JP2014530677A - 複合補綴シャントデバイス - Google Patents

Abstract

本発明の或る実施形態による複合補綴具を開示する。概して、複合補綴具は、ｅＰＴＦＥの少なくとも１つの層と、少なくとも１つの熱可塑性エラストマー成分と、フレームとを含む。或る態様では、熱可塑性エラストマー成分がｅＰＴＦＥの少なくとも１つの層の微細構造に浸透することで、ｅＰＴＦＥの空隙率を変える手段が提供される。【選択図】図１

Description

本発明は、複合補綴シャント及び複合補綴シャントを製造する方法に関する。

腎不全を患っている患者の人工透析には、患者の血液を採取して透析装置に流すことが必要である。この方法は、血液透析として知られており、定期的に実施しなければならない。血液透析は、血液の取出し及び再循環を行うために、患者の静脈へ太い針を挿入する必要がある。このような針の挿入を繰り返すことは、静脈が損傷するため、長期的な解決策とは言えない。針を挿入するためのアクセス部位をもたらす補綴動静脈（ＡＶ）シャントグラフト（静脈と動脈との接続をもたらす）が開発されてきた。

補綴シャントグラフトは通常、高分子材料で構成される。しかしながら、高分子シャント材料が、大きな課題をもたらす或る要件を満たすことが重要である。かかる課題としては、すなわち、生体適合性、体内の或る位置に取り付けられるとともに固定される能力、針が容易に貫通するが、針を取り除いた後に自己封止能を有し、また十分な弾力性を有する能力（例えば、シャントがあることは分かるものの、適合性があるとともに針を取り除いたらシャントの復元が可能であるくらい十分に可撓性であるようなもの）が挙げられる。

とりわけ合成人工血管又は管状グラフトの用途のために設計される、合成埋め込み型人工血管又は管状グラフトとしての、延伸ポリテトラフルオロエチレン（expanded polytetrafluoroethylene：ｅＰＴＦＥ）の押出管の成功利用はよく知られており、また文書化されている。かなりの臨床研究を通じて検証されているｅＰＴＦＥは、優れた生体適合性を示し、かつ内皮化（endothelialization）、ひいては体内への付着及び固定を促すことが知られる明確に定義された多孔質微細構造を形成するように機械的に操作することができるため、人工血管及び／又は管状グラフト材料として特に好適である。ＰＴＦＥは、血管への適用において低血栓形成反応を示すことが証明されている。ノード（node）及びフィブリル（fibril）からなる微孔構造が、血管系内に埋め込まれた場合に、自然な組織内方成長及び細胞内皮化を可能にする。これは、長期間の治癒及び管状グラフトの開存性に貢献する。生物活性剤を植え付けるか又は注入すると、治癒速度、組織増殖及び内皮化を全て操作することができる。

特許文献１は、細長いフィブリル又はマイクロファイバにより相互接続される不規則な間隔で配置されたノードにより更に定義される繊維状態によって分類されるような、ｅＰＴＦＥからなる合成人工血管又は管状グラフトの微細構造を記載している。このタイプの構造を作り出す方法及び技法は、３０年以上にわたり知られている。フィブリルが架かるノード表面間の距離は、ノード間距離（internodal distance：ＩＮＤ）として定義される。特定範囲のＩＮＤを有する管状グラフトは、管状グラフトが本質的に多孔質であるため、組織内方成長及び細胞内皮化を増強する。ＩＮＤ範囲は概して、貫壁性血流及び血栓形成を防止するのに十分小さいが、赤血球の平均最大寸法以上の６μｍ〜８０μｍである。

微孔質ｅＰＴＦＥ管状人工血管又は管状グラフトの多くの例が存在する。ｅＰＴＦＥ人工血管又は管状グラフトの空隙率（porosity）は、ＩＮＤ又は管の微孔構造の機械的な形成によって制御される。引用される既定の構造に伴うＩＮＤは、人工血管又は管状グラフトの内面及び外面に沿って、組織内方成長及び細胞内皮化の成果をもたらし得る。近年、これらのデバイス（device）に多層複合体を導入することによって、新たな及び／又は改善された特徴を有する改良されたグラフト及び／又はステント−グラフトを製造し得るという研究が示されている。すなわち、特許文献２（引用することにより本明細書の一部をなすものとする）にはかかる補綴具の例が記載されている。

ステントは、血管等の身体内の通路を回復及び維持するのに一般に使用されている。多くの場合、グラフトを含む生体適合材料は、ステントと身体との接触に伴う反応を低減させるようにステントの内面又は外面上に設けることができる。ステント−グラフトに関する別の潜在的利用は、「シャント」の分野におけるものである。本明細書中で使用する場合、シャントとは、２本の血管（例えば、動脈及び静脈）を接続するのに使用されるとともに、体内への流体の注入又は体内からの血液若しくは血液成分の除去に使用することができるステントである。このようなデバイスの例は、透析に使用されるシャントである。この機能に利用するのに十分な物理的特性を有する生体適合性のデバイスが求められている。

米国特許第６，４３６，１３５号 米国特許第８，２６２，９７９号

本発明の或る実施の形態に係る補綴具を説明する。補綴具は、フレーム（例えばステント）と、少なくとも１つのｅＰＴＦＥ層と、少なくとも１つの熱可塑性エラストマーからなる。或る実施の形態では、ｅＰＴＦＥ層が補綴具の内径（inner diameter：ＩＤ）及び外径（outer diameter：ＯＤ）を形成するように補綴具を構成する。このような実施の形態では、フレームが補綴具の内部に存在する。熱可塑性エラストマー成分は典型的に、補綴具要素の２つ以上の間の接着をもたらす。例えば、或る実施の形態では、フレームを熱可塑性エラストマー成分内に埋め込むことができ、この熱可塑性エラストマー成分が、ｅＰＴＦＥ層の１つ又は複数に更に接着及び／又は浸透し得る。

幾つかの実施の形態では、熱可塑性エラストマー成分が補綴具の多孔性／透過性を制御する手段をもたらす。例えば、或る実施の形態では、熱可塑性エラストマーを、ｅＰＴＦＥ層（単数又は複数）の孔（すなわち、ノード／フィブリル間の空間）に完全に充填してもよい。

本発明の一態様では、複合補綴シャントであって、内腔（inner lumen）と、内腔の周りのノードとフィブリルとを有する延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）の第１の管状層と、ｅＰＴＦＥの第１の管状層の周りに設けられるとともにその上に重なる熱可塑性エラストマーに埋め込まれた管状フレームと、熱可塑性エラストマーに埋め込まれた管状フレームの周りに設けられるとともにその上に重なるノードとフィブリルとを有するｅＰＴＦＥの第２の管状層とを備え、熱可塑性エラストマーが、ｅＰＴＦＥの第１の管状層及び第２の管状層の少なくとも一方のノードとフィブリルとの間の空間の少なくとも約５０％に浸透する、複合補綴シャントが提供される。熱可塑性エラストマーは様々なものとすることができ、或る実施の形態では、熱可塑性エラストマーがポリウレタンを含む。

幾つかの実施の形態では、シャントの壁の平均断面厚が約０．２５ｍｍ〜約０．５１ｍｍである。或る実施形態では、シャントの壁が約２０％未満の平均空隙率、例えば約０％の平均空隙率を示し得る。幾つかの実施の形態では、熱可塑性エラストマーが、ｅＰＴＦＥの第１の管状層及び第２の管状層の両方のノードとフィブリルとの間の空間の少なくとも約５０％に、ｅＰＴＦＥの第１の管状層及び第２の管状層の少なくとも一方のノードとフィブリルとの間の空間の少なくとも約８０％又はｅＰＴＦＥの第１の管状層及び第２の管状層の両方のノードとフィブリルとの間の空間の少なくとも約８０％に浸透する。

或る実施の形態では、複合補綴シャントは、シャントを圧縮して内腔を４８時間閉じた後、圧縮を取り除いたときにシャントが再び十分に開くような半径方向力を示す。例えば、４ｍｍの管腔直径を有するシャントを圧縮して管腔を閉じることも可能であり、圧縮を取り除くと、圧縮を取り除いた後３０秒以内に、少なくとも３ｍｍの直径を有する管腔が得られる。幾つかの実施の形態では、シャントは約２００ｇを超える、例えば約２００ｇ〜約３００ｇの開離力（opening force）を示す。

幾つかの実施の形態では、複合補綴シャントは、約２０００回以上又は約３０００回以上圧縮して内腔を閉じて、その後開いた後に、性能の実質的な低下を示さない。これに関連して、或る実施の形態では、「性能の実質的な低下がない」ことを、シャントの内寸又は外寸の著しい変化がないこと、観察可能な摩耗又は変形がないこと、シャントの復元力の著しい変化がないこと、及びシャントからの粒状材料の著しい損失がないことの１つ又は複数によって証明することができる。

本発明の別の態様では、本明細書中に記載される複合補綴シャントを備える血液アクセスバルブシステム（hemoaccess valve system）が提供される。血液アクセスバルブシステムは、複合補綴シャントに加えて様々な構成要素を備えていてもよく、血液透析に使用することができる。

本発明の更なる態様では、複合補綴シャントを製造する方法であって、熱可塑性エラストマーのシート又は管を、第１のｅＰＴＦＥ管状構造体の上に重なる管状フレームを含む構成体に配する工程、熱可塑性エラストマーのシート又は管の上に重なる第２のｅＰＴＦＥ管状構造体を配し、層状複合体を形成する工程、層状複合体を圧縮する工程、及び、熱可塑性エラストマーが、ｅＰＴＦＥの第１の管状層及び第２の管状層の少なくとも一方のノードとフィブリルとの間の空間の少なくとも約５０％に浸透するように、層状複合体を加熱する工程からなる、複合補綴シャントを製造する方法が提供される。

或る実施の形態では、圧縮工程及び加熱工程を同時に行う。加熱工程を、例えば、熱可塑性エラストマーの融点以上の温度で行う。幾つかの実施の形態では、圧縮工程は、圧縮ラップで層状複合体を包むことを含む。

本発明の或る具体的な実施の形態によれば、ｅＰＴＦＥ（ｂｉａｘ）管と、管状フレームと、ポリウレタン管と、全体を被覆する第２のｅＰＴＦＥ（ｂｉａｘ）管とを備えるデバイスが提供される。構成に関して、管状フレーム（ステント等）は、管状ｂｉａｘ ｅＰＴＦＥポリマー上に設けられる。次に、ポリウレタン管を、ステントフレームの周囲に配した後、全体にわたって別の管状ｂｉａｘ ｅＰＴＦＥ管を配して、補綴具を形成する。この構造体を圧縮及び加熱し、ポリウレタンを僅かに溶融させて、ｂｉａｘ層とステントとを接着させる。

本発明の他の特徴及び態様を以下でより詳細に述べる。

当業者を対象とする、それらの最良の形態を含む、権限を有する全ての開示は、添付の図面について言及する本明細書の後半で、より詳細に記載される。

本発明の或る実施形態による補綴具の構成の断面図である。 本発明の或る実施形態による、径方向に延伸し十分に焼結されたｅＰＴＦＥ ｂｉａｘ管を備える構成体の内側部分（ＩＤ）を示す図である。 本発明の或る実施形態による、径方向に延伸し十分に焼結されたｅＰＴＦＥ ｂｉａｘ管を備える構成体の外側部分（ＯＤ）を示す図である。 本発明の或る実施形態によるｅＰＴＦＥ／フレーム／ＰＵ／ｅＰＴＦＥ構成体を示す図である。 本発明の或る実施形態による、加熱後に層の接着（層間剥離なし）を示すｅＰＴＦＥ／フレーム／ＰＵ／ｅＰＴＦＥ構成体の断面図である。 本発明の或る実施形態による、ｅＰＴＦＥ ｂｉａｘ層内へのＰＵの溶融を示すｅＰＴＦＥ／フレーム／ＰＵ／ｅＰＴＦＥ構成体の断面画像である。 ｅＰＴＦＥ／フレーム／ＰＵ／ｅＰＴＦＥ構成体の２つの実施形態の断面画像である。

ここで、本発明の様々な実施形態について詳細に言及し、その実施例を以下に記載する。実施例は、本発明の説明として提示されるものであり、限定を意図するものではない。実際、本発明の範囲又は趣旨を逸脱しない限り、様々な変更及び変形がなされ得ることは、当業者にとって明らかであろう。例えば、一実施形態の一部として説明又は記載される特徴を、別の実施形態において使用して、更なる実施形態をもたらしてもよい。このため、本発明は、添付の特許請求の範囲及びそれらの均等物の範囲内となるような変更形態及び変形形態を包含することが意図される。

本発明は、延伸ポリテトラフルオロエチレン（本明細書中では、「延伸ＰＴＦＥ」又は「ｅＰＴＦＥ」とも称する）と、フレーム（例えばステント）と、好適な非多孔質弾性高分子材料（熱可塑性エラストマー成分）、例えば、ポリアミド、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリエステル、フッ化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）等とを含む、管状補綴具（本明細書中では「管状人工血管」及び／又は「管状グラフト」とも称する）を提供する。本明細書中に記載される包括的な構造に加えて、本発明は、複合構造体内に又は複合構造体の上に重なる、化学組成の異なる１つ又は複数の付加的な層を有するデバイスを包含することが意図されると理解されたい。

或る実施形態において、本発明に記載される複合デバイスは、これらに限定されるものではないが、１）様々な（例えば、大きく異なる）孔構造及び孔径を有する層を組み込む能力、なお、これらの様々な構造の層を使用して、機械的特性、細胞増殖、細胞透過性、流体透過性、構造フレームへの接着、及び／又は１つ若しくは複数の有効治療成分の組込みを操作することができる；２）より広い範囲の治療上の使用及び構造を可能にする様々な成分（例えば、大きく異なる成分）を含む複合構成物を作製する能力；３）構造フレーム及び構成体の他の層へのｅＰＴＦＥ層の結合の改善；及び／又は４）他の方法ではｅＰＴＦＥ又は他の材料単独で被覆することができなかった変化に富んだ複雑な幾何学的形状をコーティングする能力を含む、従来の方法及びデバイスを上回る多数の利点をもたらす。

或る実施形態において、内径（ＩＤ）、外径（ＯＤ）、又はＩＤ及びＯＤの両方がｅＰＴＦＥ層からなる、管状補綴具が提供される。このような実施形態では、ステントすなわちフレームが前記補綴具の内部に存在する。図１を参照すると、本発明による例示的な複合デバイスの断面が示されている。このデバイスは、ｅＰＴＦＥ ｂｉａｘ層１と、熱可塑性エラストマー成分２と、フレーム３と、別のｅＰＴＦＥ ｂｉａｘ層１とを含む。

延伸ＰＴＦＥは概して、細い高配向のフィブリルによって相互接続される中実ノード（solid node）からなる微細構造を示す。延伸ＰＴＦＥのノード及びフィブリルは、独自の生体適合性の多孔質構造をもたらす。材料の微細構造は、場合によっては、細胞付着及び細胞内方成長のためにマトリックスをもたらすように調整することができる。延伸ＰＴＦＥは、治癒の初期段階中に内皮の移動を増強、阻害又は遅延するように設計及び調整することができる。一例として、約１０μｍ〜約２０μｍのノード間距離（ＩＮＤ）を有するｅＰＴＦＥ微細構造は、ごく僅かな貫壁性細胞内方成長を許容する。細胞内方成長（cellular ingrowth）に関する最適なＩＮＤは約２０μｍ〜約８０μｍの範囲である。研究から、約１２０μｍを超えるＩＮＤは、細胞接着及び遊走に利用可能な表面積が小さくなることに基づき、内方成長の低下及び不十分な新生内膜の接着に関連付けられることが示された。

本発明によれば、複合デバイスを構成するのに使用されるｅＰＴＦＥの特性（例えば、孔径、孔構造、ノード間距離（ＩＮＤ）及び空隙率）を変えてもよい。さらに、所与の複合デバイス内のｅＰＴＦＥの１つ又は複数の層が、同じ特性を有していても、又は異なる特性を有していてもよい。複合体の構成に起因して、孔径、孔構造、ＩＮＤ及び空隙率は、構成に応じて、複合体の断面内で層毎に様々な値をとり得る。一例としては、媒体にわたる表面から表面までの層評価に基づき、孔径が大きいものから小さいものまで変化する非対称性の構成物が考えられる。

或る実施形態では、ｅＰＴＦＥの孔径（ＡＳＴＭ Ｆ３１６（引用することにより本明細書の一部をなすものとする）によって定義される）が、約０．０５μｍ〜約５０μｍ、例えば、約０．１μｍ〜約２０μｍ、又は約０．２μｍ〜約１０μｍ（例えば、約１μｍ〜約３μｍ）の範囲をとり得る。本発明によって、いずれのＩＮＤ値を有するｅＰＴＦＥも使用することができる。例えば、或る実施形態では、ｅＰＴＦＥのＩＮＤを、約０．１μｍ〜約２００μｍ（例えば、約１０μｍ〜約５０μｍ、例えば約２０μｍ〜約４０μｍ）とすることができる。デバイスを構成するのに使用されるｅＰＴＦＥの空隙率は、或る実施形態において、約２０％〜約９０％の範囲をとることができる（実施形態によっては、この空隙率は、本明細書中に記載される加熱工程／圧縮工程を受けて、最終複合デバイスがより小さいｅＰＴＦＥ空隙率を示すように変化することに留意されたい）。

本明細書中に記載される複合デバイス内に組み込まれ得るフレームは、これらに限定されるものではないが、ステント、閉塞コイル若しくは閉塞フレーム、再生医療スキャフォールド、構造補強材、ペーシングリード若しくはモニタリングリード、組織のアンカー（anchor）若しくはタック（tack）、生物学的な刺激装置、生体模倣インプラント、シグナル受信器若しくはシグナル送信器、整形外科用固定器具、又は任意の他の金属機器、高分子機器、セラミック機器若しくは他の治療用機器を含む、多様な形態をとり得る。フレームは例えば、金属フレーム、セラミックフレーム又は高分子フレームであってもよい。１つの例示的な材料はニチノールである。実施形態によっては、フレームは、血管等の身体通路を回復及び／又は維持させるのに一般に使用される管状デバイスである、ステントである。

複合デバイス内のフレームは概して、構成物全体の半径方向の強度の増大を助けるものであり、構成物の展開中に復元も促し得る。本発明の或る実施形態では、フレームはステントである。ステントフレームは、構造体内に、縫合壁の開裂を防止し得る構造骨格をもたらす。

熱可塑性エラストマー成分は、ステントすなわちフレームを１つ又は複数のｅＰＴＦＥ層に接着するのに有利に使用される。本明細書中に開示されるデバイスの熱可塑性エラストマー成分は、様々なものをとり得るが、概して、低い多孔性及び／又は液体透過性を有するいずれかの高分子材料である。或る実施形態では、熱可塑性エラストマー成分はポリウレタン（ＰＵ）である。本質的にＰＵは、その化学的特性、とりわけその低いガラス転移温度に起因して、可撓性で高い弾力性のポリマーである。それ故、ＰＵは、補綴シャントグラフト等の用途に理想的なものであり、この際、弾性は、弾力性能及び自己封止能をともにもたらすことを必要とする。フィルムとして使用する場合、ＰＵは、内方成長を妨げる低空隙率（＜０．５μｍ）も有するため、必要であれば本発明による不透過層として働き得る。

熱可塑性エラストマー成分をデバイスの壁内に挟持する。或る実施形態では、熱可塑性エラストマー成分をフレームに流して、フレームを、フレームの内側のｅＰＴＦＥ層に及び／又はフレームの外側のｅＰＴＦＥ層に接着させる。

熱可塑性エラストマー成分は、接着をもたらすだけでなく、実施形態によっては、デバイスのＩＤ及び／又はＯＤのｅＰＴＦＥの物理的特性（例えば、多孔性及び／又は透過性）を変更することもできる。熱可塑性エラストマー成分は、或る実施形態において、ｅＰＴＦＥ層の一方又は両方に或る程度浸透して、孔（すなわち、ｅＰＴＦＥ微細構造からなるノード／フィブリル間の空間）の少なくとも一部を塞ぐことができる。さらに、熱可塑性エラストマー成分の接着及び浸透をもたらす加熱工程及び圧縮工程を本明細書中で更に説明する。

熱可塑性エラストマー成分は、デバイスのＩＤ及び／又はＯＤのｅＰＴＦＥの孔（ノードとフィブリルとの間の空間）に様々な量で浸透し得る。例えば、或る実施形態では、熱可塑性エラストマー成分が、デバイスのＩＤ及びＯＤのｅＰＴＦＥ層の少なくとも一方のノードとフィブリルとの間の空間の少なくとも約５０％に充填される。例示的な実施形態では、熱可塑性エラストマーが、デバイスのＩＤのｅＰＴＦＥ、ＯＤのｅＰＴＦＥ、又はＩＤのｅＰＴＦＥ及びＯＤのｅＰＴＦＥの両方の、ノードとフィブリルとの間の空間の少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％又は約１００％（１００％を含む）に充填され得る。浸透／充填によって、ｅＰＴＦＥ層（複数の場合もあり）の孔の１つ又は複数の閉塞がもたらされ得ることに留意されたい。ｅＰＴＦＥ層（複数の場合もあり）への熱可塑性エラストマー成分の浸透の深さは様々な値をとり得る。実施形態によっては、熱可塑性エラストマー成分が、ｅＰＴＦＥの厚み約５％〜約１００％の深さまでｅＰＴＦＥに浸透する。実施形態によっては、熱可塑性エラストマーがｅＰＴＦＥ層の厚み全体に浸透していないことがあるため、デバイスの表面（ＩＤ又はＯＤ）に、ノード／フィブリル構造が幾分存在する場合もある。

このように、熱可塑性エラストマー成分は、ｅＰＴＦＥの多孔性及び／又は透過性を低下させることがある。そのようなものとして、本発明によるデバイスの壁の全体の空隙率が０％にもなることがある（熱可塑性エラストマーが、ＩＤ、ＯＤ、又はＩＤ及びＯＤの両方のｅＰＴＦＥの孔に浸透して孔を完全に塞ぐ場合）。複合デバイスの空隙率は、０％に近い方（例えば、約５％未満、約２．５％未満、約１％未満、約０．５％未満、約０．１％未満、約０．０１％未満、約０．００１％未満、又は約０％（０％を含む））が有益である。

したがって、本明細書中に開示される複合デバイスは、１つ又は複数のｅＰＴＦＥ層の微細構造に或る程度浸透する熱可塑性ポリマーを含むものとして記載することができる。

本明細書中に記載されるデバイスは、実施形態によっては、１つ又は複数の生物活性剤を含んでいてもよい。本発明のデバイスに関連して利用され得る生物活性剤の例としては、抗生物質、抗真菌薬及び抗ウイルス薬、例えば、エリスロマイシン、テトラサイクリン、アミノグリコシド、セファロスポリン、キノロン、ペニシリン、スルホンアミド、ケトコナゾール、ミコナゾール、アシクロビル、ガンシクロビル、アジドチミジン、ビタミン、インターフェロン；抗痙攣薬、例えば、フェニトイン及びバルプロ酸；抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン及びトラゾドン；抗パーキンソン薬；心血管作用薬、例えば、カルシウムチャネル遮断薬、抗不整脈薬（antiarythmics）、β遮断薬；抗悪性腫瘍薬、例えば、シスプラチン及びメトトレキサート；コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニソロン及びトリアムシノロン；ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、サリシレート、インドメタシン、ピロキシカム；ホルモン、例えば、プロゲステロン、エストロゲン、テストステロン；成長因子；炭酸脱水酸素阻害薬、例えば、アセタゾラミド；プロスタグランジン；抗血管新生薬；神経保護薬；ニューロトロフィン；成長因子；サイトカイン；ケモカイン；細胞、例えば、幹細胞、初代細胞及び遺伝子組み換え細胞；組織；並びに、当業者に既知の他の作用物質が挙げられるが、これらに限定されない。

複数の層の典型的な構成物は、約０．０８ｃｍ〜約３０ｃｍの幅で、約０．００２５ｍｍ〜約６．５ｍｍの範囲の壁厚を有するデバイスを作製し得る。或る例示的な実施形態では、複合デバイスの壁厚（加熱及び圧縮後）が、約０．０１インチ〜０．０５インチ（約０．２５ｍｍ〜約１．３ｍｍ）、例えば約０．０１５インチ（約０．３８ｍｍ）である。個々の層は、例えば約０．００２５ｍｍ〜約６．５ｍｍで変動する厚みを有し得る。例えば、或る実施形態において、ｅＰＴＦＥ層はそれぞれ、約０．０１インチ〜約０．０２インチ（約０．２５ｍｍ〜約０．５ｍｍ）厚、例えば、約０．０１２インチ〜約０．０１３インチ（約０．３０ｍｍ〜約０．３３ｍｍ）厚である。或る実施形態では、熱可塑性エラストマー成分が初めに、加熱及び圧縮前に、約０．００１インチ〜０．０１インチ（約０．０２５ｍｍ〜約０．２５ｍｍ）（例えば、約０．００５インチ（約０．１３ｍｍ）厚である材料形態で提供される。最終材料のサイズは、複合体をシートとして又は連続的なロール長の管として作製することができるため、大きく変動する。

本明細書中に開示される複合デバイスの特性及び特徴は、フレーム、熱可塑性エラストマー及びｅＰＴＦＥ膜層の特性をまとめた結果である。或る実施形態では、デバイス内のｅＰＴＦＥが、繊維、ノード及びフィブリルの制御されたサイズを有しているため、例えば、最終複合体における結合強度、伸長特性及び引張強度を改善させるように、機械的に操作することができる。或る実施形態では、熱可塑性エラストマー成分を流すとともに、ＩＤ ｅＰＴＦＥ層及びＯＤ ｅＰＴＦＥ層の一方又は両方の孔の数パーセントに充填させる場合でも、これらの層の一方又は両方は、依然として或る程度の多孔性を示し得る。例えば、１つの具体的な実施形態では、複合デバイスのＯＤが、デバイスのＯＤにおける細胞成長を助長するような或る程度の多孔性を示すことができる。ＩＤは概して、（例えば、ＩＤの生物付着を防止するめに）デバイスのＩＤにおける細胞成長を阻止するように、多孔性をほとんど又は全く示さないことが有益である。

本明細書中に記載されるデバイスは、独立して（例えば、血管等の身体通路を回復及び／又は維持するステントとして）使用することができるが、或る実施形態では、本デバイスを他の埋込型システム内に組み込んでもよい。例えば、本明細書中に記載されるデバイスに関する１つの代表的な用途は、血液アクセスバルブシステムの構成要素としてのものである。かかるシステムでは、シャント（例えば、本明細書中に記載されるデバイス）を、バルブと組み合わせて使用することで、患者が透析のために血管アクセスを必要とするときには、デバイスに血液の流れを通すことができ、患者が透析状態にないときには、止めることができる。このタイプのシステムでは、患者が透析状態にないときに、埋込部位における動脈及び静脈への正常な血流を回復させることが可能であると思われる。或る実施形態では、バルブを使用すれば、デバイスを閉鎖し、場合によっては、患者の次の透析セッションまでデバイスに生理食塩水を流し、及び／又は生理食塩水を満たすことが可能である。

有益なことに本発明のデバイスは、典型的な血圧（高血圧、例えば約１７５ｍｍ Ｈｇを含む）の下で機能させることができる。好ましい実施形態では、デバイスが、典型的な血圧（高血圧、例えば約１７５ｍｍ Ｈｇを含む）の下で漏出をほとんど又は全く示さない。例えば、実施形態によっては、バルブ付きの血液透析システム内で使用される本発明によるデバイスは、バルブを閉じて、１７５ｍｍ Ｈｇの液体の流れをデバイスから吸い上げた４８時間後に、約１ｃｃ未満の流体漏出を示してもよい。例えば、実施形態によっては、デバイスが、これらの条件下で、約０．８ｃｃ未満又は約０．５ｃｃ未満の流体漏出を示す可能性がある。このことから、血液透析システムのバルブによりデバイスを閉鎖した後に血液がデバイスに入ることを防止するような、信頼性の高い封止をもたらす、幾つかの実施形態におけるデバイスの能力が実証される。或る実施形態では、更に高い血圧であってもデバイスを有効に機能させることができる。

本発明の或る実施形態では、本デバイスが、従来のデバイスを超える弾力性及び回復（rebound）強度を有する。或る実施形態において、デバイスは、約２００ｇより大きく、約２５０ｇより大きく、約２６０ｇより大きい開離力を示す可能性がある。例えば、或る実施形態では、本発明のデバイスが、約２００ｇ〜約３００ｇ、より詳細には約２５０ｇ〜約２９０ｇ、更に詳細には約２６０ｇ〜約２８０ｇの開離力を示す。

或る実施形態において、本発明のデバイスは、デバイスの対向する壁を約４８時間（例えば、２０＋ＰＳＩ圧力をかけて）合わせて保持する場合に同様の開離力を示す。これは、この期間が透析セッション間の時間を再現し得るため、血液透析システムに関連して妥当なものである。これに関連して、デバイスが、４８時間加圧密閉された（pressed shut）後に、広がって、透析のための流体の流れへのオープンアクセスが再び可能となることを確実にすることが重要である。実施形態によっては、デバイスが、圧力を取り除いた後３０秒以内に少なくとも約３ｍｍ直径の再び開いた管腔を示す。

驚くべきことに、或る実施形態では、本明細書中に記載されるデバイスを、性能の低下を伴うことなく繰返し開いたり閉じたりすることができる。例えば、或る実施形態では、如何なる観察可能な摩耗又は変形ももたらすことなく、デバイスを約１０００回以上、約２０００回以上又は約３０００回以上十分に閉じて再び開くことができる。例えば、或る実施形態では、有利なことにデバイスが、これらの閉鎖及び再開口サイクル後に内寸又は外寸のいずれの著しい変化も示さない。実施形態によっては、デバイスによって示される撓み／復元力が、これらの閉鎖及び再開口サイクルの過程にわたっていずれの著しい変化も示さない。或る実施形態では、デバイスが、サイクルの過程にわたって粒状物質を大量に損失することがない。

このような機能は、例えば、血管アクセスの構築及び維持が必要とされる血液透析において有益である。或る実施形態では、本明細書中に記載されるデバイスを、反復する開口及び閉鎖調査にかけると、３０００回の開口及び閉鎖サイクル後に３７℃（体温）の水浴内で、摩耗又は変形（例えば、断裂、変形、亀裂、層間剥離、完全性の損失）の兆候を全く示さないことが実証される。或る実施形態では、このデータから、本発明によるデバイスが、（１９年×週３回×５２週／年＝２９６４回の加圧及び収縮サイクルの計算に基づき）少なくとも約１９年の透析アクセスに耐え得ることが示される。このデータは、ステントが一般的に、反復する開口及び閉鎖プロセスにかけられるように構成されていないことを考えると、重大な意味を持つ。本明細書中で提供されるデバイスの独自の設計によって、デバイスをこのように有効に使用することが可能となる。

本明細書中に記載される複合デバイスを作製する手段は変更することができる。包括的に、ｅＰＴＦＥ層は、例えば、管（例えばｂｉａｘ管）の形態で準備される。或る実施形態では、管状フレームをｅＰＴＦＥ層上に設ける。次に、熱可塑性エラストマー成分を管状フレームに配する。熱可塑性エラストマー（例えばポリウレタン）層は好ましくは、管として配されるが、フィルム又はシートとして配してもよい。熱可塑性エラストマー成分の厚みは有益には、溶融及び流出するときに、熱可塑性エラストマー成分が、所望特性（すなわち、層同士間の接着、及びｅＰＴＦＥ層の一方又は両方内への熱可塑性エラストマー成分の或る程度の浸透）を達成するのにデバイス内に十分な濃度で存在するようなものであることに留意されたい。実施形態によっては、熱可塑性エラストマー成分上に付加的なｅＰＴＦＥ層を（例えば、第２のｅＰＴＦＥ ｂｉａｘ管の形態で）配する。

その後典型的に、層状構造体を加熱及び／又は圧縮する。実施形態によっては、加熱及び／又は圧縮が、フレームを熱可塑性エラストマー成分に埋め込むことを助け得る。加熱工程及び／又は圧縮工程は、熱可塑性エラストマー層を、（例えば、層状デバイスを適当な温度に加熱することによって）隣接するｅＰＴＦＥ層の片側又は両側上／中に流して、熱可塑性エラストマー成分をｅＰＴＦＥ層内の孔に浸透させるのに十分なものであることが有益である。加熱に適当な温度は、熱可塑性エラストマーが僅かに溶融する（それにより、「流出」を或る程度示す）温度であることが、当業者によってよく理解されるであろう。

加熱工程の温度及び時間の選択は、材料の選択に応じて決まり、複合体層の結合の成功にとって重要なものである。十分な加熱がなければ、熱可塑性エラストマーは溶融せず、構成体の他の層に接着することなく、層間剥離、それ故、可撓性でない非耐久性の複合体をもたらす可能性がある。熱を加え過ぎると、結合は存在するものの、複合体が脆性となって、頑健性に欠けることがある。また、加熱し過ぎると、熱可塑性エラストマーの望ましくない変性がもたらされるおそれがある。複合体層を焼結又は結合する場合、得られる製品が、良好な機械的完全性、適切な接着を有するとともに、層の層間剥離及びポリマーの変性を有しないように、材料を適切に焼結する温度の選択を確実にすることが必要である。

圧縮の程度及び圧縮を遂行する性質は様々なものとすることができる。或る実施形態において、圧縮工程及び加熱工程を、（例えば、圧縮ラップを層状構造体に施すとともに、圧縮ラップで包まれた構造体を加熱することによって）同時に行う。様々なレベル及びタイプの処理を様々な品質の材料に施すことができる。図７は、２つのｅＰＴＦＥ／ＰＵ複合デバイスの断面を比較するものであり、（ａ）は準最適なデバイスであり、（ｂ）はより最適なデバイスである。

本発明は、以下の実施例を参照してより良好に理解することができるが、本実施例は本発明の限定を意図するものではない。

以下の一般的なガイドラインは、様々なｅＰＴＦＥ及び熱可塑性エラストマー複合構成物の本明細書中に記載されるプロセス処理の例に使用するものである。

１．径方向に延伸し十分に焼結されたｅＰＴＦＥ ｂｉａｘ管を、円形のマンドレルベース上に配して、所望の管状幾何学的形状を形成する。
２．次に、ステントフレームをｂｉａｘ管上に配する。
３．その後、典型的に約０．５μｍ〜１０００μｍの所望の厚みの熱可塑性エラストマー（例えばポリウレタン）ポリマー管を、ｂｉａｘ管／ステント構成体上に配して、接着剤及び不透過層として作用させる。
４．同じ又は異なるＩＮＤ及び／又は厚みの第２の径方向に延伸し十分に焼結されたｅＰＴＦＥ ｂｉａｘ管を、ｂｉａｘ管／ステント／熱可塑性エラストマー管構成体上に配する。
５．その後、圧縮ラップを最終構成体に施して、約３５℃〜約４８５℃の温度で加熱して、材料を全て一緒に結合させる。
６．加熱及び圧縮させた複合デバイスを炉から取り出して冷却したら、圧縮ラップを取り除いて、複合体を特定の特性について試験する。

実施例１：ｅＰＴＦＥ／フレーム／ＰＵ／ｅＰＴＦＥ：
３０μｍのノード間距離（ＩＮＤ）を有する二軸（ｂｉａｘ）延伸されたｅＰＴＦＥ管を、ステンレス鋼ロッド上に伸ばし、３８５℃の炉に６分間入れ、冷却させてから、所望の長さに切断した。２０μｍのＩＮＤを有する、６ｍｍのＩＤの配向管は、構成体のＩＤ（図２）として作用する一方で、２０μｍのＩＮＤを有する、７ｍｍのＩＤの配向管は、構成体のＯＤ（図３）として作用する。

ＩＤ管をマンドレル上に配した後で、ステントを配した。６ｍｍのＩＤのＣｈｒｏｎｏｆｌｅｘ Ｃ８０Ａ（ＰＵ）管を、ステント及びＩＤアセンブリ上に滑らせた。ＯＤ管を付して、構成物全体に配した。完成した構成体上に圧縮ラップをしっかりと配し、２４０℃の炉に８分間入れた。圧縮ラップを取り除いて、複合体をマンドレルから外した（図４及び図５）。ステント複合体は０．３５ｍｍの厚みを有することが判明した（図６）。

本開示に対するこれらの及び他の変更形態及び変形形態は、本開示、より詳細には添付の特許請求の範囲に記載されるものの趣旨及び範囲を逸脱しない限り、当業者によって実施することができる。加えて、様々な実施形態の態様を全体的に又は一部において相互に交換してもよいことを理解されたい。さらに、当業者は、上述の説明がほんの一例に過ぎず、本開示を限定するように意図されるものではないことを認識されたい。

Claims (20)

1. 複合補綴シャントであって、
   内腔と、
   前記内腔の周りのノードとフィブリルとを有する延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）の第１の管状層、
   ｅＰＴＦＥの前記第１の管状層の周りに設けられるとともにその上に重なる、熱可塑性エラストマーに埋め込まれた管状フレーム、及び
   熱可塑性エラストマーに埋め込まれた前記管状フレームの周りに設けられるとともにその上に重なる、ノードとフィブリルとを有するｅＰＴＦＥの第２の管状層、
   を備え、
   前記熱可塑性エラストマーが、ｅＰＴＦＥの前記第１の管状層及び前記第２の管状層の少なくとも一方の前記ノードと前記フィブリルとの間の空間の少なくとも約５０％に浸透する、複合補綴シャント。
2. 前記熱可塑性エラストマーがポリウレタンを含む、請求項１に記載の複合補綴シャント。
3. 前記シャントの壁の平均断面厚が約０．２５ｍｍ〜０．５１ｍｍである、請求項１に記載の複合補綴シャント。
4. 前記シャントの壁が約２０％未満の平均空隙率を示す、請求項１に記載の複合補綴シャント。
5. 前記シャントの壁が約０％の平均空隙率を示す、請求項１に記載の複合補綴シャント。
6. 前記熱可塑性エラストマーが、ｅＰＴＦＥの前記第１の管状層及び前記第２の管状層の両方の前記ノードと前記フィブリルとの間の空間の少なくとも約５０％に浸透する、請求項１に記載の複合補綴シャント。
7. 前記熱可塑性エラストマーが、ｅＰＴＦＥの前記第１の管状層及び前記第２の管状層の少なくとも一方の前記ノードと前記フィブリルとの間の空間の少なくとも約８０％に浸透する、請求項１に記載の複合補綴シャント。
8. 前記熱可塑性エラストマーが、ｅＰＴＦＥの前記第１の管状層及び前記第２の管状層の両方の前記ノードと前記フィブリルとの間の空間の少なくとも約８０％に浸透する、請求項１に記載の複合補綴シャント。
9. 前記シャントを圧縮して前記内腔を４８時間閉じた後、圧縮を取り除いたときに前記シャントが再び十分に開くような半径方向力を示す、請求項１に記載の複合補綴シャント。
10. 約２００ｇを超える開離力を示す、請求項１に記載の複合補綴シャント。
11. 約２００ｇ〜約３００ｇの開離力を示す、請求項１に記載の複合補綴シャント。
12. 約２０００回以上圧縮して前記内腔を閉じて、その後開いた後に、性能の実質的な低下を示さない、請求項１に記載の複合補綴シャント。
13. 約３０００回以上圧縮して前記内腔を閉じて、その後開いた後に、性能の実質的な低下を示さない、請求項１に記載の複合補綴シャント。
14. 前記シャントの内寸又は外寸の著しい変化がないこと、観察可能な摩耗又は変形がないこと、前記シャントの復元力の著しい変化がないこと、及び前記シャントからの粒状材料の著しい損失がないこと、の１つ又は複数によって、性能の実質的な低下がないことが証明される、請求項１２又は１３に記載の複合補綴シャント。
15. 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の複合補綴シャントを備える、血液アクセスバルブシステム。
16. 複合補綴シャントを製造する方法であって、
    熱可塑性エラストマーのシート又は管を、第１のｅＰＴＦＥ管状構造体の上に重なる管状フレームを含む構成体に配する工程、
    前記熱可塑性エラストマーのシート又は管の上に重なる第２のｅＰＴＦＥ管状構造体を配し、層状複合体を形成する工程、
    前記層状複合体を圧縮する工程、及び
    前記熱可塑性エラストマーが、ｅＰＴＦＥの第１の管状層及び第２の管状層の少なくとも一方のノードとフィブリルとの間の空間の少なくとも約５０％に浸透するように、前記層状複合体を加熱する工程、
    からなる、複合補綴シャントを製造する方法。
17. 前記圧縮する工程及び前記加熱する工程を同時に行う、請求項１６に記載の方法。
18. 加熱を前記熱可塑性エラストマーの融点以上の温度で行う、請求項１６に記載の方法。
19. 前記熱可塑性エラストマーがポリウレタンである、請求項１６に記載の方法。
20. 前記圧縮する工程が、圧縮ラップで前記層状複合体を包むことを含む、請求項１６に記載の方法。