JP7096864B2 - 3,3-二置換19-ノルプレグナン化合物およびその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2011年10月14日に出願された米国仮特許出願第61/547,291号および2012年9月7日に出願された米国仮特許出願第61/698,204号に対して、米国特許法§119(e)の下、優先権を主張する。これら出願の各々は、本明細書において参照として援用される。
脳の興奮性は、昏睡状態から痙攣に及ぶ連続である動物の覚醒レベルと定義され、様々な神経伝達物質によって制御されている。一般に、神経伝達物質は、ニューロン膜を横断するイオンのコンダクタンスの制御に関与する。安静時、ニューロン膜は、およそ-70mVという電位(または膜電圧)を有し、細胞内部は、細胞外部に対して負である。電位(電圧)は、ニューロン半透膜を横断するイオン(K+、Na+、Cl-、有機アニオン)バランスの結果である。神経伝達物質は、前シナプス小胞に貯蔵され、ニューロン性活動電位の影響下において放出される。シナプス間隙へ放出されると、アセチルコリンなどの興奮性の化学伝達物質は、膜の脱分極(-70mVから-50mVへの電位の変化)を引き起こす。この作用は、Na+イオンに対する膜透過性を高めるアセチルコリンによって刺激されるシナプス後ニコチン性レセプターにより媒介される。低下した膜電位は、シナプス後活動電位の形でニューロンの興奮性を刺激する。
本発明は、優良な効力、薬物動態学的(PK)特性、経口バイオアベイラビリティ、製剤化適性(formulatability)、安定性、安全性、クリアランスおよび/または代謝を有する新規19-ノル化合物を提供したいという要望に部分的に基づく。本明細書中に記載されるような化合物の1つの重要な特徴は、C3位における二置換である。本発明者らは、C-3における二置換が、ケトンへの酸化に対する可能性を排除し、さらなる代謝を防ぎ、グルクロン酸抱合などの第2の排除経路に対する可能性を低下させると予想している。本発明者らはさらに、C3二置換の全体的な効果が、全体的なPKパラメータを改善しかつ潜在的な毒性および副作用を減少させるものであるはずであり、それによって、ある特定の実施形態において、経口的におよび/または慢性的に投与することが可能になり得ると予想している。本明細書中に記載されるような化合物の別の重要な特徴は、C10位におけるメチル基ではなく水素の存在である(「19-ノル」)。本発明者らは、19-ノル化合物が、そのC10-メチル対応物と比べて、改善された溶解性などの改善された物理的特性を有すると予想している。本発明者らはさらに(futher)、例えば、AB環系がcis配置であるとき、溶解性が増大されると予想している。
R1は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA1)2、-SC(=O)RA2、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-NHC(=O)SRA1、-NHC(=O)N(RA1)2、-OS(=O)2RA2、-OS(=O)2ORA1、-S-S(=O)2RA2、-S-S(=O)2ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2または-S(=O)2ORA1であり、ここで、RA1の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基(酸素原子に結合しているとき)、硫黄保護基(硫黄原子に結合しているとき)、窒素保護基(窒素原子に結合しているとき)であるか、または2つのRA1基が連結して、置換もしくは非置換の複素環式環もしくはヘテロアリール環を形成し;RA2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R3は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R3’は、水素、-C(=O)RC1、-C(=O)ORC1、-C(=O)SRC1、-C(=O)N(RC1)2、-S(=O)2RC2、-S(=O)2ORC1、-P(=O)2RC2、-P(=O)2ORC1、-P(=O)(ORC1)2、-P(=O)(RC2)2または-P(=O)(RC2)(ORC1)であり、ここで、RC1は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基(酸素原子に結合しているとき)、硫黄保護基(硫黄原子に結合しているとき)、窒素保護基(窒素原子に結合しているとき)であるか、あるいは2つのRC1基が連結して、置換または非置換の複素環式環を形成し;RC2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしく
は非置換ヘテロアリールであり;
式中、
化学的定義
特定の官能基および化学的用語の定義を下記で詳細に説明する。化学元素は、元素周期表(CASバージョン,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.,内表紙)に従って特定され、特定の官能基は、通常、その中に記載されているとおりに定義される。さらに、有機化学の通則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999;Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989;およびCarruthers,Som
e Modern Methods of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載されている。
Compounds(McGraw-Hill,NY,1962);およびWilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)を参照のこと。本発明はさらに、本明細書中に記載される化合物を、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、およびあるいは様々な異性体の混合物として、含む。
れ、すなわち、置換されない(「非置換アルキル」)か、または1つ以上の置換基;例えば、1~5個の置換基、1~3個の置換基もしくは1個の置換基で置換される(「置換アルキル」)。ある特定の実施形態において、アルキル基は、非置換C1-10アルキル(例えば、-CH3)である。ある特定の実施形態において、アルキル基は、置換C1-10アルキルである。「アルキレン」とは、二価のラジカルを提供するように2つの水素が除去された、上で定義されたような置換または非置換アルキル基のことを指す。例示的な二価のアルキレン基としては、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、プロピレン異性体(例えば、-CH2CH2CH2-および-CH(CH3)CH2-)などが挙げられるが、これらに限定されない。
する(「C2-7アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2~6個の炭素原子を有する(「C2-6アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2~5個の炭素原子を有する(「C2-5アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2~4個の炭素原子を有する(「C2-4アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2~3個の炭素原子を有する(「C2-3アルキニル」)。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、2個の炭素原子を有する(「C2アルキニル」)。1つ以上の炭素-炭素三重結合は、内部に存在し得る(例えば、2-ブチニル)かまたは末端に存在し得る(例えば、1-ブチニル)。C2-4アルキニル基の例としては、エチニル(C2)、1-プロピニル(C3)、2-プロピニル(C3)、1-ブチニル(C4)、2-ブチニル(C4)などが挙げられるがこれらに限定されない。C2-6アルケニル基の例としては、上述のC2-4アルキニル基、ならびにペンチニル(C5)、ヘキシニル(C6)などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としては、ヘプチニル(C7)、オクチニル(C8)などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換アルキニル」)か、または1つ以上の置換基;例えば、1~5個の置換基、1~3個の置換基もしくは1個の置換基で置換される(「置換アルキニル」)。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換C2-10アルキニルである。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、置換C2-10アルキニルである。
は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5~10員ヘテロアリール」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている5~8員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5~8員ヘテロアリール」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および1~4個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている5~6員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5~6員ヘテロアリール」)。いくつかの実施形態において、5~6員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される1~3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、5~6員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される1~2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、5~6員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される1つの環ヘテロ原子を有する。別段特定されない限り、ヘテロアリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換ヘテロアリール」)か、または1つ以上の置換基で置換される(「置換ヘテロアリール」)。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換5~14員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換5~14員ヘテロアリールである。
クリル基、ならびにシクロノニル(C9)、シクロノネニル(C9)、シクロデシル(C10)、シクロデセニル(C10)、オクタヒドロ-1H-インデニル(C9)、デカヒドロナフタレニル(C10)、スピロ[4.5]デカニル(C10)などが挙げられるがこれらに限定されない。前述の例が例証されるとき、ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式(「単環式カルボシクリル」)であるか、または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系(例えば、二環式系(「二環式カルボシクリル」))を含み、飽和であり得るか、または部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、上で定義されたようなカルボシクリル環が1つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリル環上に存在し、そのような場合、炭素の数は、引き続き炭素環系内の炭素の数を指摘する。別段特定されない限り、カルボシクリル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換カルボシクリル」)か、または1つ以上の置換基で置換される(「置換カルボシクリル」)。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換C3-10カルボシクリルである。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換C3-10カルボシクリルである。
実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換3~10員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換3~10員ヘテロシクリルである。
アミノは、一置換アミノ基と二置換アミノ基の両方を包含する。
Raaの各存在は、独立して、C1-10アルキル、C1-10ペルハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6-14アリールおよび5~14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRaa基が連結して、3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rbbの各存在は、独立して、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、C1-10アルキル、C1-10ペルハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6-14アリールおよび5~14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRbb基が連結して、3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rccの各存在は、独立して、水素、C1-10アルキル、C1-10ペルハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~14
員ヘテロシクリル、C6-14アリールおよび5~14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRcc基が連結して、3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rddの各存在は、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)2Ree、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、C1-6アルキル、C1-6ペルハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~10員ヘテロシクリル、C6-10アリール、5~10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4もしくは5個のRgg基で置換されるか、または2つのジェミナルRdd置換基が連結して、=Oもしくは=Sを形成し得;
Reeの各存在は、独立して、C1-6アルキル、C1-6ペルハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、C6-10アリール、3~10員ヘテロシクリルおよび3~10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換され;
Rffの各存在は、独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ペルハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~10員ヘテロシクリル、C6-10アリールおよび5~10員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRff基が連結して、3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換され;
Rggの各存在は、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6アルキル、-ON(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)2、-N(C1-6アルキル)3 +X-、-NH(C1-6アルキル)2 +X-、-NH2(C1-6アルキル)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6アルキル)(C1-6アルキル)、-N(OH)(C1-6アルキル)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6アルキル、-SS(C1-6アルキル)、-C(=O)(C1-6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1-6アルキル)、-OC(=O)(C1-6アルキル)、-OCO2(C1-6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1-6アルキル)2、-OC(=O)NH(C1-6アルキル)、-NHC(=O)(C1-6アルキル)、-N(C1-6アルキル)C(=O)(C1-6アルキル)、-NHCO2(C1-6アルキル)、-NHC(=O)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=O)NH(C1-6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1-6アルキル)、-OC(=NH)(C1-6アルキル)、-OC(=NH)OC1-6アルキル、-C(=NH)N(C1-6アルキル)2、-C(=NH)NH(C1-6アルキル
)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1-6アルキル)2、-OC(NH)NH(C1-6アルキル)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1-6アルキル)、-SO2N(C1-6アルキル)2、-SO2NH(C1-6アルキル)、-SO2NH2、-SO2C1-6アルキル、-SO2OC1-6アルキル、-OSO2C1-6アルキル、-SOC1-6アルキル、-Si(C1-6アルキル)3、-OSi(C1-6アルキル)3 -C(=S)N(C1-6アルキル)2、C(=S)NH(C1-6アルキル)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1-6アルキル)、-C(=S)SC1-6アルキル、-SC(=S)SC1-6アルキル、-P(=O)2(C1-6アルキル)、-P(=O)(C1-6アルキル)2、-OP(=O)(C1-6アルキル)2、-OP(=O)(OC1-6アルキル)2、C1-6アルキル、C1-6ペルハロアルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10カルボシクリル、C6-10アリール、3~10員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリールであるか;または2つのジェミナルRgg置換基が連結して、=Oもしくは=Sを形成し得;ここで、X-は、対イオンである。
2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6-14アリールおよび5~14員ヘテロアリール基が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され、Raa、Rbb、RccおよびRddは、本明細書中で定義されるとおりである。窒素保護基は、当該分野で周知であり、それらとしては、Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley & Sons,1999(参照により本明細書中に援用される)に詳細に記載されているものが挙げられる。
(Dmoc)、4-メチルチオフェニルカルバメート(Mtpc)、2,4-ジメチルチオフェニルカルバメート(Bmpc)、2-ホスホニオエチルカルバメート(Peoc)、2-トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート(Ppoc)、1,1-ジメチル-2-シアノエチルカルバメート、m-クロロ-p-アシルオキシベンジルカルバメート、p-(ジヒドロキシボリル)ベンジルカルバメート、5-ベンズイソオキサゾリルメチルカルバメート、2-(トリフルオロメチル)-6-クロモニルメチルカルバメート(Tcroc)、m-ニトロフェニルカルバメート、3,5-ジメトキシベンジルカルバメート、o-ニトロベンジルカルバメート、3,4-ジメトキシ-6-ニトロベンジルカルバメート、フェニル(o-ニトロフェニル)メチルカルバメート、t-アミルカルバメート、S-ベンジルチオカルバメート、p-シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、p-デシルオキシベンジルカルバメート、2,2-ジメトキシアシルビニルカルバメート、o-(N,N-ジメチルカルボキサミド)ベンジルカルバメート、1,1-ジメチル-3-(N,N-ジメチルカルボキサミド)プロピルカルバメート、1,1-ジメチルプロピニルカルバメート、ジ(2-ピリジル)メチルカルバメート、2-フラニルメチルカルバメート、2-ヨードエチルカルバメート、イソボルニル(isoborynl)カルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、p-(p’-メトキシフェニルアゾ)ベンジルカルバメート、1-メチルシクロブチルカルバメート、1-メチルシクロヘキシルカルバメート、1-メチル-1-シクロプロピルメチルカルバメート、1-メチル-1-(3,5-ジメトキシフェニル)エチルカルバメート、1-メチル-1-(p-フェニルアゾフェニル)エチルカルバメート、1-メチル-1-フェニルエチルカルバメート、1-メチル-1-(4-ピリジル)エチルカルバメート、フェニルカルバメート、p-(フェニルアゾ)ベンジルカルバメート、2,4,6-トリ-t-ブチルフェニルカルバメート、4-(トリメチルアンモニウム)ベンジルカルバメートおよび2,4,6-トリメチルベンジルカルバメートが挙げられるが、これらに限定されない。
ル)エトキシ]メチルアミン(SEM)、N-3-アセトキシプロピルアミン、N-(1-イソプロピル-4-ニトロ-2-オキソ-3-ピロオリン-3-イル)アミン、第四アンモニウム塩、N-ベンジルアミン、N-ジ(4-メトキシフェニル)メチルアミン、N-5-ジベンゾスベリルアミン、N-トリフェニルメチルアミン(Tr)、N-[(4-メトキシフェニル)ジフェニルメチル]アミン(MMTr)、N-9-フェニルフルオレニルアミン(PhF)、N-2,7-ジクロロ-9-フルオレニルメチレンアミン、N-フェロセニルメチルアミノ(Fcm)、N-2-ピコリルアミノN’-オキシド、N-1,1-ジメチルチオメチレンアミン、N-ベンジリデンアミン、N-p-メトキシベンジリデンアミン、N-ジフェニルメチレンアミン、N-[(2-ピリジル)メシチル]メチレンアミン、N-(N’,N’-ジメチルアミノメチレン)アミン、N,N’-イソプロピリデンジアミン、N-p-ニトロベンジリデンアミン、N-サリチリデンアミン、N-5-クロロサリチリデンアミン、N-(5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)フェニルメチレンアミン、N-シクロヘキシリデンアミン、N-(5,5-ジメチル-3-オキソ-1-シクロヘキセニル)アミン、N-ボラン誘導体、N-ジフェニルボリン酸誘導体、N-[フェニル(ペンタアシルクロム-またはタングステン)アシル]アミン、N-銅キレート、N-亜鉛キレート、N-ニトロアミン、N-ニトロソアミン、アミンN-オキシド、ジフェニルホスフィンアミド(Dpp)、ジメチルチオホスフィンアミド(Mpt)、ジフェニルチオホスフィンアミド(Ppt)、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、o-ニトロベンゼンスルフェンアミド(Nps)、2,4-ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、2-ニトロ-4-メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミドおよび3-ニトロピリジンスルフェンアミド(Npys)が挙げられるが、これらに限定されない。
ニル、テトラヒドロチオフラニル、2,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロ-7,8,8-トリメチル-4,7-メタノベンゾフラン-2-イル、1-エトキシエチル、1-(2-クロロエトキシ)エチル、1-メチル-1-メトキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシエチル、1-メチル-1-ベンジルオキシ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-トリメチルシリルエチル、2-(フェニルセレニル)エチル、t-ブチル、アリル、p-クロロフェニル、p-メトキシフェニル、2,4-ジニトロフェニル、ベンジル(Bn)、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、o-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-ハロベンジル、2,6-ジクロロベンジル、p-シアノベンジル、p-フェニルベンジル、2-ピコリル、4-ピコリル、3-メチル-2-ピコリルN-オキシド、ジフェニルメチル、p,p’-ジニトロベンズヒドリル、5-ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α-ナフチルジフェニルメチル、p-メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p-メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p-メトキシフェニル)メチル、4-(4’-ブロモフェナシルオキシフェニル)ジフェニルメチル、4,4’,4”-トリス(4,5-ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4’,4”-トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4’,4”-トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3-(イミダゾール-1-イル)ビス(4’,4”-ジメトキシフェニル)メチル、1,1-ビス(4-メトキシフェニル)-1’-ピレニルメチル、9-アントリル、9-(9-フェニル)キサンテニル、9-(9-フェニル-10-オキソ)アントリル、1,3-ベンゾジスルフラン-2-イル、ベンズイソチアゾリルS,S-ジオキシド、トリメチルシリル(TMS)、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、ジメチルイソプロピルシリル(IPDMS)、ジエチルイソプロピルシリル(DEIPS)、ジメチルテキシルシリル、t-ブチルジメチルシリル(TBDMS)、t-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、トリベンジルシリル、トリ-p-キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル(DPMS)、t-ブチルメトキシフェニルシリル(TBMPS)、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、p-クロロフェノキシアセテート、3-フェニルプロピオネート、4-オキソペンタノエート(レブリネート)、4,4-(エチレンジチオ)ペンタノエート(レブリノイルジチオアセタール)、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、4-メトキシクロトネート、ベンゾエート、p-フェニルベンゾエート、2,4,6-トリメチルベンゾエート(メシトエート)、アルキルメチルカーボネート、9-フルオレニルメチルカーボネート(Fmoc)、アルキルエチルカーボネート、アルキル2,2,2-トリクロロエチルカーボネート(Troc)、2-(トリメチルシリル)エチルカーボネート(TMSEC)、2-(フェニルスルホニル)エチルカーボネート(Psec)、2-(トリフェニルホスホニオ)エチルカーボネート(Peoc)、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネートアルキルアリルカーボネート、アルキルp-ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルp-メトキシベンジルカーボネート、アルキル3,4-ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルo-ニトロベンジルカーボネート、アルキルp-ニトロベンジルカーボネート、アルキルS-ベンジルチオカーボネート、4-エトキシ-1-ナフチル(napththyl)カーボネート、メチルジチオカーボネート、2-ヨードベンゾエート、4-アジドブチレート、4-ニトロ-4-メチルペンタノエート、o-(ジブロモメチル)ベンゾエート、2-ホルミルベンゼンスルホネート、2-(メチルチオメトキシ)エチル、4-(メチルチオメトキシ)ブチレート、2-(メチルチオメトキシメチル)ベンゾエート、2,6-ジクロロ-4-メチルフェノキシアセテート、2,6-ジクロロ-4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェノキシアセテート、2,4-ビス(1,1-ジメチルプロピル)フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、(E)-2-メチル-2-ブテノエート、o-(メトキシアシル)ベンゾエート、α-ナフトエート、ニトレート、アルキルN,N,N’,N’-テトラメ
チルホスホロジアミデート、アルキルN-フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル2,4-ジニトロフェニルスルフェネート、スルフェート、メタンスルホネート(メシレート)、ベンジルスルホネートおよびトシレート(Ts)が挙げられるが、これらに限定されない。
「薬学的に許容され得る」は、動物、より詳細にはヒトにおける使用について、連邦政府もしくは州政府の規制当局または米国以外の国の対応する機関によって承認されていることまたは承認可能なこと、あるいは米国薬局方または他の一般に認められている薬局方に列挙されていることを意味する。
ン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンによって置き換えられるか;または有機塩基(例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミンなど)と配位結合するとき形成される塩が挙げられる。さらに、塩は、単なる例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど;化合物が塩基性官能基を含むとき、無毒性の有機酸または無機酸の塩(例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩など)を含む。
、疾患または障害を回復させること(すなわち、その疾患を停止すること、またはその臨床症候の少なくとも1つの徴候、程度もしくは重症度を低下させること)を指す。別の実施形態において、「処置する」または「処置」とは、少なくとも1つの身体的パラメータ(それは被験体によって識別可能でないかもしれない)を回復させることを指す。なおも別の実施形態において、「処置する」または「処置」とは、疾患または障害を理学的に(例えば、識別可能な症候の安定化)、生理的に(例えば、身体的パラメータの安定化)またはその両方で調節することを指す。さらなる実施形態において、「処置する」または「処置」は、疾患の進行の遅延に関する。
な基の例としては、-COR、-COOR、-CONRRおよび-CH2ORラジカルが挙げられ、ここで、Rは、各存在において、アルキル、トリアルキルシリル、炭素環式アリール、またはアルキル、ハロゲン、ヒドロキシもしくはアルコキシの1つ以上で置換された炭素環式アリールから独立して選択される。代表的な代謝的に切断可能な基の特定の例としては、アセチル、メトキシカルボニル、ベンゾイル、メトキシメチルおよびトリメチルシリル基が挙げられる。
本明細書中に記載されるとき、本発明は、優良な効力、薬物動態学的(PK)特性、経口バイオアベイラビリティ、製剤化適性、安定性、安全性、クリアランスおよび/または代謝を有する新規19-ノル化合物を提供したいという要望に部分的に基づく。本明細書中に記載されるような化合物の1つの重要な特徴は、C3位における二置換である。本発明者らは、C-3における二置換が、ケトンへの酸化の可能性を排除し、さらなる代謝を防ぎ、グルクロン酸抱合などの第2の排除経路の可能性を低下させると予想している。本発明者らはさらに、C3二置換の全体的な効果が、全体的なPKパラメータを改善し、かつ潜在的な毒性および副作用を減少させるものであるはずであり、それによって、ある特定の実施形態において、経口的におよび/または慢性的に投与することが可能になり得ると予想している。本明細書中に記載されるような化合物の別の重要な特徴は、C10位におけるメチル基ではなく水素の存在である(「19-ノル」)。本発明者らは、19-ノル化合物が、そのC10-メチル対応物と比べて、改善された溶解性などの改善された物理的特性を有すると予想している。本発明者らはさらに、例えば、AB環系がcis配置であるとき、溶解性が増大されると予想している。
合物:
式中:
R1は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA1)2、-SC(=O)RA2、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-NHC(=O)SRA1、-NHC(=O)N(RA1)2、-OS(=O)2RA2、-OS(=O)2ORA1、-S-S(=O)2RA2、-S-S(=O)2ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2または-S(=O)2ORA1であり、ここで、RA1の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基(酸素原子に結合しているとき)、硫黄保護基(硫黄原子に結合しているとき)、窒素保護基(窒素原子に結合しているとき)であるか、または2つのRA1基が連結して、置換もしくは非置換の複素環式環もしくはヘテロアリール環を形成し;RA2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R2は、水素、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-OH、-ORB1、-OC(=O)RB1、-NH2、-N(RB1)2または-NRB1C(=O)RB1であり、ここで、RB1の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基(酸素原子に結合しているとき)、窒素保護基(窒素原子に結合しているとき)であるか、あるいは2つのRB1基が連結して、置換または非置換の複素環式環を形成し;
R3は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R3’は、水素、-C(=O)RC1、-C(=O)ORC1、-C(=O)SRC1、-C(=O)N(RC1)2、-S(=O)2RC2、-S(=O)2ORC1、-P(=O)2RC2、-P(=O)2ORC1、-P(=O)(ORC1)2、-P(=O)(RC2)2または-P(=O)(RC2)(ORC1)であり、ここで、RC1は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基(酸素原子に結合しているとき)、硫黄保護基(硫黄原子に結合しているとき)、窒素保護基(窒素原子に結合しているとき)であるか、あるいは2つのRC1基が連結して、置換または非置換の複素環式環を形成し;RC2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R4は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールから選択され;
R6aおよびR6bの各々は、独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルであるか、あるいはR6aおよびR6bは、連結して、オキソ(=O)基を形成し;
R11aおよびR11bの各々は、独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、-OH、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2または-NRD1C(=O)RD1であり、ここで、RD1の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基(酸素原子に結合しているとき)、窒素保護基(窒素原子に結合しているとき)であるか、あるいは2つのRD1基が連結して、置換または非置換の複素環式環を形成するか;またはR11aおよびR11bは、連結して、オキソ(=O)基を形成し;
式中、
ただし、以下の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、明確に排除される:
本明細書中で広く記載されるとき、R1は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA1)2、-SC(=O)RA2、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-NHC(=O)SRA1、-NHC(=O)N(RA1)2、-OS(=O)2RA2、-OS(=O)2ORA1、-S-S(=O)2RA2、-S-S(=O)2ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2または-S(=O)2ORA1であり、ここで、RA1の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基(酸素原子に結合しているとき)、硫黄保護基(硫黄原子に結合しているとき)、窒素保護基(窒素原子に結合しているとき)であるか、または2つのRA1基が連結して、置換もしくは非置換の複素環式環もしくはヘテロアリール環を形成し;RA2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
ール、-SO2-アリール、-SO-ヘテロアリール、-SO2-ヘテロアリールからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールである。しかしながら、ある特定の実施形態において、R1は、非置換ヘテロアリールである。
l、-CN、-SMe、-SOMe、-SO2Me、-CH2F、-CHF2および-CF3からなる群より選択される1つもしくは2つの置換基で置換される。
)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1-10アルキル、C1-10ペルハロアルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6-14アリールおよび5~14員ヘテロアリールからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4もしくは5個のRdd基で置換されるか;または炭素原子上の2つのジェミナル水素は、=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbbもしくは=NORcc基で置き換えられ;Raa、Rbb、Rcc、Rdd、ReeおよびRffは、本明細書中に記載されるとおりである。
上で広く定義されたように、R2は、水素、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-OH、-ORB1、-OC(=O)RB1、-NH2、-N(RB1)2または-NRB1C(=O)RB1であり、ここで、RB1の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基(酸素原子に結合しているとき)、窒素保護基(窒素原子に結合しているとき)であるか、あるいは2つのRB1基は、連結して、置換または非置換の複素環式環を形成
する。
ロシクリルである。例えば、ある特定の実施形態において、R2は、置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換ピペラジニルまたは置換もしくは非置換モルホリニル環である。ある特定の実施形態において、R2は、置換または非置換モルホリニル環である。
シプロピニル、クロロエチニルまたはシクロプロピニルである。
上で広く定義されたように、R3は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
置換もしくは非置換C3-6カルボシクリル、置換もしくは非置換C3-4カルボシクリル、置換もしくは非置換C4-5カルボシクリルまたは置換もしくは非置換C5-6カルボシクリルである。
Clである。ある特定の実施形態において、R3bは、置換または非置換のカルボシクリル、例えば、シクロプロピルまたはシクロブチルである。ある特定の実施形態において、R3bは、水素、-F、-Br、-Cl、-I、-CH3、-CF3、シクロプロピルまたはシクロブチルである。ある特定の実施形態において、R3bは、置換または非置換シクロプロピルである。ある特定の実施形態において、R3bは、水素、-F、-Br、-Cl、-I、-CH3、-CF3、-CH2CH2Cl、シクロプロピルまたはシクロブチルである。ある特定の実施形態において、R3bは、MeまたはClである。ある特定の実施形態において、R3bは、置換または非置換ヘテロシクリルである。
上で広く定義されたように、R3’は、H、-C(=O)RC1、-C(=O)ORC1、-C(=O)SRC1、-C(=O)N(RC1)2、-S(=O)2RC2、-S(=O)2ORC1、-P(=O)2RC2、-P(=O)2ORC1、-P(=O)(ORC1)2、-P(=O)(RC2)2または-P(=O)(RC2)(ORC1)であり、ここで、RC1は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基(酸素原子に結合しているとき)、硫黄保護基(硫黄原子に結合しているとき)、窒素保護基(窒素原子に結合しているとき)であるか、あるいは2つのRC1基が連結して、置換または非置換の複素環式環を形成し;RC2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
=O)2ORC1、-P(=O)2RC1、-P(=O)2ORC1、-P(=O)(ORC1)2、-P(=O)(RC1)2または-P(=O)(RC1)(ORC1)である。
テロアリール、例えば、必要に応じて置換される5~6員ヘテロアリールである。
ル(C1)、エチル(C2)、n-プロピル(C3)、イソプロピル(C3)、n-ブチル(C4)、tert-ブチル(C4)、sec-ブチル(C4)、iso-ブチル(C4)、n-ペンチル(C5)、3-ペンタニル(C5)、アミル(C5)、ネオペンチル(C5)、3-メチル-2-ブタニル(C5)、第3級アミル(C5)もしくはn-ヘキシル(C6)または置換もしくは非置換フェニルである。ある特定の実施形態において、R3’は、-S(=O)2RC1である。ある特定の実施形態において、R3’は、-S(=O)2ORC1、例えば、-SO3Hである。
上で広く定義されたように、R4は、H、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
たは非置換アルキニルである。
形態において、R11aは、アルキルであり、R11bは、水素である。ある特定の実施形態において、R11bは、アルキルであり、R11aは、水素である。
は、水素である。
上記の実施形態の様々な組み合わせが、さらに本明細書中で企図される。例えば、ある特定の実施形態において、式(I)の化合物は、式(I-a1)、(I-a2)もしくは(I-a3)の化合物:
CH3、F、Cl、-CN、-OMe、-SMe、-SOMe、-SO2Me、-CH2F、-CHF2または-CF3である);またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはN-オキシドあるいはそれらの組み合わせから選択される。
H、-CH3、F、Cl、-CN、-OMe、-SMe、-SOMe、-SO2Me、-CH2F、-CHF2または-CF3である);またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、同位体バリアントもしくはN-オキシドあるいはそれらの組み合わせから選択される。ある特定の実施形態において、各R1cは、独立して、H、-CH3、F、Cl、-CN、-OMe、-SMe、-SOMe、-SO2Me、-CH2F、-CHF2または-CF3である。ある特定の実施形態において、R1cは、-CH3、-CH2F、-CHF2または-CF3である。ある特定の実施形態において、R1cは、F、ClまたはCNである。ある特定の実施形態において、R1cは、OMeである。ある特定の実施形態において、R1cは、SMe、-SOMeまたは-SO2Meである。ある特定の実施形態において、Xは、-O-である。ある特定の実施形態において、Xは、-S-である。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、有効量の化合物を含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、治療有効量の化合物を含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、予防有効量の化合物を含む。
固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常、少量の成分(約0.1~約50重量%または好ましくは約1~約40重量%)であり、残りは、様々なビヒクルまたはキャリアおよび所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
agents)、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る:結合剤(例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン);賦形剤(例えば、デンプンまたはラクトース)、崩壊剤(例えば、アルギン酸、Primogelまたはトウモロコシデンプン);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム);滑剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素);甘味剤(例えば、スクロースまたはサッカリン);または香味料(例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー)。
例示的な製剤2-カプセル:本発明の化合物を、乾燥粉末としてデンプン希釈剤とおおよそ1:1重量比で混和し得る。その混合物を250mgのカプセル(カプセル1つあたり125mgの活性な化合物)に充填する。
以前の研究(例えば、Geeら、European Journal of Pharmacology,136:419-423(1987)を参照のこと)は、ある特定の3α-ヒドロキシル化ステロイドが、GRCの調節因子として、他者が報告していたもの(例えば、Majewskaら、Science 232:1004-1007(1986);Harrisonら、J Pharmacol.Exp.Ther.241:34
6-353(1987)を参照のこと)よりも高い桁で強力であることを証明した。MajewskaらおよびHarrisonらは、3α-ヒドロキシル化-5-還元型ステロイドが、かなり低いレベルの有効性の能力しかないことを教示した。インビトロおよびインビボでの実験データから、高力価のこれらのステロイドが、GRCを介した脳の興奮性の調節においてそれらを治療的に有用にさせると証明された(例えば、Geeら、European Journal ofPharmacology,136:419-423(1987);Wielandら、Psychopharmacology 118(l):65-71(1995)を参照のこと)。
る方法を提供し、その方法は、そのような処置を必要とする被験体に有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を含む。
本明細書中に記載される本発明がより十分に理解され得る目的で、以下の実施例を示す。本願に記載される合成のおよび生物学的な実施例は、本明細書中に提供される化合物、薬学的組成物および方法を例証するために提供されるものであって、決してその範囲を限
定すると解釈されるべきでない。
本明細書中に提供される化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。例えば、下記の合成スキームを参照のこと。典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など)が与えられるが、別段述べられない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解されるだろう。最適反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒によって変動し得るが、そのような条件は、日常的な最適化手順によって当業者によって決定され得る。
sorption,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,vol.13,Swarbrick & Boylan,eds.,Marcel Dekker,New York;ten Hoeve & H.Wynberg,1985,Journal of Organic Chemistry
50:4508-4514;Dale & Mosher,1973,J.Am.Chem.Soc.95:512;およびCRC Handbook of Optical
Resolution via Diastereomeric Salt Formation(これらの内容は、参照によりそれらの全体が本明細書中に援用される)に記載されているものが挙げられる。
本発明の化合物は、当業者に公知の適切な試薬、出発物質および精製方法を使用して、当該分野において報告されている方法(Upasaniら、J.Med.Chem.1997,40:73-84;およびHogenkampら、J.Med.Chem.1997,40:61-72)に従って調製され得る。いくつかの代表的な方法を下記に示す。下記に示されるいずれのスキームにおいても、化合物は、5α-異性体であってもよいし、5β-異性体であってもよい。
CDCl3), δ(ppm), 2.61-2.54(m, 1H), 0.98(S, 3H)。
濃縮した。残渣を、塩基性アルミナ上でのクロマトグラフィー(石油エーテル(pertroleum ether/酢酸エチル=9:1)によって精製することにより、化合物3を得た(280mg,0.87mmol,87%)。1H NMR(400 MHz,
CDCl3), δ(ppm), 3.19(S, 3H), 3.13(S, 3H), 3.18-3.13(m, 1H), 0.83(S, 3H)。
ol)の溶液に、ボラン-テトラヒドロフラン錯体(THF中の1.34mLの1.0M溶液)を加えた。室温において1時間撹拌した後、その反応混合物を氷浴において冷却し、次いで、10%NaOH水溶液(1mL)に続いて、H2O2の30%水溶液(1.2mL)でゆっくりクエンチした。その混合物を室温において1時間撹拌し、次いで、EtOAcで抽出した(3×10mL)。合わせた有機層を10%Na2S2O3水溶液(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗化合物7bを得た(200mg)。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程において使用した。
一晩還流した。その反応物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した(10mL×3)。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3:1)によって精製することにより、化合物10aを得た(2工程で25mg,0.075mmol,34%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm), 4.24-4.12(m, 2H), 2.48-2.44(m, 1H), 1.07(S, 3H), 0.64(S, 3H)。
NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm), 4.25-4.12(m, 2H), 2.48-2.44(m, 1H), 1.32(S, 3H ), 0.64(S, 3H)。
7.98(d, 2H, J=7.6 Hz), 7.77-7.75( m, 1H), 7.64-7.60(m, 2H), 5.14-5.09(m, 1H), 0.88(s, 3H)を得た。キラル-HPLC分離条件:共溶媒:MeOH(0.1%HNEt2)、カラム:OZ-H(4.6*250mm 5μm)、カラム温度:38.9、CO2流速:2.10、共溶媒流速:0.9、共溶媒%:30、PDA開始波長:214nm、PDA開始波長:359nm、ピーク1:11a RT=4.31分、ピーク2:11b RT=5.66分
化合物12aの合成。N2下の-20℃の無水メタノール(5mL)中の、化合物11a(100mg,0.209mmol)および無水Na2HPO4(100mg)の溶液に、Na/Hgアマルガム(500mg)を加えた。-20℃~0℃において1時間撹拌した後、メタノール溶液をデカントし、固体残渣をEt2Oで洗浄した(5×3mL)。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)によって精製することにより、化合物12aを得た(30mg,0.089mmol,42%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm), 5.60-5.45(t, 1H, J= 60 Hz), 5.17-5.15(m, 1H), 0.88(m, 3H)。
0.88(s, 3H)。
リットルのH2Oとともに振盪し、次いで、水層から分離しておいた)に溶解された粗化合物13a(200mg)の溶液に、Dess-Martinペルヨージネート(449mg,1.06mmol)を加えた。室温において24時間撹拌した後、その反応混合物をジクロロメタンで抽出した(3×10mL)。合わせた有機層を10%Na2S2O3水溶液(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)によって精製することにより、化合物14a(85mg,0.24mmol,54%)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm), 5.60-5.71(t, 1H, J=56.8 Hz), 2.57-2.51(m, 1H), 0.62(S, 3H)。
熱還流した後、CF3COONa塩(540mg,3.9mmol)を加え、その混合物を一晩還流した。その反応物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した(10mL×3)。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(石油(pertroleum):エーテル/酢酸エチル=3:1)によって精製することにより、化合物16bを得た(2工程で38mg,0.102mmol,46%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm), 6.00-5.74(t,
1H, J=51.2 Hz), 4.42-4.18(m, 2H), 0.64(S, 3H)。
た(3.2g,9.0mmol)。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程において使用した。
化合物9の合成。乾燥メタノール(250mL)中の化合物8(1.2g,3.8mmol)の溶液に、Na(262mg,11.4mmol)を加えた。16時間加熱還流した後、溶媒を真空中で除去し、残渣をジクロロメタン(100mL)に溶解し、次いで、H2O(3×50mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1~5:1)によって精製することにより、化合物9a(300mg,25%)、9b(100mg,8%)および9c(20mg,2%)を白色固体として得た。化合物9a:1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm), 3.38-3.43(m, 5H), 2.52-2.56(m, 1H), 2.16(s, 3H), 0.60(s, 3H).化合物9b:1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm), 3.39(s, 3H), 3.20(s, 2H), 2.48-2.54(m, 1H), 2.70(s, 3H), 0.61(s, 3H).化合物9c:1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm),
3.39(s, 3H), 3.18(s, 2H), 2.81-2.83(d, 1H), 2.65(s, 3H), 0.61(s, 3H)。
l)の溶液に、2滴のHBr(48%)に続いて臭素(6滴)を加えた。室温において1時間撹拌した後、その反応混合物を氷水に注ぎ込み、次いで、酢酸エチルで抽出した(15mL×3)。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、化合物10aを得た(46mg.0.11mmol)。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程において使用した。
化合物11aの合成。アセトン(10mL)中の化合物10a(46mg,0.11mmol)の溶液を、CF3COOH(0.5mL)およびEt3N(0.7mL)で処理した。30分間加熱還流した後、CF3COONa(300mg,2.2mmol)を10時間にわたって分けて加えた。その反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチルで抽出した(10mL×3)。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1~3:1)によって精製することにより、化合物11aを得た(10mg,25%)。化合物11a:1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm), 4.17-4.98(m, 2H), 3.39-3.40(m, 5H), 2.44-2.52(m, 1H), 2.18-2.24(m, 1H), 0.63(s, 3H)。
MHz, CDCl3), δ(ppm), 4.16-4.19(m, 2H), 3.39(s, 3H), 3.32(s, 1H), 3.20(s, 2H), 2.23-2.45(m, 1H), 2.00-2.12(m, 2H), 0.64(s, 3H)。
3H)。
CDCl3), δ(ppm), 5.12-5.10(m, 1H), 1.12(s, 3H), 0.88(s, 3H)を得た。
、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗化合物45aを得た(2g,100%)。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程において使用した。
1.20(s, 3H), 0.62(s, 3H)。
濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1~5:1)によって精製することにより、表題化合物46b(2工程で250mg,0.79mmol,47%)を白色固体として得た。1H NMR(400 MHz,
CDCl3), δ(ppm), 2.54-2.50(m, 1H), 2.11(s, 3H), 1.23(s, 3H), 0.62(s, 3H)。
5.13-5.08(m, 1H), 0.92(s, 3H)。
OAcで抽出した(3×10mL)。合わせた有機層を10%Na2S2O3水溶液(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、化合物51aを得た(200mg,粗)。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程において使用した。
浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、化合物53bを得た(72mg,粗)。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程において使用した。
δ(ppm), 5.96-5.68(t, 1H, J= 56 Hz), 4.24-4.10(m, 2H), 3.2(s,1H), 0.64(s, 3H)。
-7.72(m, 1H), 7.62-7.60(m, 2H), 5.17-5.13(m, 1H), 4.88-4.78(d, 1H, J=46 Hz), 0.88(s, 3H);55a2(200mg,t=3.94分)1H NMR(500 MHz, CDCl3), δ(ppm), 7.97-7.95(d, 2H, J=7.6 Hz), 7.77-7.76(m, 1H), 7.66-7.62(m, 2H), 5.11-5.10(m, 1H), 4.88-4.78(d, 1H, J=46 Hz), 0.88(s, 3H);55b1(235mg,t=4.95分)1H NMR(500 MHz, CDCl3), δ(ppm), 7.98-7.96(d, 2H, J=7.5 Hz), 7.72-7.76(m, 1H), 7.62-7.59(m, 2H), 5.37-5.27(d, 1H, J=46 Hz), 5.07-5.05(m, 1H), 0.88(s, 3H);55b2(220mg,t=6.92分)1H NMR(500 MHz, CDCl3), δ(ppm), 7.98-7.96(d, 2H, J=7.5 Hz), 7.76-7.72(m, 1H), 7.62-7.59(m, 2H ), 5.37-5.27(d, 1H, J=46Hz), 5.07-4.98(m, 1H), 0.88(s,3H)を得た。キラル-HPLC条件:溶離剤=MeOH(0.1%DEA);カラム=IC(4.6*250mm,5μm)。
δ(ppm), 5.12-5.11(m, 1H), 4.2-4.15(d, 2H, J=48 Hz), 0.62(s, 3H)。
2.84(s, 1H), 0.65(s, 3H)。
g,36.9mmol)の撹拌溶液に、NaH(60%;1.26g,31.5mmol)を加えた。室温において1時間撹拌した後、DMSO(20mL)中の化合物62(2.2g,7.2mmol)の懸濁液を滴下した。その混合物をさらに2.5時間撹拌し、次いで、氷冷水に注ぎ込み、エーテルで抽出した(100mL×3)。次いで、合わせたエーテル層をブラインで洗浄し(100mL×3)、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、粗生成物63を得た(2.2g)。その粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程において使用した。
NMR(400 MHz, CDCl3), δ(ppm), 4.20-4.16(m, 2H), 3.39(s, 3H), 3.25(m, 1H), 3.18(s, 2H), 2.48-2.45(m, 1H), 2.23-2.17(m, 1H
), 0.64(s, 3H)。
よって精製することにより、表題化合物を白色固体として得た(12mg,33%)。1HNMR(500 MHz, CDCl3), δ(ppm), 3.77-3.75(m, 4H), 3.19-3.18(m, 2H), 2.59-2.50(m, 5H), 2.19-2.12(m, 1H), 1.20(s, 3H), 0.63(s, 3H)。
1H), 7.62-7.58(m, 2H), 5.13-5.09(m, 1H), 4.87-4.77(d, 1H, J= 46.5 Hz), 0.88(s, 3H);75b1(235mg,t=4.9分)1H NMR(500 MHz, CDCl3), δ(ppm), 7.99-7.97(m, 1H), 7.72-7.70(m, 1H), 7.62-7.59(m, 2H), 5.29-5.20(d,
1H, J=43 Hz), 4.88-4.78(m,1H), 0.88(s, 3H);75b2(220mg,t=5.2分)1H NMR(500 MHz, CDCl3), δ(ppm), 7.99-7.97(m, 2H), 7.72(m, 1H), 7.62-7.59(m, 2H ), 5.30-5.20(d, 1H,
J= 46.5 Hz), 5.09-5.08(m,1H), 0.88(s, 3H)を得た。キラルHPLC条件:溶離剤=MeOH(0.1%DEA);カラム=IC(4.6*250mm,5μm)。
で抽出した。合わせたエーテル相をMgSO4で乾燥し、エーテルを除去することにより、粗生成物を得て、それをさらにシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=10/1)によって精製することにより、化合物76aを得た(99mg,69%)。1H NMR(500 MHz, CDCl3), δ(ppm), 5.12-5.10(m, 1H,), 4.21-24.11(d, 2H, J= 47.5 Hz), 0.88(s, 3H)。
本明細書中に提供される化合物は、様々なインビトロおよびインビボアッセイを用いて評価され得る;それらのアッセイの例を下記に記載する。
5μM GABAの存在下においてラット脳皮質膜を使用するTBPS結合アッセイが報告されている(Geeら、J.Pharmacol.Exp.Ther.1987,241,346-353;Hawkinsonら、Mol.Pharmacol.1994,46,977-985)。
最終体積が生じる。非特異的結合が、2μM非標識TBPSの存在下において測定され、それは、15~25%の範囲である。室温での90分間のインキュベーションの後、細胞回収器(Brandel)を使用するガラスファイバーフィルター(Schleicher and Schuell No.32)での濾過によってアッセイを終了させ、氷冷緩衝液で3回すすぐ。フィルターに結合した放射能を液体シンチレーションスペクトロメトリーによって測定する。各濃度について平均された各薬物に対するデータ全体の非線形カーブフィッティングを、Prism(GraphPad)を使用して行う。F検定によって平方和が有意に低い場合、完全阻害モデルの代わりに部分阻害モデルにデータを当てはめる。同様に、F検定によって平方和が有意に低い場合、1成分阻害モデルの代わりに2成分阻害モデルにデータを当てはめる。特異的結合の50%阻害をもたらす試験化合物の濃度(IC50)および阻害の最大程度(Imax)を、データ全体に対して使用された同じモデルを用いて個々の実験について測定し、次いで、その個々の実験の平均値±SEMを計算する。
15~20gの体重の雄NSAマウスをHarlan Sprague-Dawley(San Diego,CA)から入手する。到着したら、それらを、滅菌された寝床材料を備える12時間(07.00~19.00明期)の明/暗サイクルかつ一定温度(23.0±2.5℃)の部屋の中の標準的なポリカーボネートケージに収容する(1ケージあたり4匹)。食餌(Teklad LM 485)および水は、自由に摂取可能である。実験の前に最低4日間、マウスを慣らす。
発作を、85mg/kgのs.cペンチレンテトラゾールの投与によって誘導する(30分間の観察期間)。使用する用量を、CD97であるように予め決定しておく。間代発作は、≧3秒の持続時間の前肢のクローヌスと定義される。データは、量子的に扱われる。
Ugo Basile ECTデバイス(Model7801)を使用した電流の印加(50mA,60パルス/秒,0.8msecパルス幅,1秒の持続時間,D.C.)によって発作を誘導する。マウスを、背面の弛緩性皮膚を掴むことによって拘束し、塩水でコーティングされた角膜電極を2つの角膜に対して軽く保持する。電流を印加し、強直性後肢伸筋応答の発生について最大30秒間にわたってマウスを観察する。強直性発作は、身体の面から90度を超える後肢伸展と定義される。結果は、量子的様式で扱われる。
ワイヤ懸垂検査は、パッド入り表面(25cm)の上に水平方向にぶらさがった金属ワイヤ(直径2mm)からなる注文製の装置を使用した。マウスを尾の基部で保持し、前肢をワイヤと接触させて配置し、次いで、離す。合格としてスコア付けされるためには、動物は、5秒以内にワイヤに両方の後肢を接触させなければならない。結果は、量子的に扱われる。
HERGカリウムチャネルを安定的に発現するHEK293細胞を電気生理学的研究のために使用する。HEK細胞におけるこのチャネルの安定的なトランスフェクションのた
めの方法は、他で見ることができる(Zhouら、Biophys.J.74:230-41,1998)。実験の前日に、それらの細胞を培養フラスコから回収し、10%ウシ胎仔血清(FCS)を含む標準的な最小必須培地(MEM)中のカバーガラス上に置く。置いた細胞を、95%O2/5%CO2の雰囲気で維持された37℃の恒温器内で保管する。回収後15~28時間、細胞を調べる。
細胞電気生理学を使用して、Ltk細胞において、本発明者らのGABAAレセプター調節因子のインビトロにおける効力および有効性を測定する。各化合物を、EPC-10
、HEKA Electronics AmplifierおよびPatchMasterソフトウェアを使用するホールセルパッチクランプ法において、最大下アゴニスト用量(GABA EC10=0.5μM)でGABAによって媒介される電流に影響する能力について試験する。これらの実験は、効力、有効性(Emax)、直接的なゲーティング特性および急性脱感作を測定する。試験物質を、0.1、1.0および10μMで加える。
試験化合物(1μM)を、96深ウェルプレートにおける37℃の100mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)中の、3.3mM MgCl2および0.78mg/mL HLM(HL101)とともにインキュベートする。その反応混合物を2つの群である非P450およびP450群に分割する。P450群の反応混合物には、NADPHだけを加える。P450群のサンプルのアリコートを、0、10、30および60分の時点において回収し、ここで、0分の時点は、NADPHをP450群の反応混合物に加えた時点を指し示す。非P450群のサンプルのアリコートを-10および65分の時点において回収する。回収されたアリコートを、内標準を含むアセトニトリル溶液で抽出する。沈殿したタンパク質を遠心分離機において遠沈する(2000rpm,15分)。上清中の化合物濃度をLC/MS/MSシステムによって測定する。化合物/内標準のピーク面積比の自然対数を時間に対してプロットすることによって、半減期の値を得る。それらの点を通る最適な直線の傾きから、代謝速度(k)を得る。これを、方程式:半減期=ln2/kを使用して半減期の値に変換する。
請求項において、冠詞(例えば、「a」、「an」および「the」)は、反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、1つまたは1つより多いことを意味し得る。反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、ある群の1つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、1つの、1つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連していることを満たすと考えられる。本発明は、その群の厳密に1つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。本発明は、1つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。
。エレメントが、例えば、マーカッシュ群の形式でリストとして提示される場合、そのエレメントの各部分群もまた開示され、任意のエレメントが、その群から除去され得る。一般に、本発明または本発明の態様が、特定のエレメントおよび/または特徴を含むと言及される場合、本発明または本発明の態様のある特定の実施形態は、そのようなエレメントおよび/もしくは特徴からなるかまたはそれらから本質的になると理解されるべきである。単純にする目的で、それらの実施形態は、この通りの言葉で本明細書中に明確に示されていない。用語「含む(comprising)」および「含む(containing)」は、オープンであるように意図されており、さらなるエレメントまたは工程を含むことを許容することも注意されたい。範囲が与えられている場合、終点は含まれる。さらに、別段示されないかまたは別段文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表現された値は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、本発明の種々の実施形態において述べられた範囲内の任意の特定の値または部分範囲をその範囲の下限の単位の10分の1まで想定し得る。
(項1)
式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩であって;
式中:
R1は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール
、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA1)2、-SC(=O)RA2、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-NHC(=O)SRA1、-NHC(=O)N(RA1)2、-OS(=O)2RA2、-OS(=O)2ORA1、-S-S(=O)2RA2、-S-S(=O)2ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2または-S(=O)2ORA1であり、ここで、RA1の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基(酸素原子に結合しているとき)、硫黄保護基(硫黄原子に結合しているとき)、窒素保護基(窒素原子に結合しているとき)であるか、または2つのRA1基が連結して、置換もしくは非置換の複素環式環もしくはヘテロアリール環を形成し;RA2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R2は、水素、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-OH、-ORB1、-OC(=O)RB1、-NH2、-N(RB1)2または-NRB1C(=O)RB1であり、ここで、RB1の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基(酸素原子に結合しているとき)、窒素保護基(窒素原子に結合しているとき)であるか、あるいは2つのRB1基が連結して、置換または非置換の複素環式環を形成し;
R3は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R3’は、水素、-C(=O)RC1、-C(=O)ORC1、-C(=O)SRC1、-C(=O)N(RC1)2、-S(=O)2RC2、-S(=O)2ORC1、-P(=O)2RC2、-P(=O)2ORC1、-P(=O)(ORC1)2、-P(=O)(RC2)2または-P(=O)(RC2)(ORC1)であり、ここで、RC1は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基(酸素原子に結合しているとき)、硫黄保護基(硫黄原子に結合しているとき)、窒素保護基(窒素原子に結合しているとき)であるか、あるいは2つのRC1基が連結して、置換または非置換の複素環式環を形成し;RC2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R4は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールから選択され;
R6aおよびR6bの各々は、独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルであるか、あるいはR6aおよびR6bは、連結して、オキソ(=O)基を形成し;
R11aおよびR11bの各々は、独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、-OH、-ORD1
、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2または-NRD1C(=O)RD1であり、ここで、RD1の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基(酸素原子に結合しているとき)、窒素保護基(窒素原子に結合しているとき)であるか、あるいは2つのRD1基が連結して、置換または非置換の複素環式環を形成するか;あるいはR11aおよびR11bは、連結して、オキソ(=O)基を形成し;
式中、
は、単結合または二重結合を表し、二重結合が環Bに存在する場合、R6aまたはR6bの一方は、存在せず、単結合が環Bに存在する場合、C5における水素は、アルファ位またはベータ位であるが;
ただし、以下の化合物およびその塩:
は、明確に排除される、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項2)
式(III)の化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩であって;
式中:
R1は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA1)2、-SC(=O)RA2、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-NHC(=O)SRA1、-NHC(=O)N(RA1)2、-OS(=O)2RA2、-OS(=O)2ORA1、-S-S(=O)2RA2、-S-S(=O)2ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2または-S(=O)2ORA1であり、ここで、RA1の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基(酸素原子に結合しているとき)、硫黄保護基(硫黄原子に結合しているとき)、窒素保護基(窒素原子に結合しているとき)であるか、または2つのRA1基が連結して、置換もしくは非置換の複素環式環もしくはヘテロアリール環を形成し;RA2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R2は、水素、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、-OH、-ORB1、-OC(=O)RB1、-NH2、-N(RB1)2または-NRB1C(=O)RB1であり、ここで、RB1の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基(酸素原子に結合しているとき)、窒素保護基(窒素原子に結合しているとき)であるか、あるいは2つのRB1基が連結して、置換または非置換の複素環式環を形成し;
R3は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R3’は、水素、-C(=O)RC1、-C(=O)ORC1、-C(=O)SRC1、-C(=O)N(RC1)2、-S(=O)2RC2、-S(=O)2ORC1、-P(=O)2RC2、-P(=O)2ORC1、-P(=O)(ORC1)2、-P(=O)(RC2)2または-P(=O)(RC2)(ORC1)であり、ここで、RC1は、水
素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基(酸素原子に結合しているとき)、硫黄保護基(硫黄原子に結合しているとき)、窒素保護基(窒素原子に結合しているとき)であるか、あるいは2つのRC1基が連結して、置換または非置換の複素環式環を形成し;RC2は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであり;
R4は、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルケニル、置換または非置換アルキニル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールから選択され;
R6aおよびR6bの各々は、独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルであるか、あるいはR6aおよびR6bは、連結して、オキソ(=O)基を形成し;
R11aおよびR11bの各々は、独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、-OH、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2または-NRD1C(=O)RD1であり、ここで、RD1の各存在は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリール、酸素保護基(酸素原子に結合しているとき)、窒素保護基(窒素原子に結合しているとき)であるか、あるいは2つのRD1基が連結して、置換または非置換の複素環式環を形成するか;またはR11aおよびR11bは、連結して、オキソ(=O)基を形成し;
式中、
は、単結合または二重結合を表し、二重結合が環Bに存在する場合、R6aまたはR6bの一方は存在せず、単結合が環Bに存在する場合、C5における水素は、アルファ位またはベータ位である、
式(III)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
(項3)
R1が、水素、ハロゲン、-ORA1、-SRA1、-N(RA1)2、-OC(=O)RA1、-OC(=O)ORA1、-OC(=O)SRA1、-OC(=O)N(RA1)2、-SC(=O)RA2、-SC(=O)ORA1、-SC(=O)SRA1、-SC(=O)N(RA1)2、-NHC(=O)RA1、-NHC(=O)ORA1、-NHC(=O)SRA1、-NHC(=O)N(RA1)2、-OS(=O)2RA2、-OS(=O)2ORA1、-S-S(=O)2RA2、-S-S(=O)2ORA1、-S(=O)RA2、-SO2RA2または-S(=O)2ORA1である、上記項1または2に記載の化合物。
(項4)
R1が、水素、ハロゲン、-ORA1、-N(RA1)2、-S-S(=O)2RA2、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである、上記項1または2に記載の化合物。
(項5)
R2が、水素、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、-OH、-ORB1、-OC(=O)RB1、-NH2、-N(RB1)2または-NRB1C(=O)RB1である、上記
項1または2に記載の化合物。
(項6)
R3が、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルである、上記項1または2に記載の化合物。
(項7)
R3が、式:
の基であり、式中、R3aの各存在は、水素、ハロまたは-ORF1であり、RF1は、置換または非置換アルキルであり;R3bおよびR3cの各存在は、独立して、水素、ハロまたは置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換カルボシクリルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクリルである、上記項1または2に記載の化合物。
(項8)
R3’が、水素である、上記項1または2に記載の化合物。
(項9)
R4が、水素である、上記項1または2に記載の化合物。
(項10)
R6aおよびR6bの各々が、独立して、水素、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニルまたは置換もしくは非置換アルキニルであるか、あるいはR6aおよびR6bは、連結して、オキソ(=O)基を形成する、上記項1または2に記載の化合物。
(項11)
R6aとR6bの両方が、水素である、上記項1または2に記載の化合物。
(項12)
R6aおよびR6bの一方が、非水素基である、上記項1または2に記載の化合物。
(項13)
R6aが、非水素アルファ基である、上記項1または2に記載の化合物。
(項14)
R6aが、非水素ベータ基である、上記項1または2に記載の化合物。
(項15)
R6aが、ハロまたはアルキルであり、R6bが、水素である、上記項1または2に記載の化合物。
(項16)
R6aおよびR6bが、両方ともハロである、上記項1または2に記載の化合物。
(項17)
R6aおよびR6bが、両方ともアルキルである、上記項1または2に記載の化合物。
(項18)
R6aおよびR6bが、連結して、オキソ基を形成する、上記項1または2に記載の化合物。
(項19)
R11aおよびR11bの各々が、独立して、水素、-OH、-ORD1、-OC(=O)RD1、-NH2、-N(RD1)2もしくは-NRD1C(=O)RD1であるか、またはR11aおよびR11bが、連結して、オキソ(=O)基を形成する、上記項1または2に記載の化合物。
(項20)
R11aとR11bの両方が、水素である、上記項1または2に記載の化合物。
(項21)
R11aおよびR11bの一方が、非水素基である、上記項1または2に記載の化合物。(項22)
R11aおよびR11bが、連結して、オキソ基を形成する、上記項1または2に記載の化合物。
(項23)
前記式(I)の化合物が、式(I-a1)、(I-a2)もしくは(I-a3):
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、上記項1に記載の化合物。
(項24)
式(III)の化合物が、式(III-a1)、(III-a2)もしくは(III-a3):
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、上記項2に記載の化合物。
(項25)
前記化合物が:
ならびにその薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される、上記項1に記載の化合物。
(項26)
前記化合物が:
(項27)
薬学的に許容され得るキャリアおよび上記項1~26のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、薬学的組成物。
(項28)
CNS関連障害の処置を必要とする被験体におけるCNS関連障害を処置するための方法であって、有効量の上記項1~21のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該被験体に投与する工程を含む、方法。
(項29)
前記疾患または症状が、不眠、うつ、気分障害、痙攣性障害、記憶障害、注意障害、不安障害、双極性障害、精神分裂病、うつ、双極性障害、統合失調感情障害、気分障害、不安障害、人格障害、精神病、強迫性障害、外傷後ストレス障害、自閉症圏障害、気分変調、社会不安障害、強迫性障害、疼痛、睡眠障害、記憶障害、認知症、アルツハイマー病、発作性障害、外傷性脳損傷、脳卒中、嗜癖障害、自閉症、ハンチントン病、パーキンソン病、レット症候群、離脱症候群または耳鳴である、上記項28に記載の方法。
(項30)
前記化合物が、経口的に投与される、上記項28に記載の方法。
(項31)
前記化合物が、慢性的に投与される、上記項28に記載の方法。
Claims (7)
- R 1 がBrである、請求項1に記載のプロセス。
- 前記ハロゲン化剤が臭素である、請求項1に記載のプロセス。
- 前記酸触媒が臭化水素酸である、請求項1に記載のプロセス。
- 前記アルコールがメタノールである、請求項1~4のいずれか1項に記載のプロセス。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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