JP7224318B2 - 養子細胞療法用の操作された細胞 - Google Patents
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Description
本願は、2014年7月15日に出願された米国仮出願第62/025,006号からの優先権を主張する。米国仮出願第62/025,006号の内容は、その全体が参照により組み入れられる。
本願は電子形式の配列表と一緒に出願されている。配列表は、2015年7月15日に作成された、サイズが43キロバイトの735042000540seqlist.txtという名称のファイルとして提供されている。電子形式の配列表の情報は、その全体が参照により組み入れられる。
本開示は、一部の局面では、NK細胞およびT細胞を含む、養子療法用の操作された細胞に関する。一部の局面において、さらに、本開示は、前記細胞を操作および生成するための方法および組成物、前記細胞を含有する組成物、ならびにこれらを対象に投与するための方法に関する。一部の局面において、前記細胞および前記方法の特徴は特異性および/または効力を提供する。一部の態様において、前記細胞は、抗原に特異的に結合する遺伝子操作された抗原受容体、例えば、キメラ抗原受容体(CAR)および共刺激受容体を含有する。一部の態様において、前記細胞は、複数種の抗原を標的化する受容体を含む。一部の態様において、前記細胞は、例えば、遺伝子産物をコードする遺伝子の破壊による、1種類または複数種の遺伝子産物の抑制を含む。一部の態様において、操作された抗原受容体が認識する抗原をコードする遺伝子が破壊されて、操作された細胞が標的化される可能性が小さくなる。
養子療法用の操作された細胞を生成および投与するために様々な戦略を利用することができる。例えば、遺伝子操作された抗原受容体、例えば、CARを発現する免疫細胞を作製するための戦略、および前記細胞において遺伝子発現を抑止または抑制するための戦略を利用することができる。例えば、このような細胞を用いて処置することができる、もっと広い範囲の標的抗原および疾患を提供するために、前記細胞の特異性または選択性を改善するために、例えば、オフターゲット効果を回避するために、ならびに前記細胞の効力を改善するために、例えば、エフェクター機能の抑止を回避することによって、ならびに対象に投与した際に前記細胞の活性および/または生存を改善することによって前記細胞の効力を改善するために、改善した戦略が必要とされる。このようなニーズを満たす方法、細胞、組成物、キット、およびシステムが提供される。
操作された細胞、例えば、操作された免疫細胞または免疫賦活細胞を含む細胞、ならびに前記細胞を、例えば、養子療法において生成および使用するための方法、ならびに前記細胞を含有する組成物、例えば、薬学的組成物が提供される。前記細胞の中には、単独もしくは集団で安全性、特異性、選択性、および/もしくは効力を改善する、ならびに/または養子細胞療法による、もっと広い範囲の抗原もしくは疾患の標的化を可能にする1つまたは複数の特徴、例えば、二重抗原標的化特徴および/または遺伝子破壊をもつ細胞がある。
[本発明1001]
標的抗原に特異的に結合する遺伝子操作された抗原受容体と、
操作された免疫細胞において標的抗原の発現を低下させる遺伝子破壊
を含む、操作された免疫細胞。
[本発明1002]
遺伝子破壊が、標的抗原をコードする遺伝子の破壊を含む、本発明1001の操作された免疫細胞。
[本発明1003]
標的抗原が、休止T細胞、活性化T細胞、もしくはその両方によって発現される抗原、および/または操作された細胞の細胞タイプにおいて天然に発現している遺伝子産物である、本発明1001または1002の操作された免疫細胞。
[本発明1004]
標的抗原が、癌における細胞表面で発現しているか、または
標的抗原が、癌の細胞もしくは組織の表面で、または癌の細胞もしくは組織の中で発現している、本発明1001~1003のいずれかの操作された免疫細胞。
[本発明1005]
癌が、血液癌、免疫癌、白血病、リンパ腫、および/または骨髄腫である、本発明1004の操作された免疫細胞。
[本発明1006]
標的抗原が多発性骨髄腫において発現している、本発明1005の操作された免疫細胞。
[本発明1007]
標的抗原がCD38である、本発明1001~1006のいずれかの操作された免疫細胞。
[本発明1008]
標的抗原がCD33もしくはTIM-3であるか、または標的抗原が、CD26、CD30、CD53、CD92、CD100、CD148、CD150、CD200、CD261、CD262、もしくはCD362である、本発明1001~1006のいずれかの操作された細胞。
[本発明1009]
遺伝子操作された抗原受容体が、標的抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)である、本発明1001~1008のいずれかの細胞。
[本発明1010]
標的抗原が、癌において発現している細胞内ポリペプチドである、本発明1001~1006および本発明1009のいずれかの操作された免疫細胞。
[本発明1011]
標的抗原がユニバーサル腫瘍抗原である、本発明1001~1010のいずれかの操作された細胞。
[本発明1012]
ユニバーサル腫瘍抗原が、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素(hTERT)、サバイビン、マウス二重微小染色体2ホモログ(MDM2)、チトクロムP450 1B1(CYP1B)、HER2/neu、ウィルムス腫瘍遺伝子1(WT1)、リビン、αフェトプロテイン(AFP)、癌胎児抗原(CEA)、ムチン16(MUC16)、MUC1、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、p53、またはサイクリン(D1)である、本発明1011の操作された細胞。
[本発明1013]
ユニバーサル腫瘍抗原がhTERTまたはサバイビンである、本発明1011または本発明1012の操作された細胞。
[本発明1014]
遺伝子操作された抗原受容体がT細胞受容体(TCR)である、本発明1001~1013のいずれかの細胞。
[本発明1015]
遺伝子操作された抗原受容体が、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)分子の状況において標的抗原のペプチドに特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)である、本発明1001~1004のいずれかの細胞。
[本発明1016]
遺伝子操作された抗原受容体が、操作された免疫細胞に対して活性化シグナルを誘導することができる、本発明1001~1015のいずれかの細胞。
[本発明1017]
遺伝子操作された抗原受容体が、ITAM含有モチーフを有する細胞内ドメインを含む、本発明1016の細胞。
[本発明1018]
細胞内シグナル伝達ドメインがCD3-ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞内ドメインを含む、本発明1017の細胞。
[本発明1019]
遺伝子操作された受容体が、CARであり、かつ共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、本発明1016~1018のいずれかの細胞。
[本発明1020]
共刺激シグナル伝達領域がCD28のシグナル伝達ドメインを含む、本発明1019の細胞。
[本発明1021]
別の抗原に特異的に結合しかつ細胞に対して共刺激シグナルを誘導することができるキメラ共刺激受容体である、別の遺伝子操作された抗原受容体
をさらに含む、本発明1001~1020のいずれかの細胞。
[本発明1022]
標的抗原および別の抗原が別個であり、個々に、CD38およびCD138からなる群より選択される、本発明1021の細胞。
[本発明1023]
遺伝子操作された抗原受容体が、標的抗原を認識すると、細胞に対して阻害シグナルまたは免疫抑制シグナルまたは抑制シグナルを誘導することができる、本発明1001~1020のいずれかの細胞。
[本発明1024]
抗原が、癌細胞の表面にも感染細胞の表面にも発現していない抗原であるか、または抗原の発現が癌細胞もしくは感染細胞でダウンレギュレートされている、本発明1023の細胞。
[本発明1025]
抗原がMHCクラスI分子である、本発明1023または本発明1024の細胞。
[本発明1026]
遺伝子操作された抗原受容体がT細胞受容体(TCR)または機能的な非TCR抗原認識受容体である、本発明1023~1025のいずれかの細胞。
[本発明1027]
遺伝子操作された抗原受容体がキメラ抗原受容体(CAR)である、本発明1023~1026のいずれかの細胞。
[本発明1028]
CARが、標的抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、免疫チェックポイント分子のシグナル伝達部分を含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含む、本発明1027の細胞。
[本発明1029]
免疫チェックポイント分子がPD-1またはCTLA4である、本発明1028の細胞。
[本発明1030]
抗原受容体が、第1の遺伝子操作された抗原受容体であり、標的抗原が第1の標的抗原であり、免疫細胞が、処置しようとする疾患または状態において発現している抗原を認識しかつ刺激シグナルまたは活性化シグナルを誘導する第2の遺伝子操作された抗原受容体をさらに含み、刺激シグナルまたは活性化シグナルが、第1の遺伝子操作された抗原受容体によって誘導される阻害シグナルまたは免疫抑制シグナルまたは抑制シグナルによって誘導されるシグナルによって弱められる、本発明1023~1029のいずれかの細胞。
[本発明1031]
第1の標的抗原が、
操作された細胞の細胞タイプにおいて天然に発現している、および/または該細胞タイプの活性化の際に天然にアップレギュレートされる、遺伝子産物
である、本発明1023~1030のいずれかの細胞。
[本発明1032]
操作された免疫細胞における標的抗原の発現が、破壊の非存在下での免疫細胞における発現と比較して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、または95%低下している、本発明1001~1031のいずれかの細胞。
[本発明1033]
免疫細胞がT細胞またはNK細胞である、本発明1001~1032のいずれかの細胞。
[本発明1034]
免疫細胞がCD4+T細胞またはCD8+T細胞である、本発明1033の細胞。
[本発明1035]
(a)標的抗原に特異的に結合する遺伝子操作された抗原受容体を免疫細胞に導入する工程、および
(b)免疫細胞において標的抗原の発現を抑制し、それによって、標的抗原の発現が抑制された遺伝子操作された免疫細胞を生成する工程
を含み、
工程(a)および(b)が、同時にまたは任意の順序で連続して行われる、
遺伝子操作された免疫細胞を生成する方法。
[本発明1036]
(b)の工程が、標的抗原をコードする遺伝子を破壊することを含む、本発明1035の方法。
[本発明1037]
破壊が、遺伝子をDNAレベルで破壊することを含む、および/または
破壊が可逆的でない、および/または
破壊が一過性でない、本発明1036の方法。
[本発明1038]
破壊が、遺伝子に特異的に結合またはハイブリダイズするDNA結合タンパク質またはDNA結合核酸を、免疫細胞に導入することを含む、本発明1036または1037の方法。
[本発明1039]
破壊が、
(a)DNA標的化タンパク質およびヌクレアーゼを含む融合タンパク質、または(b)RNAガイドヌクレアーゼ
を導入することを含む、本発明1038の方法。
[本発明1040]
DNA標的化タンパク質またはRNAガイドヌクレアーゼが、遺伝子に特異的な、ジンクフィンガータンパク質(ZFP)、TALタンパク質、またはクリスパー(CRISPR;clustered regularly interspaced short palindromic nucleic acid)を含む、本発明1039の方法。
[本発明1041]
破壊が、
特異的に遺伝子に結合するか、遺伝子を認識するか、または遺伝子にハイブリダイズする、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、TAL-エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)、または/およびクリスパー-Cas9の組み合わせ
を導入することを含む、本発明1038~1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
標的抗原が、免疫細胞において天然に発現している遺伝子産物である、および/または標的抗原の発現が、遺伝子操作された抗原受容体の導入によって誘導される、本発明1035~1041のいずれかの方法。
[本発明1043]
抑制によって、操作された免疫細胞における標的抗原の発現が、抑制の非存在下での方法によって生成された操作された細胞と比較して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、または95%低下する、本発明1035~1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
免疫細胞がT細胞である、本発明1034~1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
免疫細胞がCD4+T細胞またはCD8+T細胞である、本発明1044の方法。
[本発明1046]
標的抗原が、休止T細胞、活性化T細胞、またはその両方によって発現される抗原である、本発明1035~1045のいずれかの方法。
[本発明1047]
標的抗原が多発性骨髄腫において発現している、本発明1035~1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
標的抗原がCD38である、本発明1035~1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
標的抗原が、癌において発現している細胞内タンパク質抗原である、本発明1035~1047のいずれかの方法。
[本発明1050]
標的抗原がユニバーサル腫瘍抗原である、本発明1049の方法。
[本発明1051]
ユニバーサル腫瘍抗原が、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素(hTERT)、サバイビン、マウス二重微小染色体2ホモログ(MDM2)、チトクロムP450 1B1(CYP1B)、HER2/neu、ウィルムス腫瘍遺伝子1(WT1)、リビン、αフェトプロテイン(AFP)、癌胎児抗原(CEA)、ムチン16(MUC16)、MUC1、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、p53、またはサイクリン(D1)である、本発明1050の方法。
[本発明1052]
ユニバーサル腫瘍抗原がhTERTまたはサバイビンである、本発明1050または本発明1051の方法。
[本発明1053]
(c)別の抗原に特異的に結合しかつ免疫細胞に対して共刺激シグナルを誘導することができるキメラ共刺激受容体である、別の遺伝子操作された抗原受容体を、免疫細胞に導入する工程
をさらに含み、
工程(a)、(b)、および(c)が同時にまたは任意の順序で連続して行われる、
本発明1035~1052のいずれかの方法。
[本発明1054]
遺伝子操作された抗原受容体がT細胞受容体(TCR)または機能的な非TCR抗原認識受容体である、本発明1035~1053のいずれかの方法。
[本発明1055]
遺伝子操作された抗原受容体がキメラ抗原受容体(CAR)である、本発明1035~1054のいずれかの方法。
[本発明1056]
本発明1035~1056のいずれかの方法によって生成された細胞。
[本発明1057]
操作された免疫細胞であって、
(a)第1の抗原に特異的に結合しかつ該細胞に対して活性化シグナルを誘導することができる、第1の遺伝子操作された抗原受容体と、
(b)第2の抗原に特異的に結合しかつ該細胞に対して共刺激シグナルを誘導することができるキメラ共刺激受容体である、第2の遺伝子操作された抗原受容体
を含み、
第1の抗原および第2の抗原が別個であり、個々に、CD38およびCD138からなる群より選択される、操作された免疫細胞。
[本発明1058]
操作された免疫細胞であって、
(a)第1の抗原に特異的に結合しかつ該細胞に対して活性化シグナルを誘導することができる、第1の遺伝子操作された抗原受容体と、
(b)第2の抗原に特異的に結合しかつ該細胞に対して共刺激シグナルを誘導することができるキメラ共刺激受容体である、第2の遺伝子操作された抗原受容体
を含み、
第1の抗原および第2の抗原が別個であり、第1の抗原および第2の抗原の少なくとも1つがユニバーサル腫瘍抗原である、操作された免疫細胞。
[本発明1059]
ユニバーサル腫瘍抗原が、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素(hTERT)、サバイビン、マウス二重微小染色体2ホモログ(MDM2)、チトクロムP450 1B1(CYP1B)、HER2/neu、ウィルムス腫瘍遺伝子1(WT1)、リビン、αフェトプロテイン(AFP)、癌胎児抗原(CEA)、ムチン16(MUC16)、MUC1、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、p53、またはサイクリン(D1)である、本発明1058の操作された免疫細胞。
[本発明1060]
ユニバーサル腫瘍抗原がhTERTまたはサバイビンである、本発明1058または本発明1059の操作された免疫細胞。
[本発明1061]
第1の抗原または第2の抗原の一方が、腫瘍において発現している抗原である、本発明1058~1060のいずれかの操作された免疫細胞。
[本発明1062]
第1の遺伝子操作された抗原受容体がITAM含有配列を含む、本発明1057~1061のいずれかの操作された免疫細胞。
[本発明1063]
第1の遺伝子操作された抗原受容体が、CD3-ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞内シグナル伝達ドメインを含む、本発明1062の操作された免疫細胞。
[本発明1064]
第1の遺伝子操作された抗原受容体が、T細胞共刺激分子に由来するシグナル伝達ドメインを含まない、本発明1062または本発明1063の操作された免疫細胞。
[本発明1065]
共刺激受容体がT細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインを含む、本発明1057~1064のいずれかの操作された免疫細胞。
[本発明1066]
T細胞共刺激分子が、CD28および41BBからなる群より選択される1つまたは複数の分子を含む、本発明1065の操作された免疫細胞。
[本発明1067]
第1の抗原をコードする遺伝子および/または第2の抗原をコードする遺伝子の破壊をさらに含み、破壊によって、操作された免疫細胞において第1の抗原および/または第2の抗原の発現が低下する、本発明1057~1066のいずれかの操作された免疫細胞。
[本発明1068]
操作された免疫細胞における第1の抗原および/または第2の抗原の発現が、遺伝子破壊の非存在下の免疫細胞における発現と比較して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、または95%低下する、本発明1067の操作された免疫細胞。
[本発明1069]
免疫細胞がT細胞である、本発明1057~1068のいずれかの操作された免疫細胞。
[本発明1070]
免疫細胞がCD4+T細胞またはCD8+T細胞である、本発明1069の操作された免疫細胞。
[本発明1071]
第1の遺伝子操作された抗原受容体が、T細胞受容体(TCR)または機能的な非TCR抗原認識受容体である、本発明1057~1070のいずれかの操作された免疫細胞。
[本発明1072]
第1の遺伝子操作された抗原受容体がキメラ抗原受容体(CAR)である、本発明1071の操作された免疫細胞。
[本発明1073]
本発明1001~1032および本発明1057~1072のいずれかの操作された免疫細胞と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1074]
疾患または状態を有する対象に、本発明1001~1033および本発明1057~1072のいずれかの細胞または本発明1073の薬学的組成物を投与する工程を含む、処置方法。
[本発明1075]
1種または複数種の遺伝子操作された抗原受容体が、疾患または状態に関連する抗原に特異的に結合する、本発明1074の方法。
[本発明1076]
疾患または状態が癌である、本発明1074または本発明1075の方法。
[本発明1077]
対象における疾患または状態の処置において使用するための、本発明1001~1033および本発明1057~1072のいずれかの操作された免疫細胞または本発明1073の薬学的組成物を含む、薬学的組成物。
[本発明1078]
対象における疾患または状態を処置するための医薬を製造するための、本発明1001~1033および本発明1057~1072のいずれかの操作された免疫細胞を含む組成物または本発明1073の組成物の使用。
[本発明1079]
1種または複数種の遺伝子操作された抗原受容体が、疾患または状態に関連する抗原に特異的に結合する、本発明1077の組成物または本発明1078の使用。
[本発明1080]
疾患または状態が癌である、本発明1077~1079のいずれかの組成物または使用。
[本発明1081]
(a)第1の抗原に特異的に結合する第1の遺伝子操作された抗原受容体を、免疫細胞に導入する工程、および
(b)第2の抗原に特異的に結合するキメラ共刺激受容体である第2の遺伝子操作された抗原受容体を、免疫細胞に導入する工程
を含み、それによって、操作された免疫細胞が生成され、
第1の抗原および第2の抗原が別個であり、個々に、CD38およびCD138からなる群より選択され、かつ
(a)および(b)が同時にまたは任意の順序で連続して行われる、
操作された免疫細胞を生成する方法。
[本発明1082]
(a)第1の抗原に特異的に結合する第1の遺伝子操作された抗原受容体を、免疫細胞に導入する工程と、
(b)キメラ共刺激受容体でありかつ第2の抗原に特異的に結合する第2の遺伝子操作された抗原受容体を、免疫細胞に導入する工程
を含み、それによって、操作された免疫細胞が生成され、
第1の抗原および第2の抗原が別個であり、少なくとも第1の抗原および第2の抗原がユニバーサル腫瘍抗原であり、かつ
(a)および(b)が同時にまたは任意の順序で連続して行われる、
操作された免疫細胞を生成する方法。
[本発明1083]
ユニバーサル腫瘍抗原が、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素(hTERT)、サバイビン、マウス二重微小染色体2ホモログ(MDM2)、チトクロムP450 1B1(CYP1B)、HER2/neu、ウィルムス腫瘍遺伝子1(WT1)、リビン、αフェトプロテイン(AFP)、癌胎児抗原(CEA)、ムチン16(MUC16)、MUC1、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、p53、またはサイクリン(D1)である、本発明1082の方法。
[本発明1084]
ユニバーサル腫瘍抗原がhTERTまたはサバイビンである、本発明1082または本発明1083の方法。
[本発明1085]
第1の抗原または第2の抗原の一方が、腫瘍において発現している抗原である、本発明1082~1084のいずれかの方法。
[本発明1086]
(c)免疫細胞において第1の抗原および/または第2の抗原の発現を抑制する工程
をさらに含む、本発明1081~1085のいずれかの方法。
[本発明1087]
破壊が、遺伝子に特異的に結合またはハイブリダイズするDNA結合タンパク質またはDNA結合核酸を免疫細胞に導入することを含む、本発明1086の方法。
[本発明1088]
破壊が、
特異的に遺伝子に結合するか、遺伝子を認識するか、または遺伝子にハイブリダイズする、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、TAL-エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)、または/およびクリスパー-Cas9の組み合わせ
を導入することを含む、本発明1086または本発明1087の方法。
[本発明1089]
抑制によって、操作された免疫細胞における標的抗原の発現が、抑制の非存在下での方法によって生成された操作された細胞と比較して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、または95%低下する、本発明1081~1088のいずれかの方法。
[本発明1090]
本発明1081~1089のいずれかの方法によって生成された細胞。
I.養子細胞療法において特異性および/または効力をもたらす組成物および方法
養子細胞療法、例えば、養子免疫治療のための細胞が提供される。前記細胞は、T細胞およびNK細胞などの免疫細胞を含み、一般的に、遺伝子操作された抗原受容体、例えば、操作されたTCRおよび/またはキメラ抗原受容体(CAR)を発現する。例えば、多発性骨髄腫(MM)を含む癌を処置する際の養子療法における、前記細胞の方法および使用も提供される。前記細胞を操作、調製、および生成するための方法、前記細胞を含有する組成物、ならびに前記細胞を使用、生成、および投与するための、前記細胞を含有するキットおよび装置も提供される。一部の態様において、前記態様は、抗原特異的養子細胞療法の改善した選択性、特異性、および/もしくは効力を提供する、ならびに/または養子細胞療法を介して標的化される可能性のある疾患、状態、および/もしくは標的抗原の範囲を拡大する。
一部の態様において、前記細胞、例えば、操作された細胞は、真核細胞、例えば、哺乳動物細胞、例えば、ヒト細胞である。一部の態様において、前記細胞は血液、骨髄、リンパ、またはリンパ系臓器に由来し、免疫系の細胞、例えば、自然免疫もしくは適応免疫の細胞、例えば、リンパ球、典型的にはT細胞および/またはNK細胞を含む骨髄系細胞またはリンパ系細胞である。他の例示的な細胞には、幹細胞、例えば、人工多能性幹細胞(iPSC)を含む多分化能性幹細胞および多能性幹細胞が含まれる。一部の局面において、前記細胞はヒト細胞である。前記細胞は、典型的には、初代細胞、例えば、対象から直接単離された、および/または対象から単離され、凍結された細胞である。一部の態様において、前記細胞には、T細胞または他の細胞タイプの1つまたは複数のサブセット、例えば、全T細胞集団、CD4+細胞、CD8+細胞、およびその部分母集団、例えば、機能、活性化状態、成熟度、分化能、増殖、再循環、局在化、および/もしくは持続の能力、抗原特異性、抗原受容体のタイプ、特定の臓器もしくは区画における存在、マーカーもしくはサイトカイン分泌プロファイル、ならびに/または分化の程度によって規定されるT細胞または他の細胞タイプの1つまたは複数のサブセットが含まれる。処置しようとする対象に関して、前記細胞は同種異系および/または自己由来でもよい。前記方法の中には既製の方法が含まれる。一部の局面において、例えば、既製の技術の場合、前記細胞は多能性および/または多分化能性であり、例えば、幹細胞、例えば、人工多能性幹細胞(iPSC)である。一部の態様において、前記方法は、本明細書に記載のように、対象から細胞を単離する工程、細胞を調製、処理、培養、および/または操作する工程、ならびに凍結保存前または凍結保存後に細胞を同じ患者に再導入する工程を含む。
操作用の細胞および細胞を含有する組成物は、典型的には、試料、例えば、生物学的試料、例えば、対象から入手した生物学的試料、または対象から得られた生物学的試料から単離される。一部の態様において、細胞が単離される対象は、特定の疾患もしくは状態があるか、または細胞療法を必要とするか、または細胞療法が投与される対象である。対象は、一部の態様では、哺乳動物、例えば、ヒト、例えば、特定の治療介入、例えば、細胞が単離、処理、および/または操作される養子細胞療法を必要とする対象である。
一部の態様において、前記細胞の単離には、1つまたは複数の調製工程および/または親和性に基づかない細胞分離工程が含まれる。一部の例では、例えば、望ましくない成分を除去するために、望ましい成分を濃縮するために、細胞を溶解するか、または特定の試薬に対して感受性のある細胞を除去するために、1種類または複数種の試薬の存在下で細胞が洗浄、遠心分離、および/またはインキュベートされる。一部の例では、細胞は、密度、粘着性、サイズ、特定の成分に対する感受性および/または耐性などの1つまたは複数の特性に基づいて分離される。
一部の態様において、単離方法には、細胞における、1種類または複数種の特定の分子、例えば、表面マーカー、例えば、表面タンパク質、細胞内マーカー、または核酸の発現または存在に基づく様々な細胞タイプの分離が含まれる。一部の態様において、このようなマーカーに基づいて分離するための任意の公知の方法を使用することができる。一部の態様において、分離は親和性または免疫親和性に基づく分離である。例えば、単離は、一部の局面では、例えば、このようなマーカーに特異的に結合する抗体または結合パートナーとインキュベートし、その後に、一般的に洗浄工程を行い、抗体または結合パートナーに結合している細胞を、抗体または結合パートナーに結合していない細胞から分離することによって、1種類または複数種のマーカー、典型的には細胞表面マーカーの細胞発現または発現レベルに基づいて細胞および細胞集団を分離することを含む。
一部の態様において、調製方法は、単離、インキュベーション、および/または操作の前または後に細胞を凍結、例えば、凍結保存するための工程を含む。一部の態様において、凍結工程およびその後の解凍工程によって、細胞集団の中にある顆粒球が取り除かれ、単球がある程度まで取り除かれる。一部の態様において、例えば、血漿および血小板を取り除く洗浄工程の後に、前記細胞は凍結溶液に懸濁される。様々な任意の公知の凍結溶液およびパラメータを一部の局面で使用することができる。一例は、20%DMSOおよび8%ヒト血清アルブミン(HSA)を含有するPBS、または他の適切な細胞凍結培地を使用することを伴う。次いで、DMSOおよびHSAの最終濃度がそれぞれ10%および4%になるように、これを培地で1:1に希釈する。次いで、細胞は1分につき1°の速度で-80℃まで凍結され、液体窒素貯蔵タンクの気相の中で保管される。
一部の態様において、前記細胞は遺伝子操作の前に、または遺伝子操作に関連してインキュベートおよび/または培養される。インキュベーション工程は、培養、発育、刺激、活性化、および/または増殖を含んでもよい。一部の態様において、前記組成物または細胞は刺激条件または刺激薬剤の存在下でインキュベートされる。このような条件は、遺伝子操作のために、例えば、遺伝子操作された抗原受容体を導入するために、集団内の細胞の増殖(proliferation)、増殖(expansion)、活性化、および/もしくは生存を誘導するように、抗原曝露を模倣するように、ならびに/または細胞を初回刺激(prime)するように設計された条件を含む。
一部の態様において、前記細胞は、1種類または複数種の抗原受容体をコードする、遺伝子操作を介して導入された1つまたは複数の核酸、およびこのような核酸の遺伝子操作された産物を含む。一部の態様において、このような核酸は異種である、すなわち、細胞または細胞から得られた試料に通常は存在せず、例えば、別の生物または細胞から得られたもの、例えば、操作されている細胞、および/またはこのような細胞が得られた生物に普通は見られないものである。一部の態様において、前記核酸は非天然であり、例えば、複数の異なる細胞タイプに由来する様々なドメインをコードする核酸のキメラ組み合わせを含む核酸を含む、天然に見られない核酸である。
一部の態様において、操作された抗原受容体には、活性化CARもしくは刺激CAR、共刺激CAR(WO2014/055668を参照されたい)、および/または阻害CAR(iCAR、Fedorov et al., Sci. Transl. Medicine, 5(215)(December, 2013)を参照されたい)を含むキメラ抗原受容体(CAR)が含まれる。CARは、一般的に、一部の局面ではリンカーおよび/または膜貫通ドメインを介して、1つまたは複数の細胞内シグナル伝達成分と連結した細胞外抗原(またはリガンド)結合ドメインを含む。このような分子は、典型的には、天然抗原受容体を介したシグナル、このような受容体と共刺激受容体の組み合わせを介したシグナル、および/または共刺激受容体だけを介したシグナルを模倣するか、またはこれに似せる。
一部の態様において、遺伝子操作された抗原受容体には、組換えT細胞受容体(TCR)および/または天然T細胞からクローニングしたTCRが含まれる。
遺伝子操作された抗原受容体によって標的化される抗原の中には、養子細胞療法を介して標的化しようとする疾患、状態、または細胞タイプの状況において発現している抗原がある。疾患および状態の中には、血液癌、免疫系の癌、例えば、リンパ腫、白血病、および/または骨髄腫、例えば、B、T、および骨髄性の白血病、リンパ腫、ならびに多発性骨髄腫を含む癌および腫瘍を含む、増殖性、新生物性、および悪性の疾患および障害がある。
を有するか、またはこれを含有する。一部の局面において、CD38抗原は、SEQ ID NO:2に示したヌクレオチド配列によってコードされてもよい。一部の態様において、抗原結合ドメインが特異的に結合する抗原部分は典型的には抗原の細胞外領域の中にある。例えば、SEQ ID NO:1に関して、細胞外領域はSEQ ID NO:1のアミノ酸残基43~300に対応する。一部の態様において、前記抗原は、癌または腫瘍細胞の表面に発現しているか、またはアップレギュレートされるが、休止T細胞または活性化T細胞などの免疫細胞においても発現している可能性がある抗原でもよい。例えば、場合によっては、hTERT、サバイビン、および他のユニバーサル腫瘍抗原の発現が、活性化Tリンパ球を含むリンパ球に存在することが報告されている(例えば、Weng et al.(1996) J Exp. Med., 183:2471-2479; Hathcock et al.(1998) J Immunol, 160:5702-5706; Liu et al.(1999) Proc. Natl Acad Sci., 96:5147-5152; Turksma et al.(2013) Journal of Translational Medicine, 11: 152を参照されたい)。同様に、場合によっては、CD38および他の腫瘍抗原もT細胞などの免疫細胞において発現していてもよく、例えば、活性化T細胞においてアップレギュレートされてもよい。例えば、一部の局面において、CD38は公知のT細胞活性化マーカーである。本明細書において提供される一部の態様において、抗原が免疫細胞それ自身の表面に発現する状況において、発現した遺伝子操作された抗原受容体が抗原に特異的に結合しないように、T細胞などの免疫細胞は、免疫細胞にある、抗原をコードする遺伝子を抑制または破壊するように操作されてもよい。従って、一部の局面では、これにより、例えば、養子細胞療法に関連して、免疫細胞における操作されたものの効力を低下させる可能性がある操作された免疫細胞同士の結合などのオフターゲット効果が避けられるかもしれない。
一部の態様において、前記細胞および方法は、それぞれが異なる抗原を認識し、典型的には、それぞれが異なる細胞内シグナル伝達成分を含む、2種類以上の遺伝子操作された受容体を細胞の表面に発現させるなどの多標的化戦略を含む。このような多標的化戦略は、例えば、国際特許出願公開番号WO2014055668A1(例えば、オフターゲット細胞、例えば、正常細胞の表面には個々に存在するが、処置しようとする疾患または状態の細胞の表面にしか一緒に存在しない2つの異なる抗原を標的化する、活性化CARと共刺激CARの組み合わせについて説明している)、およびFedorov et al., Sci. Transl. Medicine, 5(215)(December, 2013)(活性化CARと阻害CARを発現する細胞、例えば、活性化CARが、正常細胞または非罹患細胞と、処置しようとする疾患または状態の細胞の両方に発現している抗原に結合し、阻害CARが、正常細胞または処置が望ましくない細胞にしか発現しない別の抗原に結合する細胞について説明している)に記載されている。
前記の遺伝子操作された細胞を生成するための方法、核酸、組成物、およびキットも提供される。一部の局面において、遺伝子操作は、遺伝子操作された成分をコードする核酸または細胞に導入するための他の成分、例えば、遺伝子を破壊するタンパク質または核酸をコードする成分の導入を伴う。
提供される免疫細胞の中には、遺伝子操作された抗原受容体の抗原をコードする1つまたは複数の遺伝子の発現、活性、および/または機能が細胞内で抑制された免疫細胞がある。場合によっては、関心対象の特定の抗原は、疾患または状態、例えば、腫瘍または癌において発現しているが、免疫細胞、例えば、T細胞または活性化T細胞でも発現していることがある抗原でもよい。一部の局面において、免疫細胞による抗原の発現は、例えば、免疫細胞を、その抗原に対する遺伝子操作された抗原受容体を用いて操作する状況では、例えば、養子免疫治療の状況では望ましくない場合がある。従って、一部の態様において、疾患または状態、例えば、腫瘍または癌にある標的抗原に特異的な遺伝子操作された抗原受容体を含有し、細胞において、その抗原をコードする内因性遺伝子の破壊または抑制も含有する免疫細胞、例えば、T細胞が提供される。
一部の態様において、抑制/破壊される遺伝子は、操作された細胞に対して阻害効果を有するか、または阻害効果に寄与することができる産物、例えば、前記細胞による免疫応答を阻害することができる産物をコードする。例えば、場合によっては、抑制および/または破壊される遺伝子は、T細胞などの免疫細胞の表面で発現しているか、またはT細胞などの免疫細胞の表面で発現するように計画される、遺伝子操作された抗原受容体によって認識される抗原をコードする。
一部の態様において、前記遺伝子の発現、活性、および/または機能の抑制は遺伝子を破壊することによって行われる。一部の局面において、前記遺伝子は、その発現が、遺伝子破壊の非存在下の、または破壊するために導入される成分の非存在下の発現と比較して少なくとも20%、30%、もしくは40%、または約20%、約30%、もしくは約40%、一般的には少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、もしくは95%、または約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、もしくは約95%低減するように破壊される。
一部の態様において、抑制は、遺伝子に特異的に結合またはハイブリダイズする、DNA標的化分子、例えば、DNA結合タンパク質もしくはDNA結合核酸、またはそれを含有する複合体、化合物、もしくは組成物を用いて成し遂げられる。一部の態様において、DNA標的化分子は、DNA結合ドメイン、例えば、ジンクフィンガータンパク質(ZFP)DNA結合ドメイン、転写アクチベーター様タンパク質(TAL)もしくはTALエフェクター(TALE)DNA結合ドメイン、クリスパーDNA結合ドメイン、またはメガヌクレアーゼに由来するDNA結合ドメインを含む。
一部の態様において、DNA標的化分子は、エフェクタータンパク質、例えば、エンドヌクレアーゼと融合したDNA結合タンパク質、例えば、1種類または複数種のジンクフィンガータンパク質(ZFP)または転写アクチベーター様タンパク質(TAL)を含む。例には、ZFN、TALE、およびTALENが含まれる。Lloyd et al., Fronteirs in Immunology, 4(221), 1-7(2013)を参照されたい。
一部の態様において、DNA標的化分子は、例えば、転写アクチベーター様タンパク質エフェクター(TALE)タンパク質の中にある、天然のまたは操作された(非天然の)転写アクチベーター様タンパク質(TAL)DNA結合ドメインを含む。例えば、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許出願公開第2011030107号を参照されたい。
一部の態様において、抑制は、1種類または複数種のDNA結合核酸を用いて、例えば、RNAガイドエンドヌクレアーゼ(RGEN)を介した破壊、または別のRNAガイドエフェクター分子による他の形の抑制を介した破壊を用いて行われる。例えば、一部の態様において、抑制はクリスパーおよびクリスパー関連(Cas)タンパク質を用いて行われる。Sander and Joung, Nature Biotechnology, 32(4): 347-355を参照されたい。
一部の局面において、DNA標的化分子、複合体、または組み合わせをコードする核酸が細胞に投与または導入される。核酸は、典型的には、発現ベクター、例えば、ウイルス発現ベクターの形で投与される。一部の局面において、発現ベクターは、レトロウイルス発現ベクター、アデノウイルス発現ベクター、DNAプラスミド発現ベクター、またはAAV発現ベクターである。一部の局面において、破壊分子または複合体、例えば、DNA標的化分子をコードする1つまたは複数のポリヌクレオチドが細胞に送達される。一部の局面において、送達は、1つまたは複数のベクター、その1つもしくは複数の転写物、および/または前記のものから転写された1つもしくは複数のタンパク質の送達によるものであり、これは細胞に送達される。
提供される方法によって生成された細胞、細胞集団、および前記細胞を含有する組成物も提供される。前記組成物の中には、投与するための、例えば、養子細胞療法のために投与するための薬学的組成物および製剤がある。前記細胞および前記組成物を対象、例えば、患者に投与するための治療方法も提供される。
本明細書で使用する、遺伝子発現の「抑制」とは、細胞内にある対象遺伝子によってコードされる1つまたは複数の遺伝子産物の発現が、抑制の非存在下での遺伝子産物発現レベルと比較して無くなること、または低減することを指す。例示的な遺伝子産物には、その遺伝子によってコードされるmRNAおよびタンパク質産物が含まれる。抑制は場合によっては一過性または可逆的であり、他の場合では恒久的である。切断型産物または非機能的産物が生成される可能性があるという事実にもかかわらず、抑制は、場合によっては、機能的な、または完全長のタンパク質またはmRNAの抑制である。本明細書における一部の態様において、発現に対立するものとして、遺伝子の活性または機能が抑制される。遺伝子抑制は、一般的に、人為的な方法によって、すなわち、化合物、分子、複合体、もしくは組成物を添加もしくは導入することによって、および/または遺伝子の核酸もしくは遺伝子に関連する核酸を、例えば、DNAレベルで破壊することによって誘導される。遺伝子抑制のための例示的な方法には、遺伝子サイレンシング、ノックダウン、ノックアウト、および/または遺伝子破壊法、例えば、遺伝子編集が含まれる。例には、一般的に発現を一過性に低減するアンチセンス技術、例えば、RNAi、siRNA、shRNA、および/またはリボザイム、ならびに例えば、切断および/または相同組換えを誘導することによって、標的化された遺伝子不活化または破壊をもたらす遺伝子編集法が含まれる。
本明細書において提供される態様の中には以下がある。
1.標的抗原に特異的に結合する遺伝子操作された抗原受容体と、
操作された免疫細胞において標的抗原の発現を低下させる、標的抗原をコードする遺伝子の破壊と
を含む、操作された免疫細胞。
2.標的抗原が、休止T細胞、活性化T細胞、もしくはその両方の表面で発現している抗原、または休止T細胞、活性化T細胞、もしくはその両方によって発現される抗原である、態様1記載の操作された免疫細胞。
3.標的抗原が、癌における細胞表面で発現している、態様1または態様2記載の操作された免疫細胞。
4.癌が、血液癌、免疫癌、白血病、リンパ腫、および/または骨髄腫である、態様3記載の操作された免疫細胞。
5.標的抗原が多発性骨髄腫において発現している、態様4記載の操作された免疫細胞。
6.標的抗原がCD38である、態様1~5のいずれかに記載の操作された免疫細胞。
7.標的抗原がCD33もしくはTIM-3であるか、標的抗原が、CD26、CD30、CD53、CD92、CD100、CD148、CD150、CD200、CD261、CD262、またはCD362である、態様1~5のいずれかに記載の操作された細胞。
8.標的抗原が、癌において発現している細胞内タンパク質抗原である、態様1または態様2記載の操作された免疫細胞。
9.標的抗原がユニバーサル腫瘍抗原である、態様8記載の操作された細胞。
10.ユニバーサル腫瘍抗原が、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素(hTERT)、サバイビン、マウス二重微小染色体2ホモログ(MDM2)、チトクロムP450 1B1(CYP1B)、HER2/neu、ウィルムス腫瘍遺伝子1(WT1)、リビン、αフェトプロテイン(AFP)、癌胎児抗原(CEA)、ムチン16(MUC16)、MUC1、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、p53、またはサイクリン(D1)である、態様9記載の操作された細胞。
11.ユニバーサル腫瘍抗原がhTERTまたはサバイビンである、態様9または態様10記載の操作された細胞。
12.遺伝子操作された抗原受容体がT細胞受容体(TCR)または機能的な非TCR抗原認識受容体である、態様1~11のいずれかに記載の細胞。
13.遺伝子操作された抗原受容体がキメラ抗原受容体(CAR)である、態様1~12のいずれかに記載の細胞。
14.CARが、標的抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、ITAMを含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む、態様13記載の細胞。
15.遺伝子操作された抗原受容体が、標的抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)である、態様1~7記載の細胞。
16.遺伝子操作された抗原受容体がT細胞受容体(TCR)である、態様1~2および8~11のいずれかに記載の細胞。
17.遺伝子操作された抗原受容体が、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)分子の状況において標的抗原のペプチドに特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインを含むTCR様キメラ抗原受容体(CAR)である、態様1~2および8~11のいずれかに記載の細胞。
18.遺伝子操作された抗原受容体が、細胞に対して活性化シグナルを誘導することができる、態様1~17のいずれかに記載の細胞。
19.遺伝子操作された抗原受容体が、ITAM含有モチーフを有する細胞内ドメインを含む、態様18記載の細胞。
20.細胞内シグナル伝達ドメインがCD3-ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞内ドメインを含む、態様19記載の細胞。
21.遺伝子操作された受容体がCARまたはTCR様CARであり、共刺激シグナル伝達領域をさらに含む、態様18~20のいずれかに記載の細胞。
22.共刺激シグナル伝達領域がCD28のシグナル伝達ドメインを含む、態様21記載の細胞。
23.別の抗原に特異的に結合し、細胞に対して共刺激シグナルを誘導することができるキメラ共刺激受容体である別の遺伝子操作された抗原受容体をさらに含む、態様1~22のいずれかに記載の細胞。
24.標的抗原および別の抗原が別個であり、個々に、CD38およびCD138からなる群より選択される、態様23記載の細胞。
25.遺伝子操作された抗原受容体が、標的抗原を認識すると、細胞に対して阻害シグナルまたは免疫抑制シグナルまたは抑制シグナルを誘導することができる、態様1または態様2記載の細胞。
26.抗原が、癌細胞の表面にも感染細胞の表面にも発現していない抗原であるか、または抗原の発現が癌細胞もしくは感染細胞でダウンレギュレートされている、態様25記載の細胞。
27.抗原がMHCクラスI分子である、態様25または態様26記載の細胞。
28.遺伝子操作された抗原受容体がT細胞受容体(TCR)または機能的な非TCR抗原認識受容体である、態様25~27のいずれかに記載の細胞。
29.遺伝子操作された抗原受容体がキメラ抗原受容体(CAR)である、態様25~27のいずれかに記載の細胞。
30.CARは、標的抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインと、免疫チェックポイント分子のシグナル伝達部分を含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む、態様29記載の細胞。
31.免疫チェックポイント分子がPD-1またはCTLA4である、態様30記載の細胞。
32.細胞が、処置しようとする疾患または状態において発現している抗原を認識し、刺激シグナルまたは活性化シグナルを誘導する、さらなる遺伝子操作された抗原受容体をさらに含み、刺激シグナルまたは活性化シグナルが第1の遺伝子操作された抗原受容体によって弱められる、態様25~31のいずれかに記載の細胞。
33.標的抗原が、操作された細胞の細胞タイプにおいて天然に発現している遺伝子産物である、態様1~32のいずれかに記載の細胞。
34.操作された免疫細胞における標的抗原の発現が、遺伝子破壊の非存在下での免疫細胞における発現と比較して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、または95%低下する、態様1~33のいずれかに記載の細胞。
35.破壊が、遺伝子の少なくとも1つのエキソンの少なくとも一部の欠失を含む、態様1~34のいずれかに記載の細胞。
36.破壊が、遺伝子における中途終止コドンの存在をもたらす、遺伝子における欠失、変異、および/もしくは挿入を含む;ならびに/または
破壊が、遺伝子の第1のエキソン内もしくは第2のエキソン内での欠失、変異、および/もしくは挿入を含む、態様1~35のいずれかに記載の細胞。
37.免疫細胞がT細胞またはNK細胞である、態様1~36のいずれかに記載の細胞。
38.免疫細胞がCD4+T細胞またはCD8+T細胞である、態様37記載の細胞。
39.人工多能性幹細胞(iPS細胞)である、態様1~38のいずれかに記載の細胞。
40.態様1~39のいずれかに記載の細胞および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
41.態様1~39のいずれかに記載の細胞または態様40記載の薬学的組成物を、疾患または状態を有する対象に投与する工程を含む、処置方法。
42.疾患または状態が多発性骨髄腫である、態様41記載の方法。
43.投与が、対象における疾患または状態の1つまたは複数の症状を寛解させる、態様41または42記載の方法。
44.(a)標的抗原に特異的に結合する遺伝子操作された抗原受容体を免疫細胞に導入する工程、および
(b)免疫細胞において標的抗原の発現を抑制し、それによって、標的抗原の発現が抑制された遺伝子操作された免疫細胞を生成する工程
を含み、工程(a)および(b)が同時にまたは任意の順序で連続して行われる、遺伝子操作された免疫細胞を生成する方法。
45.b)の工程が、標的抗原をコードする遺伝子を破壊することを含む、態様44記載の方法。
46.破壊が、遺伝子をDNAレベルで破壊することを含む、および/または
破壊が可逆的でない、および/または
破壊が一過性でない、態様45記載の方法。
47.破壊が、遺伝子に特異的に結合またはハイブリダイズするDNA結合タンパク質またはDNA結合核酸を免疫細胞に導入することを含む、態様45または46記載の方法。
48.破壊が、
(a)DNA標的化タンパク質およびヌクレアーゼを含む融合タンパク質、または(b)RNAガイドヌクレアーゼ
を導入することを含む、態様47記載の方法。
49.DNA標的化タンパク質またはRNAガイドヌクレアーゼが、遺伝子に特異的な、ジンクフィンガータンパク質(ZFP)、TALタンパク質、またはクリスパー(clustered regularly interspaced short palindromic nucleic acid)を含む、態様48記載の方法。
50.破壊が、特異的に遺伝子に結合するか、遺伝子を認識するか、または遺伝子にハイブリダイズする、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、TAL-エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)、または/およびクリスパー-Cas9の組み合わせを導入することを含む、態様47~49のいずれかに記載の方法。
51.導入する工程が、DNA結合タンパク質、DNA結合ヌクレオチド、および/またはDNA結合タンパク質もしくはDNA結合ヌクレオチドを含む複合体をコードする配列を含む核酸を細胞に導入することによって行われる、態様47~50のいずれかに記載の方法。
52.核酸がウイルスベクターである、態様51記載の方法。
53.遺伝子との特異的結合が遺伝子のエキソンの中で起こる、および/または標的抗原のN末端をコードする遺伝子部分の中で起こる、態様47~52のいずれかに記載の方法。
54.導入によって、遺伝子にフレームシフト変異が起こる、および/または遺伝子のコード領域の中に早期終止コドンが挿入される、態様47~53のいずれかに記載の方法。
55.標的抗原が、免疫細胞において天然に発現している遺伝子産物である、および/または標的抗原の発現が、遺伝子操作された抗原受容体の導入によって誘導される、態様44~54のいずれかに記載の方法。
56.抑制によって、操作された免疫細胞における標的抗原の発現が、抑制の非存在下での方法によって生成された操作された免疫細胞と比較して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、または95%低下する、態様44~55のいずれかに記載の方法。
57.免疫細胞がT細胞である、態様44~56のいずれかに記載の方法。
58.免疫細胞がCD4+T細胞またはCD8+T細胞である、態様57記載の方法。
59.標的抗原が、休止T細胞、活性化T細胞、またはその両方によって発現される抗原である、態様44~58のいずれかに記載の方法。
60.標的抗原が多発性骨髄腫において発現している、態様44~59のいずれかに記載の方法。
61.標的抗原がCD38である、態様44~60のいずれかに記載の方法。
62.標的抗原が、癌において発現している細胞内タンパク質抗原である、態様44~59のいずれかに記載の方法。
63.標的抗原がユニバーサル腫瘍抗原である、態様62記載の方法。
64.ユニバーサル腫瘍抗原が、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素(hTERT)、サバイビン、マウス二重微小染色体2ホモログ(MDM2)、チトクロムP450 1B1(CYP1B)、HER2/neu、ウィルムス腫瘍遺伝子1(WT1)、リビン、αフェトプロテイン(AFP)、癌胎児抗原(CEA)、ムチン16(MUC16)、MUC1、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、p53、またはサイクリン(D1)である、態様63記載の方法。
65.ユニバーサル腫瘍抗原がhTERTまたはサバイビンである、態様63または態様64記載の方法。
66.前記方法によって生成された遺伝子操作された免疫細胞が、態様1~39のいずれかに記載の細胞を含む、態様44~65のいずれかに記載の方法。
67.(c)別の抗原に特異的に結合しかつ細胞に対して共刺激シグナルを誘導することができるキメラ共刺激受容体である、別の遺伝子操作された抗原受容体を、免疫細胞に導入する工程
をさらに含み、
工程(a)、(b)、および(c)が同時にまたは任意の順序で連続して行われる、態様44~66のいずれかに記載の方法。
68.遺伝子操作された細胞が、態様25~32のいずれかに記載の細胞を含む、態様67記載の方法。
69.(a)の導入する工程が、遺伝子操作された抗原受容体をコードする配列を含む核酸を導入することによって行われる、態様44~68のいずれかに記載の方法。
70.核酸がウイルスベクターである、態様69記載の方法。
71.遺伝子操作された抗原受容体が、T細胞受容体(TCR)または機能的な非TCR抗原認識受容体である、態様44~70のいずれかに記載の方法。
72.遺伝子操作された抗原受容体がキメラ抗原受容体(CAR)である、態様44~71のいずれかに記載の方法。
73.態様44~72のいずれかに記載の方法によって生成された細胞。
74.操作された免疫細胞であって、
(a)第1の抗原に特異的に結合しかつ該細胞に対して活性化シグナルを誘導することができる、第1の遺伝子操作された抗原受容体と、
(b)第2の抗原に特異的に結合しかつ該細胞に対して共刺激シグナルを誘導することができるキメラ共刺激受容体である、第2の遺伝子操作された抗原受容体
を含み、第1の抗原および第2の抗原が別個であり、個々に、CD38、CS-1、およびCD138からなる群より選択される、操作された免疫細胞。
75.操作された免疫細胞であって、
(a)第1の抗原に特異的に結合しかつ該細胞に対して活性化シグナルを誘導することができる、第1の遺伝子操作された抗原受容体と、
(b)第2の抗原に特異的に結合しかつ該細胞に対して共刺激シグナルを誘導することができるキメラ共刺激受容体である、第2の遺伝子操作された抗原受容体
を含み、第1の抗原および第2の抗原が別個であり、個々に、CD38およびCD138からなる群より選択される、操作された免疫細胞。
76.操作された免疫細胞であって、
(a)第1の抗原に特異的に結合しかつ該細胞に対して活性化シグナルを誘導することができる、第1の遺伝子操作された抗原受容体と、
(b)第2の抗原に特異的に結合しかつ該細胞に対して共刺激シグナルを誘導することができるキメラ共刺激受容体である、第2の遺伝子操作された抗原受容体
を含み、第1の抗原および第2の抗原が別個であり、第1の抗原および第2の抗原がCS-1である、操作された免疫細胞。
77.第2の抗原が、多発性骨髄腫において発現している抗原である、態様76記載の操作された免疫細胞。
78.操作された免疫細胞であって、
(a)第1の抗原に特異的に結合しかつ該細胞に対して活性化シグナルを誘導することができる、第1の遺伝子操作された抗原受容体と、
(b)第2の抗原に特異的に結合しかつ該細胞に対して共刺激シグナルを誘導することができるキメラ共刺激受容体である、第2の遺伝子操作された抗原受容体
を含み、第1の抗原および第2の抗原が別個であり、第1の抗原および第2の抗原の少なくとも1つがユニバーサル腫瘍抗原である、操作された免疫細胞。
79.ユニバーサル腫瘍抗原が、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素(hTERT)、サバイビン、マウス二重微小染色体2ホモログ(MDM2)、チトクロムP450 1B1(CYP1B)、HER2/neu、ウィルムス腫瘍遺伝子1(WT1)、リビン、αフェトプロテイン(AFP)、癌胎児抗原(CEA)、ムチン16(MUC16)、MUC1、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、p53、またはサイクリン(D1)である、態様78記載の操作された免疫細胞。
80.ユニバーサル腫瘍抗原がhTERTまたはサバイビンである、態様78または態様79記載の操作された免疫細胞。
81.第1の抗原または第2の抗原の一方が、腫瘍において発現している抗原である、態様78~80のいずれかに記載の操作された免疫細胞。
82.第1の遺伝子操作された抗原受容体がITAM含有配列を含む、態様74~81のいずれかに記載の操作された免疫細胞。
83.第1の遺伝子操作された抗原受容体が、CD3-ゼータ(CD3ζ)鎖の細胞内シグナル伝達ドメインを含む、態様82記載の操作された免疫細胞。
84.第1の遺伝子操作された抗原受容体が、T細胞共刺激分子に由来するシグナル伝達ドメインを含まない、態様82または態様83記載の操作された免疫細胞。
85.共刺激受容体が、T細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインを含む、態様74~84のいずれかに記載の操作された免疫細胞。
86.T細胞共刺激分子が、CD28および41BBからなる群より選択される1つまたは複数の分子を含む、態様85記載の操作された免疫細胞。
87.(a)第1の抗原がCD38であり、第2の抗原がCD138である;
(b)第1の抗原がCD38であり、第2の抗原がCS-1である;
(c)第1の抗原がCD138であり、第2の抗原がCD38である;
(d)第1の抗原がCD138であり、第2の抗原がCS-1である;
(e)第1の抗原がCS-1であり、第2の抗原がCD38である;
(6)第1の抗原がCS-1であり、第2の抗原がCD138である、態様74、77、および82~86のいずれかに記載の操作された免疫細胞。
88.第3の抗原を認識する第3の遺伝子操作された抗原受容体をさらに含む、態様74~87のいずれかに記載の操作された免疫細胞。
89.第1の遺伝子操作された抗原受容体が、少なくとも10-8M、少なくとも10-7M、少なくとも10-6M、少なくとも10-5M、10-5M、または10-4Mの解離定数(KD)で第1の標的抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインを含有する、態様74~88のいずれかに記載の操作された免疫細胞。
90.第1の遺伝子操作された抗原受容体の連結および第2の遺伝子操作された抗原受容体の連結によって細胞において応答が誘導され、遺伝子操作された抗原受容体のどちらか単独での連結では応答が誘導されない、態様74~89のいずれかに記載の操作された免疫細胞。
91.応答が、増殖、サイトカイン分泌、および細胞傷害活性からなる群より選択される、態様90記載の操作された免疫細胞。
92.第1の抗原をコードする遺伝子の破壊および/または第2の抗原をコードする遺伝子の破壊をさらに含み、破壊によって、操作された免疫細胞における第1の抗原および/または第2の抗原の発現が低下する、態様74~91のいずれかに記載の操作された免疫細胞。
93.破壊される遺伝子がCD38をコードする、態様92記載の操作された免疫細胞。
94.破壊される遺伝子がユニバーサル腫瘍抗原をコードする、態様92記載の操作された免疫細胞。
95.操作された免疫細胞における第1の抗原および/または第2の抗原の発現が、遺伝子破壊の非存在下での免疫細胞における発現と比較して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、または95%低下する、態様92~94のいずれかに記載の操作された免疫細胞。
96.破壊が、遺伝子の少なくともエキソン部分の欠失を含む;
破壊が、遺伝子における早期終止コドンの存在をもたらす、遺伝子における欠失、変異、および/もしくは挿入を含む;ならびに/または
破壊が、遺伝子の第1のエキソン内もしくは第2のエキソン内での欠失、変異、および/または挿入を含む、態様92~95のいずれかに記載の操作された免疫細胞。
97.免疫細胞がT細胞またはNK細胞である、態様74~96のいずれかに記載の操作された免疫細胞。
98.免疫細胞がCD4+T細胞もしくはCD8+T細胞であるか、またはiPS細胞である、態様97記載の操作された免疫細胞。
99.第1の遺伝子操作された抗原受容体が、T細胞受容体(TCR)または機能的な非TCR抗原認識受容体である、態様74~98のいずれかに記載の操作された免疫細胞。
100.第1の遺伝子操作された抗原受容体がキメラ抗原受容体(CAR)である、態様99記載の操作された免疫細胞。
101.態様74~100のいずれかに記載の操作された免疫細胞および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
102.態様74~100のいずれかに記載の操作された免疫細胞または態様101記載の薬学的組成物を、疾患または状態を有する対象に投与する工程を含む、処置方法。
103.疾患または状態が多発性骨髄腫である、態様102記載の方法。
104.投与が、対象における疾患または状態の1つまたは複数の症状を寛解させる、態様102または103記載の方法。
105.1種または複数種の遺伝子操作された抗原受容体が、疾患または状態に関連する抗原に特異的に結合する、態様41~43および102~104のいずれかに記載の方法。
106.疾患または状態が癌である、態様105記載の方法。
107.対象における疾患または状態の処置において使用するための、態様1~39および54~100のいずれかに記載の細胞を含む薬学的組成物または態様40もしくは態様101に記載の薬学的組成物。
108.対象における疾患または状態を処置するための医薬を製造するための、態様1~30および54~100のいずれかに記載の細胞を含む組成物または態様40もしくは態様101記載の組成物の使用。
109.1種または複数種の遺伝子操作された抗原受容体が、疾患または状態に関連する抗原に特異的に結合する、態様107記載の組成物または態様108記載の使用。
110.疾患または状態が癌である、態様107~109のいずれかに記載の組成物または使用。
111.(a)第1の抗原に特異的に結合する第1の遺伝子操作された抗原受容体を、免疫細胞に導入する工程、および
(b)キメラ共刺激受容体でありかつ第2の抗原に特異的に結合する第2の遺伝子操作された抗原受容体を、免疫細胞に導入する工程
を含み、それによって、操作された免疫細胞が生成され、
第1の抗原および第2の抗原が別個であり、個々に、CD38、CS-1、およびCD138からなる群より選択され、かつ
(a)および(b)が同時にまたは任意の順序で連続して行われる、
操作された免疫細胞を生成する方法。
112.(a)第1の抗原に特異的に結合する第1の遺伝子操作された抗原受容体を、免疫細胞に導入する工程、および
(b)第2の抗原に特異的に結合するキメラ共刺激受容体である第2の遺伝子操作された抗原受容体を、免疫細胞に導入する工程
を含み、それによって、操作された免疫細胞が生成され、
第1の抗原および第2の抗原が別個であり、個々に、CD38およびCD138からなる群より選択され、かつ
(a)および(b)が同時にまたは任意の順序で連続して行われる、
操作された免疫細胞を生成する方法。
113.(a)第1の抗原に特異的に結合する第1の遺伝子操作された抗原受容体を、免疫細胞に導入する工程、および
(b)キメラ共刺激受容体でありかつ第2の抗原に特異的に結合する第2の遺伝子操作された抗原受容体を、免疫細胞に導入する工程
を含み、それによって、操作された免疫細胞が生成され、
第1の抗原および第2の抗原が別個であり、第1の抗原および第2の抗原がCS1-1であり、かつ
(a)および(b)が同時にまたは任意の順序で連続して行われる、
遺伝子操作された免疫細胞を生成する方法。
114.(a)第1の抗原に特異的に結合する第1の遺伝子操作された抗原受容体を、免疫細胞に導入する工程、および
(b)キメラ共刺激受容体でありかつ第2の抗原に特異的に結合する第2の遺伝子操作された抗原受容体を、免疫細胞に導入する工程
を含み、それによって、操作された免疫細胞が生成され、
第1の抗原および第2の抗原が別個であり、少なくとも第1の抗原および第2の抗原がユニバーサル腫瘍抗原であり、かつ
(a)および(b)が同時にまたは任意の順序で連続して行われる、
遺伝子操作された免疫細胞を生成する方法。
115.ユニバーサル腫瘍抗原が、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素(hTERT)、サバイビン、マウス二重微小染色体2ホモログ(MDM2)、チトクロムP450 1B1(CYP1B)、HER2/neu、ウィルムス腫瘍遺伝子1(WT1)、リビン、αフェトプロテイン(AFP)、癌胎児抗原(CEA)、ムチン16(MUC16)、MUC1、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、p53、またはサイクリン(D1)である、態様114記載の方法。
116.ユニバーサル腫瘍抗原がhTERTまたはサバイビンである、態様114または態様115記載の方法。
117.第1の抗原または第2の抗原の一方が、腫瘍において発現している抗原である、態様113~116のいずれかに記載の方法。
118.(a)の導入する工程および/または(b)の導入する工程が、第1の遺伝子操作された抗原受容体および/または第2の遺伝子操作された抗原受容体をコードする1つまたは複数の核酸を免疫細胞に導入することによって行われる、態様113~117のいずれかに記載の方法。
119.核酸がウイルスベクターを含む、態様118記載の方法。
120.(c)免疫細胞において第1の抗原および/または第2の抗原の発現を抑制する工程をさらに含む、態様113~119のいずれかに記載の方法。
121.操作された免疫細胞が、態様74~100のいずれかに記載の細胞を含む、態様113~120のいずれかに記載の方法。
122.(c)の工程が、第1の抗原および第2の抗原をコードする遺伝子を破壊する工程を含む、態様85記載の方法。
123.破壊が、遺伝子をDNAレベルで破壊する工程を含む、および/または
破壊が可逆的でない;および/または
破壊が一過的でない、態様122記載の方法。
124.破壊が、遺伝子に特異的に結合またはハイブリダイズするDNA結合タンパク質またはDNA結合核酸を免疫細胞に導入することを含む、態様122または123記載の方法。
125.DNA結合タンパク質またはDNA結合核酸が、(a)DNA標的化タンパク質およびヌクレアーゼを含む融合タンパク質または(b)RNAガイドヌクレアーゼを含む、態様124記載の方法。
126.DNA結合タンパク質またはDNA結合核酸が、遺伝子に特異的な、ジンクフィンガータンパク質(ZFP)、TALタンパク質、またはクリスパーを含む、態様125記載の方法。
127.破壊が、
特異的に遺伝子に結合するか、遺伝子を認識するか、または遺伝子にハイブリダイズする、ジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、TAL-エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)、または/およびクリスパー-Cas9の組み合わせ
を導入することを含む、態様124~126記載の方法。
128.導入する工程が、DNA結合タンパク質、DNA結合ヌクレオチド、および/またはDNA結合タンパク質もしくはDNA結合ヌクレオチドを含む複合体をコードする配列を含む核酸を細胞に導入することによって行われる、態様124~127のいずれかに記載の方法。
129.核酸がウイルスベクターである、態様128記載の方法。
130.遺伝子との特異的結合が遺伝子のエキソンの中で起こる、および/または標的抗原のN末端をコードする遺伝子部分の中で起こる、態様124~129のいずれかに記載の方法
131.導入によって、遺伝子にフレームシフト変異が起こる、および/または遺伝子のコード領域の中に早期終止コドンが挿入される、態様124~130のいずれかに記載の方法。
132.抑制によって、操作された免疫細胞における標的抗原の発現が、抑制の非存在下での方法によって生成された操作された細胞と比較して少なくとも50%、60%、70%、80%、90%、または95%低下する、態様111~131のいずれかに記載の方法。
133.態様111~132のいずれかに記載の方法によって生成された細胞。
134.遺伝子破壊が、標的抗原をコードする遺伝子の破壊を含む、請求項1~39のいずれか一項記載の操作された免疫細胞。
135.細胞が、抗原受容体を発現しているが、遺伝子破壊のない細胞と比較して40%未満、50%未満、60%未満、70%未満、80%未満、90%未満の、またはそれより少ない同士打ちを示す、請求項1~39のいずれか一項または請求項134記載の操作された免疫細胞。
136.同士打ちが、細胞生存、増殖、または細胞傷害性を測定するアッセイによって評価される、請求項135記載の操作された免疫細胞。
以下の実施例は例示のためだけに含まれ、本発明の範囲を限定することを目的としない。
実施例1:内因性hTERT抑制の存在下または非存在下での、hTERTに特異的なキメラ抗原受容体(CAR)を用いて操作されたT細胞の細胞傷害活性の評価
Claims (37)
- 標的抗原に特異的に結合する組換え受容体をコードする異種核酸であって、該標的抗原がウィルムス腫瘍遺伝子1(WT1)である、異種核酸と、
該標的抗原をコードする内因性遺伝子における遺伝子破壊であって、該遺伝子破壊が、操作された免疫細胞において該標的抗原をコードする内因性遺伝子のノックアウトを引き起こす、遺伝子破壊と、
を含む、操作された免疫細胞。 - 前記コードされる組換え受容体が、前記標的抗原に特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインを含むキメラ抗原受容体(CAR)である、請求項1記載の操作された免疫細胞。
- 前記CARが、CD3-ゼータ(CD3ζ)鎖および共刺激シグナル伝達領域を含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項2記載の操作された免疫細胞。
- 前記共刺激シグナル伝達領域がCD28のシグナル伝達ドメインおよび41BBシグナル伝達ドメインからなる群から選択される1つまたは複数のシグナル伝達ドメインを含む、請求項3記載の操作された免疫細胞。
- 免疫細胞がT細胞である、請求項2記載の操作された免疫細胞。
- 免疫細胞がCD4+T細胞またはCD8+T細胞である、請求項5記載の操作された免疫細胞。
- 前記コードされる組換え受容体が、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)分子と複合体形成した前記標的抗原のペプチドに特異的に結合する細胞外抗原認識ドメインを含むCARである、請求項1記載の操作された免疫細胞。
- 前記CARが、CD3ζ鎖および共刺激シグナル伝達領域を含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項7記載の操作された免疫細胞。
- 前記共刺激シグナル伝達領域がCD28シグナル伝達ドメインおよび41BBシグナル伝達ドメインからなる群から選択される1つまたは複数のシグナル伝達ドメインを含む、請求項8記載の操作された免疫細胞。
- 免疫細胞がT細胞である、請求項7記載の操作された免疫細胞。
- T細胞がCD4+T細胞またはCD8+T細胞である、請求項10記載の操作された免疫細胞。
- 前記コードされる組換え受容体が、T細胞受容体(TCR)である、請求項1記載の操作された免疫細胞。
- 第2の抗原に特異的に結合しかつ該細胞において共刺激シグナルを誘導することができるキメラ共刺激受容体である、第2の組換え受容体をコードする第2の異種核酸をさらに含む、請求項12記載の操作された免疫細胞であって、該第2の抗原が、前記標的抗原を発現する腫瘍タイプにおいて発現され、かつ、該標的抗原と別個である、操作された免疫細胞。
- 免疫細胞がT細胞である、請求項12記載の操作された免疫細胞。
- T細胞がCD4+T細胞またはCD8+T細胞である、請求項14記載の操作された免疫細胞。
- 第2の抗原に特異的に結合しかつ該細胞において共刺激シグナルを誘導することができるキメラ共刺激受容体である、第2の組換え受容体をコードする第2の異種核酸をさらに含む、請求項1記載の操作された免疫細胞であって、該第2の抗原が、前記標的抗原を発現する腫瘍タイプにおいて発現され、かつ、該標的抗原と別個である、操作された免疫細胞。
- 免疫細胞がT細胞またはNK細胞である、請求項1記載の操作された免疫細胞。
- T細胞がCD4+T細胞またはCD8+T細胞である、請求項17記載の操作された免疫細胞。
- 破壊が、遺伝子をDNAレベルで破壊することを含む、
破壊が可逆的でない、または
破壊が一過性でない、
請求項1記載の操作された免疫細胞。 - 前記破壊が、前記遺伝子によりコードされる正常または野生型産物の発現の完全な欠乏をもたらす、請求項1記載の操作された免疫細胞。
- 遺伝子操作された免疫細胞を生成する方法であって、
(a)標的抗原に特異的に結合する組換え受容体をコードする核酸を免疫細胞に導入する工程であって、該標的抗原がウィルムス腫瘍遺伝子1(WT1)である、工程、および
(b)標的抗原をコードする遺伝子において遺伝子破壊を行い、それによって、標的抗原の発現が抑制された遺伝子操作された免疫細胞を生成する工程
を含み、工程(a)および(b)が同時にまたは任意の順序で連続して行われる、方法。 - 破壊が、遺伝子をDNAレベルで破壊することを含む、
破壊が可逆的でない、または
破壊が一過性でない、
請求項21記載の方法。 - 前記破壊が、前記遺伝子によりコードされる正常または野生型産物の発現の完全な欠乏をもたらす、請求項21記載の方法。
- (c)別の抗原に特異的に結合しかつ前記細胞に対して共刺激シグナルを誘導することができるキメラ共刺激受容体である、別の組換え受容体をコードする核酸を、免疫細胞に導入する工程
をさらに含み、
工程(a)、(b)、および(c)が同時にまたは任意の順序で連続して行われる、
請求項21記載の方法。 - 免疫細胞がT細胞である、請求項21記載の方法。
- 免疫細胞がCD4+T細胞またはCD8+T細胞であるT細胞である、請求項21記載の方法。
- 免疫細胞がナチュラルキラー(NK)細胞である、請求項21記載の方法。
- 前記組換え受容体がキメラ抗原受容体(CAR)である、請求項21記載の方法。
- 前記組換え受容体がT細胞受容体(TCR)である、請求項21記載の方法。
- 請求項21~29のいずれか一項記載の方法によって生成された細胞。
- 請求項1~20のいずれか一項記載の操作された免疫細胞または請求項30記載の細胞と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。
- 疾患または状態を処置するための方法に用いるための医薬の製造における、請求項1~20のいずれか一項記載の操作された免疫細胞、請求項30記載の細胞、または請求項31記載の薬学的組成物の使用。
- 1種または複数種の遺伝子操作された抗原受容体が、疾患または状態に関連する抗原に特異的に結合する、請求項32記載の使用。
- 疾患または状態が腫瘍または癌である、請求項32または33記載の使用。
- 疾患または状態を処置するのに用いるための、請求項1~20のいずれか一項記載の操作された免疫細胞、請求項30記載の細胞、または請求項31記載の薬学的組成物。
- 1種または複数種の組換え受容体が、疾患または状態に関連する抗原に特異的に結合する、請求項1~20のいずれか一項記載の操作された免疫細胞、請求項30記載の細胞、または請求項31記載の薬学的組成物。
- 腫瘍または癌を処置するのに用いるための、請求項1~20のいずれか一項記載の操作された免疫細胞、請求項30記載の細胞、または請求項31記載の薬学的組成物。
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