JP7090146B2 - 新規な架橋アルギン酸 - Google Patents
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Description
好ましくは、アルギン酸誘導体は、生体にない反応基を導入したもので、未反応の基が残っていても、細胞等の生体成分との架橋反応が進行する恐れがない生体生物にとって、安全性が期待されるものである。また、好ましくは、架橋反応は、金属触媒を用いることなく、常温で反応が完結するため、安全で容易に使用することができる。
いくつかの態様の架橋アルギン酸は、Huisgen反応(1,3-双極子付加環化反応)にて化学架橋されたものである。化学架橋と例えばカルシウムイオンを利用した2価金属金イオンを利用した架橋とを組み合わせて用いることができ、反応条件を調整することにより、好ましくはその安定性が非架橋アルギン酸又は非化学架橋アルギン酸(例えば、カルシウムイオン架橋された架橋アルギン酸)と比較して改善したものである。
また、好ましくは、架橋体のゲル物性を調整することができ、物質透過性を調整することもできる。
本発明は、少なくともこれらの効果の1つ以上を有するものである。
以下の態様[1]~[17]が含まれうる。
[1]第1の態様は、次の通りである。アルギン酸の任意の1つ以上のカルボキシル基にアミド結合及び2価のリンカー(-L1-)を介して、環状アルキン基(Akn)が導入された、下記式(I):
Aknは、下記部分構造式[各式中、波線右側は含まない]:
より好ましくは、下記部分構造式[各式中、両端の波線外側は含まない]:
更に好ましくは、下記部分構造式[各式中、両端の波線外側は含まない]:
Aknは、好ましくは、下記部分構造式[各式中、波線右側は含まない]:
より好ましくは、下記部分構造式[各式中、波線右側は含まない]:
より好ましくは、下記部分構造式[各式中、波線右側(イミノ基側)は含まない]:
更に好ましくは、下記部分構造式[各式中、波線右側(イミノ基側)は含まない]:
より好ましくは、下記部分構造式[各式中、両端の波線外側は含まない]:
更に好ましくは、下記部分構造式[各式中、両端の波線外側は含まない]:
より好ましくは、下記部分構造式[各式中、波線右側は含まない]:
より好ましくは、下記部分構造式[各式中、波線右側(イミノ基側)は含まない]:
更に好ましくは、下記部分構造式[各式中、波線右側(イミノ基側)は含まない]:
より好ましくは、下記部分構造式[各式中、両端の波線外側は含まない]:
更に好ましくは、下記部分構造式[各式中、両端の波線外側は含まない]:
より好ましくは、下記部分構造式[各式中、波線右側は含まない]:
より好ましくは、下記部分構造式:
より好ましくは、下記部分構造式:
[4-1b]前記態様[4]の前記式(II)のアルギン酸誘導体において、-L2-は、好ましくは、下記部分構造式:
より好ましくは、下記部分構造式:
-L1-は、前記態様[1]中の定義と同じであり;
-L2-は、前記態様[4]中の定義と同じであり;
Xは、下記部分構造式:
-L2-は、下記部分構造式:
Xは、下記部分構造式:
-L2-は、下記部分構造式:
Xは、下記部分構造式:
-L2-は、下記部分構造式:
Xは、下記部分構造式:
-L2-は、下記部分構造式:
Xは、下記部分構造式:
より好ましくは、-L2-X-L1-の組み合わせは、下記部分構造式[式中、両端の波線外側は含まない]:
-L2-は、下記部分構造式:
Xは、下記部分構造式:
-L2-は、下記部分構造式:
Xは、下記部分構造式:
-L2-は、下記部分構造式:
Xは、下記部分構造式:
-L2-は、下記部分構造式:
Xは、下記部分構造式:
より好ましくは、-L2-X-L1-の組み合わせは、下記部分構造式[式中、両端の波線外側は含まない]:
-L2-は、下記部分構造式:
Xは、下記部分構造式:
-L2-は、下記部分構造式:
Xは、下記部分構造式:
-L2-は、下記部分構造式:
Xは、下記部分構造式:
[7-4b]前記態様[7]の前記式(III-L)において、好ましくは、-L1-X-L2-の組み合わせは、下表の式:
より好ましくは、-L2-X-L1-の組み合わせは、下記部分構造式[式中、両端の波線外側は含まない]:
より好ましくは、下表:
更に好ましくは、下表:
例えば、下記構造式:
より好ましくは、式(LK-1-1-a)、式(LK-2-1-a)、式(LK-3-1-a)、式(LK-5-1-a)、式(LK-6-1-a)、式(LK-7-1-a)及び式(LK-7-1-b)[各式は前記態様[4-1]、[4-1a]又は[4-1b]の定義と同じである]である。
本明細書中、アルギン酸と記載する場合、アルギン酸、アルギン酸エステル、及びそれらの塩(例えば、アルギン酸ナトリウム)からなる群から選択される少なくとも1種のアルギン酸(「アルギン酸類」という場合がある)を意味する。用いられるアルギン酸は、天然由来でも合成物であってもよいが、天然由来であるのが好ましい。好ましく用いられるアルギン酸類は、レッソニア、マクロシスティス、ラミナリア、アスコフィラム、ダービリア、カジカ、アラメ、コンブなどの褐藻類から抽出される生体内吸収性の多糖類であって、D-マンヌロン酸(M)とL-グルロン酸(G)という2種類のウロン酸が直鎖状に重合したポリマーである。より具体的には、D-マンヌロン酸のホモポリマー画分(MM画分)、L-グルロン酸のホモポリマー画分(GG画分)、およびD-マンヌロン酸とL-グルロン酸がランダムに配列した画分(M/G画分)が任意に結合したブロック共重合体である。
日本薬局方(第16版)の粘度測定法に従い、回転粘度計法(コーンプレート型回転粘度計)を用いて測定した。具体的な測定条件は以下のとおりである。試料溶液の調製は、MilliQ水を用いて行った。測定機器は、コーンプレート型回転粘度計(粘度粘弾性測定装置レオストレスRS600(Thermo Haake GmbH)センサー:35/1)を用いた。回転数は、1w/w%アルギン酸ナトリウム溶液測定時は1rpmとした。読み取り時間は、2分間測定し、開始1分から2分までの平均値とした。3回の測定の平均値を測定値とした。測定温度は20℃とした。
(1)ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)と、(2)GPC-MALSの2種類の測定法で測定した。測定条件は以下のとおりである。
試料に溶離液を加え溶解後、0.45μmメンブランフィルターろ過したものを測定溶液とした。
(1)ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)測定
[測定条件(相対分子量分布測定)]
カラム:TSKgel GMPW-XL×2+G2500PW-XL(7.8mm I.D.×300mm×3本)
溶離液:200mM硝酸ナトリウム水溶液
流量:1.0mL/min
濃度:0.05%
検出器:RI検出器
カラム温度:40℃
注入量:200μL
分子量標準:標準プルラン、グルコース
[屈折率増分(dn/dc)測定(測定条件)]
示差屈折率計:Optilab T-rEX
測定波長:658nm
測定温度:40℃
溶媒:200mM硝酸ナトリウム水溶液
試料濃度:0.5~2.5mg/mL(5濃度)
カラム:TSKgel GMPW-XL×2+G2500PW-XL(7.8mm I.D.×300mm×3本)
溶離液:200mM硝酸ナトリウム水溶液
流量:1.0mL/min
濃度:0.05%
検出器:RI検出器、光散乱検出器(MALS)
カラム温度:40℃
注入量:200μL
本明細書中、新規なアルギン酸誘導体が提供される。本明細書中、アルギン酸誘導体としては、アルギン酸の任意の1つ以上のカルボキシル基にアミド結合及び2価のリンカーを介して、Huisgen反応における反応性基又は当該反応性基の相補的な反応性基が導入されたものである。
より具体的には、下記式(I):
Huisgen反応(1,3-双極子付加環化反応)は、下記式に示される様に末端アジド基及び末端アルキン基を有する化合物間の縮合反応である。反応の結果、二置換1,2,3-トリアゾール環が収率良く得られ、余計な副生成物が生じないという特徴を有している。当該反応は、1,4-又は1,5-二置換トリアゾール環が生成し得ると考えられるが、銅触媒を用いることで位置選択的にトリアゾール環を得ることが可能である。
架橋アルギン酸は、(i)2価の金属イオン結合を介したものと、(ii)化学結合を介したものと、又は(iii)2価の金属イオン結合及び化学結合の両方を介したものがある。何れの架橋アルギン酸は、ゲル状から半固体、場合によってはスポンジ様の形態を形成する特性を有している。
架橋アルギン酸構造体は、前記アルギン酸誘導体に架橋反応を施すことを含む方法により得ることができる。例えば、以下の方法によって調製することが可能だが、これらに限定されるものでない。
式(I)のアルギン酸誘導体及び式(II)のアルギン酸誘導体を混和して得られるアルギン酸誘導体の混合溶液を、2価金属イオンを含む溶液中に滴下することで、化学架橋(Huisgen反応によりアルキン基及びアジド基から形成されるトリアゾール環による架橋)及びイオン架橋(2価金属イオンにより部分的に形成される架橋)が形成された、特定の構造体である、架橋アルギン酸構造体を得ることができる。
式(I)のアルギン酸誘導体を含む溶液を、2価金属イオンを含む溶液中に滴下する等して部分的に架橋された特定の構造体が得られる。前記で得られた、例えばゲル等の構造体を、前述の式(II)のアルギン酸誘導体を含む溶液に添加することにより、前記構造体の表面等にさらなる架橋反応(Huisgen反応)を施すことにより、架橋アルギン酸構造体を得ることができる。尚、この方法は、式(I)のアルギン酸誘導体を式(II)のアルギン酸誘導体に、式(II)のアルギン酸誘導体を式(I)のアルギン酸誘導体に、それぞれ置き換えて実施することも可能である。
本明細書において、アルギン酸誘導体、又は光架橋アルギン酸構造体は、生体適合性を有する。本明細書において、生体適合性とは、生体用材料(ここでは、式(I)で表わされる光反応性基が導入されたアルギン酸誘導体、及び当該アルギン酸誘導体を用いて製造された光架橋アルギン酸構造体のことを言う)と生体間の相互作用、前記生体用材料に隣接する組織の局所的反応、又は全身的反応等の反応を引き起こさない性質を、生体適合性(biocompatibility)を有するという。
架橋アルギン酸構造体の安定性は、例えば、ゲル安定性を測定すること、透過性はゲル透過率を測定することなどで確認することができる。
容器に入れた架橋アルギン酸構造体ゲルにリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を添加し、PBS中に漏出したアルギン酸の濃度(μg/mL)を測定する。測定したアルギン酸濃度を、架橋アルギン酸構造体ゲルを分解することで得た全アルギン酸濃度で除した値を百分率で示した値を、崩壊率とする。ゲル安定性は、具体的には、後述の実施例に記載の方法により求めることができる。
フルオレセインイソチオシアナート-デキストランを内包した架橋アルギン酸構造体ゲルを作製し、容器に入れた前記ゲルに生理食塩水を添加し、生理食塩水中に漏出したデキストラン濃度を測定する。測定したデキストランの濃度を、フルオレセインイソチオシアネート-デキストラン内包架橋アルギン酸構造体ゲルを分解することで得た全デキストラン濃度で除した値を百分率で示した値がゲル透過率である。ゲル透過率は、具体的には、後述の実施例に記載の方法により求めることができる。
例えば、内容物としてフルオレセインイソチオシアナート-デキストランを内包した架橋アルギン酸構造体ゲルは以下の方法にて調製できる。
(2)(1)で得られた混合溶液に、式(II)で表わされるアルギン酸誘導体の溶液を混和する。
((1)の式(I)を式(II)に変更する場合、(2)の式(II)は式(I)に変更することになる)
(3)(2)で得られた混合溶液を、カルシウムイオンを含む溶液中に滴下し得られたゲルが、溶液中で、化学架橋及びイオン架橋を形成することにより、フルオレセインイソチオシアナート-デキストラン内包の架橋アルギン酸構造体ゲルが得られる。
本明細書において、式(I)又は式(II)で表わされるアルギン酸誘導体は、各々、H2N-L1-Akn(式中、L1及びAknは、前記態様[1]中の定義と同じである)で表わされるアミン誘導体(AM-1)、又は、H2N-L2-N3(式中、L2は、前記態様[4]中の定義と同じである)で表わされるアミン誘導体(AM-2)を、アルギン酸類の任意のカルボキシル基とを、縮合剤を用いる縮合反応により製造することができる。
0.5重量%~1重量%のアルギン酸水溶液及び式(AM-1)で表わされるアミンを用いて、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座 第5版 16、有機化合物の合成IV、カルボン酸および誘導体、エステル類、p35-70、酸アミドおよび酸イミド、p118-154、アミノ酸・ペプチド、p258-283、2007年、丸善』等に記載された方法に準じて、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(WSC・HCl)、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト(BOP試薬)、ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィニッククロリド(BOP-Cl)、2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスフェイト(CIP)、又は4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド(DMT-MM)、等から選択される縮合剤の存在下、アルギン酸が析出しない程度の、テトラヒドロフラン、1、4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、2-プロパノール、等のアルコール系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等から選択される溶媒と水との混合溶媒中、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、又はトリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基の存在下又は非存在下にて、0℃から50℃間の温度で縮合反応を行うことにより、式(I)のアルギン酸誘導体を製造することができる。
0.5重量%~1重量%のアルギン酸水溶液及び式(AM-2)で表わされるアミンを用いて、前述の[式(I)のアルギン酸誘導体の製法]に準じて反応をおこなうことにより、式(II)のアルギン酸誘導体を製造することができる。
式(SM-2)の化合物[式(SM-2)の化合物は市販化合物又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である]及び式(RG-2)[式(RG-2)の化合物は市販化合物又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である]の化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『European Journal of Organic Chemistry, 2014(6), p1280-1286; 2014年』等に記載された方法に準じて、(i)PPh3、及びN2(CO2CHMe2)2の試薬存在下、テトラヒドロフラン等の反応に関与しない溶媒中、光延反応を行い、続いて(ii)水酸化ナトリウム等の塩基存在下、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水等の反応に関与しない溶媒若しくはそれらの混合溶媒中、加水分解を行うことにより式(IM-1)で表される化合物を製造することができる。
[製造方法B]<工程1>により得られる式(IM-1)の化合物及び式(RG-3)[式(RG-3)の化合物は市販化合物又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物であり;m5=2~6の整数である]の化合物を用いて、(iii)前記[式(I)のアルギン酸誘導体の製法]と同様な縮合反応を行い、続いて(iv)保護基P1を脱保護することにより式(AM-OL-2)で表されるアミン化合物、又は式(AM-OL-2)の塩として製造することができる。
式(SM-1)の化合物及び式(RG-4)の化合物[式(RG-4)の化合物は市販化合物又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物であり;m8=1~6の整数である]を用いて、文献公知の方法、例えば、『Journal of the American Chemical Society、126(46)、p15046-15047、2004年』等に記載された方法に準じて、(i)AgClO4存在下、トルエン等の反応に関与しない溶媒中、式(RG-4)の化合物を置換させ、続いて(ii)NaOMeを用いて脱臭素化反応を行うことによりアルキン基を形成し、(iii)水酸化リチウム、水酸化ナトリウム等の塩基存在下、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水等の反応に関与しない溶媒若しくはそれらの混合溶媒中、加水分解を行うことにより式(IM-2)で表される化合物を製造することができる。
[製造方法C]<工程1>により得られる式(IM-2)の化合物及び式(RG-5)の化合物[式(RG-5)の化合物は市販化合物又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物であり;m9=2~6の整数である]を用いて、前記[式(I)のアルギン酸誘導体の製法]と同様な縮合反応を行い、続いて保護基P1を脱保護することにより式(AM-OL-3)で表されるアミン化合物、又は式(AM-OL-3)の塩として製造することができる。
式(SM-3)の化合物[式(SM-3)の化合物は市販化合物又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物であり]を用いて、文献公知の方法、例えば、『Faming Zhuanli Shenqing, 104529898, 22 Apr 2015年』等に記載された方法に準じて、(i)ピリジン等の塩基存在下、エタノール等の反応に関与しない溶媒中、H2NOH-HClを反応させオキシムを形成させ、続いて(ii)P2O5, メタンスルホン酸中、五酸化二リンを反応させ、ベックマン転移を行うことにより8員環ラクタムを形成させる、続いて(iii)ジエチルエーテール等の反応に関与しない溶媒中、BH3、LiAlH4等の還元剤を用いてアミド基の還元を行ことにより、式(IM-3)で表される化合物を製造することができる。
[製造方法D]<工程1>により得られる式(IM-3)及び式(RG-6)[式(RG-6)の化合物は市販化合物又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物であり;m3=1~6の整数である]の化合物を用いて、(iv)前記[式(I)のアルギン酸誘導体の製法]と同様な縮合反応を行い縮合体が得られる、続いて(v)臭素を付加させて後、tert-BuOKを用いて脱臭素化反応を行うことによりアルキン基を形成し、続いて(vi)保護基P1を脱保護することにより式(AM-OL-5)で表されるアミン化合物、又は式(AM-OL-5)の塩として製造することができる。
[製造方法D]<工程1>の(ii)で得られる式(IM-4)の化合物及び式(RG-7)の化合物[式(RG-7)の化合物は市販化合物又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物であり;m2’=2~6の整数である]を用いて、文献公知の方法、例えば、『Synthesis、46(5)、p669-677、2014年』等に記載された方法に準じて、水酸化ナトリウム等の塩基及びテトラブチルアンモニウムブロマイド等の相間移動触媒の存在下、トルエン等の反応に関与しない溶媒中で、反応することにより式(IM-5)で表される化合物を製造することができる。
[製造方法E]<工程1>で得られる式(IM-5)の化合物に、臭素を付加させて後、tert-BuOK等の塩基を用いて脱臭素化反応を行うことによりアルキン基を形成し、続いて保護基P2を脱保護することにより式(AM-OL-6)で表されるアミン化合物、又は式(AM-OL-6)の塩として製造することができる。
[製造方法E]<工程1>で得られる式(IM-5)の化合物を用いて、[製造方法D]<工程1>の(iii)の還元法に準じて反応を行うことで、式(IM-6)の化合物を製造することができる。
[製造方法E]<工程3>で得られる式(IM-6)の化合物を用いて[製造方法E]<工程2>と同様に反応を行うことにより式(AM-OL-7)で表されるアミン化合物、又は式(AM-OL-7)の塩として製造することができる。
式(SM-4)の化合物[式(SM-4)の化合物は市販化合物又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物であり]を用いて、文献公知の方法、例えば、『Synthesis, (9), p1191-1194; 2002年』等に記載された方法に準じて、臭素を付加させた後、tert-BuOKを用いて脱臭素化反応を行うことによりアルキン基を形成することで、式(IM-7)で表される化合物を製造することができる。
[製造方法F]<工程1>で得られる式(IM-7)の化合物及び式(RG-8)の化合物[式(RG-8)の化合物は市販化合物又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物であり(詳細は後述の製造方法Hを参照);m6=1~6の整数であり;m7=2~6の整数である]を用いて、文献公知の方法、例えば、『Journal.American.Chemical.Society.,126、p15046-15047、2004年』又は『Chem.Ber.,94、p3260-3275、1961年』等に記載された方法に準じて、Huisgen反応を行い、続いて保護基P1を脱保護することにより式(AM-OL-8)で表されるアミン化合物、又は式(AM-OL-8)の塩として製造することができる。
式(AM-LK-1)で表されるアミンの製造方法[式(AM-LK-1)のうち、n1=1,n2=3のp置換アミンは、国際公開第2016/152980号パンフレット等に記載された方法に準じて、製造することもできる。]:
式(SM-6)の化合物[式(SM-6)の化合物は市販化合物又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物であり;n1=1~6の整数である]及び式(RG-10)の化合物[式(RG-10)の化合物は市販化合物又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物であり;n2=2~6の整数である]を用いて、前記[式(I)のアルギン酸誘導体の製法]と同様な縮合反応を行うことにより式(IM-8)を製造することができる。
[製造方法H]<工程1>で得られる式(IM-8)の化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『Organometallics,29(23),p6619-6622;2010年』等に記載された方法に準じて、ジメチルスルホキシド等の反応に関与しない溶媒中、NaN3を反応させアジド基を導入した後、保護基P1を脱保護することにより式(AM-LK-1)で表されるアミン化合物、又は式(AM-LK-1)の塩として製造することができる。
式(SM-7)の化合物[式(SM-7)の化合物は市販化合物又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物である]及び式(RG-11)の化合物[式(RG-11)の化合物は市販化合物又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物であり;n4=2~6の整数である]を用いて、[製造方法B]<工程1>に準じる光延反応を行い、続いて水酸化ナトリウム等の塩基存在下、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水等の反応に関与しない溶媒若しくはそれらの混合溶媒中、エステル基の加水分解を行うことにより、式(IM-9)で表される化合物を製造することができる。
[製造方法J]<工程1>で得られる式(IM-9)の化合物及び式(RG-12)[式(RG-12)の化合物は市販化合物又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物であり;n3=2~6の整数である]の化合物を用いて、前記[式(I)のアルギン酸誘導体の製法]と同様な縮合反応を行うことにより縮合体が得られ、続いて保護基P1を脱保護することにより式(AM-LK-2)で表されるアミン化合物、又は式(AM-LK-2)の塩として製造することができる。
[製造方法J]<工程1>の式(SM-7)の化合物及び式(RG-13)の化合物[式(RG-13)の化合物は市販化合物又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物であり;n6=2~6の整数である]を用いて、[製造方法B]<工程1>に準じる光延反応を行い、続いて水酸化ナトリウム等の塩基存在下、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水等の反応に関与しない溶媒若しくはそれらの混合溶媒中、エステル基の加水分解を行うことにより、式(IM-10)で表される化合物を製造することができる。
[製造方法K]<工程1>で得られる式(IM-10)の化合物及び式(RG-14)[式(RG-14)の化合物は市販化合物又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物であり;n5=1~6の整数である]の化合物を用いて、前記[式(I)のアルギン酸誘導体の製法]と同様な縮合反応を行うことにより縮合体が得られ、続いて保護基P1を脱保護することにより式(AM-LK-3)で表されるアミン化合物、又は式(AM-LK-3)の塩として製造することができる。
式(SM-8)の化合物[式(SM-8)の化合物は市販化合物又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物であり]を用いて、文献公知の方法、例えば、『国際公開第2009/067663号パンフレット』等に記載された方法に準じて、臭素を付加させて後、LiN(i-Pr)2を用いて脱臭素化を行うことで式(IM-11)の化合物を製造することができる。
[製造方法L]<工程1>で得られる式(IM-11)の化合物及び式(RG-15)で表わされる化合物[式(RG-15)の化合物は市販化合物又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物であり;m1=2~6の整数である]を用いて、水素化ナトリウム等の塩基存在下、テトラヒドロフラン等の反応に関与しない溶媒中で反応させることで、側鎖が導入された化合物が得られる。続いて保護基P1を脱保護することにより、式(AM-OL-4)で表されるアミン化合物、又は式(AM-OL-4)の塩として製造することができる。
式(SM-M)の化合物及び式(RG-M-1)の化合物[式(SM-M)の化合物及び式(RG-M-1)の化合物は市販化合物又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物であり;n7=2~6の整数である]を用いて、前記[式(I)のアルギン酸誘導体の製法]と同様な縮合反応を行うことにより式(IM-M-1)で表わされる化合物を製造することができる。
<工程2>
[製造方法M]<工程1>で得られる式(IM-M-1)の化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『グリーン(Greene)らの『プロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis) 第4版、2007年、ジョン ウィリー アンド サンズ(John Wiley & Sons)』の成書に記載の方法により、保護基の種類により適宜脱保護法を選択して反応を行うことで、式(AM-LK-4)で表わされる化合物、又は式(AM-LK-4)の塩として製造することができる。
式(SM-N)の化合物及び式(RG-N-1)の化合物[式(SM-N)の化合物及び式(RG-N-1)の化合物は市販化合物又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物であり;m10=1~4、m11=1~6、m12=1~6の整数である]を用いて、前記[製造方法M]<工程1>と同様な縮合反応を行うことにより式(IM-N-1)で表わされる化合物を製造することができる。
[製造方法N]<工程1>で得られる式(IM-N-1)の化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『グリーン(Greene)らの『プロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis) 第4版、2007年、ジョン ウィリー アンド サンズ(John Wiley & Sons)』の成書に記載の方法により、保護基の種類により適宜脱保護法を選択して反応を行うことで、式(AM-OL-17)で表わされる化合物、又は式(AM-OL-17)の塩として製造することができる。
式(AM-OL-18)で表されるアミンの製造方法[式(AM-OL-18)のうち、m13=1、m14=2のアミンは、国際公開第2015/143092号パンフレット等に記載された方法に準じて、製造することもできる。]:
式(SM-P)の化合物及び式(RG-P-1)の化合物[式(SM-P)の化合物及び式(RG-P-1)の化合物は市販化合物又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物であり;m13=1~4、m14=2~6の整数である]を用いて、前記[製造方法M]<工程1>と同様な縮合反応を行うことにより式(IM-P-1)で表わされる化合物を製造することができる。
[製造方法P]<工程1>で得られる式(IM-P-1)の化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『グリーン(Greene)らの『プロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis) 第4版、2007年、ジョン ウィリー アンド サンズ(John Wiley & Sons)』の成書に記載の方法により、保護基の種類により適宜脱保護法を選択して反応を行うことで、式(AM-OL-18)で表わされる化合物、又は式(AM-OL-18)の塩として製造することができる。
式(SM-Q)の化合物及び式(RG-Q-1)の化合物[式(SM-Q)の化合物及び式(RG-Q-1)の化合物は市販化合物又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物であり;m15=1~4、m16=1~6の整数である]を用いて、前記[製造方法M]<工程1>と同様な縮合反応を行うことにより式(IM-Q-1)で表わされる化合物を製造することができる。
[製造方法Q]<工程1>で得られる式(IM-Q-1)の化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『グリーン(Greene)らの『プロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis) 第4版、2007年、ジョン ウィリー アンド サンズ(John Wiley & Sons)』の成書に記載の方法により、保護基の種類により適宜脱保護法を選択して反応を行うことで、式(AM-OL-19)で表わされる化合物、又は式(AM-OL-19)の塩として製造することができる。
式(AM-LK-5)で表されるアミンの製造方法[式(AM-LK-5)のうち、n8=1、n9=2のアミンは、国際公開第2016/152980号パンフレット等に記載された方法に準じて、製造することもできる。]:
式(SM-R)の化合物[式(SM-R)の化合物は市販化合物又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物であり;n8=1~4の整数である]及び式(RG-R-1)の化合物[式(RG-R-1)の化合物は市販化合物又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物であり;n9=1~6の整数である]を用いて、前記[製造方法M]<工程1>と同様な縮合反応を行うことにより式(IM-R-1)で表わされる化合物を製造することができる。
[製造方法R]<工程1>で得られる式(IM-R-1)の化合物を用いて、前記[製造方法H]<工程2>と同様にNaN3を反応させアジド基を導入した後、保護基P1を脱保護することにより式(AM-LK-5)で表されるアミン化合物、又は式(AM-LK-5)の塩として製造することができる。
[E=OTs基又はOMs基の場合]:
式(SM-S)の化合物[式(SM-S)の化合物は市販化合物又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物であり;n10=1~4の整数である]及びメタンスルホン酸クロライド、トシル酸クロライド、無水トシル酸等の試薬を用いて、文献公知の方法、例えば、『Journal of the American Chemical Society、136(29)、p10450-10459、2014年』等に記載された方法に準じて、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基存在下、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒など反応に関与しない溶媒、もしくはこれらの混合溶媒を用いて又は無溶媒にて、-78℃から溶媒が還流する温度で反応を行い、式(IM-S-1)で表される化合物を製造することができる。
式(SM-S)の化合物を用い、文献公知の方法、例えば、『実験化学講座 第4版 19、有機合成I、炭化水素・ハロゲン化合物、363-482頁、1992年、丸善』等に記載された方法に準じて、下記に示す各種ハロゲン化剤(塩素化剤、臭素化剤、ヨウ素化剤)及び反応に関与しない溶媒を適宜選択し、0℃から溶媒が還流する温度で反応を行うことで、式(IM-S-1)で表わされるハロゲン化化合物(E=塩素、臭素、ヨウ素)を製造することができる。
<E=塩素の場合>
塩素化剤として、塩化水素/塩化亜鉛(HCl/ZnCl2)、塩化水素/ヘキサメチルリン酸トリアミド(HCl/HMPA)、塩化チオニル(SOCl2)、四塩化炭素/トリフェニルホスフィン(CCl4/PPh3)、トリホスゲン/トリフェニルホスフィン((CCl3)2CO/PPh3)、トリホスゲン/N,N-ジメチルホルムアミド(POCl3/DMF)等の試薬を用いることで、所望の塩素化物を製造することができる。
<X=臭素の場合>
臭素化剤として、48%臭化水素酸(48%HBr)、48%臭化水素酸/硫酸(48%HBr/H2SO4)、臭化水素/臭化リチウム(HBr/LiBr)、臭化ナトリウム/硫酸(NaBr/H2SO4)、三臭化リン(PBr3)等の試薬を用いることで、所望の塩素化物を製造することができる。また、式(IM-S-1)において、E=OTs又はOMsの化合物に、臭化ナトリウム(NaBr)を反応させることでも、所望の臭素化物を製造することができる。
<X=ヨウ素の場合>
ヨウ素化剤として、ヨウ化水素酸(HI)、ヨウ素/トリフェニルホスフィン(I2/PPh3)等の試薬を用いることで、所望のヨウ素化物を製造することができる。また、 式(IM-S-1)において、E=OTs又はOMsの化合物に、ヨウ化ナトリウム(NaI)を反応させることでも、所望のヨウ素化物を製造することができる。
[製造方法S]<工程1>で得られる式(IM-S-1)の化合物を用いて、前記[製造方法H]<工程2>と同様にNaN3を反応させることで、式(IM-S-2)の化合物を製造することができる。
<工程3>
[製造方法S]<工程2>で得られる式(IM-S-2)の化合物を用いて、前記[製造方法B]<工程1>のエステル基の加水分解反応と同様にして、加水分解を行うことで、式(IM-S-3)の化合物を製造することができる。
[製造方法S]<工程3>で得られる式(IM-S-3)及び式(RG-S-1)の化合物[式(RG-S-1)の化合物は市販化合物又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物であり;n11=1~6の整数である]を用いて、前記[製造方法M]<工程1>と同様な縮合反応を行うことにより式(IM-S-4)で表わされる化合物を製造することができる。
<工程5>
[製造方法S]<工程4>で得られる式(IM-S-4)の化合物の保護基P1を脱保護することにより式(AM-LK-6)で表されるアミン化合物、又は式(AM-LK-6)の塩として製造することができる。
式(SM-M)の化合物及び式(RG-T-1)の化合物[式(SM-M)の化合物及び式(RG-T-1)の化合物は市販化合物又は市販化合物から文献公知の製造方法により製造できる化合物であり;n12=1~6の整数である]を用いて、前記[製造方法M]<工程1>と同様な縮合反応を行うことにより式(IM-T-1)で表わされる化合物を製造することができる。
<工程2>
[製造方法T]<工程1>で得られる式(IM-T-1)の化合物を用いて、文献公知の方法、例えば、『グリーン(Greene)らの『プロテクティブ・グループス・イン・オルガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis) 第4版、2007年、ジョン ウィリー アンド サンズ(John Wiley & Sons)』の成書に記載の方法により、保護基の種類により適宜脱保護法を選択して反応を行うことで、式(AM-LK-7)で表わされる化合物、又は式(AM-LK-7)の塩として製造することができる。
アルギン酸誘導体は、食品、医療、化粧品、繊維、製紙などの幅広い分野で、従来のアルギン酸の代わりに用いることができる。アルギン酸誘導体または光架橋アルギン酸構造体の好ましい用途としては、具体的には、創傷被覆材、術後癒着防止材、薬剤徐放用基材、細胞培養用基材、細胞移植用基材等の医療用材料が挙げられる。
実施例中の反応性置換基導入率(モル%)は、1H-NMR(D2O)から算出されたアルギン酸を構成する単糖(グルロン酸およびマンヌロン酸)単位のモル数に対する導入された反応性置換基のモル数の割合を示すものとする。
1重量%に調製したアルギン酸ナトリウム(持田製薬株式会社製:A-2)水溶液(43.6 mL)に、4-(4、6-ジメトキシ-1、3、5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド(DMT-MM)(111.65 mg)、1モル濃度-重曹水(403.5 μL)を加えた。この溶液に、市販のジベンゾシクロオクチン-アミン[CAS:1255942-06-3](EX1-SM、83.62 mg)のエタノール溶液(2 mL)を滴下し、室温で18時間攪拌した。塩化ナトリウム(400 mg)を加えた後、エタノール(87.2 mL)を加え、30分間室温で攪拌した。得られた沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥して、標記化合物EX1-(I)-A-2(376 mg)を淡黄色固体として得た。
1重量%に調製したアルギン酸ナトリウム(持田製薬株式会社製:A-3)水溶液(15.06 mL)に、4-(4、6-ジメトキシ-1、3、5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド(DMT-MM)(38.57 mg)、1モル濃度-重曹水(139.4 μL)を加えた。この溶液に、市販のジベンゾシクロオクチン-アミン[CAS:1255942-06-3](EX1-SM、28.88 mg)のエタノール溶液(2 mL)を滴下し、室温で23時間攪拌した。塩化ナトリウム(150 mg)を加えた後、エタノール(60.24 mL)を加え、30分間室温で攪拌した。得られた沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥して、標記化合物EX1-(I)-A-3(164 mg)を淡黄色固体として得た。
R積分比)であった。
1重量%に調製したアルギン酸ナトリウム(持田製薬株式会社製:B-2)水溶液(53.0 mL)に、4-(4、6-ジメトキシ-1、3、5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド(DMT-MM)(111.0 mg)、ジベンゾシクロオクチン-アミン[CAS:1255942-06-3](EX1-SM、36.9 mg)のエタノール(5.3 mL)溶液、1モル濃度-重曹水(113.7 μL)を加え、30℃で3時間攪拌した。塩化ナトリウム(530 mg)を加えた後、エタノール(101 mL)を加え、30分間室温で攪拌した。得られた沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥して、標記化合物EX-(I)-B-2a(465 mg)を白色固体として得た。
1重量%に調製したアルギン酸ナトリウム(持田製薬株式会社製:B-2)水溶液(35.0 mL)に、4-(4、6-ジメトキシ-1、3、5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド(DMT-MM)(14.7 mg)、ジベンゾシクロオクチン-アミン[CAS:1255942-06-3](EX1-SM、4.9 mg)、1モル濃度-重曹水(17.7 μL)、エタノール(3.5 mL)を加え、30℃で3.5時間攪拌した。塩化ナトリウム(350 mg)を加えた後、エタノール(70 mL)を加え、30分間室温で攪拌した。得られた沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥して、標記化合物EX-(I)-B-2(329 mg)を白色固体として得た。
1重量%に調製したアルギン酸ナトリウム(持田製薬株式会社製:B-2)水溶液(60.0 mL)に、4-(4、6-ジメトキシ-1、3、5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド(DMT-MM)(67.0 mg)、ジベンゾシクロオクチン-アミン[CAS:1255942-06-3](EX1-SM、16.7 mg)、1モル濃度-重曹水(60.5 μL)、エタノール(6.0 mL)を加え、30℃で3時間攪拌した。塩化ナトリウム(600 mg)を加えた後、エタノール(120 mL)を加え、30分間室温で攪拌した。得られた沈殿をろ取し、エタノールで洗浄後、減圧乾燥して、標記化合物EX-(I)-B-2c(558 mg)を白色固体として得た。
(実施例1a)と同様の方法にて、反応性置換基の導入率(NMR積分比)=4.9 mol%の標記化合物(EX1-(I)-A-2b)を得た。
(実施例3a)と同様の方法にて、反応性置換基の導入率(NMR積分比)=4.3 mol%の標記化合物(EX3-(II)-A-2b)を得た。
(実施例5a)と同様の方法にて、反応性置換基の導入率(NMR積分比)=4.9 mol%の標記化合物(EX5-(II)-A-2b)を得た。
アルギン酸をA-2に変えて(実施例7a)と同様の方法にて、反応性置換基の導入率(NMR積分比)=5.0 mol%の標記化合物(EX7-(II)-A-2)を得た。
アルギン酸をA-2に変えて(実施例8)と同様の方法にて、反応性置換基の導入率(NMR積分比)=4.4 mol%の標記化合物(EX8-(I)-A-2)を得た。
<工程1> N-(2-アミノエチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド 塩酸塩(EX9-IM-2)の合成:
反応性基又は相補的な反応性基導入率は、アルギン酸の繰り返し単位であるウロン酸単糖単位あたりに導入された反応性基又は相補的な反応性基の数を百分率で表した値を意味する。
本実施例においては、反応性基又は相補的な反応性基導入率(mol%)は、1H-NMRの積分比による計算した。又、導入率の算出に必要なアルギン酸の量は、検量線を利用したカルバゾール硫酸法により測定し、反応性基又は相補的な反応性基の量は、検量線を利用した吸光度測定法により測定することもできる。
実施例で得られた反応性基又は相補的な反応性基が導入されたアルギン酸固体を0.15 mol/LのNaClを含む10mmol/Lリン酸緩衝液(pH7.4)に溶解し0.1%又は0.2%溶液を調製し、孔径0.22μmのポリエーテルスルフォン製ろ過フィルター(Minisart High Flow Filter、Sartorius社)を通し不溶物を除いた後、ゲルろ過用サンプルとした。各サンプルのスペクトルを分光光度計DU-800(Beckman-Coulter社)により測定し、各化合物のゲルろ過における測定波長を決定した。特異的な吸収波長を持たない化合物に関しては、示差屈折計を用いた。
(ゲル安定性の測定(1))
(実施例1a)で得られたアルギン酸誘導体(EX1-(I)-A-2)、及び(実施例3a)で得られたアルギン酸誘導体(EX3-(II)-A-2)を、それぞれ濃度が1重量%となるよう水に溶かして(アルギン酸水溶液1-1)及び(アルギン酸水溶液2-1)を得た。(アルギン酸水溶液1-1)及び(アルギン酸水溶液2-1)を等量混和し、この混和した水溶液を18ゲージの注射針を装着した注射筒に入れ、この注射筒を流速1 mL/分に設定したシリンジポンプに設置し、濃度が30 mmol/Lの塩化カルシウム溶液に30秒間滴下し、5分間撹拌してアルギン酸ゲルを得た。このゲルを10 mLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で1度洗浄した後、PBS中、37℃で10分間静置して化学架橋を行い、化学架橋及びイオン架橋がされたアルギン酸ゲルを得た。このゲルに20 mLのPBSを添加し、37℃で振盪して、経時的に水溶液を回収し、回収した量と同量のPBSを補充した。試験終了後、試験溶液にアルギン酸リアーゼ(ニッポンジーン、319-08261)を5 μL添加し、37℃で2時間振盪させてゲルを全て崩壊させ、水溶液を回収した。回収した水溶液中のアルギン酸濃度をカルバゾール硫酸法により測定し、各時点の水溶液中アルギン酸濃度を既に回収したアルギン酸濃度で補正した値を、全時点のアルギン酸濃度および試験終了後のアルギン酸濃度から算出した全アルギン酸濃度で除した値を百分率で表した値を崩壊率とし、ゲル安定性の指標とした。同様にして、対照としてアルギン酸(A-2)、(EX1-(I)-A-2)及び(A-2)、(A-2)及び(EX3-(II)-A-2)を用いて架橋アルギン酸ゲル(ビーズ)を調製し、各崩壊率を測定した。
(実施例1d)で得られたアルギン酸誘導体(EX1-(I)-B-2a)、(実施例3d)で得られたアルギン酸誘導体(EX3-(II)-B-2a)、(実施例7a)で得られたアルギン酸誘導体(EX7-(II)-B-2a)、(実施例8)で得られたアルギン酸誘導体(EX8-(I)-B-2)を、それぞれ濃度が1.0w/w%となるよう水に溶かしてアルギン酸水溶液(1d-1)、(3d-1)、(7a-1)、及び(8a-1)を得た。次に、アルギン酸水溶液(1d-1)及びアルギン酸水溶液(3d-1)の等量混和溶液、アルギン酸水溶液(1d-1)及びアルギン酸水溶液(7a-1)の等量混和溶液、アルギン酸水溶液(8a-1)及びアルギン酸水溶液(3d-1)の等量混和溶液、及びアルギン酸水溶液(8a-1)及びアルギン酸水溶液(7a-1)の等量混和溶液を調整し、各混和溶液を用いて、下記のアルギン酸ゲル(ビーズ)作成方法に従い、化学架橋及びイオン架橋がされたアルギン酸ゲル(ビーズ)(A1、B1、C1、D1)を得た(表13参照)。
前記で調製された混和溶液を18ゲージの注射針を装着した注射筒に入れ、この注射筒を流速1 mL/分に設定したシリンジポンプに設置し、濃度が30 mmol/Lの塩化カルシウム溶液に30秒間滴下し、5分間撹拌してアルギン酸ゲル(ビーズ)を得る。このゲルを10 mLのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で1度洗浄した後、純水中、37℃で10分間静置して化学架橋を行い、化学架橋及びイオン架橋がされたアルギン酸ゲル(ビーズ)を得る。
前記で得られた、化学架橋及びイオン架橋がされた各アルギン酸ゲル(ビーズ)(A1~D1)に19.5 mLのPBSを添加し、37℃で振盪して、1、2、4、8、24、48、72、144時間後に水溶液を回収し、回収した量と同量のPBSを補充した。試験終了後、試験溶液にアルギン酸リアーゼ(CreativeEnzymes、 NATE-1563)を20 μL添加し、37℃で終夜振盪させてゲルを全て崩壊させ、水溶液を回収した。回収した水溶液中のアルギン酸濃度をカルバゾール硫酸法により測定し、各時点の水溶液中アルギン酸濃度を、全時点のアルギン酸濃度および試験終了後のアルギン酸濃度から算出した全アルギン酸濃度で除した値を百分率で表した値を崩壊率とし、ゲル安定性の指標とした。対照として反応性基が導入されていないアルギン酸(B-2)を用いて、前記の方法に従いアルギン酸ゲル(ビーズ)(REF)を調製し、崩壊率を測定した。
前記ゲル安定性の測定(2)の方法で得られた化学架橋及びイオン架橋がされた各アルギン酸ゲル(ビーズ)(A1~D1)に19.5 mLの5 mMエチレンジアミン四酢酸二カリウム塩二水和物(EDTA・2K)/PBS溶液を添加し、37℃で振盪して24時間後に水溶液を回収し、EDTA処理した架橋アルギン酸ゲル(ビーズ)(A2~D2)とした。試験終了後、試験溶液にアルギン酸リアーゼ(CreativeEnzymes、 NATE-1563)を10 μL添加し、37℃で終夜振盪させてゲルを全て崩壊させ、水溶液を回収した。回収した水溶液中のアルギン酸濃度をカルバゾール硫酸法により測定し、24時間後の水溶液中アルギン酸濃度を、24時間後のアルギン酸濃度および試験終了後のアルギン酸濃度から算出した全アルギン酸濃度で除した値を百分率で表した値を崩壊率とし、ゲル安定性の指標とした。同様にして、対照として反応性基が導入されていないアルギン酸(B-2)を用いてアルギン酸ゲル(ビーズ)(REF2)を作製し、崩壊率を測定した。
(実施例1g)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX1-(I)-A-2b)、(実施例3g)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX3-(II)-A-2b)、(実施例5c)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX5-(II)-A-2b)、(実施例7c)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX7-(II)-A-2)、及び(実施例9a)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX9-(I)-A-2)を、水に溶解して1.0%濃度のアルギン酸水溶液(1g-1)、(3g‐1)、(5c-1)、(7c-1)、及び(9a-1)を調製した。前記アルギン酸水溶液を(9a-1)と(5c-1)、(9a-1)と(7c-1)、(9a-1)と(3g‐1)、(1g-1)と(3g‐1)の組み合わせで等量混和し、各々の混合溶液を別個の18ゲージの注射針を装着した注射筒に入れ、注射筒を流速1 mL/分に設定したシリンジポンプに設置し、各々、濃度が30 mmol/Lの塩化カルシウム溶液に30秒間滴下し、5分間撹拌して各アルギン酸ゲルを得た。得られた各ゲルを10 mLのPBSで1度洗浄し、PBS中、37℃で10分間静置して化学架橋を行い、化学架橋アルギン酸ゲルを得た。前記各ゲルに19.5 mLのPBSを添加し、37℃で振盪して、経時的に水溶液を回収し、回収した量と同量のPBSを補充した。試験終了後、試験溶液にアルギン酸リアーゼ(ニッポンジーン、319-08261)を10 μL添加し、37℃で終夜振盪させてゲルを全て崩壊させ、水溶液を回収した。回収した水溶液中のアルギン酸濃度をカルバゾール硫酸法により測定し、各時点の水溶液中アルギン酸濃度を既に回収したアルギン酸濃度で補正した値を、全時点のアルギン酸濃度および試験終了後のアルギン酸濃度から算出した全アルギン酸濃度で除した値を百分率で表した値を崩壊率とし、ゲル安定性の指標とした。
(実施例1g)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX1-(I)-A-2b)、(実施例3g)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX3-(II)-A-2b)、(実施例5c)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX5-(II)-A-2b)、(実施例7c)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX7-(II)-A-2)、及び(実施例9a)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX9-(I)-A-2)を、水に溶解して1.0%濃度のアルギン酸水溶液(1g-1)、(3g‐1)、(5c-1)、(7c-1)、及び(9a-1)を調製した。前記アルギン酸水溶液を(9a-1)と(5c-1)、(9a-1)と(7c-1)、(9a-1)と(3g‐1)、(1g-1)と(3g‐1)の組み合わせで等量混和し、各々の混合溶液を別個の18ゲージの注射針を装着した注射筒に入れ、注射筒を流速1 mL/分に設定したシリンジポンプに設置し、各々、濃度が30 mmol/Lの塩化カルシウム溶液に30秒間滴下し、5分間撹拌して各アルギン酸ゲルを得た。得られた各ゲルを10 mLのPBSで1度洗浄し、PBS中、37℃で10分間静置して化学架橋を行い、化学架橋アルギン酸ゲルを得た。
前記各ゲルに19.5 mLの5 mMエチレンジアミン四酢酸二カリウム塩二水和物(EDTA・2K)/生理食塩水を添加し、37℃で振盪して、経時的に水溶液を回収し、回収した量と同量の5 mM EDTA・2K/生理食塩水を補充した。試験終了後(24時間後)、試験溶液にアルギン酸リアーゼ(ニッポンジーン、319-08261)を30 μL添加し、37℃で終夜振盪させてゲルを全て崩壊させ、水溶液を回収した。回収した水溶液中のアルギン酸濃度をカルバゾール硫酸法により測定し、各時点の水溶液中アルギン酸濃度を既に回収したアルギン酸濃度で補正した値を、全時点のアルギン酸濃度および試験終了後のアルギン酸濃度から算出した全アルギン酸濃度で除した値を百分率で表した値を崩壊率とし、ゲル安定性の指標とした。
(実施例1g)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX1-(I)-A-2b)、(実施例3g)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX3-(II)-A-2b)、(実施例5c)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX5-(II)-A-2b)、(実施例7c)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX7-(II)-A-2)、及び(実施例8b)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX8-(I)-A-2)を水に溶解して1.0%濃度のアルギン酸水溶液(1g-1)、(3g‐1)、(5c-1)、(7c-1)、及び(8b-1)を調製した。前記アルギン酸水溶液を(1g-1)と(5c-1)、(1g-1)と(7c-1)、(8b-1)と(5c-1)、(8b-1)と(7c-1)、(8b-1)と(3g‐1)、(1g-1)と(3g‐1)の組み合わせで等量混和し、各々の混合溶液を別個の18ゲージの注射針を装着した注射筒に入れ、各々の混合溶液を別個の18ゲージの注射針を装着した注射筒に入れ、注射筒を流速1 mL/分に設定したシリンジポンプに設置し、各々、濃度が30 mmol/Lの塩化カルシウム溶液に30秒間滴下し、5分間撹拌して各アルギン酸ゲルを得た。得られた各ゲルを10 mLのPBSで1度洗浄し、PBS中、37℃で10分間静置して化学架橋を行い、化学架橋アルギン酸ゲルを得た。このゲルに19.5 mLのPBSを添加し、37℃で振盪して、経時的に水溶液を回収し、回収した量と同量のPBSを補充した。試験終了後、試験溶液にアルギン酸リアーゼ(ニッポンジーン、319-08261)を10 μL添加し、37℃で終夜振盪させてゲルを全て崩壊させ、水溶液を回収した。回収した水溶液中のアルギン酸濃度をカルバゾール硫酸法により測定し、各時点までの溶出アルギン酸量を、全時点のアルギン酸濃度および試験終了後のアルギン酸濃度から算出した総アルギン酸量で除した値を百分率で表した値を崩壊率とし、ゲル安定性の指標とした。
(実施例1g)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX1-(I)-A-2b)、(実施例3g)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX3-(II)-A-2b)、(実施例5c)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX5-(II)-A-2b)、(実施例7c)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX7-(II)-A-2)、及び(実施例8b)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX8-(I)-A-2)を水に溶解して1.0%濃度のアルギン酸水溶液(1g-1)、(3g‐1)、(5c-1)、(7c-1)、及び(8b-1)を調製した。前記アルギン酸水溶液を(1g-1)と(5c-1)、(1g-1)と(7c-1)、(8b-1)と(5c-1)、(8b-1)と(7c-1)、(8b-1)と(3g‐1)、(1g-1)と(3g‐1)の組み合わせで等量混和し、各々の混合溶液を別個の18ゲージの注射針を装着した注射筒に入れ、各々の混合溶液を別個の18ゲージの注射針を装着した注射筒に入れ、注射筒を流速1 mL/分に設定したシリンジポンプに設置し、各々、濃度が30 mmol/Lの塩化カルシウム溶液に30秒間滴下し、5分間撹拌して各アルギン酸ゲルを得た。このゲルに19.5 mLの5 mMエチレンジアミン四酢酸二カリウム塩二水和物(EDTA・2K)/生理食塩水を添加し、37℃で振盪して、経時的に水溶液を回収し、回収した量と同量の5 mM EDTA・2K/生理食塩水を補充した。試験終了後(24時間後)、試験溶液にアルギン酸リアーゼ(ニッポンジーン、319-08261)を30 μL添加し、37℃で終夜振盪させてゲルを全て崩壊させ、水溶液を回収した。回収した水溶液中のアルギン酸濃度をカルバゾール硫酸法により測定し、各時点までの溶出アルギン酸量を、全時点のアルギン酸濃度および試験終了後のアルギン酸濃度から算出した総アルギン酸量で除した値を百分率で表した値を崩壊率とし、ゲル安定性の指標とした。
(実施例1g)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX1-(I)-A-2b)、(実施例3g)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX3-(II)-A-2b)、(実施例10)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX10-(II)-A-2)、(実施例11)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX11-(II)-A-2)、(実施例12)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX12-(II)-A-2)、(実施例13)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX13-(II)-A-2)、(実施例14)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX14-(II)-A-2)、及び(実施例15)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX15-(I)-A-2)を水に溶解して1.0%濃度のアルギン酸水溶液(1g-1)、(3g‐1)、(10-1)、(11-1)、(12-1)、(13-1)、(14-1)、及び(15-1)を調製した。前記アルギン酸水溶液を(3g-1)と(15-1)、(1g-1)と(10-1)、(1g-1)と(11-1)、(1g-1)と(12-1)、(1g-1)と(13-1)、(1g-1)と(14-1)、(1g-1)と(3g‐1)の組み合わせで等量混和し、各々の混合溶液を別個の18ゲージの注射針を装着した注射筒に入れ、各々の混合溶液を別個の18ゲージの注射針を装着した注射筒に入れ、注射筒を流速1 mL/分に設定したシリンジポンプに設置し、各々、濃度が30 mmol/Lの塩化カルシウム溶液に30秒間滴下し、5分間撹拌して各アルギン酸ゲルを得た。このゲルを10 mLのPBSで1度洗浄し、PBS中、37℃で10分間静置して化学架橋を行い、化学架橋アルギン酸ゲルを得た。このゲルに19.5 mLのPBSを添加し、37℃で振盪して、経時的に水溶液を回収し、回収した量と同量のPBSを補充した。試験終了後、試験溶液にアルギン酸リアーゼ(ニッポンジーン、319-08261)を10 μL添加し、37℃で終夜振盪させてゲルを全て崩壊させ、水溶液を回収した。回収した水溶液中のアルギン酸濃度をカルバゾール硫酸法により測定し、各時点までの溶出アルギン酸量を、全時点のアルギン酸濃度および試験終了後のアルギン酸濃度から算出した総アルギン酸量で除した値を百分率で表した値を崩壊率とし、ゲル安定性の指標とした。
(実施例1g)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX1-(I)-A-2b)、(実施例3g)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX3-(II)-A-2b)、(実施例10)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX10-(II)-A-2)、(実施例11)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX11-(II)-A-2)、(実施例12)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX12-(II)-A-2)、(実施例13)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX13-(II)-A-2)、(実施例14)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX14-(II)-A-2)、及び(実施例15)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX15-(I)-A-2)を水に溶解して1.0%濃度のアルギン酸水溶液(1g-1)、(3g‐1)、(10-1)、(11-1)、(12-1)、(13-1)、(14-1)、及び(15-1)を調製した。前記アルギン酸水溶液を(3g-1)と(15-1)、(1g-1)と(10-1)、(1g-1)と(11-1)、(1g-1)と(12-1)、(1g-1)と(13-1)、(1g-1)と(14-1)、(1g-1)と(3g‐1)の組み合わせで等量混和し、各々の混合溶液を別個の18ゲージの注射針を装着した注射筒に入れ、各々の混合溶液を別個の18ゲージの注射針を装着した注射筒に入れ、注射筒を流速1 mL/分に設定したシリンジポンプに設置し、各々、濃度が30 mmol/Lの塩化カルシウム溶液に30秒間滴下し、5分間撹拌して各アルギン酸ゲルを得た。
各ゲルに19.5 mLの5 mMエチレンジアミン四酢酸二カリウム塩二水和物(EDTA・2K)/生理食塩水を添加し、37℃で振盪して、経時的に水溶液を回収し、回収した量と同量の5 mM EDTA・2K/生理食塩水を補充した。試験終了後(24時間後)、試験溶液にアルギン酸リアーゼ(ニッポンジーン、319-08261)を30 μL添加し、37℃で終夜振盪させてゲルを全て崩壊させ、水溶液を回収した。回収した水溶液中のアルギン酸濃度をカルバゾール硫酸法により測定し、各時点までの溶出アルギン酸量を、全時点のアルギン酸濃度および試験終了後のアルギン酸濃度から算出した総アルギン酸量で除した値を百分率で表した値を崩壊率とし、ゲル安定性の指標とした。
(ゲル透過性の測定(1))
(実施例1a)で得られたアルギン酸誘導体(EX1-(I)-A-2)、及び(実施例3a)で得られたアルギン酸誘導体(EX3-(II)-A-2)を、濃度が2%となるよう水に溶かして、(アルギン酸水溶液1-2)及び(アルギン酸水溶液2-2)を得た。さらに(アルギン酸水溶液1-2)に1 mg/mLに調製した分子量200万のフルオレセインイソチオシアナート-デキストラン(シグマアルドリッチ、FD2000S)若しくは分子量15万のフルオレセインイソチオシアナート-デキストラン(シグマアルドリッチ、FD150S)を等量加え、(アルギン酸水溶液3)又は(アルギン酸水溶液4)を得た。また(アルギン酸水溶液2-2)に生理食塩水を等量加え、(アルギン酸水溶液5)を得た。
(実施例1d)で得られたアルギン酸誘導体(EX1-(I)-B-2a)、(実施例3d)で得られたアルギン酸誘導体(EX3-(II)-B-2a)、(実施例7a)で得られたアルギン酸誘導体(EX7-(II)-B-2a)、(実施例8)で得られたアルギン酸誘導体(EX8-(I)-B-2)を、それぞれ濃度が1.5 w/w%となるよう水に溶かしてアルギン酸水溶液(1d-2)、(3d-2)、(7a-2)、及び(8a-2)を得た。更に(アルギン酸水溶液3d-2)に、1 mg/mLに調製した分子量200万のフルオレセインイソチオシアナート-デキストラン(シグマアルドリッチ、FD2000S)若しくは分子量15万のフルオレセインイソチオシアナート-デキストラン(シグマアルドリッチ、FD150S)を加え、(アルギン酸水溶液3d-2-A)又は(アルギン酸水溶液3d-2-B)を得た。同様に(アルギン酸水溶液7a-2)に、1 mg/mLに調製した分子量200万のフルオレセインイソチオシアナート-デキストラン(シグマアルドリッチ、FD2000S)若しくは分子量15万のフルオレセインイソチオシアナート-デキストラン(シグマアルドリッチ、FD150S)を加え、(アルギン酸水溶液7a-2-A)又は(アルギン酸水溶液7a-2-B)を得た。
(実施例3g)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX3-(II)-A-2b)、(実施例5c)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX5-(II)-A-2b)、及び(実施例7c)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX7-(II)-A-2)を
濃度が2.0%となるよう水に溶かしてアルギン酸水溶液を調製し、このアルギン酸水溶液に2/5容量の1 mg/mLに調製した分子量15万のフルオレセインイソチオシアナート-デキストラン(シグマアルドリッチ、FD150S)、及び3/5容量の水を加え、0.2 mg/mLフルオレセインイソチオシアナート-デキストラン含有1.0%アルギン酸水溶液(3g‐2)、(5c-2)、及び(7c-2)を調製した。さらに、(実施例1g)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX1-(I)-A-2b)、及び(実施例9a)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX9-(I)-A-2)を濃度が1.0%となるよう水に溶かしてそれぞれアルギン酸水溶液(1g-1)、及び(9a‐1)を調製した。前記アルギン酸水溶液を(9a‐1)と(5c-2)、(9a‐1)と(7c-2)、(9a‐1)と(3g‐2)、(1g-1)と(3g‐2)の組み合わせで等量混和し、濃度が30 mmol/Lの塩化カルシウム溶液を40 mL添加し、5分間撹拌してアルギン酸ゲルを得た。このゲルを10 mLの生理食塩水で1度洗浄し、生理食塩水中、37℃で10分間静置して化学架橋を行い、フルオレセインイソチオシアナート-デキストラン内包化学架橋アルギン酸ゲルを各々得た。各ゲルに19.5 mLの生理食塩水を添加し、37℃で振盪して、経時的に水溶液を回収し、回収した量と同量の生理食塩水を補充した。試験終了後(24時間後)、試験溶液にアルギン酸リアーゼ(ニッポンジーン、319-08261)を10 μL添加し、37℃で3時間以上振盪させてゲルを全て崩壊させ、水溶液を回収した。回収した水溶液中のデキストラン濃度を蛍光定量法(励起光:485nm、蛍光:535nm)により測定し、各時点のデキストラン濃度を試験終了後のデキストラン濃度で除した値を百分率で表した値を透過率とした。
(実施例3g)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX3-(II)-A-2b)、(実施例5c)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX5-(II)-A-2b)、及び(実施例7c)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX7-(II)-A-2)を
濃度が2.0%となるよう水に溶かしてアルギン酸水溶液を調製し、このアルギン酸水溶液に2/5容量の1 mg/mLに調製した分子量15万のフルオレセインイソチオシアナート-デキストラン(シグマアルドリッチ、FD150S)、及び3/5容量の水を加え、0.2 mg/mLフルオレセインイソチオシアナート-デキストラン含有1.0%アルギン酸水溶液(3g‐2)、(5c-2)、及び(7c-2)を調製した。さらに、(実施例1g)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX1-(I)-A-2b)、及び(実施例8b)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX8-(I)-A-2)を濃度が1.0%となるよう水に溶かしてそれぞれアルギン酸水溶液(1g-1)、及び(8b‐1)を調製した。これらをそれぞれ、(1g-1)と(5c-2)、(1g-1)と(7c-2)、(8b‐1)と(5c-2)、(8b‐1)と(7c-2)、(8b‐1)と(3g‐2)、(1g-1)と(3g‐2)の組み合わせで等量混和し、濃度が30 mmol/Lの塩化カルシウム溶液を40 mL添加し、5分間撹拌してアルギン酸ゲルを得た。このゲルを10 mLの生理食塩水で1度洗浄し、生理食塩水中、37℃で10分間静置して化学架橋を行い、フルオレセインイソチオシアナート-デキストラン内包化学架橋アルギン酸ゲルを各々得た。各ゲルに19.5 mLの生理食塩水を添加し、37℃で振盪して、経時的に水溶液を回収し、回収した量と同量の生理食塩水を補充した。試験終了後(24時間後)、試験溶液にアルギン酸リアーゼ(ニッポンジーン、319-08261)を10 μL添加し、37℃で3時間以上振盪させてゲルを全て崩壊させ、水溶液を回収した。回収した水溶液中のデキストラン濃度を蛍光定量法(励起光:485nm、蛍光:535nm)により測定し、各時点のデキストラン濃度を試験終了後のデキストラン濃度で除した値を百分率で表した値を透過率とした。
(実施例3g)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX3-(II)-A-2b)、(実施例10)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX10-(II)-A-2)、(実施例11)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX11-(II)-A-2)、(実施例12)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX12-(II)-A-2)、(実施例13)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX13-(II)-A-2)、及び(実施例14)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX14-(II)-A-2)、を、濃度が2.0%となるよう水に溶かしてアルギン酸水溶液を調製し、このアルギン酸水溶液に2/5容量の1 mg/mLに調製した分子量15万のフルオレセインイソチオシアナート-デキストラン(シグマアルドリッチ、FD150S)、及び3/5容量の水を加え、0.2 mg/mLフルオレセインイソチオシアナート-デキストラン含有1.0%アルギン酸水溶液(3g‐2)、(10-2)、(11-2)、(12-2)、(13-2)、及び(14-2)を調製した。さらに、(実施例1g)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX1-(I)-A-2b)、及び(実施例15)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX15-(I)-A-2)を、濃度が1.0%となるよう水に溶かしてそれぞれアルギン酸水溶液(1g-1)、及び(15‐1)を調製した。これらをそれぞれ、(15-1)と(3g‐2)、(1g-1)と(10-2)、(1g-1)と(11-2)、(1g-1)と(12-2)、(1g-1)と(13-2)、(1g-1)と(14-2)、(1g-1)と(3g‐2)の組み合わせで等量混和し、濃度が30 mmol/Lの塩化カルシウム溶液を40 mL添加し、5分間撹拌してアルギン酸ゲルを得た。このゲルを10 mLの生理食塩水で1度洗浄し、生理食塩水中、37℃で10分間静置して化学架橋を行い、フルオレセインイソチオシアナート-デキストラン内包化学架橋アルギン酸ゲルを各々得た。各ゲルに19.5 mLの生理食塩水を添加し、37℃で振盪して、経時的に水溶液を回収し、回収した量と同量の生理食塩水を補充した。試験終了後(24時間後)、試験溶液にアルギン酸リアーゼ(ニッポンジーン、319-08261)を10 μL添加し、37℃で3時間以上振盪させてゲルを全て崩壊させ、水溶液を回収した。回収した水溶液中のデキストラン濃度を蛍光定量法(励起光:485nm、蛍光:535nm)により測定し、各時点のデキストラン濃度を試験終了後のデキストラン濃度で除した値を百分率で表した値を透過率とした。
(実施例1d)と同様の方法で製造した導入率(NMR積分比)=0.9 mol%のアルギン酸誘導体(EX1-(I)-B-2-L)、(実施例3d)と同様の方法で製造した導入率(NMR積分比)=0.6 mol%のアルギン酸誘導体(EX3-(II)-B-2-L)、(実施例7a)と同様の方法で製造した導入率(NMR積分比)=0.9 mol%のアルギン酸誘導体(EX7-(II)-B-2-L)、(実施例8)と同様の方法で製造した導入率(NMR積分比)=0.3 mol%のアルギン酸誘導体(EX8-(I)-B-2-L)を、それぞれ濃度が1.5 w/w%となるよう生理食塩水に溶かしてアルギン酸水溶液(1d-L)、(3d-L)、(7a-L)、(8a-L)を得た。
さらに(アルギン酸水溶液3d-L)、(アルギン酸水溶液7a-L)に、1.5×107 cells/mLに調製したCHO細胞のPBS懸濁液をそれぞれ加え、(アルギン酸水溶液3d-LC)又は(アルギン酸水溶液7a-LC)を得た。
(実施例1g)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX1-(I)-A-2b)、(実施例3g)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX3-(II)-A-2b)、(実施例5c)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX5-(II)-A-2b)、(実施例7c)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX7-(II)-A-2)、及び(実施例8b)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX8-(I)-A-2)、(実施例9a)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX9-(I)-A-2)、(実施例10)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX10-(II)-A-2)、(実施例11)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX11-(II)-A-2)、(実施例12)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX12-(II)-A-2)、(実施例13)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX13-(II)-A-2)、(実施例14)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX14-(II)-A-2)、及び(実施例15)で得た反応性置換基導入アルギン酸(EX15-(I)-A-2)を水に溶かして架橋基導入アルギン酸溶液とした。これをミニザルトハイフロー(ザルトリウス、16532GUK)で濾過滅菌した後、1.0%架橋基導入アルギン酸/生理食塩水溶液を調製した。細胞濃度5×10^3 cells/wellとなるよう96wellプレートに播種した後1日培養したHeLa細胞に、1.0%架橋基架橋基導入アルギン酸/生理食塩水溶液を(実施例1g)、(実施例8b)、(実施例9a)、又は(実施例15)と(実施例3g)の組み合わせ、および(実施例1g)と(実施例5c)、(実施例7c)、(実施例10)、(実施例11)、(実施例12)、(実施例13)、又は(実施例14)の組み合わせで終濃度0.1%となるよう添加し、1日培養後に細胞毒性の指標としてATP活性をCellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega、G7571)で評価した。
Claims (17)
- 架橋としてHuisgen反応により形成されるトリアゾール環による化学架橋、及び2価金属イオン(カルシウムイオンは除く)により部分的に形成されるイオン架橋を含み、化学架橋が、式(I)のアルギン酸誘導体及び式(II)のアルギン酸誘導体を混合してHuisgen反応を行うことにより得られたものである、架橋アルギン酸。
[式(I)のアルギン酸誘導体]:
アルギン酸の任意の1つ以上のカルボキシル基にアミド結合及び2価のリンカー(-L1-)を介して、環状アルキン基(Akn)が導入された、下記式(I):
[式(II)のアルギン酸誘導体]:
アルギン酸の任意の1つ以上のカルボキシル基にアミド結合及び2価のリンカー(-L2-)を介して、アジド基が導入された、下記式(II):
- 式(I)のアルギン酸誘導体のAkn-L1-NH2基(Akn、及び-L1-は、請求項1中の定義と同じである)の導入率が、0.1%~30%である、請求項1の架橋アルギン酸。
- 式(I)のアルギン酸誘導体のゲルろ過クロマトグラフィー法により測定した重量平均分子量が、10万Da~300万Daである、請求項1の架橋アルギン酸。
- 式(II)のアルギン酸誘導体のN3-L2-NH2基(-L2-は、請求項1中の定義と同じである)の導入率が、0.1%~30%である、請求項1の架橋アルギン酸。
- 式(II)のアルギン酸誘導体のゲルろ過クロマトグラフィー法により測定した重量平均分子量が、10万Da~300万Daである、請求項1の架橋アルギン酸。
- 請求項1に記載の式(I)のアルギン酸誘導体及び式(II)のアルギン酸誘導体を混合したアルギン酸誘導体の混合溶液を、2価金属イオンが含まれる溶液(塩化カルシウム溶液を除く)中に滴下することで得られる架橋アルギン酸構造体。
- 式(I)のアルギン酸誘導体のAkn-L1-NH2基(Akn、及び-L1-は、請求項1中の定義と同じである)の導入率が、0.1%~30%である、請求項6の架橋アルギン酸構造体。
- 式(I)のアルギン酸誘導体のゲルろ過クロマトグラフィー法により測定した重量平均分子量が、10万Da~300万Daである、請求項6の架橋アルギン酸構造体。
- 式(II)のアルギン酸誘導体のN3-L2-NH2基(-L2-は、請求項1中の定義と同じである)の導入率が、0.1%~30%である、請求項6の架橋アルギン酸構造体。
- 式(II)のアルギン酸誘導体のゲルろ過クロマトグラフィー法により測定した重量平均分子量が、10万Da~300万Daである、請求項6の架橋アルギン酸構造体。
- 架橋としてHuisgen反応により形成されるトリアゾール環による化学架橋、及び2価金属イオン(カルシウムイオンは除く)により部分的に形成されるイオン架橋を含む、請求項6~10のいずれか1項に記載の架橋アルギン酸構造体。
- 請求項1に記載の式(I)のアルギン酸誘導体及び式(II)のアルギン酸誘導体を混合したアルギン酸誘導体の混合溶液を、2価金属イオンが含まれる溶液(塩化カルシウム溶液を除く)中に滴下して、請求項6~11のいずれか1項に記載の架橋アルギン酸構造体を得ることを含む、架橋アルギン酸構造体を製造する方法。
- ビーズ又は略球形のゲルである、請求項6~11のいずれか1項に記載の架橋アルギン酸構造体。
- 請求項6~11および13のいずれか1項に記載の架橋アルギン酸構造体を含む医療用材料。
- ビーズ又は略球形のゲルである、請求項14に記載の医療用材料。
- 生体適合性がある、請求項1~5のいずれか1項に記載の架橋アルギン酸、又は請求項6~11および13のいずれか1項に記載の架橋アルギン酸構造体。
- 請求項1~5のいずれか1項に記載の架橋アルギン酸、又は請求項6~11および13のいずれか1項に記載の架橋アルギン酸構造体を含む、生体適合性材料。
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