹細胞を被検物質に接触させる工程、
(c)被検物質に接触させた癌幹細胞集団または癌幹細胞の生物学的特性の変化を検出する工程。
(a)Lgr5陰性の浮遊性癌幹細胞を含む実質的に均質な癌幹細胞集団を作製する工程、
(b)前記癌幹細胞集団または前記癌幹細胞集団に含まれる癌幹細胞を被検物質に接触させる工程
(c)被検物質に接触させた癌幹細胞集団または癌幹細胞の生物学的特性の変化を検出する工程。
また本発明の医薬品(医薬組成物)には、配列番号:1から8に記載されるタンパク質に結合する少なくとも一つの抗体を有効成分として含有するLgr5陰性の癌の癌治療剤が含まれる。ここでLgr5陰性の癌には、薬剤抵抗性や化学療法剤に対し抵抗性を有する癌が含まれる。
(a)Lgr5陽性の付着性癌幹細胞を含む実質的に均質な癌幹細胞集団を作製する工程、
(b)非ヒト動物に前記細胞集団または前記癌幹細胞集団に含まれる癌幹細胞および被検物質を投与する工程
(c)前記非ヒト動物における腫瘍の形成を検出する工程。
被検物質の評価は、当該非ヒト動物について、癌幹細胞集団または癌幹細胞および被検物質が投与された組織を摘出し、該投与組織の組織学的特徴を観察し、腫瘍が形成されているか否かを測定することによって行うことができる。ここで腫瘍が形成されていない場合、被検物質は癌の進展や転移を抑制する働きを有する医薬品(例えば抗癌剤もしくは癌転移または癌再発抑制剤)として有用であると考えられ、それらの被検物質を、癌疾患の治療又は予防効果を有する有効物質として選択することができる。即ち、当該スクリーニング方法により得られる医薬品(医薬組成物)は特に限定されるものではないが、抗癌剤もしくは癌転移または癌再発抑制剤として用いることができる。
低い増殖能とは、本明細書記載の方法を用いてEGFおよびFGFを添加した無血清培地で培養した場合に、倍加時間が7日以上、好ましくは14日以上であり、さらに好ましくは有意な増殖を示さないことをいう。
非限定な一態様では、増殖抑制剤として、DNA損傷剤、抗有糸分裂剤および/または代謝拮抗剤が好適に挙げられ得る。DNA損傷剤は、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤および/またはDNAインターカレータであり得る。カルボプラチン(DNAアルキル化剤)、エトポシド(トポイソメラーゼIIの阻害剤)、ドキソルビシン(DNAインターカレータ)、ドセタキセル(抗有糸分裂剤)およびGemzar(ゲムシタビン、代謝拮抗剤)等が非限定の好適な増殖抑制剤として例示され得る。
また本発明は、本発明の癌幹細胞の存在を検出・同定又は定量するための方法を提供する。具体的には、以下の(a)および(b)の工程を含む本発明の癌幹細胞または実質的に均質な癌幹細胞の集団の存在を検出・同定又は定量するための方法を提供する;
(a)癌患者から取得したサンプルを準備する工程、
(b)該サンプルとLgr5抗体とを接触させる工程。
(i)当該抗体の投与前に対象から投与前サンプルを得ること;
(ii)配列番号:1から8に記載されるタンパク質から選択される少なくとも1つのマーカータンパク質、そのmRNA、またはそのゲノムDNAの、投与前サンプル中での発現のレベルを検出すること;
(iii)対象から、1またはそれ以上の投与後サンプルを得ること;
(iv)配列番号:1から8に記載されるタンパク質から選択される少なくとも1つのマーカータンパク質、そのmRNAまたはそのゲノムDNAの投与後サンプルにおける発現または活性のレベルを検出すること;
(v)当該マーカータンパク質、当該mRNA、または当該ゲノムDNAの投与前サンプル中での発現または活性のレベルを、投与後サンプルまたはサンプル(複数)中の当該マーカータンパク質、当該mRNA、または当該ゲノムDNAと比較すること;および、
(vi)それに応じて、被験対象に対する抗体の投与を変更することから成るステップを含む方法が提供される。例えば、本発明の抗体の投与の増加が、検出されるよりも高いレベルへのマーカー(当該マーカータンパク質、当該mRNA、または当該ゲノムDNAの投与前サンプル中での発現または活性のレベル)の発現または活性を減少させるのに、即ち、抗体の有効性を増加させるために用いられ得る。
(i)当該抗体の投与前に対象から得られた投与前サンプルにおいてLgr5陽性の癌幹細胞を検出すること;
(ii)配列番号:1から6に記載されるタンパク質から選択される少なくとも1つのマーカータンパク質、そのmRNA、またはそのゲノムDNAの、投与前サンプル中での発現のレベルを検出すること;
(iii)対象から、1またはそれ以上の投与後サンプルを得ること;
(iv)配列番号:1から6に記載されるタンパク質から選択される少なくとも1つのマーカータンパク質、そのmRNAまたはそのゲノムDNAの投与後サンプルにおける発現または活性のレベルを検出すること;
(v)当該マーカータンパク質、当該mRNA、または当該ゲノムDNAの投与前サンプル中での発現または活性のレベルを、投与後サンプルまたはサンプル(複数)中の当該マーカータンパク質、当該mRNA、または当該ゲノムDNAと比較すること;および、
(vi)それに応じて、被験対象に対する抗体の投与を変更することから成るステップを含む方法が提供される。例えば、本発明の抗体の投与の増加が、検出されるよりも高いレベルへのマーカー(当該マーカータンパク質、当該mRNA、または当該ゲノムDNAの投与前サンプル中での発現または活性のレベル)の発現または活性を減少させるのに、即ち、抗体の有効性を増加させるために用いられ得る。
(i)当該抗体の投与前に対象から得られた投与前サンプルにおいてLgr5陰性の癌幹細胞を検出すること;
(ii)配列番号:1から8に記載されるタンパク質から選択される少なくとも1つのマーカータンパク質、そのmRNA、またはそのゲノムDNAの、投与前サンプル中での発現のレベルを検出すること;
(iii)対象から、1またはそれ以上の投与後サンプルを得ること;
(iv)配列番号:1から8に記載されるタンパク質から選択される少なくとも1つのマーカータンパク質、そのmRNAまたはそのゲノムDNAの投与後サンプルにおける発現または活性のレベルを検出すること;
(v)当該マーカータンパク質、当該mRNA、または当該ゲノムDNAの投与前サンプル中での発現または活性のレベルを、投与後サンプルまたはサンプル(複数)中の当該マーカータンパク質、当該mRNA、または当該ゲノムDNAと比較すること;および、
(vi)それに応じて、被験対象に対する抗体の投与を変更することから成るステップを含む方法が提供される。例えば、本発明の抗体の投与の増加が、検出されるよりも高いレベルへのマーカー(当該マーカータンパク質、当該mRNA、または当該ゲノムDNAの投与前サンプル中での発現または活性のレベル)の発現または活性を減少させるのに、即ち、抗体の有効性を増加させるために用いられ得る。
癌幹細胞阻害剤とは、例えば、癌幹細胞の増殖の抑制、癌幹細胞の転移または再発の抑制、癌幹細胞の死滅などの効果を有する剤を意味し、癌細胞の増殖の抑制、癌細胞の転移または再発の抑制、癌細胞の死滅などの効果を有していてもよい。
本発明で使用されるタンパク質は、当業者に公知の任意の方法によって、該タンパク質をコードするDNAを含む遺伝子を含有する発現ベクターを作成し、該発現ベクターにより形質転換させた形質転換体を培養し、該タンパク質を生成、蓄積せしめ、これを採取することによって、容易に調製することが出来る。
(1)タンパク質をコードするDNAを含む遺伝子を含有するDNA断片を切り出し、
(2)該DNA断片を適当な発現ベクター中のプロモーターの下流に連結する、
ことにより製造することができる。
Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 69巻, 2110(1972);Gene, 17巻, 107(1982);Molecular & General Genetics, 168巻, 111(1979);Methods in Enzymology, 194巻, 182-187(1991);Proc.Natl.Acad.Sci.USA), 75巻, 1929(1978);及びVirology,52巻,456(1973)。
例えば、宿主がエシェリヒア属菌の場合、培養は通常約15~43℃で約3~24時間行ない、必要により、通気や撹拌を加えることもできる。宿主がバチルス属菌の場合、培養は通常、約30~40℃で約6~24時間行ない、必要により通気や撹拌を加えることもできる。
本発明で使用されるタンパク質の存在は、様々な結合アッセイ及び特異抗体を用いたエンザイムイムノアッセイ等により測定することができる。
本発明で使用される抗体は、本発明で使用されるタンパク質と結合する限り特に制限はなく、公知の手段を用いてポリクローナルまたはモノクローナル抗体として得ることができる。本発明で使用される抗体として、特に哺乳動物由来のモノクローナル抗体が好ましい。哺乳動物由来のモノクローナル抗体は、ハイブリドーマにより産生されるもの、および遺伝子工学的手法により抗体遺伝子を含む発現ベクターで形質転換した宿主に産生されるもの等を含む。尚、本発明で使用される抗体は、本発明で使用されるタンパク質と特異的に結合することが好ましい。
細胞融合は、前記免疫細胞とミエローマ細胞との所定量を前記培養液中でよく混合し、予め37℃程度に加温したPEG溶液(例えば平均分子量1000-6000程度)を通常30-60%(w/v)の濃度で添加し、混合することによって目的とする融合細胞(ハイブリドーマ)を形成する。続いて、適当な培養液を逐次添加し、遠心して上清を除去する操作を繰り返すことによりハイブリドーマの生育に好ましくない細胞融合剤等を除去する。
・エフェクター細胞の調製
CBA/Nマウスなどから脾臓を摘出し、RPMI1640培地(GIBCO社製)中で脾臓細胞を分離する。10%ウシ胎児血清(FBS、HyClone社製)を含む同培地で洗浄後、細胞濃度を5×106/mlに調製し、エフェクター細胞を調製する。
Baby Rabbit Complement(CEDARLANE社製)を10% FBS含有培地(GIBCO社製)にて10倍希釈し、補体溶液を調製する。
本発明で使用されるタンパク質発現細胞(癌幹細胞など)を0.2 mCiの51Cr-sodium chromate(Amersham Pharmacia Biotech社製)とともに、10% FBS含有DMEM培地中で37℃にて1時間培養することにより放射性標識する。放射性標識後、細胞を10% FBS含有RPMI1640培地にて3回洗浄し、細胞濃度を2×105/mlに調製して、標的細胞を調製する。
96ウェルU底プレート(Becton Dickinson社製)に、標的細胞と、本発明で使用される抗体を50μlずつ加え、氷上にて15分間反応させる。その後、エフェクター細胞100μlを加え、炭酸ガスインキュベーター内で4時間培養する。抗体の終濃度は0または10μg/mlとする。培養後、100μlの上清を回収し、ガンマカウンター(COBRAIIAUTO-GMMA、MODEL D5005、Packard Instrument Company社製)で放射活性を測定する。細胞傷害活性(%)は
(A-C)/(B-C)×100
により求めることができる。Aは各試料における放射活性(cpm)、Bは1%NP-40(半井社製)を加えた試料における放射活性(cpm)、Cは標的細胞のみを含む試料の放射活性(cpm)を示す。
96ウェル平底プレート(Becton Dickinson社製)に、標的細胞と、本発明で使用される抗体を50μlずつ加え、氷上にて15分間反応させる。その後、補体溶液100μlを加え、炭酸ガスインキュベーター内で4時間培養する。抗体の終濃度は0または3μg/mlとする。培養後、100μlの上清を回収し、ガンマカウンターで放射活性を測定する。細胞傷害活性はADCC活性の測定と同様にして求めることができる。
-グリコシル化が修飾された抗体(WO1999/054342など)
-糖鎖に付加するフコースが欠損した抗体(WO2000/061739、WO2002/031140など)
-バイセクティングGlcNAc(バイセクティングN-アセチルグルコサミン)を有する糖鎖を有する抗体(WO2002/079255など)
本発明の抗体は、好ましくは、フコース欠損抗体の割合が高くなるように、又は、バイセクティングN-アセチルグルコサミンが付加された抗体の割合が高くなるように糖鎖組成が修飾された抗体が含まれる。
より簡便な方法としてトリパンブルー等の色素を細胞外に排除する能力を顕微鏡下で計測する色素排除法や、MTT法が用いられる。後者は、生細胞がテトラゾリウム塩であるMTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide)を青色のホルマザン産物へ転換する能力を有することを利用している。より具体的には、被検細胞の培養液に被験抗体を添加して一定時間を経過した後に、MTT溶液を培養液に加えて一定時間静置することによりMTTを細胞に取り込ませる。その結果、黄色の化合物であるMTTが細胞内のミトコンドリア内のコハク酸脱水素酵素により青色の化合物に変換される。この青色生成物を溶解し呈色させた後にその吸光度を測定することにより生細胞数の指標とするものである。
本発明の癌幹細胞阻害剤の有効投与量は、一回につき体重1 kgあたり0.001 mgから1000 mgの範囲で選ばれる。あるいは、患者あたり0.01~100000 mg/bodyの投与量を選ぶことができる。しかしながら、本発明の阻害剤はこれらの投与量に制限されるものではない。また、本発明の阻害剤の投与時期としては、疾患の臨床症状が生ずる前後を問わず投与することができる。本発明の阻害剤は、常法にしたがって製剤化することができ(Remington's Pharmaceutical Science, latest edition, Mark Publishing Company, Easton, 米国)、医薬的に許容される担体や添加物を共に含むものであってもよい。このような担体および医薬添加物の例として、水、医薬的に許容される有機溶剤、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、水溶性デキストラン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、エチルセルロース、キサンタンガム、アラビアゴム、カゼイン、寒天、ポリエチレングリコール、ジグリセリン、グリセリン、プロピレングリコール、ワセリン、パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン(HSA)、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、医薬添加物として許容される界面活性剤等が挙げられる。実際の添加物は、本発明の阻害剤の剤型に応じて上記の中から単独で又は適宜組み合わせて選ばれるが、もちろんこれらに限定するものではない。例えば、注射用製剤として使用する場合には、溶剤、例えば生理食塩水、緩衝液、ブドウ糖溶液等に溶解し、これに吸着防止剤、例えばTween80、Tween20、ゼラチン、ヒト血清アルブミン等を加えたものを使用することができる。あるいは、使用前に溶解再構成する剤形とするために凍結乾燥したものであってもよく、凍結乾燥のための賦形剤としては、例えば、マンニトール、ブドウ糖等の糖アルコールや糖類を使用することができる。本発明の阻害剤は通常非経口投与経路で、例えば注射剤(皮下注、静注、筋注、腹腔内注など)、経皮、経粘膜、経鼻、経肺などで投与されるが、経口投与も可能である。
大腸癌検体は、PharmaLogicals Research(シンガポール)およびParkway Laboratory Services(シンガポール)の倫理委員会の承認の下で、同意を得た患者から入手したものである。腫瘍片を剪刀で細かく刻み、NOGマウスの側腹部に移植した。ヒト大腸癌異種移植片は、実験動物中央研究所(日本)より供与されたNOGマウス中で継代することにより維持した。本実験で使用したマウスは、PharmaLogicals Researchの動物実験ガイドラインに従って処置した。組織病理学的試験のため、ヒト組織の外科的検体の小片および異種移植腫瘍の小片を、4℃で16~24時間、4%パラホルムアルデヒドで固定し、AMeX法によりパラフィンに包埋した(Sato Y, et al., (1986) Am J Pathol, 125; 431-435.、Sato Y, et al., (1992) Am J Pathol, 140; 775-779.、Suzuki M, et al. (2002) J Toxicol Sci, 27; 165-172.)。エオシンおよびヘマトキシリンで薄片を染色し、顕微鏡観察によって調べた。
異種移植片からの癌細胞の単一細胞浮遊液を、組織を剃刀で刻むことによって調製し、コラゲナーゼ/ディスパーゼ(Roche)およびDNaseI(Roche)を含むDPBS中、37℃で3時間インキュベーションした後、40μmセルストレーナー(BD Biosciences)で濾過し、溶解バッファー(BD Biosciences)に懸濁して、赤血球を除いた。得られた異種移植片由来の細胞(こうした細胞を原発性細胞、初発細胞またはプライマリー細胞と呼ぶ)を、5% CO2雰囲気下、37℃で、N-2サプリメント(Invitrogen)、20 ng/mL ヒトEGF(Invitrogen)、10 ng/mL ヒト塩基性線維芽細胞増殖因子(Sigma)、4 μg/mL ヘパリン(Sigma)、4 mg/mL BSA(Invitrogen)、20 μg/mL ヒトインスリン、亜鉛溶液(Invitrogen)、および2.9 mg/mL グルコース(Sigma)を含む、DMEM/F12培地(Invitrogen)で培養した(Todaro M, et al. (2007) Cell Stem Cell 1; 389-402.)。付着CSCおよび浮遊CSCを培養するために、ポリスチレン処理した通常の細胞培養フラスコ(BD Biosciences)および超低接着細胞培養フラスコ(Corning)をそれぞれ使用した。
連続希釈によって、細胞懸濁液を調製した。Hanks平衡塩溶液(Invitrogen)中の癌細胞懸濁液100μLを、50%マトリゲル(BD Bioscience)を用いてマウスの側腹部に皮下接種した。腫瘍の発達を、7週間モニタリングした。単一細胞の接種のために、細胞をFITC標識マウス抗ヒトCD326(EpCAM)抗体(Miltenyi Biotec)で標識し、テラサキプレート(Termo Fisher Scientific)に播種した。単一細胞は蛍光顕微鏡下で確認した。単一細胞を、50%マトリゲル50μlを用いてマウスの側腹部に接種した。腫瘍の発達を、10週間モニタリングした。
NM_018490(Lgr4)、NM_001017403(Lgr6)、およびNM_003667(Lgr5)の配列に基づくPCRによって、全長ヒトLgr4、Lgr5、およびLgr6 cDNAをクローニングした。クローニングした遺伝子のN末端にHAタグを付加または付加せずに、発現させた。Gene Pulser(BioRad)を用いて、チャイニーズハムスター卵巣細胞株CHO DG44(Invitrogen)に発現プラスミドをトランスフェクトした。G418を用いて、安定な細胞株であるHA-Lgr4/DG、HA-Lgr5/DG、およびHA-Lgr6/DGを選択した。
可溶性のLgr5(アミノ酸1~555)タンパク質を、CHO DG44のマウスIgG2aのFc部分との融合タンパク質として発現させた。ヤギ抗マウスIgG2a(Bethyl labotratories)およびHRPラット抗マウスIgG2amAb(Serotec)を用いるサンドイッチELISAにより、トランスフェクタントをスクリーニングした。sLgr5-Fcを最も豊富に生じたクローンを2D3と命名した。2D3培養上清を回収し、Lgr5-Fcタンパク質をプロテインA-セファロースカラムによってアフィニティ精製した(Pharmacia)。Lgr5-Fcはタンパク質免疫化およびELISAスクリーニングのための抗原として働いた。
完全フロイントアジュバント中に乳化させた50μgのLgr5-Fcを用いて、Balb/cマウス(Charles River Japan)を皮下免疫した。2週間後、フロイント不完全アジュバント中の同量を用いて2週間にわたり週1回の注射を繰り返した。細胞融合の3日前、マウスに25μgのLgr5Fcを静脈注射した。免疫化マウスに由来する脾臓リンパ球を、従来法(Kremer L and Marquez G (2004) Methods Mol Biol., 239; 243 - 260)により、P3-X63Ag8U1マウスミエローマ細胞(ATCC)と融合させた。ELISAを用いて、sLgr5-Fcとの反応性を有する抗体についてハイブリドーマ培養上清をスクリーニングした。Lgr5特異的マウスmAb 2T15E-2および2U2E-2を樹立した。
大腸CSCを標識抗体でインキュベーションし、EPICS ALTRA(Beckman Coulter)およびFACSCalibur(Becton Dickinson)を用いて解析した。使用した抗体は、PE標識マウス抗ヒトCD133抗体(Miltenyi Biotec)、PE標識マウス抗ヒトCD44抗体(BD Pharmingen)、FITC標識マウス抗ヒトCD326(EpCAM)抗体(Miltenyi Biotec)、PE標識マウス抗ヒトCD166抗体(R&D Systems)、PE標識マウス抗ヒトCD24抗体(BD Pharmingen)、PE標識マウス抗ヒトCD26抗体(BD Pharmingen)、およびPE標識マウス抗ヒトCD29抗体(BD Pharmingen)であった。
Complete Miniプロテアーゼインヒビターカクテル(Roche)を添加したRIPAバッファー(Sigma)を用いて、タンパク質を抽出した。タンパク質をNuPAGEゲル(Invitrogen)で分画し、PVDF膜に転写した。1%スキムミルク含有PBSでブロッキングした後、膜を、ウサギ抗ヒトβカテニン抗体(Sigma)、ウサギ抗ヒトホスホc-JUN抗体 (Sigma)、ウサギ抗ヒトTCF1抗体 (Cell Signaling)、ウサギ抗ヒトTCF3抗体 (Cell Signaling)、ウサギ抗ヒトTCF4抗体 (Cell Signaling)、ウサギ抗ヒトLgr5抗体 (Abcam)、マウス抗ヒトEカドヘリン抗体 (Abcam)、ウサギ抗ヒトSnail 抗体(Abcam)、および、マウス抗ヒトGAPDH抗体 (Santa Cruz)でプローブした。BCIP/NBT基質(KPL)を用いて反応性のバンドを検出した。
RNeasy Mini Kit including DNAase treatment(Qiagen)を用いて、全RNAを単離した。cDNAは、First-Strand cDNA Synthesis Kit(SABiosciences)を用いて合成した。定量的リアルタイムPCR(QRT-PCR)解析は、Mx3005P Real-Time PCR System(Stratagene)において、SYBR Green/Rox qPCR(SABiosciences)を用いて実施した。誘導倍率の値は、2-ΔΔCt法を用いて算出した。GAPDHおよびACTBを参照として用いた。実験はすべて3回ずつ行った。
以下のプライマーを、反応性の転写産物を増幅するために用いた。
Lgr5:
フォワードプライマー5'-AGTTTATCCTTCTGGTGGTAGTCC-3'(配列番号:10)、
リバースプライマー5'-CAAGATGTAGAGAAGGGGATTGA-3'(配列番号:11)、
GAPDH:
フォワードプライマー5'-CTCTGCTCCTCCTGTTCGAC-3'(配列番号:12)、
リバースプライマー5'-ACGACCAAATCCGTTGACTC-3'(配列番号:13)、
ACTB:
フォワードプライマー5'-AAGTCCCTTGCCATCCTAAAA-3'(配列番号:14)、
リバースプライマー5'-ATGCTATCACCTCCCCTGTG-3'(配列番号:15)
浮遊CSCおよび付着CSCを、それぞれウェルあたり浮遊CSC約100個および付着CSC1×104個で、96ウェルプレートに播種した。0および3日目に、製造元のプロトコールに従って、Cell Counting Kit-8アッセイ(Doujindo)により生細胞数を測定した。0日目の平均吸光度を100%と表した。化学感受性分析のため、浮遊CSCおよび付着CSCを、それぞれウェルあたり浮遊CSC約100個および付着CSC1×104個で、96ウェルプレートに播種し、24時間インキュベーションした後、10μg/mLの5-FU (Hospira)、10μg/mLのイリノテカン(Hospira)、50 mMのTCFインヒビターFH535 (Merck)、および50 mMのβカテニンインヒビターであるカルダモニン(Merck)を添加した。薬物存在下で3日間培養した後、Cell Counting Kit-8を細胞に加えた。DMSOまたは培地のみに曝露した細胞の平均吸光度を100%と表した。実験はすべて3回ずつ行った。
免疫蛍光細胞化学のために、4%パラホルムアルデヒドおよびメタノールで固定した細胞を、マウス抗ヒトE-カドヘリン抗体(Abcam)、ウサギ抗ヒトSnail抗体(Abcam)、またはウサギ抗ヒトβ-カテニン抗体(Sigma)と共にインキュベーションし、その後、それぞれAlexaFluor 488で標識したヤギ抗マウスIgG抗体またはヤギ抗ウサギIgG抗体を用いて可視化した。免疫蛍光組織化学のために、上記異種移植腫瘍のパラフィンブロック由来の薄片をマウス抗ヒトLgr5抗体(2U2E-2)またはウサギ抗ヒトSnail抗体(Abcam)と共にインキュベーションした。一次抗体とインキュベーションした後、Lgr5タンパク質を、ポリマー-HRP(DAKO)と結合したヤギ抗マウス抗体によって検出し、AlexaFluor 488標識チラミド(tyramide)(Invitrogen)によって可視化した。ビオチン化ヤギ抗ウサギ抗体(VECTOR)によってSnailタンパク質を検出し、AlexaFluor 568標識ストレプトアビジン(Invitrogen)によって可視化した。これらの細胞および検体も、DAPI(Invitrogen)で染色した。
既報(Fujii E. et al. (2008) Establishment and characterization of in vivo human tumor models in the NOD/SCID/gamma(c)(null) mouse. Pathol Int 58:559-567.)のとおり、本発明者らは、NOD/Shi-scid、IL-2Rγnull(NOG)マウスを用いて11種のヒト大腸癌異種移植片を樹立した(表1;免疫欠損NOGマウスにおいて樹立したヒト大腸癌細胞株の数)。
表1に示すように、53例のヒト大腸癌患者の試料から、17例の大腸癌異種移植片が樹立された。17例の異種移植片の他に、19例において、付随するEBV感染リンパ腫細胞(これはNOGマウスの状態を悪化させた)が生じ、14例において他の種類の感染が起こり、3例においては腫瘍増殖が起こらなかった。これら17例の異種移植片のうち、11例の異種移植片は、凍結融解後でさえ生存し、腫瘍再構築能を保持し、かつ元の腫瘍と類似した組織病理学的特徴を示した。これら11例の異種移植片のうち、10例はグレード2の中分化型腺癌に由来し、1例はグレード3の低分化型腺癌に由来した。
11種の異種移植片のうち10種は、中分化型大腸癌(MDCC)由来であり、残り1種は、低分化型大腸癌(PDCC)由来であった(表2;11例の異種移植片の樹立に使用した元のヒト大腸癌の組織病理学的分類)。
本発明者らは、大腸CSCを単離するために2種類のMDCC異種移植片、すなわちPLR59およびPLR123を使用した。これらの異種移植片を本発明者らが選択したのは、NOGマウスで10回の継代を経た後でさえ、迅速に増殖する一方で上皮管および小さな出芽クラスタを有する腫瘍を再構築する能力を保持していた(図1)からである。したがってこれらの異種移植片から安定なCSCが得られると考えられた。
付着細胞においては有意なレベルのLgr5 mRNAが検出されたが、浮遊細胞におけるLgr5 mRNAは検出不可能なレベルであった(図27)。
Lgr5タンパク質の発現を調べるため、本発明者らは、それぞれ免疫組織化学分析用およびフローサイトメトリー分析用の、2種類のLgr5特異的モノクローナル抗体(2L36、2T15E-2および2U2E-2)を作製した。本発明者らの抗体はLgr5に高度に特異的であったが、Lgr5に対して両方とも高い相同性を有するLgr4およびLgr6に対しては交差反応しなかった(図28、29)。これらの抗体を用いることにより、本発明者らは、付着性のCSCにLgr5が発現することを立証した。
大腸癌の幹細胞群の特徴がWntシグナル伝達であるならば、インビボではLgr5陽性の付着細胞しか腫瘍を形成することができない。これが本当なのかどうか確かめるため、本発明者らは、Lgr5陽性の付着細胞およびLgr5陰性の浮遊細胞の腫瘍形成能を調べた。
Lgr5の発現と一致して、Lgr5陽性細胞ではβ-カテニン、TCF1、TCF3、およびTCF4タンパク質のレベルがアップレギュレーションされたが、Lgr5陰性細胞では認められなかった(図7および図21)。
一方、c-JunのN末端領域のリン酸化は、Lgr5陰性CSCと比べてLgr5陽性CSCでは検出されなかった(図7および図21)。
CSCの特徴の1つは、化学療法剤に対する抵抗性であるため、本発明者らは、5-FUおよびイリノテカンに対する大腸CSCの感受性を調べた。前述のように、Lgr5陽性細胞は倍加時間約2.5日で増殖したが、Lgr5陰性CSCは増殖という観点からは静止状態であった。5-FU(10μg/ml)およびイリノテカン(10μg/ml)で処理した場合、いずれもLgr5陽性の大腸CSCの増殖は有意に阻害されたが、Lgr5陰性の大腸CSCの増殖および生存には影響を与えなかった(図10および図24)。Lgr5陽性の大腸CSCを5-FU(10μg/ml)またはイリノテカン(10μg/ml)に3日間曝露した後、これらの化学療法剤に対して抵抗性を有する細胞が現れた。驚くべきことに、該薬物抵抗性細胞はLgr5陰性であり、かつその形態が変化しており(図11、図32、および図25)、これによって、Lgr5陽性状態からLgr5陰性状態へ変化したことが示された。
核β-カテニンを発現している間葉様細胞は、EMTを受ける、移動性CSCおよび転移形成CSCであると考えられる(Brabletz T, Jung A, Spaderna S, Hlubek F, Kirchner T (2005) Opinion: migrating cancer stem cells - an integrated concept of malignant tumour progression. Nat Rev Cancer 5:744-749.)。Lgr5陽性の大腸CSCの形態が間葉細胞に似ているため、本発明者らはLgr5陽性の大腸CSCは移動性CSCに相当するかどうか試験した。ウエスタンブロット分析によって、Lgr5陽性の大腸CSCにおける、低レベルの細胞表面E-カドヘリン、高レベルのSnail、および核局在β-カテニンの発現(これはEMTの特徴である)が明らかになった(図13、図14、および図26)。これに対して、Lgr5陰性の大腸CSCはいかなるEMTの兆候も示さず、すなわち、細胞表面E-カドヘリンが高発現し、Snailが低発現し、かつβ-カテニンの核局在は認められなかった。さらに、異種移植腫瘍組織で、出芽性領域でEMTを受けている細胞における、SnailとLgr5の同時発現が観察され(図15)、これは、Lgr5陽性の大腸CSCが移動性幹細胞に相当するとの見解を支持するものである。
1.イリノテカン処理によるLgr5陰性付着細胞の調製
Lgr5陽性の付着細胞を幹細胞培地を用いて3×105細胞で6ウェルプレート(BD、Cat. No. 353046)に播種した。次の日に、イリノテカン(Hospira、61703-349-09)を最終濃度10 μg/mLの条件で細胞へ加え培養を継続した。3日間の培養後、イリノテカンに耐性の細胞が認められた。これらの細胞をAccutaseで回収し、FACSバッファーで懸濁後、死細胞染色として7-AAD Viability Dye、癌幹細胞マーカーとしてFITC標識mouse mAb to human CD326 (EpCAM)、PE標識mouse mAb to human CD133/1 (AC133)、PE標識mouse mAb to human CD44、PE標識mouse mAb to human CD166、PE標識mouse mAb to human CD24、PE標識mouse mAb to human CD26、あるいはPE標識mouse mAb to human CD29をそれぞれ加え、4℃で30分反応させた。Lgr5についてはmouse mAb to human Lgr5を加え4℃で30分反応させた後、FACSバッファーで1回洗浄し、PE標識goat Ab to mouse IgG2aを加え4℃で30分反応させた。次いで細胞をFACSバッファーで1回洗浄した後フローサイトメトリー解析に供した。ALDH活性はAldeFluor Kitを用いて、メーカー推奨の操作を行うことにより検出した。フローサイトメトリー解析にはEPICS ALTRA を用い、7-AAD Viability Dye陰性の細胞について癌幹細胞マーカーの解析を行った。イリノテカン耐性細胞はLgr5陽性からLgr5陰性へと変化が認められた。
PLR59、PLR123のプライマリー細胞、プライマリー細胞を付着培養することにより作製されたLgr5陽性で高増殖性の癌幹細胞、さらに該細胞を上記と同様の方法によりイリノテカン処理することで作製されたLgr5陰性で低増殖性の癌幹細胞をQIAshredder(Qiagen,、Cat. No. 79654) を用いて物理的に破壊し、RNeasy Mini Kit(Qiagen、Cat. No. 74104)とRNase-Free DNase Set(Qiagen、Cat. No. 79254)を用いてメーカー推奨の操作を行うことによりRNAを抽出した。抽出したRNAはAgilent 2100 Bioanalyzerを用いて純度・品質の解析を行った。cRNA合成後、Affymetrix社のGeneChip(HG-U133 plus2)を用いて遺伝子発現情報の取得を行った。データ解析は、Microsoft社のExcelおよび統計解析ソフトR(Statistics softwere R)を用いて行った。3種類の細胞(プライマリー細胞、Lgr5陽性細胞、Lgr5陰性細胞)を相互に比較し、個々で有意に発現が亢進している遺伝子のリストを作成した。すなわち、GeneChipの生データをGCRMAにより標準化および2を底としたlog化を行い、異なるサンプルタイプ間(プライマリー細胞とLgr5陽性細胞、Lgr5陽性細胞とLgr5陰性細胞、Lgr5陰性細胞とプライマリー細胞の3種類)において発現差の計算を実施した。発現変動遺伝子抽出のクライテリアとしては、以下の3種類を用いた。
(2) プライマリー細胞と比較してLgr5陽性細胞で2倍以上に変化し、かつプライマリー細胞と比較してLgr5陰性細胞で2倍未満に変化している遺伝子(Lgr5陽性癌幹細胞のみに高発現)(表7-1から7-5)
(3) プライマリー細胞と比較してLgr5陽性細胞で2倍未満に変化し、かつプライマリー細胞と比較してLgr5陰性細胞で2倍以上に変化している遺伝子(Lgr5陰性癌幹細胞のみに高発現)(表8-1から8-2)(当該遺伝子によってコードされるタンパク質の一部のアミノ酸配列を、配列番号:7または8に示す。)
3.1.NOG樹立癌細胞株のフローサイトメトリー解析
マウスより回収したNOG樹立癌細胞株をFACSバッファーで懸濁後、rat mAb to mouse MHC I (Abcam、ab15680)、 mAb to human EREG (EP27、WO2008/047723)を加え4℃で30分反応させた後、FACSバッファーで1回洗浄し、死細胞染色として7-AAD Viability Dye (Beckman Coulter、A07704)、2次抗体としてPE標識goat F(ab')2 fragment to mouse IgG (H+L) (Beckman Coulter、IM0855)およびAPC標識goat Ab to rat IgG (BioLegend、405406)を加え4℃で30分反応させた。次いで細胞をFACSバッファーで1回洗浄した後フローサイトメトリー解析に供した。フローサイトメトリー解析にはEPICS ALTRA を用い、7-AAD Viability Dye陰性かつマウスMHC陰性の細胞についてEREG発現の解析を行った。
Lgr5陽性の付着細胞およびイリノテカン処理によるLgr5陰性付着細胞をAccutaseで回収し、FACSバッファーで懸濁後、mouse mAb to human EREGを加え4℃で30分反応させた後、FACSバッファーで1回洗浄し、死細胞染色として7-AAD Viability Dye、2次抗体としてPE標識goat F(ab')2 fragment to mouse IgG (H+L)を加え4℃で30分反応させた。次いで細胞をFACSバッファーで1回洗浄した後フローサイトメトリー解析に供した。フローサイトメトリー解析にはEPICS ALTRA を用い、7-AAD Viability Dye陰性の細胞についてEREG発現の解析を行った。その結果、対応するタンパク質が細胞膜表面に高発現していることが示された。
4.1.エフェクター細胞浮遊液の調製
ヒト由来エフェクター細胞は、ヒト末梢血より採取した単核球画分を用いた。1000単位/mLのヘパリン溶液(ノボ・ヘパリン注5千単位、ノボ・ノルディスク社)をあらかじめ200μL注入した注射器を用い、社内健常人ボランティア(成人男性)より末梢血50 mLを採取した。この末梢血をPBS(-)で2倍希釈した後、Ficoll-Paque PLUSをあらかじめ注入して遠心操作を行ったLeucosepリンパ球分離管(Greiner bio-one社)に加えた。これを遠心分離(2150 rpm、10分間、室温)した後、単核球画分層を分取した。10% FBS/D-MEMで1回細胞を洗浄した後、10% FBS/D-MEMで細胞密度を5 x 106/mLに調製し、エフェクター細胞浮遊液とした。
標的細胞浮遊液は、試験時に用時調製した。1 x 106個の癌細胞株を遠心分離(1200 rpm、5分間、室温)し、細胞ペレットを200μLの0.2 mg/mL カルセイン-AM(ナカライテスク社)/DMEM (10% FBS)培地を添加し懸濁した。カルセイン-AM溶液で懸濁した細胞液をCO2濃度5% 、温度37℃に設定したCO2インキュベーター内で2時間培養した。10% FBS/D-MEMで1回洗浄した後、10% FBS/D-MEMで細胞密度を2 x 105/mLに調製し、標的細胞浮遊液とした。
抗EREG抗体を0.5 mg/mLの濃度に調製し、10% FBS/D-MEMでさらに希釈し、抗体溶液とした。最終濃度は、0.4μg/mL、4μg/mL、40μg/mLとした。各濃度の抗体溶液または10% FBS/D-MEMを50μLずつ96ウェルU底プレートに注入した。次にすべてのウェルに標的細胞浮遊液を50μLずつ添加し、室温で15分静置した。続いて、抗体溶液と標的細胞浮遊液、または10% FBS/D-MEMと標的細胞浮遊液が注入されたウェルに、エフェクター細胞浮遊液を100μL添加した。10% FBS/D-MEMと標的細胞浮遊液が注入された別のウェルには10% FBS/D-MEMまたは2% NP-40溶液(NP-40 substitute、和光純薬工業株式会社)をそれぞれ100μL添加した。プレートを遠心(1200 rpm、5分間、室温)し、CO2濃度5% 、温度37℃に設定したCO2インキュベーターで4時間培養した。プレートを遠心(1200 rpm、5分間、室温)し、各ウェルより上清を100μLずつ回収し、蛍光光度計で蛍光強度(λex=490 nm、λem=515 nm)を測定し、下式により特異的カルセイン遊離率:cytotoxicity(%)を求めた。
cytotoxicity(%) = (A-C) x 100/(B-C)
増殖型および休止型のCSCはLgr5抗体(2U2E-2)、HLA-DMA抗体およびEREG抗体を用いた組織免疫染色によって決定された(図59および表11)。増殖型CSCはLgr5陽性細胞を表し、休止型CSCはHLA-DMA陽性かつEREG陽性の細胞を表す(表11)。HLA-DMAおよびEREGに対してともに陽性を示すLgr5陽性細胞、ならびにHLA-DMAおよびEREGに対してともに陽性を示すLgr5陰性細胞は、大腸癌患者から単離された原発性(プライマリー)および転移性の大腸癌検体に僅かであったが存在した(図59)。ヒト大腸癌組織の12検体のうち、8例ではLgr5陽性細胞およびLgr5陰性細胞の双方が検出され、残る4例ではLgr5陽性細胞またはLgr5陰性細胞のいずれかが観察された。全検体中0.003から1.864%がLgr5陽性細胞で、0.001-10.243%がLgr5陰性細胞であった(表11)。
イリノテカンで処理されたまたはイリノテカン未処理のPLR59、PLR123において、高発現している膜タンパク質を標的とした標的治療で抗腫瘍効果を示すことが出来るか否かが評価された。イリノテカンで処理されたまたはイリノテカン未処理PLR59またはPLR123の細胞表層に発現する抗原に対する表12に記載される市販抗体の結合活性がフローサイトメトリー(FCM)を用いて測定された。その結果を表13にまとめた。
Claims (12)
- TNFSF9分子に対する抗体を有効成分として含有する、Lgr5陰性の癌幹細胞の癌再発抑制剤もしくはLgr5陰性の癌幹細胞の薬剤抵抗性癌治療剤である医薬組成物であって、ここで、該抗体に細胞傷害性物質または増殖抑制剤が連結されている、医薬組成物。
- 癌が固形癌である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 癌が消化器癌である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 癌が大腸癌である、請求項1から3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 抗体がモノクローナル抗体である、請求項1から4のいずれかに記載の医薬組成物。
- 抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体のいずれかである、請求項1から5のいずれかに記載の医薬組成物。
- 抗体が抗体断片である、請求項1から6のいずれかに記載の医薬組成物。
- 抗体が、中和活性を有する抗体である、請求項1から7のいずれかに記載の医薬組成物。
- 化学療法剤と同時期にまたは化学療法剤処置後に使用されることを特徴とする、請求項1から8のいずれかに記載の医薬組成物。
- 請求項1から9のいずれかに記載される医薬組成物の有効性を確認する方法であって、当該医薬組成物が投与された被験者から単離された試料におけるTNFSF9分子および/またはTNFSF9分子をコードするポリヌクレオチドの存在を検出することを含む、方法。
- TNFSF9分子に結合する抗体を用いる、請求項10に記載の方法。
- TNFSF9分子をコードするポリヌクレオチドおよび/またはその相補鎖の部分を用いる、請求項10に記載の方法。
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