JP7048708B2 - 人工心臓弁リーフレットの平面部における垂直接合区域 - Google Patents

Description

本開示は、概して人工弁に関し、より具体的には合成可撓性心臓弁リーフレットの形状に関する。

リーフレットの開閉という反復負荷の下では、心臓弁リーフレットに使用する合成材料の耐久性は、部分的に、リーフレットとフレームの間の負荷の分散に依存する。さらに、リーフレットが閉位置にある時はリーフレットに実質的に負荷がかかる。リーフレットの機械的な故障が、例えば、可撓性リーフレットが比較的強固なフレームで支持される位置である取り付けエッジ位置で発生し得る。リーフレット開閉という反復負荷がかかる結果、リーフレットの材質に部分的に依存して、疲労、クリープ、その他のメカニズムによる材料の故障が発生する。取り付けエッジ位置の機械的な故障は、特に合成リーフレットで発生することが多い。

弁のリーフレットの耐久性は、開閉サイクル中のリーフレットの曲げ特性の関数でもある。小半径の屈曲、ひだ、及び交差ひだがあると、リーフレットに高応力領域が発生し得る。このような高応力領域が発生すれば、反復負荷の下で穴と断裂が形成され得る。

人工弁を送達するには、外科手技又は経カテーテル手技を採用し得る。外科用弁は、直視下心臓外科手技を用いて患者の体内に植え込まれる。経カテーテル用の弁は、アクセスや送達のため様々な直径にする必要があるが、対照的に、外科用弁は、固定の直径を有するように製造するのが一般的である。外科用弁は通常、天然の組織開口部に縫合できるようにするため、弁の周囲に縫合カフが設けられる。

上述の弁の耐久性の問題に加えて、経カテーテル弁の場合、圧縮と膨張が行われる関係で、取り扱い時及び展開時の応力にも耐え得ることが必要とされる。

合成心臓弁リーフレットの「好ましい」形状について、これまでに多数説明されているが、様々な形状がある。一時的な三次元形状として、球形、円筒形から、球と交差する円錐台、「ａｌｐｈａｒａｂｏｌａ」等、様々である。「好ましい」とされることが最も多い形状は、天然のヒト大動脈弁をモデルにしたものである。自然界により天然組織が心臓弁を形成する上で最適な形状が決定されてきたが、我々は、合成材料には当てはまらないことを発見した。

記載の実施形態は、心臓弁置換等の弁置換のための装置、システム、及び方法に関するものである。より具体的には、記載の実施形態は、リーフレットが平面中央領域を有する可撓性リーフレット弁装置に関する。弁が圧力下にないときに、平面区域の存在を決定できる。平面区域は、切頂上部を画定する切頂二等辺三角形の形状または等脚台形の形状で存在する。リーフレットのリーフレット自由縁における切頂上部の幅は、閉状態かつ完全に加圧された状態で、リーフレットの完全接合が達成されるように選択される。

人工弁は、リーフレットフレーム及び複数のリーフレットを有するように設けられる。リーフレットは、リーフレットフレームに連結される。各リーフレットは、リーフレット自由縁及び基部を含む。各リーフレットは、中央領域内に平面区域を有し、ここで平面区域は実質的に平面であり、平面区域は、ある面積を有する形状を画定する。この面積は、リーフレット自由縁よりもリーフレット基部に近いほど大きくなる。平面区域は、リーフレット自由縁まで広がり、切頂上部を画定し、ここでリーフレット自由縁に沿って測定される切頂上部の上部幅はゼロより大きい。各リーフレットは、リーフレット自由縁に隣接する面積によって画定される接合区域を有し、リーフレットが閉位置にあるとき、リーフレット自由縁は隣接するリーフレットに接触する。また、接合高さは、弁のＸ軸に平行な軸方向に沿って測定される接合区域の長さとして定義される。これは、垂直接合区域とも呼ばれ、ここで接合高さがゼロよりも大きい。本明細書で使用される用語「垂直」は、図１Ａに示すような弁のＸ軸に平行な方向を指す。

人工心臓弁の製作方法は、概ね管状形状を有するリーフレットフレームを設けること、ここで該リーフレットフレームは複数のリーフレット窓を画定し、該リーフレット窓の各々は２つのリーフレット窓側部と、リーフレット窓基部と、リーフレット窓上部とを含む；フィルムを設けること；該フィルムを該リーフレットフレームの周囲に巻き付けて、複数層のフィルムを更なる層のフィルムに接触させて、各リーフレット窓から広がる少なくとも１つのリーフレットを画定すること；並びに該フィルム層を、そのフィルム層自身とリーフレットフレームに接着させること；を含み、ここで、各リーフレットは、２つのリーフレット側部と、リーフレット基部と、該リーフレット基部とは反対側のリーフレット自由縁とを有する実質的に等脚台形の形状を有し、２つのリーフレット側部は、リーフレット基部から分岐し、リーフレット基部は、実質的に平坦であり、リーフレット基部は、窓基部に連結され、概して環状の支持構造を設けるように２つのリーフレット側部の各々が２つの窓側部の１つと連結され、各リーフレットは、中央領域内に平面区域を有し，平面区域は実質的に平面であり、平面区域はある面積を有する形状を画定し、該面積は、リーフレット自由縁よりも基部に近いほど大きくなり、平面区域は、切頂上部を画定するリーフレット自由縁まで広がり、リーフレット自由縁に沿って測定される切頂上部の上部幅は、ゼロより大きく、各リーフレットは、リーフレットが閉位置にあるときに隣接するリーフレットと接触するリーフレット自由縁に隣接する面積によって画定される接合区域を有し、該接合区域は、軸方向に沿って測定される接合区域の長さとして接合高さを画定し、軸方向に沿って測定される接合区域は垂直接合区域とも呼ばれ、該接合高さがゼロよりも大きい。

添付の図面は、本開示の理解を深めることができるように本明細書に含まれ、本明細書に援用されて本明細書の一部を成し、本明細書に記載の実施形態を図解し、本開示で論じる原理を本明細書と共に説明するものである。

図１Ａは、一実施形態に係る人工弁の側面図である。

図１Ｂは、図１Ａの実施形態に係る弁の斜視図である。

図１Ｃは、開構成にある図２Ａの実施形態に係る人工弁の軸線方向図である。

図１Ｄは、閉構成にある図２Ａの実施形態に係る人工弁の軸線方向図である。

図２は、リーフレットフレームを平らに広げた一実施形態を表す図である。

図３Ａは、解剖学的組織内にある経カテーテル送達システムの一実施形態の側面図である。

図３Ｂは、解剖学的組織内にある外科用人工弁の一実施形態の側面図である。

図４は、リーフレットフレームを平らに広げた一実施形態を表す図である。

図５は、別の実施形態に係るリーフレットの斜視図である。

図６は、組立てマンドレルにあるリーフレットフレームの一実施形態の側面図である。

図７Ａは、切断マンドレルにあるリーフレットフレームの一実施形態の側面図である。

図７Ｂは、図７Ａの組立てマンドレルにあるリーフレットフレームの斜視図である。

当業者であれば、意図された機能を果たすように構成された任意の数の方法及び装置により、本開示の種々の態様が実現可能であることを容易に認識するであろう。言い換えれば、他の方法及び装置を本明細書に援用して、意図された機能を果たすことができる。なお、本明細書で参照する添付の図面は、必ずしも縮尺通りに作成されたものではなく、本開示の種々の態様を図解するために誇張されている場合があることにも留意すべきであり、この点で、これらの図面を限定的なものと解釈すべきではない。

本明細書に記載の実施形態は、種々の原理及び見解との関連で説明される場合があるが、記載の実施形態は理論に拘束されるものではない。例えば、本明細書では、人工弁に関連して、より具体的には心臓人工弁に関連して実施形態が記載されている。しかしながら、本開示の範囲内にある実施形態を、任意の弁又は類似構造若しくは類似機能の機構に適用することができる。さらに、本開示の範囲内にある実施形態を、心臓以外の用途に適用することもできる。

本明細書において人工弁の文脈で使用する「リーフレット」という語は、一方向弁の構成部品を意味し、ここで、該リーフレットは、差圧の影響下で開位置と閉位置の間を移動するように動作できる。開位置にあるとき、リーフレットは、弁を通じた血液の流れを可能にする。閉位置にあるとき、リーフレットは、弁を通じた血液の流れを実質的に遮断する。複数のリーフレットを備える実施形態では、各リーフレットは、少なくとも１つの隣接するリーフレットと協調して血液の逆流を阻止する。血液の差圧は例えば心室や心房の収縮により発生し、このような差圧は通常、リーフレットの閉鎖時にリーフレットの片側に流体圧力が蓄積することにより生じる。弁の流入側の圧力が弁の流出側圧力より高くなると、リーフレットが開き、開いたリーフレットを通って血液が流れる。弁を流れた血流が近くのチャンバ又は血管に流入すると、流入側の圧力が流出側の圧力と等しくなる。

本明細書で使用する「膜」という語は、延伸フルオロポリマー等（ただしこれに限定されない）の単一組成物を含むシート状材料を指す。

本明細書で使用する「複合材料」という語は、膜（例えば延伸フルオロポリマーが挙げられるが、これに限定されない）とエラストマー（例えばフルオロエラストマーが挙げられるが、これに限定されない）の組み合わせを指す。エラストマーは、膜の多孔質構造内に吸収されていてよく、膜の片側又は両側にコーティングされていてもよく、或いは膜へのコーティングと吸収の組み合わせであってもよい。

本明細書で使用する「積層物」という語は、膜、複合材料、又は他の材料（例えばエラストマー）、及びこれらの組み合わせから成る複数の層を指す。

本明細書で使用する「フィルム」という語は、概して、膜、複合材料、又は積層物の１つ又は複数を指す。

本明細書で使用する「生体適合材料」という語は、概して、フィルム、あるいはウシ心膜等の生体物質を指す（ただしこれらに限定されない）。

「リーフレット窓」という語は、リーフレットの付け根からリーフレットフレームにより画定される空間と定義される。リーフレットは、リーフレットフレーム要素から伸びてよく、或いはリーフレットフレーム要素の近傍に間隔を空けて配置されてもよい。

「天然弁開口部」及び「組織開口部」という語は、人工弁の配置先としてよい解剖学的構造を指す。このような解剖学的構造の例として、心臓弁が外科的に除去済みであるか又は未除去の場所が挙げられるが、これに限定されない。人工弁の配置先としてよい他の解剖学的構造の例として、静脈、動脈、管、及びシャントが挙げられると理解される（ただしこれらに限定されない）。本明細書では天然弁を人工弁と置換することに言及しているが、弁開口部又は植え込み部位とは、特定目的で弁の設置先としてよい合成導管又は生体導管内の任意の場所も指し、したがって、本明細書に記載の実施形態の範囲は弁置換に限定されないものと理解および認識される。

本明細書で使用する「連結する」という語は、直接的か間接的かを問わず、且つ持続的か一時的かを問わずに、連結、接続、取り付け、接着、貼付、又は結合することを意味する。

本明細書に記載の実施形態は、心臓弁置換等（ただしこれに限定されない）の外科的配置及び経カテーテル的配置に適した人工弁の装置、システム、及び方法を含む。この弁は一方向弁として動作可能であり、流体差圧に応じてリーフレットが開くと、弁が画定する弁開口部への流れが可能になり、リーフレットが閉じると、弁開口部が遮断され流れが阻止される。

本明細書に記載の実施形態は、制御されたリーフレット開放に関連する。弁リーフレットの耐久性は、開閉サイクル中にリーフレットが示す曲げ特性により概ね制御される。小半径の曲げ、ひだ、特に交差ひだがあると、リーフレットに高応力領域が発生し得る。このような高応力領域が、反復負荷の下で穴と断裂の形成を引き起こす。

本開示で特定する設計は、合成材料から作られたリーフレットを、天然弁の複製に基づく弁と比較して最小のストレス条件下に置く意図である。これは、リーフレットの材料における座屈（ｂｕｃｋｌｉｎｇ）を減少させることにより達成される。リーフレット形状の２つの機構が、座屈及びひだの形成を最小限に抑えるのに特に重要であることが発見された。薄く弾性の高いリーフレットでは、曲がるとセロファン様になる傾向があることから、特に重要である。リーフレットの曲げが制御されていない場合、ひだが形成されるだけでなく、ひだが交差する結果、曲げに抵抗する一時的な三次元構造が形成されて、リーフレットの開閉動作が低速になる。本明細書の実施形態によれば、リーフレットの余剰な（ｒｅｄｕｎｄａｎｔ）接合区域を許容する機構が弁のリーフレットに設けられる。

弁
図１Ａは、一実施形態に係る弁１００の側面図である。図１Ｂは、図１Ａの弁１００の斜視図である。図１Ｃおよび１Ｄはそれぞれ、開構成及び閉構成にある図１Ａの弁１００の軸線方向図である。弁１００は、リーフレットフレーム１３０及びフィルム１６０を備え、これがリーフレット１４０を画定する。図２は、概して管状形状の弁１００をよりわかりやすく図示するために、図１Ａの弁１００のリーフレットフレーム１３０を、長手方向に切断して広げた側面図である。図１Ａ、１Ｂ、及び１Ｄにおいて、リーフレット１４０は特徴をよりわかりやすく示すために若干開けて描かれているが、完全に閉じた弁１００ではリーフレット１４０のリーフレット自由縁１４２が下流流体圧力の影響下で寄り集まって合体して弁を閉じ、下流血液が弁を通って逆流するのを防ぐのが理解される。

リーフレットフレーム
一実施形態によれば、リーフレットフレーム１３０は、図１Ａ～１Ｄに示すように、概ね管状の部材である。経カテーテルの実施形態では、リーフレットフレーム１３０は、異なる直径の間で圧縮と拡張ができるように作用できる。リーフレットフレーム１３０は、リーフレットフレーム第１端部１２１ａと、リーフレットフレーム第１端部１２１ａとは反対側のリーフレットフレーム第２端部１２１ｂとを備える。図１Ａに示すように、リーフレットフレーム１３０は、リーフレットフレーム外面１２６ａと、リーフレットフレーム外面１２６ａとは反対側のリーフレットフレーム内面１２６ｂとを備える。リーフレットフレーム１３０は、リーフレット自由縁１４２が連結される接合柱１３６を画定する。

図４は、一実施形態に係る概して管状形状のリーフレットフレーム１３０ａの要素をより良く図示するために、弁１００のリーフレットフレーム１３０ａを長手方向に切断して広げた側面図である。リーフレットフレーム１３０ａは、血管内に配置する場合に必要となる圧縮及び拡張に影響するのに適したフレーム要素１３９を備える。本明細書で使用する「フレーム要素」という語は、リーフレットフレーム１３０の任意の一部分を指し、例えば、リーフレット１３７を画定する個々の部分を指す（ただしこれらに限定されない）。リーフレットフレーム第１端部１２１は、実質的に三角形を画定するリーフレットフレーム要素の頂点から広がる延伸する接合柱１３６を更に備える。接合柱１３６の長さは、リーフレット自由縁１４２の高さに影響を与え、隣接するリーフレット自由縁１４２の間の接合領域１４６をより大きく又はより広くする。

リーフレット１４０は点線で表示され、リーフレット窓１３７内のどの位置にリーフレット１４０が配置されるかを表す。リーフレット窓１３７は、リーフレット窓側部１３３及びリーフレット窓基部１３４により画定される。リーフレット側部１４１はリーフレット窓側部１３３に連結され、リーフレット基部１４３はリーフレット窓基部１３４に連結される。

リーフレットフレーム１３０は、幾何学的形状及び／又は直鎖状もしくは正弦波の連続蛇行状といった、任意の数の形状、反復単位、等、を画定できる。幾何学的形状は、リーフレットフレーム１３０ａのような実質的に均一な円周方向の圧縮および延伸を容易にする任意の形状を含み得る。リーフレットフレーム１３０は、切断チューブ、または特定の目的に適した任意の他の要素を含んでもよい。リーフレットフレーム１３０は、エッチング、切断、レーザー切断、または打ち抜いて、チューブまたはシート状の材料にしてから該シートを実質的に円筒状の構造に形成してもよい。あるいは、ワイヤ、屈曲可能なストリップ、又はそれらを一連にしたものといった細長い材料を、曲げる又は束ねて、実質的に円筒状の構造であって、その円筒壁が、概して均一な円周方向に、より小径に圧縮可能かつより大径に拡張可能な開いたフレームワークを備える構造に形成してもよい。

リーフレットフレーム１３０に、金属製又はポリマー製の任意の生体適合材料を含めてよい。リーフレットフレーム１３０に含めてよい材料として、例えば、ニチノール、コバルト－ニッケル合金、ステンレススチール、ポリプロピレン、アセチルホモポリマー、アセチルコポリマー、ｅＰＴＦＥ、その他の合金若しくはポリマー、又は本明細書に記載のように機能する上で充分な物理特性と機械特性を有する他の生体適合性材料が挙げられるが、これらに限定されない。

様々なデザインのステントが、ばね力により自己拡張するように弾性的に変形可能であり得ることが知られている。また、様々なデザインのステントが、バルーンのように機械的に拡張するように塑性的に変形可能であり得ることも知られている。さらに、様々なデザインのステントが、弾性的かつ塑性的に変形可能であり得ることも知られている。本明細書に示すリーフレットフレーム１３０の実施形態は、特定のステントのデザインまたは拡張形態に限定されるものではない。

実施形態に従い、リーフレットフレーム１３０は、弁１００の経カテーテル配置を表す図３Ａに示す通り、植え込み部位と確実に係合して、弁１００を植え込み部位にしっかりと係留するように構成することができる。一実施形態によれば、リーフレットフレーム１３０は、組織開口部１５０との充分な並置関係を維持して所定位置を保てるように、弾性反跳の小さい、充分な剛性を有するフレームを含んでよい。別の実施形態では、リーフレットフレーム１３０は、組織開口部１５０より大きな直径に拡張して、弁１００が組織開口部１５０内へと拡張した時に確実に収容されるように構成することができる。別の実施形態では、リーフレットフレーム１３０は、組織開口部１５０等の植え込み部位と係合して弁１００を植え込み部位に固定するように構成された、１つ以上のアンカー（図示せず）を備えてよい。

弁１００を植え込み部位に連結するための他の要素又は手段も想定されるものと理解される。他の手段の例として、例えば機械的手段及び接着手段を用いて、弁１００を合成導管又は生体導管に連結することができるが、これらに限定されない。

後述するように、外科用弁１００の実施形態の場合、直径が固定されていてもよく、圧縮と再拡張を行うように作用する必要がないことから、ジグザグ構成を有しても有していなくてもよい。

図２を参照すると、リーフレットフレーム１３０は、間隔を空けて配置された複数のフレーム要素１３９を備え、フレーム要素１３９は、基部要素１３８により相互に接続される実質的に等脚台形の形状を画定し、基部要素１３８は、リーフレット窓１３７を画定する。各リーフレット窓側部１３３は、１つの台形の１辺と、隣接する台形の１辺とで画定され、各リーフレット窓基部１３４は、該基部要素１３８で画定される。本明細書で使用する「フレーム要素」という語は、リーフレットフレーム１３０の任意の一部分を指し、例えば、リーフレット窓１３７を画定する個々の部分を指す（ただしこれらに限定されない）。

図１Ａ及び図２を再び参照すると、リーフレットフレーム第１端部１２１ａは、実質的に等脚台形を画定するリーフレットフレーム要素の頂点から延伸する接合柱１３６を更に備える。接合柱１３６は、リーフレット自由縁１４２に影響を与え、隣接するリーフレット自由縁１４２の間の接合領域１４６をより大きく又はより広くする。

一実施形態によれば、リーフレットフレーム１３０は、図２に示すように、二次元の等脚台形を管状形状に巻き付けることにより少なくとも部分的に決定される形状を有し、該等脚台形は、リーフレット窓基部１３４と、該リーフレット窓基部１３４から分岐する２つのリーフレット窓側部１３３とを有し、隣接する等脚台形からのリーフレット窓側部１３３が、リーフレットフレーム第１端部１２１ａで交わる。リーフレット１４０は点線で表示され、リーフレット窓１３７内のどの場所にリーフレット１４０が配置されるかを表す。リーフレット窓１３７は、リーフレット窓側部１３３及びリーフレット窓基部１３４で画定される。

フィルム１６０は、一般に、生体適合性がある任意のシート状材料であり、実施形態に従ってリーフレットをフレームに連結するように構成される。「フィルム」という語は、特定目的に適した１つ以上の生体適合性材料の総称として使用されるものと理解される。リーフレット１４０もフィルム１６０で構成される。

一実施形態によれば、生体適合性材料であるフィルム１６０は、生物由来ではなく、特定目的に対して充分な可撓性と強度を有する材料（例えば生体適合性ポリマー）である。一実施形態では、フィルム１６０は、「複合材料」と称される、エラストマーと組み合わされた生体適合性ポリマーを含む。

様々な種類のフィルム１６０を以下に詳述する。一実施形態では、フィルム１６０は、少なくとも部分的にリーフレットフレーム１３０を覆うように、概ね管状の材料で形成してよい。フィルム１６０は、膜、複合材料、又は積層物の１つ又は複数が挙げられる。様々な種類のフィルム１６０を以下に詳述する。

一実施形態では、フィルム１６０は、「複合材料」と称される、エラストマーと組み合わされた生体適合性ポリマーを含む。一実施形態に係る材料は、フィブリルマトリクス内に複数の空間を含む延伸フルオロポリマー膜と、エラストマー材料とを含む複合材料を含む。本開示の範囲を逸脱することなく、複数の種類のフルオロポリマー膜と、複数の種類のエラストマー材料とを組み合わせて積層物を形成できることを理解すべきである。また、本開示の範囲を逸脱することなく、エラストマー材料に複数のエラストマーを含めてよく、複数の種類の非エラストマー成分（例えば無機充填剤、治療剤、放射線不透過性マーカー、又は同種のもの）を含めてよいことも理解すべきである。

一実施形態によれば、複合材料は、例えばＢａｃｉｎｏの米国特許第７，３０６，７２９号に概要が記載されている多孔質ｅＰＴＦＥ膜で作られた、延伸フルオロポリマー材料が挙げられる。

上記延伸フルオロポリマー材料の形成に使われる延伸可能フルオロポリマーは、ＰＴＦＥホモポリマーを含んでもよい。別の実施形態では、ＰＴＦＥ、延伸可能な修飾ＰＴＦＥ、及び／又はＰＴＦＥの延伸コポリマーのブレンドを使用してよい。適切なフルオロポリマー材料の非限定的な例は、例えば、Ｂｒａｎｃａの米国特許第５，７０８，０４４号、Ｂａｉｌｌｉｅの米国特許第６，５４１，５８９号、Ｓａｂｏｌらの米国特許第７，５３１，６１１号、Ｆｏｒｄの米国特許出願第１１／９０６，８７７号、及びＸｕらの米国特許出願第１２／４１０，０５０号に記載されている。

延伸フルオロポリマー膜は、所望のリーフレット性能を達成するための任意の適切な微細構造を含んでもよい。一実施形態によれば、延伸フルオロポリマーは、例えばＧｏｒｅの米国特許第３，９５３，５６６号に記載されているような、フィブリルで相互接続されたノードからなる微細構造を含む。ノードからフィブリルが放射状に複数方向に伸びており、膜は概して均質な構造を有する。この微細構造を有する膜は、直交する２方向のマトリクス引張り強度の比が典型的に２未満を示し、場合により１．５未満を示し得る。

別の一実施形態では、延伸フルオロポリマーは、Ｂａｃｉｎｏの米国特許第７，３０６，７２９号に概要が教示されているように、実質的にフィブリルのみからなる微細構造を有する。実質的にフィブリルのみを有する延伸フルオロポリマー膜は、２０ｍ²／ｇ超、或いは２５ｍ²／ｇ超もの大きな表面積を有することができ、幾つかの実施形態では、上記延伸フルオロポリマー膜は、直交する２方向のマトリクス引張り強度の積が少なくとも１．５×１０⁵ＭＰａ²、及び／又は直交する２方向のマトリクス引張り強度の比が４未満、場合によっては１．５未満を有する、高度にバランスの取れた強度の材料を提供できる。

所望のリーフレット性能を達成するため、延伸フルオロポリマー膜を調整して任意の適切な厚さ及び質量にすることができる。例えば、非限定的な例では、リーフレット１４０は、約０．１μｍ厚さの延伸フルオロポリマー膜を含む。また、延伸フルオロポリマー膜は、約１．１５ｇ／ｍ²の単位面積当たり質量を有し得る。本発明の一実施形態に係る膜は、マトリクス引張り強度として、長手方向に約４１１ＭＰａ、横断方向に３１５ＭＰａを有し得る。

所望のリーフレット特性を強化するため、追加物質を膜の細孔、膜の物質内、又は膜の層間に組み込んでよい。所望のリーフレット性能を達成するため、本明細書に記載の複合材料を調整して任意の適切な厚さ及び質量にしてよい。実施形態に係る複合材料は、フルオロポリマー膜を含んでよく、厚さが約１．９μｍ、単位面積当たり質量が約４．１ｇ／ｍ²であってもよい。

エラストマーと組み合わせて複合材料を形成する延伸フルオロポリマーは、本開示の各種要素に対して、高サイクルの屈曲性インプラント用途（心臓弁リーフレット等）で必要とされる性能特性を種々の方法で提供する。例えばエラストマーを添加すると、ｅＰＴＦＥのみの材料に見られる硬化が解消又は低減され、リーフレットの疲労特性を改善することができる。加えて、結果的に性能低下を招くおそれのある永続的なひずみ変形（しわ、ひだ等）が材料に生じる可能性を低減することもできる。一実施形態では、延伸フルオロポリマー膜の多孔質構造内にある細孔容積又は空間の実質的に全部を、エラストマーが占める。別の実施形態では、少なくとも１つのフルオロポリマー層の実質的に全部の細孔にエラストマーが存在する。エラストマーが細孔容積を埋め、或いはエラストマーが実質的に全部の細孔に存在することにより、異物が不要に複合材料に取り込まれ得る空間が減少する。異物とは、例えば、血液との接触により膜に引き込まれる可能性のあるカルシウムである。例えば心臓弁リーフレットで使われる複合材料にカルシウムが取り込まれると、開閉サイクルの間に機械的損傷が発生する可能性があり、その結果、リーフレットに穴が形成され血行動態が悪化することになる。

一実施形態では、ｅＰＴＦＥと組み合わされるエラストマーは、例えばＣｈａｎｇらの米国特許第７，４６２，６７５号に記載されているような、テトラフルオロエチレン（ＴＦＥ）とパーフルオロメチルビニルエーテル（ＰＭＶＥ）の熱可塑性コポリマーである。上述の通り、エラストマーは、延伸フルオロポリマー膜内の間隙又は細孔の実質的に全部を占有して複合材料を形成するように、延伸フルオロポリマー膜と組み合わされる。延伸フルオロポリマー膜の細孔に上記のようにエラストマーを充填するには、様々な方法を使用できる。一実施形態では、延伸フルオロポリマー膜の細孔に充填する方法は、溶媒にエラストマーを溶解させる工程と、溶媒を蒸発させて充填剤を残す工程とを含み、この溶媒は、延伸フルオロポリマー膜の細孔の一部分又は全部に流入させるのに適した粘度及び表面張力を有する溶液を作成するのに適した溶媒である。

一実施形態では、複合材料は、２層のｅＰＴＦＥ外層と、その間に設けられた１層のフルオロエラストマー内層の計３層を含む。この他のフルオロエラストマーも適切であり得、これらはＣｈａｎｇらの米国特許出願公開第２００４／００２４４４８号に記載されている。

別の一実施形態では、延伸フルオロポリマー膜の細孔に充填する方法は、分散により充填物を送達して、延伸フルオロポリマー膜の細孔の一部分又は全部に充填する工程を含む。

別の一実施形態では、延伸フルオロポリマー膜の細孔に充填する方法は、エラストマーが延伸フルオロポリマー膜の細孔に流入できる熱条件及び／又は圧力条件下において、多孔質延伸フルオロポリマー膜をシート状エラストマーと接触させる工程を含む。

別の一実施形態では、延伸フルオロポリマー膜の細孔に充填する方法は、最初に細孔にエラストマーのプレポリマーを充填してから、エラストマーを少なくとも部分的に硬化させることにより、延伸フルオロポリマー膜の細孔の中でエラストマーを重合させる工程を含む。

エラストマーが最小重量パーセントに達した後、フルオロポリマー材料又はｅＰＴＦＥで作られたリーフレットの性能は、エラストマーの割合が増加するほど概ね向上し、結果としてサイクル寿命が有意に増加した。一実施形態では、ｅＰＴＦＥと組み合わされるエラストマーは、例えばＣｈａｎｇらの米国特許第７，４６２，６７５号及び当業者に知られている他の文献に記載されているような、テトラフルオロエチレンとパーフルオロメチルビニルエーテルの熱可塑性コポリマーである。リーフレット１４０で使用するのに適切であり得る他の生体適合性ポリマーの例として、ウレタン類、シリコーン類（有機ポリシロキサン類）、ケイ素－ウレタンのコポリマー、スチレン／イソブチレンのコポリマー、ポリイソブチレン、ポリエチレン－コ－ポリ（酢酸ビニル）、ポリエステルコポリマー、ナイロンコポリマー、フッ化炭化水素ポリマー及びコポリマー、これらの各々の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

リーフレット本明細書の一実施形態では、リーフレットが閉位置にあるときに、リーフレット自由縁１４２に隣接したリーフレットによって幅広の接合区域１９８が画定されるのを可能にする接合機構１９６を設ける。閉じた弁１００の図１Ａを参照すると、リーフレットは、リーフレット基部１４３と、リーフレット自由縁１４２と、２つのリーフレット側部１４１とによって画定されている。リーフレット側部１４１は、リーフレット基部１４３からリーフレット自由縁１４２へと広がる。接合区域１９８は、リーフレット１４０が隣接するリーフレット１４０と接触している面積である。接合高さＨｅは、隣接するリーフレット１４０と接触しているリーフレットの弁のＸ軸に平行な軸方向に沿って測定される長さとして定義される。一般に、接合高さＨｅは、リーフレット自由縁１４２から、リーフレット自由縁１４２とは離れた位置で隣接するリーフレット１４０がもはや接触していないところまで測定される。接合高さＨｅは、リーフレット自由縁１４２によって変化し得ることが理解される。「垂直接合区域」は、弁のＸ軸に平行な軸方向に沿って、リーフレット自由縁１４２から、リーフレット自由縁１４２とは離れた位置で隣接するリーフレット１４０がもはや接触していないところまで測定される接合高さＨｅを指す。本明細書で使用される用語「垂直」は、図１Ａに示すような弁のＸ軸に平行な方向を指す。

幅広の接合区域１９８は、特に、拡張したらリーフレットフレーム１３０が非真円状になりかねないような非真円状の天然開口部位置に経カテーテル弁１００が配置された場合に、確実にリーフレット１４０を完全に接合するために望ましい。非真円状だと、リーフレット自由縁１４２が隣接するリーフレット自由縁１４２と正常に接触しなくなる。完全な接合が達成されないと、非接合位置でリーフレット自由縁部１４２を介して逆流が起こる可能性がある。

また、幅広の接合区域は、特に、リーフレット１４０の脱出を防ぐためにも望ましい。

他のリーフレットの幾何学的要素も寄与しているものの、接合高さＨｃが存在しない場合、弁１００が閉じているときに隣接するリーフレット間が接触して脱出が起こる可能性がある。この場合、背圧が大きいと、リーフレット１４０間で負荷がほとんど分散されないので、リーフレット１４０が脱出してしまい、密封されなくなる。

図５は、折り線１９９およびリーフレット自由縁１４２によって画定されるリーフレット自由縁１４２に隣接して成形された垂直部１９７を含むリーフレット１４０の斜視図である。本明細書に提示される実施形態とは対照的に、中央領域１８２は、切頂上部を含まない、つまり、中央領域１８２は、ゼロ幅の頂点１９５およびそこから延伸する垂直部１９７を有する三角形の平面部を画定する。しかし、この構成は、薄い高弾性材料だと、折り目が永久について、曲げに対する抵抗により血行動態が乏しくなる結果になりかねない。

図１Ａ、図１Ｂ、及び図２を参照すると、各リーフレット窓１３７には、フィルム１６０などの生体適合性材料が設けられ、リーフレット１４０を画定するフィルム１６０により、リーフレット窓側部１３３の一部に連結される。一実施形態によると、各リーフレット１４０は、リーフレット自由縁１４２及びリーフレット基部１４３を画定する。後述するように、リーフレット基部構成の実施形態を複数設けてもよいことが分かる。一実施形態によれば、フィルム１６０は、リーフレット窓側部１３３の一部及びリーフレット窓基部１３４に連結されており、ここで、リーフレット１４０は、リーフレット窓側部１３３の一部及びリーフレット窓基部１３４により画定される。リーフレット側部１４１はリーフレット窓側部１３３に連結され、リーフレット基部１４３はリーフレット窓基部１３４に連結される。別の実施形態によれば、フィルム１６０は、リーフレット窓側部の一部に連結される。

リーフレット１４０が完全に開位置にあるとき，弁１００は、図１Ｃに示すような実質的に円形の弁開口部１０２を示す。リーフレット１４０が開位置にあるとき、流体は弁開口部１０２を通過して流れることができる。

リーフレット１４０は、開位置と閉位置の間を行ったり来たりするので、リーフレット１４０は概してリーフレット基部１４３及びリーフレットが連結されているリーフレット窓側部１３３の一部の周囲で屈曲する。弁１００が閉じているとき、図１Ｄに示すように、概して各リーフレット自由縁１４２のおおよそ半分が、隣接するリーフレット１４０の隣接するリーフレット自由縁１４２の半分に当接する。図１Ｄの実施形態の３つのリーフレット１４０が三重点１４８で合う。リーフレット１４０が閉位置にあるとき、弁開口部１０２は閉塞され、流体の流れは止められる。

図１Ｄを参照すると、一実施形態によれば、各リーフレット１４０は、中央領域１８２と、中央領域１８２の両側にある２つの側部領域１８４とを含む。中央領域１８２は、中央領域両側の２辺１８３と、リーフレット基部１４３と、リーフレット自由縁１４２とで画定される実質的に三角形の形状で画定される。中央領域両側の２辺１８３は、リーフレット基部１４３からリーフレット自由縁１４２へ収束する。

一実施形態によれば、弁１００が閉位置にあり流体圧力下にないとき、中央領域１８２は実質的に平面で、平面区域１９２を画定する。平面区域１９２は、頂点１４７がリーフレットフレーム１３０まで延びる実質的に二等辺三角形の形状を有する。図１Ｄを参照し、頂線（ａｐｅｘ ｌｉｎｅ）Ｌａは、リーフレット１４０の頂点１４７をつなげる線という意味である。頂線Ｌａは、リーフレット１４０を、リーフレットフレーム１３０に隣接する第１領域１４９ａと、リーフレット自由縁に隣接する第２領域１４９ｂとに分割する。平面区域１９２において、第１領域１４９ａは、第２領域１４９ｂよりも大きい部分を含む。別の実施形態では、各リーフレット１４０の平面区域１９２の大部分は、２つの隣接する接合柱１３６の頂点１４７をつなぐ頂線Ｌａの下側かつ外側に位置する。平面区域１９２において第１領域１４９ａと第２領域１４９ｂとが占める面積比は、平面区域１９２において第１領域１４９ａが第２領域１４９ｂよりも大きいほうが良好なリーフレット開口動態を生みだすことが見出されている。

図１Ａに示すように、一実施形態によれば、平面区域１９２は、頂点１４７がリーフレットフレーム１３０まで延びる実質的に二等辺三角形の形状を有する。平面区域１９２は、幅Ｈｐを有する二等辺三角形の切頂上部１９３を画定するリーフレット１４０のリーフレット自由縁１４２まで延びる。図示するように、したがって、平面区域１９２は、ゼロよりも大きな幅Ｈｐを有する切頂上部１９３を有する。

リーフレット１４０を、例えば心臓の心室又は心房の収縮により引き起こされる血液の差圧で作動するように構成し得て、そのような差圧は典型的には弁１００が閉じているときに弁１００の片側で流体圧力が上昇することで生じる。弁１００の流入側の圧力が弁１００の流出側の圧力より高くなるとリーフレット１４０が開いて血液が弁１００を流れる。血液が弁１００を通って隣接する心腔又は血管に流れ込むと圧力が等しくなる。弁１００の流出側の圧力が弁１００の流入側の血圧より高くなると、リーフレット１４０は閉位置に戻り、概して弁１００の流入側を通って血液が逆流するのを防ぐ。

実施形態に応じてリーフレットフレーム１３０が特定の目的に適した任意の数のリーフレット窓１３７ひいてはリーフレット１４０も備え得ることが理解される。１、２、３又はそれより多いリーフレット窓１３７及び対応するリーフレット１４０を備えるリーフレットフレーム１３０が考えられる。

経カテーテルの配置に適した弁１００の実施形態によれば、弁１００は、より小さい直径の折り畳み構成へと圧縮し、且つ拡張構成へと拡張できるので、折り畳み構成にある弁１００をカテーテルを介して送達でき、図３Ａに示すように、展開時に組織開口部１５０の中で拡張できる。リーフレットフレーム１３０は、折り畳み構成から拡張構成に移行するときに、外周の均一性を復元するように作用できる。

特定目的に適した任意の送達カテーテルに弁１００を取り付けてよい。折り畳み構成にある弁１００の直径は、部分的に、リーフレットフレームの厚さ及びリーフレットの厚さによって決定する。

他の留意事項
一実施形態によれば、植え込み時に左心室の索枝を覆わないことにより、大動脈弁置換術で起こり得るような心臓伝導系との干渉を防止するように弁１００を構成できる。例えば、弁１００の長さを約２５ｍｍ未満又は約１８ｍｍ未満にしてよい。また、弁１００のアスペクト比（弁１００の長さと拡張時の機能的直径との間の関係を表す比率）を１未満にしてよい。しかしながら、弁１００は任意の長さで構成してよく、より一般的には所望の寸法で構成してよい。

経カテーテルの実施形態では、折り畳み状態の弁１００は、拡張時と比べて折り畳み時の輪郭が約３５％未満であってよい。例えば、拡張時直径が２６ｍｍの弁１００は、折り畳み時の直径が約８ｍｍ未満又は約６ｍｍ未満であってよい。直径差のパーセント値は弁１００の寸法及び材料並びに弁１００の各種用途に依存するため、実際の差異の割合は本開示に限定されない。

弁１００は生物活性剤をさらに含んでよい。弁１００を植え込んだ後に薬剤が制御放出されるように、フィルム１６０の一部又は全体に生物活性薬剤をコーティングしてよい。生物活性薬剤の例として、血管拡張薬、抗凝固薬、抗血小板薬、抗血栓薬（ヘパリン等）が挙げられるが、これらに限定されない。他の生物活性薬剤の例として、ビンカアルカロイド（即ちビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビン）、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン（即ちエトポシド、テニポシド）、抗生物質（ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、及びマイトマイシン、酵素（Ｌ－アスパラギンを全身的に代謝し、独自のアスパラギンを合成する能力を持たない細胞を取り除くＬ－アスパラギナーゼ）等の天然産物を含む抗増殖／有糸分裂阻害剤；Ｇ（ＧＰ）ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤、ビトロネクチン受容体アンタゴニスト等の抗血小板薬；ナイトロジェンマスタード（メクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、クロラムブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル－ブスルファン、ニトロソ尿素（カルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体、ストレプトゾシン）、トラゼン－ダカルバジニン（ｔｒａｚｅｎｅｓ－ｄａｃａｒｂａｚｉｎｉｎｅ）（ＤＴＩＣ）等の抗増殖／抗有糸分裂アルキル化剤；葉酸類似体（メトトレキサート）、ピリミジン類似体（フルオロウラシル、フロクスウリジン、及びシタラビン）、プリン類似体及び関連阻害剤（メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及び２－クロロデオキシアデノシン｛クラドリビン｝）等の抗増殖／抗有糸分裂代謝拮抗薬；白金配位錯体（シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド；ホルモン（即ちエストロゲン）；抗凝固薬（ヘパリン、合成ヘパリン塩類、及び他のトロンビン阻害剤）；血栓溶解薬（組織プラスミノゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ等）、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキマブ；抗遊走薬（ａｎｔｉｍｉｇｒａｔｏｒｙ）；抗分泌薬（ブレベルジン）；抗炎症薬、例えば副腎皮質ステロイド（コルチソル、コルチゾン、フルドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６α－メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン）、非ステロイド系薬（サリチル酸誘導体、即ちアスピリン；パラアミノフェノール誘導体、即ちアセトミノフェン；インドール及びインデン酢酸（インドメタシン、スリンダク、及びエトドラク）、ヘテロアリール酢酸（トルメチン、ジクロフェナク、及びケトロラク）、アリールプロピオン酸（イブプロフェン及び誘導体）、アントラニル酸（メフェナム酸、メクロフェナム酸）、エノール酸（ピロキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、及びオキシフェンタトラゾン）、ナブメトン、金化合物（オーラノフィン、オーロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム）；免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ－５０６）、シロリムス（ラパマイシン）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル）；血管形成剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）；アンジオテンシン受容体遮断薬；一酸化窒素供与体；アンチセンスオリジオヌクレオチド、及びその組み合わせ；細胞周期阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、増殖因子受容体シグナル伝達キナーゼ阻害剤；レチノイド（ｒｅｔｅｎｏｉｄｓ）；サイクリン／ＣＤＫ阻害剤；ＨＭＧコエンザイムレダクターゼ阻害剤（スタチン）；プロテアーゼ阻害剤等の薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。

経カテーテル送達システム
図３Ａを参照すると、一実施形態では、弁送達システム５００は、上述のような折り畳み構成と拡張構成を有する弁１００と、細長い可撓性カテーテル４８０（例えばバルーンカテーテル）とを備え、カテーテルを介して弁１００を展開するように構成される。カテーテル４８０は、弁１００を拡張させ、且つ／又は必要に応じて弁１００を微調整して確実に配置させるためのバルーンを備えてよい。脈管構造を通じて送達するために、弁１００をカテーテル４８０の遠位部に取り付けてよい。折り畳み構成時の弁１００をカテーテル４８０上に保持する目的で、弁送達システムは、経カテーテル弁１００にぴったりとフィットする取り外し可能シース（図示せず）をさらに備えてよい。

送達方法には、弁を折り畳み構成へと半径方向に圧縮して、近位端及び遠位端を有する細長い可撓性カテーテルの遠位端に設置する工程；経大腿経路又は経心尖経路を介して弁を組織開口部（例えば天然大動脈弁開口部）に送達する工程；及び、弁を拡張させながら組織開口部に挿入する工程とが含まれ得る。バルーンを膨張させることにより弁を拡張させてよい。

送達方法には、弁を折り畳み構成へと半径方向に圧縮して、近位端及び遠位端を有する細長い可撓性カテーテルの遠位部分に設置する工程が含まれ得る。弁の開口部とカテーテルの管腔を通過する係留具に拘束具を接続してよく、この拘束具を弁の柱の周りに装着する。次に、送達経路を介して弁を天然弁開口部（例えば天然大動脈弁開口部）に送達し、天然開口部に挿入しながら拡張させる。送達経路には、経大腿経路又は経心尖経路が含まれ得る。バルーンを膨張させることにより弁を拡張させてよい。

外科的実施形態
上記実施形態の弁１００を、経カテーテル手法を用いる代わりに外科的に植え込んでもよいと理解される。外科的に植え込まれる弁１００の実施形態は、上記実施形態と実質的に同じであり得るが、一実施形態によれば、図３Ｂに示す通り、弁１００の周りに縫合カフ１７０が追加される。縫合カフ１７０は、当技術分野において周知であり、弁１００を植え込み部位（例えば組織開口部１５０）に連結するための縫合糸を受け取る構造を提供するように作用できる。縫合カフ１７０は、任意の適切な材料（例えばダブルベロアポリエステルが挙げられるが、これに限定されない）を含んでよい。リーフレットフレーム１３０に応じて、リーフレットフレーム１３０の外周または弁周囲に縫合カフを配置してよい。

製作方法
本明細書に記載の実施形態は、本明細書に記載の実施形態の弁１００を製作する方法にも関連する。円筒形のマンドレル７１０を使用して各種実施形態を製作できる。図６を参照すると、マンドレル７１０は、表面にリーフレットフレーム１３０を受け入れるように作用できる構造形態を含む。

本明細書に記載の実施形態は、本明細書に記載の実施形態の弁１００を製作する方法にも関連する。円筒形のマンドレル７１０を使用して各種実施形態を製作できる。図６を参照すると、マンドレル７１０は、表面にリーフレットフレーム１３０を受け入れるように作用できる構造形態を含む。弁１００の製作方法の一実施形態は、マンドレル７１０の周囲に第１フィルム層１６０（例えば、本明細書に記載の複合材料）を管状形状に形成する工程；図６に示すように第１フィルム層１６０にリーフレットフレーム１３０をかぶせる工程；リーフレットフレーム１３０の上に第２フィルム層１６０を形成する工程；組立体を熱で固定する工程；図８Ａ及び８Ｂに示すように切断マンドレル７１２の上に組立体を受け入れる工程；リーフレット窓１３７内のリーフレット窓上部を横切ってフィルム１６０を切断して、図１Ｂの弁１００を得る工程とを含む。図１Ｂでは、切断マンドレル７１２に保持されている時の少し開いたリーフレット１４０を図示している。弁１００が完全に閉じた状態では、下流流体圧力の影響を受けてリーフレット１４０のリーフレット自由縁１４２同士が接合し、その結果、弁が閉じて、下流血液が弁を通って逆流するのを防止すると理解される。

例示的な実施形態では、延伸フルオロポリマー膜とエラストマー材料とを有する複合材料で形成され、半硬質で非折り畳み式の金属フレームに接合されたポリマーリーフレットを有し、更にストレインリリーフを有する心臓弁を下記の工程により製作した。

リーフレットフレーム１３０を、外径２６．０ｍｍ、壁厚０．６ｍｍの形状のある長さの硬質焼入れＭＰ３５Ｎコバルトクロム管からレーザー加工した。リーフレットフレームを電解研磨すると、各面から０．０１２７ｍｍの材質が除去され、縁が丸くなった。リーフレットフレームに粗面化処理を行って、リーフレットフレームに対するリーフレットの接着性を高めた。リーフレットフレームをアセトン超音波浴に約５分浸して洗浄した。次に、一般に当業者に知られている機器（例えば、カリフォルニア州コロナのＰＶＡＴｅＰＬａＡｍｅｒｉｃａ社のＰｌａｓｍａ Ｐｅｎ）及び方法を使用して、金属製フレームの表面全体をプラズマ処理した。この処理は、フッ化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）接着剤の湿潤を向上させるのにも役立った。

次に、リーフレットフレームにＦＥＰ粉末（ニューヨーク州オレンジバーグのダイキンアメリカ社）を施した。より具体的には、ＦＥＰ粉末を密閉ブレンド装置（例えば標準の料理用ミキサー）で撹拌して、空気を含んだ「雲状物」を形成し、フレームをこの雲状物中に吊り下げた。リーフレットフレームの表面全体に均一な粉末層が付着するまで、リーフレットフレームをＦＥＰ粉末の雲状物にさらした。次に、３２０℃に設定した強制通風炉内でリーフレットフレームを約３分静置することにより、熱処理を施した。これにより粉末は溶融し、薄い被膜の形でリーフレットフレームの全体に付着した。リーフレットフレームを炉から取り出し、静置して室温まで冷却した。

ストレインリリーフを以下の方法でリーフレットフレームに取り付けた。壁厚の薄い（１２２μｍ）焼結済みの１５ｍｍ径ｅＰＴＦＥ管を先細のマンドレルにかぶせて半径方向に引き伸ばして２４．５ｍｍの通気性金属マンドレルの表面に配置した。連続ＦＥＰコーティングを有する実質的に非多孔質のｅＰＴＦＥ膜２層を、ＦＥＰの側がマンドレルに向いた状態でマンドレルの外周に巻き付けた。巻き付けたマンドレルを３２０℃に設定した対流炉内に入れて、２０分間加熱した。ｅＰＴＦＥと実質的に無孔のｅＰＴＦＥ膜とを併せて内部剥離ライナーとして機能させ、メスの刃で穴あけしてマンドレルの通気孔間に圧力が伝わるようにした。この剥離ライナーは、後工程で全て除去される。

壁厚が厚く（９９０μ）部分的に焼結された、長さ５ｃｍ、内径２２ｍｍのｅＰＴＦＥ管（密度＝０．３ｇ／ｃｍ³）を、剥離ライナーと共に２４．５ｍｍの通気性金属マンドレルに配置した。より直径の大きいマンドレルを収容できるように、ｅＰＴＦＥ管を先細のマンドレルで引き伸ばすことにより、ｅＰＴＦＥ管の内径を大きくした。

溶融押し出しと引き伸ばしを用いて、タイプ１のＦＥＰ薄膜（４μｍ）（ＡＳＴＭ Ｄ３３６８）を形成した。５ｃｍ長のｅＰＴＦＥ管に１層のＦＥＰを巻き付けた。

ＦＥＰ粉末がコーティングされたリーフレットフレームを、通気性金属マンドレル上の、全長５ｃｍのｅＰＴＦＥ管とＦＥＰフィルムの概ね中央位置に配置した。

この１層のＦＥＰを、リーフレットフレーム及び５ｃｍ長のｅＰＴＦＥ管に巻き付けた。

より大きな直径の構築物を収容できるように、長さ５ｃｍ、厚さ９９０μｍ、内径２２ｍｍの第２のｅＰＴＦＥ管を、先細のマンドレルにかぶせて半径方向に引き延ばし、２４．５ｍｍの通気性金属マンドレル上に層状に形成されたアセンブリの表面に配置した。

実質的に非多孔質のｅＰＴＦＥ膜をこの構築物より大きな直径で円筒状に構成し、アセンブリ上に配置した。これを犠牲チューブと称する。焼結ｅＰＴＦＥファイバ（例えばデラウェア州ニューアークのＧｏｒｅ Ｒａｓｔｅｘ（登録商標）Ｓｅｗｉｎｇ Ｔｈｒｅａｄ、部品番号Ｓ０２４Ｔ２）を使用して犠牲チューブの両端をマンドレルに対して封止した。

マンドレルを含めたアセンブリを、１００ｐｓｉの空気圧を上記の犠牲チューブの外から印加可能な対流炉（設定温度は３９０℃）内で加熱し、その間、マンドレル内部の真空を維持した。アセンブリを４０分間加熱し、マンドレル温度が約３６０℃に達するようにした（マンドレルの内径に直接接する熱電対で測定した温度）。アセンブリを炉から取り出し、圧力１００ｐｓｉと真空条件を維持したまま静置して略室温まで冷却した。次に、犠牲管を取り外した。アセンブリを外しやすくするため、マンドレルの内径に約３０ｐｓｉの圧力を加えた。内部剥離ライナーを反転させ軸線方向に引き離すことにより、アセンブリの内径から内部剥離ライナーを剥がした。

次にリーフレット材料を用意した。ｅＰＴＦＥ膜を、米国特許第７，３０６，７２９号に記載の全般的な教示にしたがって製造した。ｅＰＴＦＥ膜は、０．４５２ｇ／ｍ²の単位面積あたり質量、約５０８ｎｍの厚さ、長手方向に７０５ＭＰａ、横断方向に３８５ＭＰａのマトリックス引張強度を有していた。この膜にフルオロエラストマーを染みこませた。コポリマーは本質的に約６５～７０重量％のパーフルオロメチルビニルエーテルと補足的な約３５～３０重量％のテトラフルオロエチレンから成る。

フルオロエラストマーを、Ｎｏｖｅｃ ＨＦＥ７５００（ミネソタ州セントポール３Ｍ社）に濃度２．５％で溶解させた。溶液をメイヤーバーを使用してｅＰＴＦＥ膜上に（ポリプロピレン離型フィルムで支持しながら）コーティングし、１４５℃に設定した対流炉で３０秒間にわたって乾燥させた。２つのコーティング工程の後、最終的なｅＰＴＦＥ／フルオロエラストマー又は複合材は１．７５ｇ／ｍ²の単位面積あたり質量、２９．３重量％のフルオロポリマー、約８．６ＫＰａのドーム破裂強度及び０．８１μｍの厚さを有していた。

次に、以下の方法で、ストレインリリーフを画定するポリマー材料を封入した弁フレームに、リーフレット材料を円筒状または管状形状で取り付けた。剥離ライナーを２４．５ｍｍの通気性マンドレルに配置し、メスの刃で穴あけしてマンドレルの通気孔間に圧力が伝わるようにした。

ポリマー製のストレインリリーフを有するリーフレットフレームを、全長１００ｃｍのマンドレル概ね中央位置で通気性金属マンドレルを覆う剥離ライナー上に配置した。

６２層のリーフレット材料をリーフレットフレーム及び１００ｃｍ長のマンドレルに巻き付けた。メスを使って余分なリーフレット材料をトリミングし通気孔に隣接するマンドレルから除去した。

犠牲チューブをアセンブリ上に置き、Ｒａｓｔｅｘ（登録商標）ファイバを使用して犠牲チューブの両端をマンドレルに対して封止した。

マンドレルを含めたアセンブリを、１００ｐｓｉの空気圧を上記の犠牲チューブの外から印加可能な対流炉（設定温度は３９０℃）内で加熱し、その間、マンドレル内部の真空を維持した。アセンブリを２３分間加熱し、マンドレル温度が約２８５℃に達するようにした（マンドレルの内径に直接接する熱電対で測定した温度）。アセンブリを炉から取り出し、圧力１００ｐｓｉと真空条件を維持したまま静置して略室温まで冷却した。

Ｒａｓｔｅｘ（登録商標）ファイバと犠牲チューブを取り外した。アセンブリを外しやすくするため、マンドレルの内径に約３０ｐｓｉの圧力を加えた。内部剥離ライナーを反転させ軸線方向に引き離すことにより、アセンブリの内径から内部剥離ライナーを剥がした。

以下の方法で、円筒状の形状のリーフレットフレーム及びリーフレットアセンブリを、最終的に閉じたリーフレット形状に成形した。アセンブリを、リーフレットの閉じた形状を画定する孔を有する２４．５ｍｍの通気性マンドレルに配置した。

Ｒａｓｔｅｘ（登録商標）ファイバを使用してリーフレット管の両端をマンドレル内の円周溝に対して封止した。

マンドレルを含めたアセンブリを、１００ｐｓｉの空気圧を上記の犠牲チューブの外から印加可能な対流炉（設定温度は３９０℃）内で加熱し、その間、マンドレル内部の真空を維持した。アセンブリを２３分間加熱し、マンドレル温度が約２８５℃に達するようにした（マンドレルの内径に直接接する熱電対で測定した温度）。アセンブリを炉から取り出し、圧力１００ｐｓｉと真空条件を維持したまま静置して略室温まで冷却した。Ｒａｓｔｅｘ（登録商標）ファイバを除去し、アセンブリを外しやすくするため、マンドレルの内径に約１０ｐｓｉの圧力を加えた。

図７Ａ及び７Ｂで図示する切断マンドレル７１２の穴型７１４に示すリーフレット自由縁の線に大体沿って、余分なリーフレット材料をトリミングした。最終的なリーフレットは、２８．２２重量％のフルオロポリマーから成り、厚さ５０．３μｍであった。各リーフレットは、６２層の複合体を有し、厚さ／層数比は０．８１μｍであった。

得られた弁は、複数の細孔を有する１つ以上のフルオロポリマー層と、該１つ以上のフルオロポリマー層の実質的に全ての細孔中に存在するエラストマーとの複合材料から形成されるリーフレットを含んでいた。各リーフレットは図１Ｄに示す閉位置（血液は実質的に弁アセンブリを流れることを阻まれる）と図１Ｃに示す開位置（血液は弁アセンブリを流れることができる）との間で移動可能である。

弁リーフレットの性能のキャラクタリゼーションを、弁の両側での典型的な解剖学的圧力及び流れを測定するリアルタイム拍動再現装置で行った。流れ性能のキャラクタリゼーションを以下の工程で行った。

弁アセンブリをシリコーン製環状リング（支持構造）に嵌め込み、続いてリアルタイム拍動再現装置で弁アセンブリを評価した。嵌め込みは、拍動再現装置の製造業者（カナダ国ブリティッシュコロンビア州ヴィクトリアのＶｉＶｉｔｒｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）の推奨に従って行われた。

次に、嵌め込まれた弁アセンブリをリアルタイム左心臓拍動再現システム内に置いた。この血流拍動再現システムは、カナダ国ブリティッシュコロンビア州ヴィクトリアのＶｉＶｉｔｒｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社から供された以下の構成要素を含んでいた：スーパーポンプ、サーボパワー増幅器部品番号ＳＰＡ３８９１；スーパーポンプヘッド、部品番号ＳＰＨ ５８９１Ｂ、シリンダ面積３８．３２０ｃｍ²；弁ステーション／取付具；波形発生装置、ＴｒｉＰａｃｋ、部品番号ＴＰ ２００１；センサーインターフェース、部品番号ＶＢ ２００４；センサー増幅コンポーネント、部品番号ＡＭ９９９１；方形波電磁流量計（米国ノースカロライナ州イーストベンドのＣａｒｏｌｉｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ社）。

一般的に、血流拍動再現システムでは定容量形ピストンポンプを使用して試験中の弁を通過する所望の流体流を発生させる。

心臓血流拍動再現システムを調節して所望の流れ（５Ｌ／分）、平均圧力（１５ｍｍＨｇ）及び模擬拍動数（７０ｂｐｍ）を作り出した。次に、試験中の弁を約５～２０分間にわたって繰り返し動作させた。

試験中、圧力及び血流のデータを測定、回収した。データには、右心室圧、肺動脈圧、流量、及びポンプのピストン位置が含まれる。弁のキャラクタリゼーションに用いたパラメータは、開口部有効面積及び逆流率である。開口部有効面積（ＥＯＡ）は以下のようにして計算することができる。ＥＯＡ（ｃｍ²）＝Ｑ_rms／（５１．６^*（ΔΡ）^1/2）。Ｑ_rmsは二乗平均収縮期／拡張期流量（ｃｍ³／秒）であり、ΔＰは平均収縮期／拡張期圧力低下（ｍｍＨｇ）である。

弁の流体力学的性能の別の尺度は逆流率であり、弁を逆流した流体又は血液の量を１回拍出量で割った量である。

流体力学的性能測定値は加速摩耗試験の前に測定した。性能測定値は、ＥＯＡ＝２．４ｃｍ²、逆流率＝１１．９４％であった。

本明細書で用いるｍ²／ｇの単位で表される単位質量当たりの表面積は、Ｂｒｕｎａｕｅｒ－Ｅｍｍｅｔｔ－Ｔｅｌｌｅｒ（ＢＥＴ）法を用いコールターＳＡ３１００ガス吸着測定器（米国カリフォルニア州フラートンのベックマンコールター社）にて測定した。測定を行うために、試料を延伸フルオロポリマー膜の中央から切断し小さな試料管に入れた。試料の質量は、約０．１～０．２ｇであった。管をコールターＳＡプレップ表面積ガス抜き器（モデルＳＡ－Ｐｒｅｐ、Ｐ／ｎ５１０２０１４）（米国カリフォルニア州フラートンのベックマンコールター社）に入れて、ヘリウムで約１１０℃で約２時間パージした。その後試料管を、ＳＡプレップガス抜き器から取り出し、秤量した。試料管は、次にＳＡ３１００ガス吸着測定器に入れ、空き容量および吸着ガスとしての窒素を計算するためにヘリウムを用い、ＢＥＴ表面積の分析を機器の説明書に従って行った。

ケーファーＦＺ１０００／３０膜厚スナップゲージ（ドイツ、フィリンゲンシュウェニンゲンのケーファーＭｅｓｓｕｈｒｅｎｆａｂｒｉｋ社）の２つのプレート間に膜を配置することによって膜厚を測定した。３回の測定平均値を使用した。

細孔内のエラストマーの存在は、肉眼による表面及び／又は断面、またはその他の分析といった当業者に公知のいくつかの方法によって決定できる。これらの分析は、リーフレットからエラストマーを除去する前後に行うことができる。

膜試料は、約２．５４ｃｍ×約１５．２４ｃｍの長方形の断面にダイ切断し重量（メトラートレド分析天秤モデルＡＧ２０４を用いて）及び膜厚（ケーファーＦＺ１０００／３０膜厚スナップゲージを用いて）を測定した。これらのデータを用いて、密度を以下の式で算出した：ρ＝ｍ／ｗ^*ｌ^*ｔ、式中、ρ＝密度（ｇ／ｃｍ³）：ｍ＝質量（ｇ）、ｗ＝幅（ｃｍ）、ｌ＝長さ（ｃｍ）、及びｔ＝膜厚（ｃｍ）。３回の測定平均値を使用した。

引張破断荷重は、フラットフェースグリップ及び０．４４５ｋＮのロードセルを備えたＩＮＳＴＲＯＮ１２２引張試験機を用いて測定した。ゲージ長さは約５．０８ｃｍ、クロスヘッド速度は、約５０．８ｃｍ／分であった。試料の寸法は、約２．５４ｃｍ×約１５．２４ｃｍであった。長手方向の測定では、試料寸法の長い側を、最も高い強度の方向に配向した。直交ＭＴＳ測定では、試料寸法の長い側を、最も高い強度の方向に対して垂直に配向した。各試料を、メトラートレドスケールモデルＡＧ２０４を用いて秤量し、膜厚をケーファーＦＺ１０００／３０スナップゲージを用いて測定した。次いで、試料を個別に引張試験機で検査した。各試料につき３か所の異なる部分を測定した。３つの最大荷重（すなわち、ピーク力）の測定平均値を使用した。縦方向および横方向のマトリクス引張強度（ＭＴＳ）は、以下の式を用いて計算した：ＭＴＳ＝（最大荷重／断面積）^*（ＰＴＦＥのかさ密度）／（多孔性膜の密度）、式中、ＰＴＦＥのかさ密度は、約２．２ｇ／ｃｍ³で撮影した。曲げ剛性は、ＡＳＴＭ Ｄ７９０に記載の一般的な手順に従って測定した。大型試験片が使用可能でない限り、試験片をスケールダウンする必要がある。試験条件は以下の通りであった。リーフレットの標本を互いに約５．０８ｍｍの水平間隔をもって配置した細長い柱を使用した三点曲げ試験装置で測定した。直径が約１．３４ｍｍで重量が約８０ｍｇの鋼鉄の棒を使用してＹ（下）方向にたわみを生じさせ、Ｘ方向には拘束しなかった。鋼鉄の棒をゆっくり膜標本の中心点に置いた。約５分間待った後、Ｙ方向のたわみを測定した。上記のように支持されている弾性梁のたわみは、以下の式で表すことができる：ｄ＝Ｆ^*Ｌ³／４８^*Ｅｌ、式中、Ｆ（ニュートン）はビーム長Ｌ（メートル）の中心にかけられた荷重で、Ｌ＝１／２の距離が支持柱間の距離で、Ｅｌが曲げ剛性（Ｎｍ）である。この関係より、Ｅｌの値を算出することができる。矩形断面の場合、Ｉ＝ｔ^3*ｗ／１２、式中、Ｉ＝慣性の断面モーメント、ｔ＝試料の膜厚（メートル）、ｗ＝試料の幅（メートル）。この関係式を用いて、曲げたわみの測定範囲にわたる弾性率の平均値を算出することができる。

上記実施形態の精神又は範囲から逸脱することなく上記実施形態を様々に修正及び変形できることは、当業者には明らかであろう。このように、添付の請求項及びその均等物の範囲に入ることを条件として、上記実施形態は、上記実施形態の修正物及び変形物に及ぶことが意図されている。

Claims (12)

1. 複数のリーフレットを備える人工心臓弁であって、
   各リーフレットは、リーフレット自由縁と、リーフレット自由縁とは反対側のリーフレット基部とを含み、各リーフレットは、中央領域内に平面区域を有し、ここで平面区域は平面であり、該平面区域はある面積を有する形状を画定し、この面積はリーフレット自由縁よりもリーフレット基部に近いほど大きくなり、該平面区域はリーフレット自由縁まで延びて切頂上部を画定し、ここでリーフレット自由縁に沿って測定される切頂上部の上部幅はゼロより大きく、各リーフレットは垂直接合区域を有し、該垂直接合区域は、軸方向に沿って測定される接合区域の長さとして接合高さを画定し、該接合高さがゼロよりも大きい、人工心臓弁。
2. 前記中央領域は平面である、請求項１に記載の人工心臓弁。
3. 前記平面区域は、三角形、二等辺三角形、等脚台形の少なくとも一つの形状を有する、請求項１に記載の人工心臓弁。
4. リーフレットフレームを更に備える人工心臓弁であって、
   前記複数のリーフレットは該リーフレットフレームに連結され、該リーフレットフレームは管状形状を有し、該リーフレットフレームは複数のリーフレット窓を画定し、該リーフレット窓の各々は２つのリーフレット窓側部と、リーフレット窓基部とを含み、２つの隣接するリーフレット窓側部は接合柱で終端し、各リーフレットの平面区域の大部分は、２つの隣接する接合柱の頂点をつなぐ線の下側かつ外側に位置する、請求項１に記載の人工心臓弁。
5. 前記リーフレットフレームは、リーフレットフレーム第１端部と、該リーフレットフレーム第１端部とは反対側のリーフレットフレーム第２端部とを含み、前記リーフレット窓は、二次元の等脚台形をリーフレットフレームの管状形状に巻き付けることにより少なくとも部分的に決定される形状を有し、該等脚台形は、基部と、該基部から分岐する２つの側部とを有し、隣接する等脚台形から側部が、リーフレットフレーム第２端部で交わる、請求項４に記載の人工心臓弁。
6. 前記人工心臓弁は経カテーテル送達用に折り畳み構成と拡張構成とを含む、請求項１に記載の人工心臓弁。
7. 前記リーフレットはポリマー材料を含む、請求項１に記載の人工心臓弁。
8. 前記複数のリーフレットの各々はフルオロポリマー膜を含む、請求項１に記載の人工心臓弁。
9. フィルムをリーフレットフレームに連結すること；および
   前記フィルムを複数のリーフレットに形成すること；
   を含む、人工心臓弁の製作方法であって、
   各リーフレットは、リーフレット自由縁と、リーフレット自由縁とは反対側のリーフレット基部とを含み、各リーフレットは、中央領域内に平面区域を有し、ここで平面区域は平面であり、該平面区域はある面積を有する形状を画定し、この面積はリーフレット自由縁よりもリーフレット基部に近いほど大きくなり、該平面区域はリーフレット自由縁まで延びて切頂上部を画定し、ここでリーフレット自由縁に沿って測定される切頂上部の上部幅はゼロより大きく、各リーフレットは垂直接合区域を有し、該垂直接合区域は、軸方向に沿って測定される接合区域の長さとして接合高さを画定し、該接合高さがゼロよりも大きい、人工心臓弁の製作方法。
10. 前記フィルムを複数のリーフレットに形成する前に、前記フィルムをリーフレットフレームに連結する、請求項９に記載の方法。
11. フィルムをリーフレットフレームに連結すること；および
    前記フィルムを複数のリーフレットに形成すること；
    を含む、人工心臓弁の製作方法であって、
    各リーフレットは、リーフレット自由縁と、リーフレット自由縁とは反対側のリーフレット基部とを含み、各リーフレットは、中央領域内に平面区域を有し、ここで平面区域は平面であり、該平面区域はある面積を有する形状を画定し、この面積はリーフレット自由縁よりもリーフレット基部に近いほど大きくなり、該平面区域はリーフレット自由縁まで延びて幅がゼロの頂点を画定し、各リーフレットは垂直接合区域を有し、該垂直接合区域は、軸方向に沿って測定される接合区域の長さとして接合高さを画定し、該接合高さがゼロよりも大きい、人工心臓弁の製作方法。
12. 前記フィルムを複数のリーフレットに形成する前に、前記フィルムをリーフレットフレームに連結する、請求項１１に記載の方法。

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