JP7274018B2 - 外因性ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼを発現する非ヒト動物 - Google Patents
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Description
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、2016年6月3日に出願された米国仮特許出願第62/345,524号に対する優先権の利益を主張する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
遺伝子改変非ヒト動物であって、そのゲノム中に:
転写制御エレメントに作動可能に連結された外因性ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ(TdT)をコードする核酸配列と、
免疫グロブリン定常領域遺伝子に作動可能に連結された未再編成ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントを含む免疫グロブリン可変領域と、を含む、遺伝子改変非ヒト動物。
(項目2)
前記転写制御エレメントが、プロB細胞および/またはプレB細胞における外因性TdTをコードする核酸配列の発現を駆動する、項目1に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
(項目3)
前記転写制御エレメントが、RAG1転写制御エレメント、RAG2転写制御エレメント、免疫グロブリン重鎖転写制御エレメント、免疫グロブリンκ軽鎖転写制御エレメント、および/または免疫グロブリンλ軽鎖転写制御エレメントからなる群から選択される、項目2に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
(項目4)
前記外因性TdTをコードする前記核酸配列が、免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座、免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座、免疫グロブリン重鎖遺伝子座、RAG1遺伝子座、RAG2遺伝子座に位置する、項目1~3のいずれか1項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
(項目5)
前記動物におけるV-J免疫グロブリン軽鎖連結の少なくとも10%が、非鋳型付加を含む、項目1~4のいずれか1項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
(項目6)
前記ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントが、ヒト重鎖可変領域遺伝子セグメントである、項目1~5のいずれか1項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
(項目7)
前記定常領域遺伝子が、重鎖定常領域遺伝子である、項目6に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
(項目8)
前記重鎖定常領域遺伝子が、内因性種由来である、項目7に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
(項目9)
前記免疫グロブリン可変領域および前記免疫グロブリン定常領域遺伝子が、内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座に位置する、項目6~8のいずれか1項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
(項目10)
ゲノム中に第2の免疫グロブリン定常領域遺伝子に作動可能に連結された未再編成ヒト軽鎖可変領域遺伝子セグメントを含む免疫グロブリン可変領域をさらに含む、項目6~9のいずれか1項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
(項目11)
前記第2の免疫グロブリン定常領域遺伝子に作動可能に連結された前記免疫グロブリン可変領域が、内因性免疫グロブリン軽鎖遺伝子座に位置する、項目10に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
(項目12)
前記第2の免疫グロブリン定常領域遺伝子に作動可能に連結された前記ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントが、ヒトκ鎖可変領域遺伝子セグメントである、項目11に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
(項目13)
前記第2の免疫グロブリン定常領域遺伝子に作動可能に連結された前記ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントが、ヒトλ鎖可変領域遺伝子セグメントである、項目11に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
(項目14)
前記第2の定常領域遺伝子が、κ定常領域遺伝子である、項目11~13のいずれか1項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
(項目15)
前記第2の定常領域遺伝子が、λ定常領域遺伝子である、項目11~13のいずれか1項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
(項目16)
前記κ定常領域遺伝子が、内因性種由来のものである、項目14に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
(項目17)
前記λ定常領域遺伝子が、内因性種由来のものである、項目15に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
(項目18)
前記内因性免疫グロブリン軽鎖遺伝子座が、免疫グロブリンκ遺伝子座である、項目16に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
(項目19)
前記内因性免疫グロブリン軽鎖遺伝子座が、免疫グロブリンλ遺伝子座である、項目17に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
(項目20)
前記未再編成ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントが、B細胞発生中に再編成され、前記非ヒト動物の前記B細胞において再編成された可変領域遺伝子を生成する、項目1~19のいずれか1項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
(項目21)
前記再編成可変領域遺伝子の少なくとも10%が、非鋳型付加を含む、項目20に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
(項目22)
遺伝子改変非ヒト動物であって、そのゲノム中に:
転写制御エレメントに作動可能に連結された外因性ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ(TdT)をコードする核酸配列と、
TCR定常領域遺伝子に作動可能に連結された未再編成ヒトTCR可変領域遺伝子セグメントを含むT細胞受容体(TCR)可変領域と、を含む、遺伝子改変非ヒト動物。
(項目23)
前記ヒトTCR可変領域遺伝子セグメントが、ヒトTCRα可変領域遺伝子セグメントである、項目22に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
(項目24)
前記ヒトTCR可変領域遺伝子セグメントが、ヒトTCRβ可変領域遺伝子セグメントである、項目22に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
(項目25)
前記未再編成ヒトTCR可変領域遺伝子セグメントが、T細胞発生中に再編成され、前記非ヒト動物の前記T細胞において再編成されたTCR可変領域遺伝子を生成する、項目22~24のいずれか1項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
(項目26)
前記再編成可変領域遺伝子の少なくとも10%が、非鋳型付加を含む、項目25に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
(項目27)
遺伝子改変非ヒト動物であって、そのゲノム中に:
転写制御エレメントに作動可能に連結された外因性ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ(TdT)をコードする核酸配列と、
TCR定常領域遺伝子に作動可能に連結された未再編成ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントを含む免疫グロブリン可変領域と、を含む、遺伝子改変非ヒト動物。
(項目28)
前記ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントが、重鎖遺伝子セグメントである、項目27に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
(項目29)
前記ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントが、κ鎖遺伝子セグメントである、項目27に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
(項目30)
前記ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントが、λ鎖遺伝子セグメントである、項目27に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
(項目31)
前記TCR定常領域遺伝子が、TCRα定常領域遺伝子である、項目28または29のいずれか1項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
(項目32)
前記TCR定常領域遺伝子が、TCRβ定常領域遺伝子である、項目28に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
(項目33)
前記転写制御エレメントが、CD4/CD8ダブルネガティブ(DN)胸腺細胞および/またはCD4/CD8ダブルポジティブ(DP)胸腺細胞における外因性TdTをコードする核酸配列の発現を駆動する、項目22~32のいずれか1項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
(項目34)
前記転写制御エレメントが、RAG1転写制御エレメント、RAG2転写制御エレメント、TCRα転写制御エレメント、TCRβ転写制御エレメント、TCRγ転写制御エレメント、および/またはTCRδ転写制御エレメントである、項目33に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
(項目35)
前記外因性TdTをコードする前記核酸配列が、RAG1遺伝子座、RAG2遺伝子座、TCRα鎖遺伝子座、TCRβ鎖遺伝子座、TCRγ鎖遺伝子座、および/またはTCRδ鎖遺伝子座に位置する、項目22~34のいずれか1項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
(項目36)
前記非ヒト動物が、哺乳動物である、項目1~35のいずれか1項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
(項目37)
前記哺乳動物が、齧歯類である、項目36に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
(項目38)
前記齧歯類が、ラットまたはマウスである、項目37に記載の遺伝子改変非ヒト動物。(項目39)
ヒト可変ドメインを含む抗体の発現を誘導する方法であって、項目1~21のいずれか1項に記載の遺伝子改変非ヒト動物を抗原に曝露することであって、それにより、前記遺伝子改変非ヒト動物が前記抗原に特異的なヒト可変ドメインを含む抗体を産生する、曝露することを含む、方法。
(項目40)
MHC上に提示されるペプチドに特異的なヒト可変ドメインを含むT細胞受容体(TCR)を発現するT細胞を作製する方法であって、
(a)項目22~26のいずれか1項に記載の遺伝子改変非ヒト動物を、ペプチドを含む抗原またはペプチドを含む抗原をコードする核酸に曝露することであって、それにより、前記ペプチドが前記非ヒト動物においてMHC上に提示される、曝露することと、
(b)(a)の前記遺伝子改変非ヒト動物から前記MHC上に提示された前記ペプチドに特異的なTCRを発現するT細胞を得ることと、を含む、方法。
(項目41)
MHC上に提示されるペプチドに特異的な、ヒト免疫グロブリン可変ドメインおよび免疫グロブリン定常を含むキメラ抗原受容体(CAR)を発現するT細胞を作製する方法であって、
(a)項目27~32のいずれか1項に記載の遺伝子改変非ヒト動物を、ペプチドを含む抗原またはペプチドを含む抗原をコードする核酸に曝露することであって、それにより、前記ペプチドが前記非ヒト動物においてMHC上に提示される、曝露することと、
(b)(a)の前記遺伝子改変非ヒト動物から前記MHC上に提示された前記ペプチドに特異的なCARを発現するT細胞を得ることと、を含む、方法。
(項目42)
遺伝子改変非ヒト動物ES細胞であって、そのゲノム中に:
外因性ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ(TdT)をコードする核酸配列と、
免疫グロブリン定常領域遺伝子に作動可能に連結された未再編成ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントを含む免疫グロブリン可変領域と、を含む、遺伝子改変非ヒト動物ES細胞。
(項目43)
遺伝子改変非ヒト動物ES細胞であって、そのゲノム中に:
外因性ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ(TdT)をコードする核酸配列と、
TCR定常領域遺伝子に作動可能に連結された未再編成ヒトTCR可変領域遺伝子セグメントを含むT細胞受容体(TCR)可変領域と、を含む、遺伝子改変非ヒト動物ES細胞。
(項目44)
遺伝子改変非ヒト動物ES細胞であって、そのゲノム中に:
外因性ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ(TdT)をコードする核酸配列と、
TCR定常領域遺伝子に作動可能に連結された未再編成ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントを含む免疫グロブリン可変領域と、を含む、遺伝子改変非ヒト動物ES細胞。
(項目45)
項目42~44のいずれか1項に記載の遺伝子改変非ヒト動物ES細胞を使用することを含む、遺伝子改変非ヒト動物を作製する方法。
(項目46)
遺伝子改変を含む非ヒト動物を作製する方法であって、前記非ヒト動物がその生殖系列中に:
外因性ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ(TdT)をコードする核酸配列と、
免疫グロブリン定常領域遺伝子に作動可能に連結された未再編成ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントを含む免疫グロブリン可変領域と、を含むように操作することを含む、方法。
(項目47)
遺伝子改変を含む非ヒト動物を作製する方法であって、前記非ヒト動物がその生殖系列中に:
外因性ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ(TdT)をコードする核酸配列と、
TCR定常領域遺伝子に作動可能に連結された未再編成ヒトTCR可変領域遺伝子セグメントを含むT細胞受容体(TCR)可変領域と、を含むように操作することを含む、方法。
(項目48)
遺伝子改変を含む非ヒト動物を作製する方法であって、前記非ヒト動物がその生殖系列中に:
外因性ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ(TdT)をコードする核酸配列と、
TCR定常領域遺伝子に作動可能に連結された未再編成ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントを含む免疫グロブリン可変領域と、を含むように操作することを含む、方法。
(項目49)
前記ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ(TdT)が、ヒトTdTである、項目1~48のいずれか1項に記載の遺伝子改変非ヒト動物、非ヒト動物ES細胞、または方法。
(項目50)
前記ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ(TdT)が、TdTの短いアイソフォーム(TdTS)である、項目1~49のいずれか1項に記載の遺伝子改変非ヒト動物、非ヒト動物ES細胞、または方法。
本明細書では、それらのゲノム中にTdT(例えば、ヒト、マウス、またはラットTdT)をコードする外因性核酸を含む非ヒト動物に関連する方法および組成物が提供される。いくつかの実施形態では、遺伝子改変非ヒト動物は、齧歯類(例えば、マウスまたはラット)などの哺乳動物である。特定の実施形態では、非ヒト動物のゲノムは、それがヒト可変ドメインを有する抗原結合分子(例えば、抗体、TCR、および/またはCAR)を発現するようにさらなる改変を含む。
冠詞「a」および「an」は、本明細書では、冠詞の文法的目的語の1つまたは2つ以上(すなわち、少なくとも1つ)を指すために使用される。例として、「ある要素」は、1つの要素または2つ以上の要素を意味する。
特定の態様では、本明細書では、それらのゲノム中にTdT(例えば、ヒト、マウス、またはラットTdT)をコードする外因性核酸を含む非ヒト動物およびES細胞が提供される。特定の実施形態では、非ヒト動物およびES細胞のゲノムは、例えば、ヒト可変ドメインを有する抗原結合分子(例えば、抗体、TCR、および/またはCAR)の発現をもたらす改変を含む、さらなる改変を含む。
Dawley、Fischer、F344、F6、およびDark Agoutiからなる群から選択される2つ以上の株の混合物である。
特定の態様では、それらの生殖系列および/またはゲノム中に外因性ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ(TdT)をコードする核酸配列を含む遺伝子改変非ヒト動物およびES細胞が本明細書で提供される。デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ(TdT)は、Bリンパ球およびTリンパ球における抗原-受容体多様性の増加をもたらす、V(D)J組換えにおける接合形成中の鋳型非依存性ヌクレオチド付加(NP付加)を触媒するDNAポリメラーゼである。鋳型非依存性付加、非鋳型付加、および非生殖系列付加はすべて、TdTによって触媒されるヌクレオチド付加を指し、これらの用語は本明細書では互換的に使用される。
TCRβ鎖接合の割合より少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、30%、または40%大きい。いくつかの実施形態では、動物におけるV-D TCRβ鎖接合の少なくとも10%、15%、20%、25%、30%、35%、または40%は、非鋳型付加を含む。いくつかの実施形態では、非ヒト動物は、対応する非ヒト動物より少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、または100%大きいユニークTCRβ CDR3配列の頻度を有する。
TCRβ鎖接合の割合より少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、30%、または40%大きい。いくつかの実施形態では、動物におけるD-J TCRβ鎖接合の少なくとも10%、15%、20%、25%、30%、35%、または40%は、非鋳型付加を含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載の外因性TdTを含む遺伝子改変非ヒト動物および非ヒト動物ES細胞は、それらの生殖系列および/またはゲノム中に、未再編成ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントを含む免疫グロブリン可変領域と、免疫グロブリン定常領域遺伝子を含み、未再編成ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントが免疫グロブリン定常領域遺伝子に作動可能に連結される免疫グロブリン定常領域と、を含有する、免疫グロブリン遺伝子座(外因性または内因性)も含む。いくつかの実施形態では、非ヒト動物および非ヒトES細胞は、それらの生殖系列および/またはゲノム中に、複数のこのような免疫グロブリン遺伝子座を含む。例えば、いくつかの実施形態では、遺伝子改変非ヒト動物および非ヒト動物ES細胞は、それらの生殖系列および/またはゲノム中に、未再編成ヒト重鎖可変領域遺伝子セグメントを含む少なくとも1つの免疫グロブリン遺伝子座および未再編成ヒト軽鎖可変領域遺伝子セグメント(例えば、κ鎖遺伝子セグメントおよび/またはλ鎖遺伝子セグメント)を含む少なくとも1つの免疫グロブリン遺伝子座を含む。いくつかの実施形態では、遺伝子改変非ヒト動物および非ヒト動物ES細胞は、それらの生殖系列および/またはゲノム中に、未再編成ヒト重鎖可変領域遺伝子セグメントを含む少なくとも1つの免疫グロブリン遺伝子座、未再編成ヒトκ鎖可変領域遺伝子セグメントを含む少なくとも1つの免疫グロブリン遺伝子座、および未再編成ヒトλ鎖可変領域遺伝子セグメントを含む少なくとも1つの免疫グロブリン遺伝子座を含む。いくつかの実施形態では、遺伝子改変非ヒト動物、例えば、遺伝子改変マウスまたはラットは、それらの生殖系列および/またはゲノム中に、マウスがヒト、ヒト化、部分ヒト、逆キメラ(ヒト可変領域および非ヒト定常領域)抗体を作製するように、遺伝子改変免疫グロブリン遺伝子座(遺伝子改変された再編成または未再編成免疫グロブリン遺伝子座)を含む。
111:5147-52および補足情報に記載されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される非ヒト動物は、(例えば、本明細書に参照により組み込まれる、米国特許出願公開第2013/0096287号に記載されるように)単一の多型ヒトVH遺伝子セグメント、複数のDH遺伝子セグメント、および複数のJH遺伝子セグメントによって特徴付けられる制限免疫グロブリン重鎖遺伝子座を有する。いくつかの実施形態では、VH遺伝子セグメントは、VH1-2またはVH1-69である。
特定の実施形態では、本明細書に記載の外因性TdTを含む遺伝子改変非ヒト動物および非ヒト動物ES細胞は、それらの生殖系列および/またはゲノム中に、未再編成ヒトTCR可変領域遺伝子セグメントを含むTCR可変領域と、TCR定常領域遺伝子を含み、未再編成ヒトTCR可変領域遺伝子セグメントがTCR定常領域遺伝子に作動可能に連結されるTCR定常領域と、を含有する、TCR遺伝子座(外因性または内因性)も含む。いくつかの実施形態では、様々な遺伝子改変非ヒト動物、例えば、遺伝子改変マウスは、それらの生殖系列および/またはゲノムにおいて、マウスがヒト、ヒト化、部分ヒト、逆キメラ(ヒト可変領域および非ヒト定常領域)T細胞受容体を発現するように、遺伝子改変T細胞受容体遺伝子座(遺伝子改変TCRα、β、γ、および/またはδ遺伝子座)を含む。一実施形態では、例示的な非ヒト動物は、参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第9,113,616号および国際特許出願公開第WO2016/164492号において提供される。
TCRδ接合の割合を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される遺伝子改変非ヒト動物における少なくとも1つのN付加を含むV-Dおよび/またはD-J TCRδ接合の割合は、対応する非ヒト動物におけるV-Dおよび/またはD-J TCRδ接合の割合より少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、30%、または40%大きい。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される非ヒト動物は、そのゲノム中に外因性TdTをコードする核酸を有さない対応する非ヒト動物より大きな少なくとも2つのN付加を含むV-Dおよび/またはD-J TCRδ接合の割合を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される遺伝子改変非ヒト動物における少なくとも2つのN付加を含むV-Dおよび/またはD-J
TCRδ接合の割合は、対応する非ヒト動物におけるV-Dおよび/またはD-J TCRδ接合の割合より少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、30%、または40%大きい。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される非ヒト動物は、そのゲノム中に外因性TdTをコードする核酸を有さない対応する非ヒト動物より大きな少なくとも3つのN付加を含むV-Dおよび/またはD-J TCRδ接合の割合を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される遺伝子改変非ヒト動物における少なくとも3つのN付加を含むV-Dおよび/またはD-J TCRδ接合の割合は、対応する非ヒト動物におけるV-Dおよび/またはD-J
TCRδ接合の割合より少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、30%、または40%大きい。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される非ヒト動物は、そのゲノム中に外因性TdTをコードする核酸を有さない対応する非ヒト動物より大きな少なくとも4つのN付加を含むV-Dおよび/またはD-J TCRδ接合の割合を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される遺伝子改変非ヒト動物における少なくとも4つのN付加を含むV-Dおよび/またはD-J TCRδ接合の割合は、対応する非ヒト動物におけるV-Dおよび/またはD-J TCRδ接合の割合より少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、30%、または40%大きい。いくつかの実施形態では、動物におけるV-Dおよび/またはD-J TCRδ接合の少なくとも10%、15%、20%、25%、30%、35%、または40%は、非鋳型付加を含む。いくつかの実施形態では、非ヒト動物は、対応する非ヒト動物より少なくとも1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、または100%大きいユニークTCRδ CDR3配列の頻度を有する。
特定の態様では、キメラ抗原受容体(CAR)遺伝子座も含む、本明細書に記載の外因性TdTを含む遺伝子改変非ヒト動物および非ヒト動物ES細胞が本明細書で提供される。そのようなCAR遺伝子座は、一般に、可変領域および定常領域を含む。可変領域は、未再編成ヒトIg可変領域遺伝子セグメントを含み、定常領域遺伝子座は、TCR定常領域遺伝子を含み、Ig可変領域遺伝子セグメントは、定常領域遺伝子に作動可能に連結される。いくつかの実施形態では、TCR定常領域遺伝子は、非ヒトTCR定常領域遺伝子である。いくつかの実施形態では、TCR定常領域遺伝子は、ラット定常領域遺伝子またはマウス定常領域遺伝子などの齧歯類定常領域遺伝子である。いくつかの実施形態では、定常領域遺伝子は、内因性種由来である。いくつかの実施形態では、TCR定常領域遺伝子は、ヒト定常領域遺伝子である。
いくつかの実施形態では、外因性TdT、ヒト化TCR、またはCARを発現する本明細書に記載の遺伝子改変非ヒト動物およびES細胞は、それらのゲノムにおいて、ヒト化MHCクラスIα鎖ポリペプチドをコードする遺伝子座(例えば、ヒト化HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-E、HLA-F、HLA-g、HLA-K、および/またはHLA-L)も発現する、および/または含む。いくつかの実施形態では、ヒト化MHCクラスIα鎖ポリペプチドは、完全にヒトである。いくつかの実施形態では、ヒト化MHCクラスIα鎖ポリペプチドは、ヒト細胞外ドメイン(例えば、ヒトα1、α2、およびα3ドメイン)および内因性種由来の細胞質ドメインを含む。ヒト化MHCクラスIα鎖ポリペプチド、ヒト化MHCクラスIα鎖ポリペプチドをコードする遺伝子座、およびヒト化MHCクラスIα鎖ポリペプチドを発現する非ヒト動物は、米国特許出願公開第2013/0111617号、同第2013/0185819号、および同第2014/0245467号に記載されており、これらの各々は本明細書に参照により組み込まれる。
特定の態様では、抗原結合タンパク質(例えば、抗体、CAR、TCR)、そのような抗原結合タンパク質を発現する細胞(例えば、B細胞、T細胞、B細胞ハイブリドーマ、T細胞ハイブリドーマ)、およびそのような抗原結合タンパク質またはその一部分(例えば、可変ドメイン)をコードする核酸を生成するために本明細書に記載の遺伝子改変非ヒト動物を使用する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、より多様な抗原結合タンパク質(例えば、抗体、CAR、TCR)を作製する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、増加した数のヌクレオチド付加を有する抗原結合タンパク質(例えば、抗体、CAR、TCR)の再編成可変領域を作製する方法が本明細書で提供される。
and Lillehoj(1994)Antibody Techniques,Academic Press,CA参照)。
al.,JEM 204:1405-1416(2007)において提供されており、これらの各々はその全体が本明細書に参照により組み込まれる。いくつかの実施形態では、非ヒト動物は、ウイルスが直接投与される。いくつかの実施形態では、細胞(例えば、樹状細胞などの抗原提示細胞)をインビトロまたはエクスビボでウイルスに感染させ、次いで非ヒト動物に投与する。いくつかの実施形態では、ウイルスは、ペプチド/MHC複合体(例えば、一本鎖ペプチド/MHC複合体)をコードする。一本鎖ペプチド/MHCベースのワクチンの例は、Truscott et al.,J.Immunol.178:6280-6289(2007)、EP1773383、Kim et al.,Vaccine 30:2178-2186(2012)、Kim et al.,J.Immunol.184:4423-4430(2010)で提供されており、これらの各々は本明細書に参照により組み込まれる。
pallidum、Brucella abortus、Brucella melitensis、Brucella suis、Brucella canis、Campylobacter fetus、Campylobacter fetus intestinalis、Leptospira pomona、Listeria monocytogenes、Brucella ovis、Chlamydia psittaci、Trichomonas foetus、Toxoplasma gondii、Escherichia coli、Actinobacillus equuli、Salmonella abortus ovis、Salmonella abortus equi、Pseudomonas aeruginosa、Corynebacterium equi、Corynebacterium pyogenes、Actinobaccilus seminis、Mycoplasma bovigenitalium、Aspergillus fumigatus、Absidia ramosa、Trypanosoma equiperdum、Babesia caballi、Clostridium tetani、Clostridium botulinum、または、例えば、Paracoccidioides brasiliensisなどの真菌、または、例えば、Plasmodium falciparumなどの他の病原体が挙げられる。
Harbor Laboratory、Malik and Lillehoj(1994)Antibody Techniques,Academic Press,CAに記載されており、本明細書に参照により組み込まれる。
in Molecular Biology 134:185-193(2000)に記載されており、これらの各々は本明細書に参照により組み込まれる。
特定の態様では、(例えば、本明細書に記載の非ヒト動物を使用して)本明細書に記載の方法によって得ることができるおよび/または得られる抗原結合タンパク質(例えば、抗体、TCR、CAR、およびその抗原結合断片)が本明細書で提供される。
and Human Services,NIH Publication No.91-3242、またはLefranc,The Immunoglobulin Handbook,London:Academic Press 2001参照)。
特定の実施形態では、組成物、例えば、薬学的に許容される担体と共に製剤化される本明細書に記載の少なくとも1つの薬剤(例えば、本明細書に記載の非ヒト動物から得られる、本明細書に記載の抗体、CAR、またはTCRのような、本明細書に記載の抗原結合分子)を含む、薬学的組成物が本明細書で提供される。
Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,12th edition,L.Brunton,et al.and Remington’s Pharmaceutical Sciences,16th edition,Osol,A.Ed.(1999))と混合することによって、所望の最終濃度の凍結乾燥組成物または水溶液の形態に調製される。許容される担体、賦形剤、または安定剤は、使用される用量および濃度でレシピエントに無毒であり、ヒスチジン、リン酸塩、クエン酸塩、グリシン、酢酸塩、および他の有機酸などの緩衝剤、アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤、防腐剤(塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチル、またはベンジルアルコール、メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、3-ペンタノール、およびm-クレゾールなど)、低分子量(約10残基未満)のポリペプチド、タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリン、ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸、単糖類、二糖類、およびトレハロース、グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物、EDTAのようなキレート剤、スクロース、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖類、ナトリウムのような塩形成対イオン、金属錯体(例えば、Zn-タンパク質複合体)、ならびに/またはTWEEN、ポリソルベート80、PLURONICS(登録商標)、もしくはポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン性界面活性剤を含む。
特定の態様において、抗原結合タンパク質(例えば、完全ヒト抗体、TCRまたはCARのような本明細書に記載の抗体、TCRおよび/またはCAR)を対象に投与することを含む疾患または障害を治療する方法を本明細書で提供する。いくつかの実施形態において、抗体、TCRおよび/またはCARは、本明細書に記載の方法から得られる、または該方法を用いて(例えば、本明細書に記載の非ヒト動物を用いて)得ることができる、抗体、TCRおよび/またはCARである。
本明細書に記載の抗体、TCRまたはCAR、および/または本明細書に記載の抗体、TCRおよびCARの一部をコードする核酸分子を本明細書で提供する。いくつかの実施形態において、核酸は、本明細書に記載の抗体、TCRまたはCARの可変ドメインをコードする。核酸分子は、例えば全細胞、細胞溶解物、または部分的に精製された、または実質的に純粋な形態に存在し得る。
例示的実施形態1において、ヒトターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ(hTdT)をコードする核酸配列をゲノム中に含む、遺伝子改変非ヒト動物を本明細書で提供する。
ランダム導入遺伝子としてのまたは免疫グロブリンκ遺伝子座に標的化されたかのいずれかのヒトTdT遺伝子を含むマウスは、VELOCIGENE(登録商標)遺伝子工学技術(例えば、米国特許第6,586,251号およびValenzuela,D.M.,et al.(2003)High-throughput engineering
of the mouse genome coupled with high-resolution expression analysis.Nat.Biotech.21(6):652-659参照)を用いて作製され、そこでは細菌相同組換えを用いたBACライブラリーに由来するヒト配列を用いて、ヒトTdT遺伝子座のゲノム断片を含む、TdTがIgK遺伝子座に標的化される場合には、マウスES細胞においてLTVECをIgK遺伝子座に標的化するターゲティングアームに隣接する、大きなターゲティングベクター(LTVEC)が作製される。LTVECは、Valenzuela et alに従って線状化され、マウスES細胞系に電気穿孔される。ES細胞は、TAQMAN(登録商標)によってスクリーニングされ、遺伝子コピー数(ランダムに組み込まれた導入遺伝子)またはIgK遺伝子座への正しいターゲティングのいずれかが決定される。
簡潔には、図1に詳細に示される大きなターゲティングベクター(LTVEC)は、マウスRag2遺伝子(エクソン3のATG開始コドンからエクソン3のTGA終止コドンまで)が、短いアイソフォーム、TdTS(エクソン1のATG開始コドンからエクソン13のポリAシグナルの約0.5kb 3’まで)のみをコードするヒトターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ(TdTまたはDNTT)遺伝子で置換された、マウスおよびヒトBACクローンから構築した。TdTエクソン7および12のRNAスプライス部位を突然変異させて、長いアイソフォーム(TdTL1およびL2)の発現を防止した。同じLTVECにおいて、エクソン2のATG開始コドンからエクソン2のTAA終止コドンまでのマウスRag1遺伝子を、増強緑色蛍光タンパク質(EGFP)およびLacZ 3’UTR-polyAシグナルのコード配列で置換した。LTVECは、130kbのマウスRag2遺伝子の上流調節配列5’および8.8kbのマウスRag1遺伝子の上流調節配列3’、ならびに5.6kbのRag2-Rag1遺伝子間領域を含む。
(1)エクソン7のスプライスドナー部位を含む13bp(GTCGGGTCGTGGT(配列番号1))、スプライスドナー下線)を欠失させ、NotI部位(GCGGCCGC(配列番号2))で置換した。これにより重複するSacII部位(CCGCGG(配列番号3))が形成され、
(2)エクソン12の2bpスプライス受容部位を欠失させた。
DNA Library Preparation,Illumina;Sequence-Miseq,Illumina)。例えば、1つの例において、Rag-TdT導入遺伝子は、1番染色体上の座標41130492と41130502(GRCm38/mm10アセンブリの座標)との間の2つのタンデム頭部-尾部コピーとして、いずれのコード領域も破壊することなく組み込まれたことが確認された。
マウス免疫グロブリンκ遺伝子座上のRag調節エレメントの制御下でヒトTdTを含むマウスを作製するために、ES細胞における組換えのためのマウスIgK相同性アームを、実施例1.1および図1に記載されているように作製された構築物の5’および3’末端に付加した。一般に、マウスIgKアームは、(1)I-CeuIおよびPI-SceI制限酵素部位に隣接する選択カセット(例えば、Hyg、Neoなど)を挿入する細菌相同組換えによってマウスIgK BACを改変すること、ならびに(2)I-CeuIおよびPI-SceIライゲーションによってマウスIgK BACにTdT構築物を挿入することにより付加される。最終的なLTVECを図2に示す。
実施例1.1および1.2のRag-TdTを作製するために用いたものと同じヒトTdTS遺伝子(すなわち、ATG開始コドンから約514bpのポリAシグナルの3’まで)を、689bpのマウスEμエンハンサーおよび303bpのマウスIgVH1-72プロモーターの制御下に置いた。この構築物は、マウスゲノムにランダムに組み込まれたか、または免疫グロブリンK(IgK)遺伝子座に標的化されたかのいずれかであった。標的化された組み込みについて、遺伝子は、実施例1.2のLTVECを作製するために使用されたのと同じ5’および3’マウスIgK相同性アームの間に挿入された。
あるいは、TdTS cDNAは、3682bpのDNA断片としてデノボ合成され(Blue Heron Bio)、ES細胞への導入のためのターゲティングベクターに組み込まれる。ターゲティングベクターは、5’~3’まで、PI-SceI部位、689bpのマウスIgHイントロンエンハンサー(EcoRI-XbaI断片)、303bpのマウスVH1-72プロモーター、イントロン媒介性発現増強のためにエクソン2と3との間に保持された735bpのイントロン2を含む1530bpのヒトTdTSのCDS(NCBI RefSeq NM_004088)、340bpのヒトTdT 3’
UTR/ポリAシグナル、loxp-neo-loxpカセットでのライゲーションのためのNotIおよびSalI制限酵素部位、ならびにI-CeuI部位を含む。ベクターは、実施例1.2のLTVECを作製するために使用されたのと同じ5’および3’マウスIgK相同性アームの間に挿入され、IgK遺伝子座に標的化されたか、またはマウスゲノムにランダムに組み込まれたかのいずれかであった。
上記のように、正しく標的化されたES細胞が産生されると、それらはVELOCIMOUSE(登録商標)法により8細胞期(またはそれ以前の)マウス胚に導入され、対立遺伝子アッセイのゲインにおいてスクリーニングされ、続いてホモ接合体に繁殖させる。ヘテロ接合性またはホモ接合性動物は、ヒトTdTSと共にヒト可変軽鎖および重鎖ドメインならびにマウス定常領域を含む抗体を発現する(これらのマウスは、それぞれ内因性IgKおよびIgH遺伝子座でヒト免疫グロブリン可変軽および重遺伝子セグメントを含むため、VELOCIMMUNE(登録商標))。
SYBR(登録商標)Green Supermixを用いてPCRを行った。図4に示すように、ヒトTdTエクソンの存在は、両方のバージョンのマウスで検出されたが、VELOCIMMUNE(登録商標)対照マウスでは非存在であった。
実施例1に上述された様々なVELOCIMMUNE(登録商標)ヒトTdTSマウスモデルにおける免疫グロブリンレパートリー配列多様性を評価するために、IgK配列を、mIgK定常プライマーを用いて様々なマウスの脾臓から5’ RACEにより増幅し、Illumina MiSeqを用いて配列決定した。
上記実施例2に記載の次世代シーケンシングから、(VκおよびJκ遺伝子セグメントの両方の部分からなる)CDR3における非生殖系列ヌクレオチド付加の割合も決定した。
CDR3配列を、国際免疫遺伝情報システム(IMGT)境界を用いて抽出した。非鋳型ヌクレオチドを、既知の軽鎖VおよびJ配列に基づいて決定した。
図8Aおよび8Bに示すように、上記の実施例2および3に記載のマウスの2つのバージョンにおけるヒトTdTSの導入は、機能的異所性マウスAdam6遺伝子を含むVELOCIMMUNE(登録商標)マウスと比較して、Vκ遺伝子セグメントまたはJκ遺伝子セグメントのいずれかの使用を顕著に変化させなかった。
ヒト免疫グロブリンκ遺伝子座に加えて、B(λ軽鎖、重鎖)およびT(α/β)リンパ球からの他の遺伝子座における抗原-受容体多様を調査することができる。
二重軽鎖遺伝子座およびヒトTdTSを含むマウスは、機能的マウスAdam6遺伝子(米国特許第8,642,835号および同第8,697,940号参照)および外因性ヒトTdTSを含むVELOCIMMUNE(登録商標)マウスを、二重軽鎖遺伝子座(本明細書に参照により組み込まれる、米国特許出願公開第2013/0198880号)を含むマウスと繁殖させることにより作製した。
上記実施例7に記載の次世代シーケンシングから、DLC TdTマウスの免疫グロブリン配列における(VκおよびJκ遺伝子セグメントの両方の部分からなる)CDR3における非生殖系列ヌクレオチド付加の割合も決定した。
CDR3配列を、国際免疫遺伝情報システム(IMGT)境界を用いて抽出した。非鋳型ヌクレオチドを、既知の軽鎖VおよびJ配列から決定した。
図16に示すように、DLCマウスにおけるヒトTdTSの導入は、DLC対照マウス(ヒトTdTが導入されていないDLCマウス)と比較して、Vκ遺伝子セグメントまたはJκ遺伝子セグメントのいずれかの使用を顕著に変化させなかった。
本明細書中に言及されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、各刊行物、特許、または特許出願が、具体的かつ個別に参照により組み込まれると示されるように、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。矛盾する場合には、本明細書中の任意の定義を含む、本出願が優先される。
当業者であれば、本明細書に記載された本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または日常的な実験のみを用いて確認することができるであろう。そのような等価物は、下記の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
Claims (27)
- 抗体の集団を作製する方法であって、前記方法は、
遺伝子改変齧歯類が抗原に特異的な抗体の集団を産生するように、前記遺伝子改変齧歯類を前記抗原に曝露すること
を含み、前記遺伝子改変齧歯類が、その生殖系列ゲノム中に:
プレB細胞におけるヒトターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ(TdT)をコードする核酸配列の発現を駆動する転写制御エレメントに作動可能に連結されたヒトTdTをコードする核酸配列と、
免疫グロブリン定常領域に作動可能に連結された、未再編成ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントを含むヒト免疫グロブリン可変領域と、
を含む、方法。 - 前記抗体の集団が、プレB細胞におけるヒトTdT発現を欠く同じ種の対応する齧歯類により産生される抗体集団と比較して増加した接合多様性を有する、請求項1に記載の方法。
- ヒト免疫グロブリン可変ドメインを含む抗体の発現を誘導する方法であって、前記方法は、
遺伝子改変齧歯類が抗原に特異的なヒト免疫グロブリン可変ドメインを含む抗体を産生するように、前記遺伝子改変齧歯類を前記抗原に曝露すること
を含み、前記遺伝子改変齧歯類が、その生殖系列ゲノム中に:
プレB細胞におけるヒトターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ(TdT)をコードする核酸配列の発現を駆動する転写制御エレメントに作動可能に連結されたヒトTdTをコードする核酸配列と、
免疫グロブリン定常領域に作動可能に連結された、未再編成ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントを含むヒト免疫グロブリン可変領域と、
を含む、方法。 - ヒト免疫グロブリン重鎖可変ドメインおよび/またはヒト免疫グロブリン軽鎖可変ドメインを作製する方法であって、前記方法は、
(a)遺伝子改変齧歯類を抗原に曝露することと、
(b)前記齧歯類から、ヒト免疫グロブリン重鎖可変ドメイン配列および/またはヒト免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン配列を決定することと、
を含み、前記遺伝子改変齧歯類が、その生殖系列ゲノム中に:
プレB細胞におけるヒトターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ(TdT)をコードする核酸配列の発現を駆動する転写制御エレメントに作動可能に連結されたヒトTdTをコードする核酸配列と、
免疫グロブリン定常領域に作動可能に連結された、未再編成ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントを含むヒト免疫グロブリン可変領域と、
を含む、方法。 - ヒト免疫グロブリン重鎖可変ドメインおよび/またはヒト免疫グロブリン軽鎖可変ドメインをコードする核酸を作製する方法であって、前記方法は、
(a)遺伝子改変齧歯類を抗原に曝露することと、
(b)前記齧歯類から、ヒト免疫グロブリン重鎖可変ドメインおよび/またはヒト免疫グロブリン軽鎖可変ドメインをコードする核酸配列を決定することと、
を含み、前記遺伝子改変齧歯類が、その生殖系列ゲノム中に:
プレB細胞におけるヒトターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ(TdT)をコードする核酸配列の発現を駆動する転写制御エレメントに作動可能に連結されたヒトTdTをコードする核酸配列と、
免疫グロブリン定常領域に作動可能に連結された、未再編成ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントを含むヒト免疫グロブリン可変領域と、
を含む、方法。 - 完全ヒト免疫グロブリン重鎖および/または完全ヒト免疫グロブリン軽鎖を作製する方法であって、前記方法は、
(a)遺伝子改変齧歯類が、ヒト免疫グロブリン可変ドメインを含む抗原に特異的な抗体を産生するように、前記遺伝子改変齧歯類を前記抗原に曝露することと、
(b)前記齧歯類から、前記抗原に特異的な前記抗体のヒト免疫グロブリン重鎖可変ドメインおよび/またはヒト免疫グロブリン軽鎖可変ドメインをコードする核酸配列を決定することと、
(c)前記ヒト免疫グロブリン重鎖可変ドメインをコードする核酸をヒト免疫グロブリン重鎖定常ドメインをコードする核酸と作動可能に連結させて完全ヒト免疫グロブリン重鎖を形成させるか、および/または、前記ヒト免疫グロブリン軽鎖可変ドメインをコードする核酸をヒト免疫グロブリン軽鎖定常ドメインをコードする核酸と作動可能に連結させて完全ヒト免疫グロブリン軽鎖を形成させることと、
(d)前記完全ヒト免疫グロブリン重鎖および/または前記完全ヒト免疫グロブリン軽鎖を発現させることと、
を含み、前記遺伝子改変齧歯類が、その生殖系列ゲノム中に:
プレB細胞におけるヒトターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ(TdT)をコードする核酸配列の発現を駆動する転写制御エレメントに作動可能に連結されたヒトTdTをコードする核酸配列と、
免疫グロブリン定常領域に作動可能に連結された、未再編成ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントを含むヒト免疫グロブリン可変領域と、
を含む、方法。 - 完全ヒト免疫グロブリン重鎖および/または完全ヒト免疫グロブリン軽鎖をコードする核酸を作製する方法であって、前記方法は、
(a)遺伝子改変齧歯類が、ヒト免疫グロブリン可変ドメインを含む抗原に特異的な抗体を産生するように、前記遺伝子改変齧歯類を前記抗原に曝露することと、
(b)前記齧歯類から、前記抗原に特異的な前記抗体のヒト免疫グロブリン重鎖可変ドメインおよび/またはヒト免疫グロブリン軽鎖可変ドメインをコードする核酸配列を決定することと、
(c)前記ヒト免疫グロブリン重鎖可変ドメインをコードする核酸をヒト免疫グロブリン重鎖定常ドメインをコードする核酸と作動可能に連結させて完全ヒト免疫グロブリン重鎖を形成させるか、および/または、前記ヒト免疫グロブリン軽鎖可変ドメインをコードする核酸をヒト免疫グロブリン軽鎖定常ドメインをコードする核酸と作動可能に連結させて完全ヒト免疫グロブリン軽鎖を形成させることと、
を含み、前記遺伝子改変齧歯類が、その生殖系列ゲノム中に:
プレB細胞におけるヒトターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ(TdT)をコードする核酸配列の発現を駆動する転写制御エレメントに作動可能に連結されたヒトTdTをコードする核酸配列と、
免疫グロブリン定常領域に作動可能に連結された、未再編成ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントを含むヒト免疫グロブリン可変領域と、
を含む、方法。 - ヒト免疫グロブリン可変ドメインを含む抗体を発現するB細胞を作製する方法であって、前記方法は、
(a)遺伝子改変齧歯類を抗原に曝露することと、
(b)前記遺伝子改変齧歯類から、ヒト免疫グロブリン可変ドメインを含む抗原に特異的な抗体を発現するB細胞を得ることと、
を含み、前記遺伝子改変齧歯類が、その生殖系列ゲノム中に:
(i)プレB細胞におけるヒトターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ(TdT)をコードする核酸配列の発現を駆動する転写制御エレメントに作動可能に連結されたヒトTdTをコードする核酸配列と、
(ii)免疫グロブリン定常領域に作動可能に連結された、未再編成ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントを含むヒト免疫グロブリン可変領域と、
を含む、方法。 - ハイブリドーマを作製する方法であって、前記方法は、
(a)遺伝子改変齧歯類から、ヒト免疫グロブリン可変ドメインを含む抗体を発現するB細胞を得ることと、
(b)前記B細胞を使用してハイブリドーマを作製することと、
を含み、前記遺伝子改変齧歯類が、その生殖系列ゲノム中に:
(i)プレB細胞におけるヒトターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ(TdT)をコードする核酸配列の発現を駆動する転写制御エレメントに作動可能に連結されたヒトTdTをコードする核酸配列と、
(ii)免疫グロブリン定常領域に作動可能に連結された、未再編成ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントを含むヒト免疫グロブリン可変領域と、
を含む、方法。 - 抗体を作製する方法であって、前記方法は、
(a)宿主細胞において、
(i)免疫グロブリン重鎖定常領域配列に作動可能に連結されたヒト免疫グロブリン重鎖可変領域配列を含む免疫グロブリン重鎖をコードする核酸と、
(ii)免疫グロブリン軽鎖定常領域配列に作動可能に連結されたヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域配列を含む免疫グロブリン軽鎖をコードする核酸と
を発現させることと、
(b)前記宿主細胞が前記免疫グロブリン重鎖および前記免疫グロブリン軽鎖を含む抗体を発現するような条件下で前記宿主細胞を培養することと、
を含み、前記ヒト免疫グロブリン重鎖可変領域配列および/または前記ヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域配列が、その生殖系列ゲノム中に:
プレB細胞におけるヒトターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ(TdT)をコードする核酸配列の発現を駆動する転写制御エレメントに作動可能に連結されたヒトTdTをコードする核酸配列と、
免疫グロブリン定常領域に作動可能に連結された、未再編成ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントを含むヒト免疫グロブリン可変領域と、
を含む遺伝子改変齧歯類のB細胞から得られたものである、方法。 - 宿主細胞を産生する方法であって、前記方法は、
宿主細胞に、
(a)ヒト重鎖可変ドメインを含む免疫グロブリン重鎖をコードする第1の核酸配列と、
(b)ヒト軽鎖可変ドメインを含む免疫グロブリン軽鎖をコードする第2の核酸配列と
を導入することを含み、前記第1の核酸配列の前記ヒト重鎖可変ドメインをコードする配列と、前記第2の核酸配列の前記ヒト軽鎖可変ドメインをコードする配列とが、抗原で免疫化した遺伝子改変齧歯類のB細胞から得られ、前記遺伝子改変齧歯類が、その生殖系列ゲノム中に:
プレB細胞におけるヒトターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ(TdT)をコードする核酸配列の発現を駆動する転写制御エレメントに作動可能に連結されたヒトTdTをコードする核酸配列と、
免疫グロブリン定常領域に作動可能に連結された、未再編成ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントを含むヒト免疫グロブリン可変領域と、
を含む、方法。 - 前記転写制御エレメントがさらに、プロB細胞における前記ヒトTdTをコードする核酸配列の発現を駆動する、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記転写制御エレメントが、RAG1転写制御エレメント、RAG2転写制御エレメント、免疫グロブリン重鎖転写制御エレメント、免疫グロブリンκ軽鎖転写制御エレメント、および/または免疫グロブリンλ軽鎖転写制御エレメントからなる群より選択される、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ヒトTdTをコードする前記核酸配列が、免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座、免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座、免疫グロブリン重鎖遺伝子座、RAG1遺伝子座、またはRAG2遺伝子座に位置する、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記未再編成ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントが未再編成ヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域遺伝子セグメントであり、前記免疫グロブリン定常領域が免疫グロブリン軽鎖定常領域である、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記未再編成ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントが未再編成ヒト免疫グロブリン軽鎖VおよびJ遺伝子セグメントを含み、前記免疫グロブリン定常領域が免疫グロブリン軽鎖定常領域であり、前記遺伝子改変齧歯類におけるV-J免疫グロブリン軽鎖接合の少なくとも10%が非鋳型付加を含む、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記軽鎖定常領域に作動可能に連結された前記ヒト軽鎖可変領域遺伝子セグメントが、内因性免疫グロブリン軽鎖遺伝子座に位置する、請求項15に記載の方法。
- (i)前記ヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域がヒトκ鎖可変領域遺伝子セグメントを含むか、
(ii)前記免疫グロブリン軽鎖定常領域が免疫グロブリンκ定常領域であるか、
(iii)前記免疫グロブリン軽鎖定常領域が内因性種由来の免疫グロブリンκ定常領域であるか、および/または
(iv)前記ヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域および前記免疫グロブリン軽鎖定常領域が、内因性免疫グロブリン軽鎖κ遺伝子座に位置する、
請求項15に記載の方法。 - (i)前記ヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域がヒトλ鎖可変領域遺伝子セグメントを含むか、
(ii)前記免疫グロブリン軽鎖定常領域が免疫グロブリンλ定常領域であるか、
(iii)前記免疫グロブリン軽鎖定常領域が内因性種由来の免疫グロブリンλ定常領域であるか、および/または
(iv)前記ヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域および前記免疫グロブリン軽鎖定常領域が、内因性免疫グロブリン軽鎖λ遺伝子座に位置する、
請求項15に記載の方法。 - 前記遺伝子改変齧歯類の生殖系列ゲノムがさらに、免疫グロブリン重鎖定常領域に作動可能に連結された未再編成ヒト重鎖可変領域遺伝子セグメントを含む、請求項15に記載の方法。
- 前記免疫グロブリン重鎖定常領域が内因性種由来である、請求項20に記載の方法。
- 前記未再編成ヒト免疫グロブリン重鎖可変領域遺伝子セグメントおよび前記免疫グロブリン重鎖定常領域が、内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座に位置する、請求項21に記載の方法。
- 前記遺伝子改変齧歯類の前記未再編成ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントが、B細胞発生中に再編成を受けて、前記齧歯類のB細胞において再編成された可変領域遺伝子を生成する、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記再編成された可変領域遺伝子の少なくとも10%が、非鋳型付加を含む、請求項23に記載の方法。
- 前記ヒトTdTがTdTの短いアイソフォーム(TdTS)である、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記齧歯類がラットまたはマウスである、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記齧歯類がマウスである、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
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