JP7014764B2 - 前立腺関連抗原を発現させるためのベクター - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている２０１３年１１月１日に出願した米国仮特許出願第６１／８９８，９６６号の利益を主張するものである。
配列表の参照
本出願は、電子的フォーマットの配列表と共に出願されている。この配列表は、２０１４年１０月６日に作成され、大きさが４２９ＫＢである「ＰＣ７２０５５Ａ＿ＦＦ＿ＳＥＱ＿ＬＩＳＴＩＮＧ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」という名前の．ｔｘｔ形式のファイルとして提供される。この．ｔｘｔファイルに含まれる配列表は、明細書の一部分であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
本発明は、全体として免疫療法に関し、具体的には、腫瘍性障害を治療または予防するためのワクチンおよび方法に関する。
前立腺癌は、世界的に先進諸国の男性で２番目に多く診断される癌であり、癌関連死の原因の第４位である。前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、および前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）などの様々な前立腺関連抗原（ＰＡＡ）は、正常な対応物と比べて、前立腺癌細胞によって過剰発現されることが示されている。したがって、これらの抗原は、ワクチンに基づく免疫療法の使用によって、これらの抗原を発現する癌に対する特異的な免疫応答を誘導するための標的候補になる。（例えば、Ｍａｒｒａｒｉ，Ａ．、Ｍ．ｌｅｒｏら（２００７）「Ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．」 Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ５６（４）：４２９～４５を参照されたい）。
ＰＳＣＡは、１２３アミノ酸の膜タンパク質である。天然の完全長ヒトＰＳＣＡは、配列番号２１のアミノ酸１および４～１２５からなる（２番目および３番目の位置にそれぞれあるアラニン残基およびセリン残基を含まない）。ＰＳＣＡは、高い組織特異性を有し、８５％を超える前立腺癌検体において発現され、発現レベルはグリーソンスコアが高くなるにつれて上昇し、アンドロゲン非依存性である。これは、前立腺癌患者の骨転移の８０～１００％において発現されている。
ＰＳＡは、前立腺の腺房および導管を裏打ちする円柱上皮細胞によってもっぱら産生される、カリクレイン様セリンプロテアーゼである。ＰＳＡ ｍＲＮＡは、２６１アミノ酸の不活性プレプロＰＳＡ前駆体として翻訳される。プレプロＰＳＡは、プレ領域（シグナルポリペプチド）およびプロポリペプチドを構成する付加的な２４残基を有する。プロポリペプチドは放出されると、酵素として活性である２３７アミノ酸の成熟した細胞外形態となる。天然ヒトＰＳＡの完全長配列は、配列番号１５のアミノ酸４～２６３からなる。ＰＳＡは、器官特異的であり、その結果、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）組織、原発性前立腺癌組織、および転移性前立腺癌組織の上皮細胞によって産生される。
葉酸加水分解酵素１（ＦＯＬＨ１）としても公知であるＰＳＭＡは、７５０アミノ酸から構成されている。完全長ヒトＰＳＭＡのアミノ酸配列は、配列番号１において提供される。ＰＳＭＡは、細胞質ドメイン（アミノ酸１～１９）、膜貫通ドメイン（アミノ酸２０～４３）、および細胞外ドメイン（アミノ酸４４～７５０）を含む。ＰＳＭＡは、正常組織より１０００倍高いレベルで、前立腺癌細胞においてそれが発現されることが判明した。これは、結腸癌、乳癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、肺癌、腎臓癌、ならびに黒色腫および肉腫など様々な他の固形腫瘍の新生血管系（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ）において大量に発現される。したがって、ＰＳＭＡは、前立腺癌細胞に特異的な標的だけではなく、他の癌に対する汎用的な癌標的ともみなされている。
多数の腫瘍関連抗原が同定され、これらの抗原の多くが、癌を治療または予防するためのタンパク質ベースのワクチンまたはＤＮＡベースのワクチンとして調査されているが、これまでのほとんどの治験は、治療用製品の生産に失敗している。癌ワクチンを開発するにあたっての難題の１つは、癌抗原が通常、自己に由来し、したがって、免疫系は自己タンパク質を認識しないように自己調節されているため、免疫原性が不十分であるということである。したがって、癌ワクチンの免疫原性または治療的効果を増強するための方法が必要とされている。
癌ワクチンの免疫原性を増強するため、または抗腫瘍効力を増強するために、多数のアプローチが調査されている。このようなアプローチの内の１つは、ＴＬＲアゴニスト、ＴＮＦＲアゴニスト、ＣＴＬＡ－４阻害剤、およびプロテインキナーゼ阻害剤などの様々な免疫調節物質の使用を伴う。
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、造血細胞および非造血細胞において発現される１型膜受容体である。少なくとも１１個のメンバーが、ＴＬＲファミリーにおいて同定されている。これらの受容体は、病原生物によって発現される病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を認識する能力を特徴とする。先天性免疫系のこれらの受容体は、続いて起こる獲得免疫応答の極性に対して制御力を発揮する。ＴＬＲの内で、ＴＬＲ９は、免疫応答におけるその機能に関して徹底的に調査されている。ＴＬＲ９受容体を刺激すると、抗原提示細胞（ＡＰＣ）は、炎症誘発性サイトカインの産生およびＴ細胞への共刺激分子の提示を増加することにより、強力なＴＨ１優位のＴ細胞応答を開始するように導かれる。ＴＬＲ９のリガンドであるＣｐＧオリゴヌクレオチドは、強力な免疫刺激性因子のクラスであることが判明した。ＣｐＧ治療法が、マウスにおける多種多様の腫瘍モデルに対して試験されており、腫瘍の抑制または退縮を促進することが一貫して示されている。
細胞障害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）は、免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーであり、ヘルパーＴ細胞の表面で発現される。ＣＴＬＡ－４は、ＣＤ２８依存性Ｔ細胞活性化の負の調節因子であり、適応免疫応答に対する抑制的チェックポイントとして作用する。Ｔ細胞共刺激タンパク質ＣＤ２８と同様に、ＣＴＬＡ－４は、抗原提示細胞上のＣＤ８０およびＣＤ８６に結合する。ＣＴＬＡ－４はＴ細胞に抑制シグナルを伝達するのに対し、ＣＤ２８は刺激シグナルを伝達する。ヒトＣＴＬＡ－４に対するヒト抗体が、例えば、ウイルス感染および細菌感染を治療または予防するため、ならびに癌を治療するための、いくつかの疾患状態における免疫刺激調節物質として説明されている（ＷＯ０１／１４４２４およびＷＯ００／３７５０４）。様々な前臨床試験において、モノクローナル抗体によってＣＴＬＡ－４を妨害すると、免疫原性腫瘍に対する宿主免疫応答が強まり、確立された腫瘍を拒絶する場合さえあることが示された。２種の完全ヒト抗ヒトＣＴＬＡ－４モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、すなわちイピリムマブ（ＭＤＸ－０１０）およびトレメリムマブ（ＣＰ－６７５２０６としても公知）が、様々なタイプの固形腫瘍の治療の治験において調査されている。
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）スーパーファミリーは、特異的な同種の細胞表面受容体、すなわちＴＮＦ受容体（ＴＮＦＲ）スーパーファミリーに結合するサイトカインのグループである。腫瘍壊死因子スーパーファミリーのメンバーは、リガンドを介した三量体形成を通じて作用して、いくつかの細胞内アダプターの動員を引き起こした結果、アポトーシス、ＮＦ－ｋＢ経路、ＪＮＫ経路などの複数のシグナル伝達経路、ならびに免疫応答および炎症応答を活性化する。ＴＮＦスーパーファミリーの例としては、ＣＤ４０リガンド、ＯＸ４０リガンド、４－１ＢＢリガンド、ＣＤ２７、ＣＤ３０リガンド（ＣＤ１５３）、ＴＮＦ－α、ＴＮＦ－β、ＲＡＮＫリガンド、ＬＴ－α、ＬＴ－β、ＧＩＴＲリガンド、およびＬＩＧＨＴが挙げられる。ＴＮＦＲスーパーファミリーとしては、例えば、ＣＤ４０、ＯＸ４０、４－１ＢＢ、ＣＤ７０（ＣＤ２７リガンド）、ＣＤ３０、ＴＮＦＲ２、ＲＡＮＫ、ＬＴ－βＲ、ＨＶＥＭ、ＧＩＴＲ、ＴＲＯＹ、およびＲＥＬＴが挙げられる。ＴＮＦメンバーの内で、完全ヒトアゴニストＣＤ４０モノクローナル抗体ＣＰ８７０８９３などの様々なＣＤ４０アゴニスト抗体を含めて、ＣＤ４０アゴニストは、治療法での用法を求めて徹底的に調査されている。
プロテインキナーゼは、タンパク質中の特定の残基のリン酸化を触媒する酵素のファミリーである。抗癌治療法において使用するために、いくつかのキナーゼ阻害剤が臨床研究において調査されており、例えば、ＭＫ０４５７、ＶＸ－６８０、ＺＤ６４７４、ＭＬＮ８０５４、ＡＺＤ２１７１、ＳＮＳ－０３２、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３－９００６）、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＡＭＧ７０６、ザクティマ（ＺＤ６４７４）、ＭＰ－４１２、ダサチニブ、ＣＥＰ－７０１（レスタウルチニブ）、ＸＬ６４７、ＸＬ９９９、タイケルブ（ラパチニブ）、ＭＬＮ５１８（以前はＣＴ５３５１８として知られていた）、ＰＫＣ４１２、ＳＴ１５７１、ＡＭＮ１０７、ＡＥＥ７８８、ＯＳＩ－９３０、ＯＳＩ－８１７、スニチニブリンゴ酸塩（スーテント；ＳＵ１１２４８）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４）、ＳＮＳ－０３２、ＳＮＳ－３１４、およびアキシチニブ（ＡＧ－０１３７３６）が挙げられる。ゲフィチニブおよびエルロチニブは、経口利用可能な２種のＥＧＦＲ－ＴＫＩである。
本開示は、２種以上の免疫原性ＰＡＡポリペプチドを発現させるための、チンパンジーアデノウイルスＣｈＡｄ６８ゲノム配列から構築したベクターに関する。このベクターは、（１）Ｃ６８ ＤＮＡ配列、（２）２種以上の免疫原性ＰＡＡポリペプチドを発現させるための多抗原構築物、および（３）抗原産物（すなわち、免疫原性ＰＡＡポリペプチド）の転写および翻訳を制御する調節配列を含む。このベクターに含まれるＣ６８ ＤＮＡ配列は、１つまたは複数のウイルス遺伝子の機能的欠失（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｅｌｅｔｉｏｎ）によってＣ６８ゲノム配列から導かれるが、感染性ウイルス粒子を生産するのに十分である。特定の実施形態において、ベクター中で使用されるＣ６８ ＤＮＡ配列は、Ｅ１領域およびＥ３領域中の機能的欠失のみを有する完全なＣ６８ゲノムである。
ベクターが有する多抗原構築物は、免疫原性ＰＳＭＡポリペプチド、免疫原性ＰＳＡポリペプチド、および免疫原性ＰＳＣＡポリペプチドから選択される２種以上の免疫原性ＰＡＡポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態において、ベクターが有する多抗原構築物は、（１）少なくとも１つの免疫原性ＰＳＭＡポリペプチドをコードするヌクレオチド配列、（２）少なくとも１つの免疫原性ＰＳＡポリペプチドをコードするヌクレオチド配列、および（３）少なくとも１つの免疫原性ＰＳＣＡポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む。また、多抗原構築物は、構築物にコードされる個々のＰＡＡポリペプチドの発現を可能にするセパレーター配列（ｓｅｐａｒａｔｏｒ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ）を含んでもよい。セパレーター配列の例としては、２Ａペプチド配列およびＩＲＥＳが挙げられる。いくつかの実施形態において、ベクターは、以下の構造の内の１つを有する多抗原構築物を含む：
（１）ＰＳＡ－Ｆ２Ａ－ＰＳＭＡ－ｍＩＲＥＳ－ＰＳＣＡ、
（２）ＰＳＡ－Ｆ２Ａ－ＰＳＭＡ－Ｔ２Ａ－ＰＳＣＡ、
（３）ＰＳＡ－Ｔ２Ａ－ＰＳＣＡ－Ｆ２Ａ－ＰＳＭＡ、および
（４）ＰＳＣＡ－Ｆ２Ａ－ＰＳＭＡ－ｍＩＲＥＳ－ＰＳＡ。
いくつかの実施形態において、免疫原性ＰＳＡポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、配列番号５８のヌクレオチド１１１５～１８２５を含むか、または配列番号５８のヌクレオチド１１０６～１８２５を含み、免疫原性ＰＳＣＡポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、配列番号５８のヌクレオチド１８９２～２２５７を含むか、または配列番号５８のヌクレオチド１８８６～２２５７を含み、免疫原性ＰＳＭＡポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、配列番号５８のヌクレオチド２３３３～４５４３を含むか、または配列番号５８のヌクレオチド２３２４～４５４３を含む。いくつかの特定の実施形態において、多抗原構築物は、配列番号３３、３４、３５、および３６からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む。特定の実施形態において、多抗原構築物は、配列番号６０のポリペプチド配列をコードするヌクレオチド配列を含む。別の特定の実施形態において、多抗原構築物は、配列番号６１のヌクレオチド配列を含む。
また、本開示は、ベクターを含む組成物も提供する。いくつかの実施形態において、この組成物は、マウス、イヌ、サル、またはヒトなどの哺乳動物においてＰＡＡに対する免疫応答を誘発するのに有用な免疫原性組成物である。いくつかの実施形態において、この組成物は、異常な細胞増殖を抑制するため、癌の発症に対する予防を提供するため（予防薬として使用される）、または癌、特に前立腺癌などＰＡＡ過剰発現に関連する障害を治療するため（治療薬として使用される）に、ヒトなどの哺乳動物を免疫化するのに有用なワクチン組成物である。
さらに、本開示は、哺乳動物、特にヒトにおいて、ＰＡＡに対する免疫応答を誘発するために、または前立腺癌などの癌を治療するために、ベクターまたは組成物を使用する方法にも関する。いくつかの実施形態において、ワクチン組成物を含めて、ベクターまたは組成物は、それらベクターまたは組成物の免疫原性または効果を増強する１つまたは複数の免疫調節物質と組み合わせて、哺乳動物、特にヒトに投与される。いくつかの特定の実施形態において、この方法は、少なくとも１つの免疫抑制細胞阻害剤および少なくとも１つの免疫エフェクター細胞増強剤（ｅｎｈａｎｃｅｒ）と組み合わせた、本発明によって提供されるワクチンの併用投与を伴う。
ＰＪＶ７５６３ベクターの概略図である。 ５つのウイルス２Ａカセットのアミノ酸アライメントである。読み飛ばされるグリシン－プロリン結合をアスタリスクによって示している。 好ましいＥＭＣＶ ＩＲＥＳの配列である。翻訳開始部位をアスタリスクによって示している。最小ＩＲＥＳエレメントは、ＥＭＣＶ Ｌタンパク質の下線を引いた最初の５個のコドンを含まない。 皮下ＴＵＢＯ腫瘍を有するＢＡＬＢ／ｎｅｕＴマウスにおいて、癌ワクチン（ワクチン）の抗腫瘍効力に対するスニチニブリンゴ酸塩（スーテント）および抗マウスＣＴＬＡ－４モノクローナル抗体（クローン９Ｄ９）の影響を評価する代表的な研究から得られた、マウスグループのカプラン・マイヤー生存曲線を示すグラフである。 癌ワクチン（ｒＨＥＲ２）によって誘導される抗原特異的Ｔ細胞応答に対するＣｐＧ７９０９および抗ＣＤ４０抗体（Ｂｉｏｘｃｅｌｌ ＢＥ００１６－２番）の影響を評価する代表的な研究から得られたＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴの結果を示すグラフである。 サイトカイン陽性ＣＤ８ Ｔ細胞を測定する細胞内サイトカイン染色アッセイを用いて、癌ワクチン（ＰＭＥＤ）によって誘導される免疫応答の質に対するＣｐＧ７９０９の免疫調節活性を評価する代表的な研究の結果を示すグラフである。（＊は、スチューデントのｔ検定によるＰ＜０．０５を示す）。 サイトカイン陽性ＣＤ４ Ｔ細胞（図７）を測定する細胞内サイトカイン染色アッセイを用いて、癌ワクチン（ＰＭＥＤ）によって誘導される免疫応答の質に対するＣｐＧ７９０９の免疫調節活性を評価する代表的な研究の結果を示すグラフである。（＊は、スチューデントのｔ検定によるＰ＜０．０５を示す）。 サイトカイン陽性ＣＤ８ Ｔ細胞を測定する細胞内サイトカイン染色アッセイを用いて、癌ワクチン（ＰＭＥＤ）によって誘導される免疫応答の質に対するアゴニスト抗マウスＣＤ４０モノクローナル抗体の免疫調節活性を評価する代表的な研究の結果を示すグラフである。（＊は、スチューデントのｔ検定によるＰ＜０．０５を示す）。 サイトカイン陽性ＣＤ４ Ｔ細胞を測定する細胞内サイトカイン染色アッセイを用いて、癌ワクチン（ＰＭＥＤ）によって誘導される免疫応答の質に対するアゴニスト抗マウスＣＤ４０モノクローナル抗体の免疫調節活性を評価する代表的な研究の結果を示すグラフである。（＊は、スチューデントのｔ検定によるＰ＜０．０５を示す）。 自然発生乳房腫瘍を有するＢＡＬＢ／ｎｅｕＴマウスにおいて、癌ワクチンの抗腫瘍効力に対する低用量のスニチニブリンゴ酸塩（スーテント）の影響を評価する代表的な研究から得られた、マウスグループのカプラン・マイヤー生存曲線を示すグラフである。 ＡｄＣ６８－７３４ベクターのゲノム構成を示す図表である。ＣＭＶ Ｅｎｈ／ｐｒｏ＝ヒトサイトメガロウイルス前初期エンハンサーおよびプロモーター、ｔｅｔ ｏｐ＝テトラサイクリンオペレーター、Ｔ２Ａ＝ゾーシーアシグナ（Ｔｈｏｓｅａ ａｓｉｇｎａ）ウイルス２Ａ、Ｆ２Ａ＝口蹄疫ウイルス２Ａ；ＳＶ４０ ｐＡ＝サルウイルス４０ポリアデニル化シグナル、ＬＩＴＲ＝左末端逆位配列、ＲＩＴＲ＝右末端逆位配列。 ３種の抗原を発現するＡｄＣ６８ベクターによって形質導入したＡ５４９細胞の表面におけるＰＳＭＡおよびＰＳＣＡの発現をフローサイトメトリーによって示すドットプロットである。 ＡｄＣ６８ベクターによって感染させたＡ５４９の溶解物から得られたウェスタンブロットである。
Ａ 定義
「アジュバント」という用語は、ワクチン免疫原によって誘発される免疫応答を増強するか、速めるか、または長くすることができる物質を意味する。
「アゴニスト」という用語は、別の分子または受容体の活性を促進する（誘導するか、引き起こすか、増強するか、または増大させる）物質を意味する。アゴニストという用語は、受容体に結合する物質（例えば、抗体、別の種に由来する天然リガンドの相同物）および（例えば、関連タンパク質を活性化することによって）、受容体に結合せずに受容体機能を促進する物質を包含する。
「アンタゴニスト」または「阻害剤」という用語は、別の分子または受容体の生物活性を部分的にまたは全面的に妨害するか、阻害するか、または無効にする物質を意味する。
「併用投与」という用語は、治療期間中に同じ対象に２種以上の薬剤を投与することを意味する。２種以上の薬剤は、単一の製剤に含まれてよく、したがって、同時に投与されてよい。あるいは、２種以上の薬剤が、物理的に別々の製剤中に存在し、逐次的または同時に対象に別々に投与されてもよい。「同時に投与される」または「同時投与」という用語は、第１の薬剤の投与および第２の薬剤の投与が互いに時間的に重なり合っていることを意味するのに対し、「逐次的に投与される」または「逐次投与」という用語は、第１の薬剤の投与および第２の薬剤の投与が互いに時間的に重なり合わないことを意味する。
「細胞質ゾル性」という用語は、特定のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列が宿主細胞によって発現された後に、発現されたポリペプチドが宿主細胞の内部に保持されることを意味する。
「縮重変異体」という用語は、参照ヌクレオチド配列と比べて塩基が置換されているが、遺伝コードの縮重により、参照ヌクレオチド配列と同じアミノ酸配列をコードする、ヌクレオチド配列を意味する。
「有効量」という用語は、哺乳動物において所望の効果を引き起こすのに十分である、哺乳動物に投与される量を意味する。
所与のポリペプチドの「断片」という用語は、所与のポリペプチドより短く、所与のポリペプチドの配列との同一性が１００％である、ポリペプチドを意味する。
「同一の」または「同一性」パーセントという用語は、２つ以上の核酸配列またはポリペプチド配列という文脈において、比較し最大限に一致するように整列させた場合に、同じであるか、または同じであるアミノ酸残基もしくはヌクレオチドを指定された比率で有する、２つ以上の配列または部分配列を意味する。
「免疫エフェクター細胞増強剤」または「ＩＥＣ増強剤」という用語は、哺乳動物の１つまたは複数のタイプの免疫エフェクター細胞の数、質、または機能を上昇させるか、または増強することができる物質を意味する。免疫エフェクター細胞の例としては、細胞溶解性ＣＤ８ Ｔ細胞、ＣＤ４０ Ｔ細胞、ＮＫ細胞、およびＢ細胞が挙げられる。
「免疫調節物質」という用語は、哺乳動物の先天性の体液性免疫系または細胞性免疫系の任意の構成要素の働きを変化させる（例えば、阻害するか、低減するか、増大させるか、増強するか、または刺激する）ことができる物質を意味する。したがって、「免疫調節物質」という用語は、本明細書において定義される「免疫エフェクター細胞増強剤」および本明細書において定義される「免疫抑制細胞阻害剤」、ならびに哺乳動物の免疫系の他の構成要素に影響を及ぼす物質を包含する。
「免疫応答」という用語は、それだけには限らないが、先天性免疫応答（例えば、Ｔｏｌｌ受容体シグナル伝達カスケードの活性化）、細胞媒介性免疫応答（例えば、抗原特異的Ｔ細胞などのＴ細胞および免疫系の非特異的細胞によって媒介される応答）、ならびに体液性免疫応答（例えば、血漿、リンパ液、および／または組織液中への抗体の生成（ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）および分泌など、Ｂ細胞によって媒介される応答）を含めて、宿主脊椎動物の免疫系による（抗原または免疫原などの）特定の物質に対する任意の検出可能な応答を意味する。免疫応答の例としては、Ｔｏｌｌ様受容体活性化の変化（例えば、増大）、リンフォカイン（例えば、サイトカイン（例えば、Ｔｈ１、Ｔｈ２、もしくはＴｈ１７型のサイトカイン）またはケモカイン）の発現または分泌、マクロファージ活性化、樹状細胞活性化、Ｔ細胞（例えば、ＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞）活性化、ＮＫ細胞活性化、Ｂ細胞活性化（例えば、抗体の生成および／または分泌）、ＭＨＣ分子への免疫原（例えば、抗原（例えば、免疫原性ポリポリペプチド））の結合、細胞障害性Ｔリンパ球（「ＣＴＬ」）応答の誘導、Ｂ細胞応答（例えば、抗体産生）の誘導、ならびに免疫系の細胞（例えば、Ｔ細胞およびＢ細胞）の増大（例えば、細胞集団の増殖）、ならびに抗原提示細胞による抗原のプロセシングおよび提示の増加が挙げられる。また、「免疫応答」という用語は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの、脊椎動物の免疫系の１つまたは複数の構成要素による、特定の物質（抗原または免疫原など）に対する任意の検出可能な応答を包含する。
「免疫原性」という用語は、ある物質が、アジュバントの存在下または非存在下で、単独であれ担体に連結された場合であれ、特定の抗原に対して免疫応答を引き起こすか、誘発するか、刺激するか、もしくは誘導するか、または既存の免疫応答を改善するか、増強するか、増大させるか、もしくは延長する、能力を意味する。
「免疫原性ＰＳＡポリペプチド」という用語は、ヒトＰＳＡタンパク質に対してまたはヒトＰＳＡタンパク質を発現する細胞に対して免疫原性であるポリペプチドを意味する。
「免疫原性ＰＳＣＡポリペプチド」という用語は、ヒトＰＳＣＡタンパク質に対してまたはヒトＰＳＣＡタンパク質を発現する細胞に対して免疫原性であるポリペプチドを意味する。
「免疫原性ＰＳＭＡポリペプチド」という用語は、ヒトＰＳＭＡタンパク質に対してまたはヒトＰＳＭＡタンパク質を発現する細胞に対して免疫原性であるポリペプチドを意味する。
「免疫原性ＰＡＡポリペプチド」という用語は、本明細書において上記に定義した「免疫原性ＰＳＡポリペプチド」、「免疫原性ＰＳＣＡポリペプチド」、または「免疫原性ＰＳＭＡポリペプチド」を意味する。
「免疫抑制細胞阻害剤」または「ＩＳＣ阻害剤」という用語は、哺乳動物の免疫抑制細胞の数または機能を低減させるか、または抑制することができる物質を意味する。免疫抑制細胞の例としては、調節性Ｔ細胞（「Ｔｒｅｇ」）、骨髄系由来サプレッサー細胞、および腫瘍関連マクロファージが挙げられる。
ヒトを含む哺乳動物に治療用物質または免疫調節物質などの物質を投与するという文脈における「皮内投与」または「皮内に投与される」という用語は、哺乳動物の皮膚の真皮層に物質を送達することを意味する。哺乳動物の皮膚は、三層、すなわち、表皮、真皮、および皮下層から構成されている。表皮は、皮膚の比較的薄くて丈夫な外層である。表皮中の細胞の大部分は、ケラチノサイトである。皮膚の次の層である真皮は、皮膚に柔軟性および強度を与える、（主にコラーゲン、エラスチン、およびフィブリリンからできている）繊維性かつ弾性の組織の厚い層である。真皮は、神経終末、汗腺および脂腺（皮脂腺）、毛包、および血管を含む。真皮は、皮膚の部位によって、厚さが異なる。ヒトでは、まぶたでは約０．３ｍｍであり、背中では約３．０ｍｍである。皮下層は、より大きな血管および神経が存在する脂肪および結合組織から構成されている。この層の厚さは、全身で、かつ人によって、異なる。「皮内投与」という用語は、真皮層の内部への物質の送達を意味する。対照的に、「皮下投与」とは、皮下層への物質の投与を意味し、「局部投与」とは、皮膚の表面への物質の投与を意味する。
「局所投与」または「局所的に投与される」という用語は、本明細書において上記にそれぞれ定義した「局部投与」、「皮内投与」、および「皮下投与」を包含する。また、この用語は、腫瘍の内部に物質を投与することを意味する「腫瘍内投与」も包含する。局所投与は、投与された物質の全身的体内分布が達成されるまでの一定期間、投与部位の周辺で高い局所濃度を可能にすることを意図するのに対し、「全身投与」は、投与された物質が血液中に吸収され、循環系を介して全身の器官または組織に分配されることによって、急速に全身的曝露を達成することを意図している。
「哺乳動物」という用語は、哺乳綱の任意の動物種を意味する。哺乳動物の例としては、ヒト；サルなどの非ヒト霊長類；ラット、マウス、モルモットなどの実験動物；ネコ、イヌ、ウサギ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、およびブタなどの家畜；ならびにライオン、トラ、およびゾウなどの捕獲された野生動物が挙げられる。
「膜に結合した」という用語は、特定のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列が宿主細胞によって発現された後に、発現されたポリペプチドが細胞膜に結合するか、付着するか、またはそうでなければ結び付くことを意味する。
「腫瘍性障害」という用語は、周囲の正常組織の速度を上回り非協調的である、異常に速く無制御な速度で、細胞が増殖する状態を意味する。通常、これは、「腫瘍」として公知である固形の病変または塊をもたらす。この用語は、良性の腫瘍性障害および悪性の腫瘍性障害を包含する。本開示において「癌」という用語と同義的に使用される「悪性の腫瘍性障害」という用語は、体内の他の部位に腫瘍細胞が広がる能力（「転移」として公知）を特徴とする腫瘍性障害を意味する。「良性の腫瘍性障害」という用語は、腫瘍細胞が転移する能力を欠いている腫瘍性障害を意味する。
「作動可能に連結される」という用語は、そのように説明される構成要素が、意図された様式でそれらが機能することを可能にする関係にある並置を意味する。導入遺伝子に「作動可能に連結される」制御配列は、その導入遺伝子の発現が、制御配列と相性の良い条件下で達成されるような仕方で連結される。
「薬学的に許容できる賦形剤」という用語は、有効成分（例えば、抗原、抗原をコードする核酸、免疫調節物質、またはアジュバント）以外の、有効成分と共存でき、かつそれを投与される対象において顕著な有害作用を引き起こさない、免疫原性組成物またはワクチン組成物中の物質を意味する。
「ペプチド」、「ポリペプチド」、および「タンパク質」という用語は、本明細書において同義的に使用され、コードされたアミノ酸およびコードされていないアミノ酸、化学的または生化学的に改変または誘導体化されたアミノ酸、ならびに改変ポリペプチド骨格を有するポリペプチドを含み得る、任意の長さのアミノ酸のポリマー形態を意味する。
「予防すること」または「予防する」という用語は、（ａ）障害が起こらないようにすること、または（ｂ）障害の発生もしくは障害の症状発現を遅らせることを意味する。
「前立腺関連抗原」（またはＰＡＡ）という用語は、前立腺腫瘍細胞において特異的に発現されるか、または同じ組織型の非腫瘍細胞よりも腫瘍細胞によって、より高い頻度もしくは密度で発現される、（本明細書において定義する）ＴＡＡを意味する。ＰＡＡの例としては、ＰＳＡ、ＰＳＣＡ、およびＰＳＭＡが挙げられる。
ポリペプチドの文脈における「分泌される」という用語は、そのポリペプチドをコードするヌクレオチド配列が宿主細胞によって発現された後に、発現されたポリペプチドが宿主細胞の外側に分泌されることを意味する。
プロテインキナーゼ阻害剤などの免疫調節物質の量を説明するのに使用される際の「最適以下の用量」という用語は、免疫調節物質が患者に単独で投与される場合に、治療される疾患に対する所望の治療的効果をもたらすのに必要とされる最低限の量より少ない、免疫調節物質の用量を意味する。
「治療すること」、「治療」、または「治療する」という用語は、障害をなくすこと、障害の重症度を低減すること、または障害の症状の重症度もしくは発生頻度を低減することを意味する。
「腫瘍関連抗原」または「ＴＡＡ」という用語は、腫瘍細胞において特異的に発現されるか、または同じ組織型の非腫瘍細胞よりも腫瘍細胞によって、より高い頻度もしくは密度で発現される、抗原を意味する。腫瘍関連抗原は、宿主によって通常は発現されない抗原であってもよく；それらは、変異しているか、切り詰められているか、ミスフォールドされているか、もしくはそうでなければ、宿主によって通常発現される分子の異常な発現であってもよく；それらは、通常発現される分子と同一であるが、異常に高いレベルで発現されてもよく；またはそれらは、異常な状況もしくは環境で発現されてもよい。腫瘍関連抗原は、例えば、タンパク質またはタンパク質断片、複合糖質、ガングリオシド、ハプテン、核酸、またはこれらもしくは他の生物学的分子の任意の組合せであってよい。
「ワクチン」という用語は、特定の抗原に対する免疫応答を誘発するために哺乳動物に投与するための免疫原性組成物を意味する。
「ベクター」という用語は、外来の核酸分子を輸送または移入することができる核酸分子を意味する。外来核酸分子は、「挿入断片」または「導入遺伝子」と呼ばれる。通常、ベクターは、挿入断片、およびベクターのバックボーンとして働く、より大きな配列からなる。「ベクター」という用語は、発現ベクターと転写ベクターの両方を包含する。「発現ベクター」という用語は、標的細胞において挿入断片を発現することができるベクターを意味する。通常、これは、挿入断片の発現を推進する制御配列、例えば、エンハンサー配列、プロモーター配列、およびターミネーター配列を含む。「転写ベクター」という用語は、転写されることができるが翻訳されないベクターを意味する。転写ベクターは、それらの挿入断片を増幅するのに使用される。ベクターの構造または由来に基づき、主なタイプのベクターとして、プラスミドベクター、コスミドベクター、λファージなどのファージベクター、アデノウイルス（Ａｄ）ベクターなどのウイルスベクター、および人工染色体が挙げられる。
Ｂ 多抗原構築物を含むベクター
１つの態様において、本開示は、２種以上の免疫原性ＰＡＡポリペプチドを発現させるための、チンパンジーアデノウイルスＣｈＡｄ６８のゲノムから構築したウイルスベクターを提供する。チンパンジーアデノウイルスＣｈＡｄ６８は、文献で、サルアデノウイルス２５、Ｃ６８、Ｃｈａｄ６８、ＳＡｄＶ２５、ＰａｎＡｄ９、またはＰａｎ９とも呼ばれている。便宜上、チンパンジーアデノウイルスＣｈＡｄ６８は、本明細書において「Ｃ６８」と呼ばれてよく、チンパンジーアデノウイルスＣｈＡｄ６８のゲノムから構築されたウイルスベクターは、「Ｃ６８ベクター」と呼ばれる。Ｃ６８の完全長ゲノム配列は、ジェンバンク（受託番号ＡＣ＿００００１１．１）から入手可能であり、配列番号５７で提供している。さらに、Ｃ６８の完全長ゲノム配列ならびにアデノウイルス遺伝子Ｅ１ａ、Ｅ１ｂ、Ｅ２ａ、Ｅ２ｂ、Ｅ３、Ｅ４、ｌ１、ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、およびＬ５の位置も、米国特許第６，０８３，７１６号において提供されている。
本開示によって提供されるＣ６８ベクターは、（１）Ｃ６８ ＤＮＡ配列および（２）２種以上の免疫原性ＰＡＡポリペプチドを発現させるための多抗原構築物を含む。また、ベクターは、抗原産物の転写および翻訳を制御する非天然調節配列を含んでもよい。非天然調節配列とは、Ｃ６８ゲノムの一部分ではない配列を意味する。Ｃ６８ ＤＮＡ配列、多抗原構築物、および調節配列は、相互に作動可能に連結されている。
Ｃ６８ベクターは、複製能を有するか、条件付きで複製能を有するか、または複製能を欠損していてよい。複製能を有するＣ６８ベクターは、典型的な宿主細胞、すなわち、アデノウイルスによって典型的に感染され得る細胞において複製することができる。複製能を有するウイルスベクターは、宿主細胞におけるウイルス複製を阻害しない、野生型アデノウイルスと比べて１つまたは複数の変異（例えば、１つまたは複数の欠失、挿入、および／または置換）を、アデノウイルスゲノム中に有してよい。条件付きで複製するＣ６８ベクターは、所定の条件下で複製するように操作されたウイルスベクターである。例えば、複製に不可欠な遺伝子機能、例えば、アデノウイルス初期領域にコードされる遺伝子機能は、誘導性、抑制性、または組織特異的な転写制御配列、例えばプロモーターに作動可能に連動していてもよい。複製能を欠損しているＣ６８ベクターは、例えば、１つまたは複数の複製に不可欠な遺伝子機能または遺伝子領域の欠損の結果として、複製のために必要とされるウイルスゲノムの１つまたは複数の遺伝子機能または遺伝子領域の補完を必要とし、その結果、ベクターは、典型的な宿主細胞、特に、ベクターに感染させられるヒトの宿主細胞において複製しない、ウイルスベクターである。
ベクターは、免疫原性ＰＡＡポリペプチドをクローニングもしくは発現させるために、または宿主細胞もしくはヒトなどの宿主動物に、ワクチンなどの組成物中の多抗原構築物を送達するために、有用である。いくつかの特定の実施形態において、本開示は、（ｉ）配列番号５８のヌクレオチド配列を含むか、もしくはそれからなるベクター、（ｉｉ）配列番号５８のヌクレオチド９～３４８１１を含むか、もしくはそれからなるベクター、および（ｉｉｉ）配列番号６３のヌクレオチド配列を含むか、もしくはそれからなるベクターからなる群から選択されるベクターを提供する。
また、本開示によって提供されるＣ６８ベクターは、本開示で具体的に説明または例示するベクターの機能的変異体も包含する。「機能的変異体」とは、本開示で具体的に説明または例示するベクター（「親ベクター」）の配列と比べて変異（例えば、付加、欠失、または置換）を含むが、親ベクターの機能または特性を保持しているベクターを意味する。例えば、機能的変異体は、本開示で例示する親ベクターに対応するコドン最適化配列を含んでよい。
Ｂ１ Ｃ６８ ＤＮＡ配列
「Ｃ６８ ＤＮＡ配列」という用語は、Ｃ６８ゲノム配列の一部分であるＤＮＡ配列を意味する。このベクターに含まれるＣ６８ ＤＮＡ配列は、１つまたは複数のウイルス遺伝子またはゲノム領域の機能的欠失によってＣ６８ゲノム配列から導かれる。「機能的欠失」という用語は、ウイルスの遺伝子領域の十分な量が除去されるか、またはそうでなければ、例えば変異もしくは改変によって変更され、その結果、その遺伝子領域が、遺伝子発現の機能的産物を産生したり、またはそうでなければその正常な機能を果たしたりすることがもはやできないことを意味する。多くの場合、複製に不可欠な遺伝子機能の妨害のために、遺伝子領域全体の欠失は必要とされない。しかし、１つまたは複数の導入遺伝子のために十分な場所をＣ６８ゲノム中に提供するために、１つまたは複数の遺伝子領域の大部分を除去することが望ましい場合がある。遺伝物質の欠失が好ましいものの、付加または置換による遺伝物質の変異も、遺伝子機能を妨害するために適切である。
いくつかの実施形態において、ベクターのＣ６８ ＤＮＡ配列は、アデノウイルス前初期遺伝子Ｅ１ａおよび後初期遺伝子Ｅ１ｂの全体または十分な部分の機能を欠失させることによって、Ｃ６８ゲノム配列から導かれる。他の実施形態において、Ｅ１ａおよびＥ１ｂの機能的欠失に加えて、後初期遺伝子Ｅ２ａ、後初期遺伝子Ｅ３、Ｅ４、後期遺伝子Ｌ１～Ｌ５のいずれか、中期遺伝子ＩＸおよびＩＶａ２などの１つまたは複数の他の遺伝子に機能的欠失を起こしてもよい。したがって、本発明のベクターの構築において使用するためのＣ６８ ＤＮＡ配列は、Ｅ１にのみ欠失を含んでよい。あるいは、遺伝子全体またはそれらの生物活性を破壊するのに有効であるその一部分の欠失が、任意の組合せで使用されてもよい。例えば、１つの例示的なベクターにおいて、Ｃ６８ ＤＮＡ配列は、Ｅ１遺伝子およびＥ４遺伝子の、またはＥ１遺伝子、Ｅ２ａ遺伝子、およびＥ３遺伝子の、またはＥ１遺伝子およびＥ３遺伝子の、またはＥ３の欠失を含むもしくは含まない、Ｅ１遺伝子、Ｅ２ａ遺伝子、およびＥ４遺伝子の機能的欠失などによって、Ｃ６８ゲノム配列から導かれる。さらに、このような欠失は、所望の結果を実現するために、温度感受性変異など他の変異と組み合わせて使用されてもよい。特定の態様において、Ｃ６８ ＤＮＡ配列は、Ｅ１領域およびＥ３領域中の機能的欠失のみを有する完全なＣ６８ゲノムである。
いくつかの特定の実施形態において、Ｅ１遺伝子の機能的欠失は、配列番号５７のヌクレオチド５７７～３４０３の欠失によって、または配列番号５７のヌクレオチド４５６～３０１２の欠失によって達成され、Ｅ３遺伝子の機能的欠失は、配列番号５７のヌクレオチド２７１２５～３１８３１の欠失によって、または配列番号５７のヌクレオチド２７８１２～３１３３０の欠失によって達成される。他の特定の実施形態において、ベクター中に含まれるＣ６８ ＤＮＡ配列は、配列番号５７のヌクレオチド３０１３～２７８１１を含む。さらに他の特定の実施形態において、ベクター中に含まれるＣ６８ ＤＮＡ配列は、配列番号５７のヌクレオチド３０１３～２７８１１および３１３３１～３６５１９を含む。
多抗原構築物は、アデノウイルスゲノムの任意の欠失領域中に挿入されてよい。また、多抗原構築物は、既存の遺伝子領域中に挿入して、その領域の機能を妨害することもできる。いくつかの実施形態において、多抗原構築物は、欠失させたＥ１遺伝子の場所に挿入される。
Ｂ２ 多抗原構築物
「多抗原構築物」という用語は、２種以上のＰＡＡポリペプチドをコードする核酸分子または核酸配列を意味する。このような分子または配列は、本開示において「多抗原ワクチン」または「多抗原プラスミド」と呼ばれてもよい。多抗原構築物は、各コーディングヌクレオチド配列が個々の免疫原性ＰＡＡポリペプチドを発現する２つのコーディングヌクレオチド配列を有することができる。このような構築物は、本開示において「２種抗原構築物」、「２種抗原ワクチン」、または「２種抗原プラスミド」とも呼ばれる。また、多抗原構築物は、各コーディングヌクレオチド配列が個々の免疫原性ＰＡＡポリペプチドを発現する３つのコーディングヌクレオチド配列を有することもできる。このような構築物は、本開示において「３種抗原構築物」、「３種抗原ワクチン」、または「３種抗原プラスミド」とも呼ばれる。多抗原構築物にコードされる個々のＰＡＡポリペプチドは、ＰＳＭＡ、ＰＳＡ、またはＰＳＣＡなどの同じ抗原に対して免疫原性であってよい。例えば、２種抗原構築物は、どちらもＰＳＭＡに対して免疫原性である、２種の異なるＰＡＡ抗原を発現することができる。多抗原構築物にコードされる個々のＰＡＡポリペプチドは、異なる抗原に対して免疫原性であってよく、例えば、２種抗原構築物は、ＰＳＭＡおよびＰＳＡに対してそれぞれ免疫原性である２種のＰＡＡポリペプチドを発現することができる。多抗原構築物が、異なる抗原に対して免疫原性である２種以上の個々のＰＡＡポリペプチドをコードすることが、好ましい。
いくつかの実施形態において、多抗原構築物は、以下の組合せのいずれか１つに含まれる少なくとも２種の免疫原性ＰＡＡポリペプチドをコードする：
１）免疫原性ＰＳＭＡポリペプチドおよび免疫原性ＰＳＡポリペプチド、
２）免疫原性ＰＳＭＡポリペプチドおよび免疫原性ＰＳＣＡポリペプチド、ならびに
３）免疫原性ＰＳＡポリペプチドおよび免疫原性ＰＳＣＡポリペプチド。
いくつかの特定の実施形態において、多抗原構築物は、少なくとも１つの免疫原性ＰＳＭＡポリペプチド、少なくとも１つの免疫原性ＰＳＡポリペプチド、および少なくとも１つの免疫原性ＰＳＣＡポリペプチドをコードする。
多抗原構築物によって発現される免疫原性ＰＳＭＡポリペプチドは、細胞質ゾル性でも、分泌されても、または膜に結合してもよいが、好ましくは、膜に結合している。いくつかの実施形態において、免疫原性ＰＳＭＡポリペプチドは、
１）配列番号１のアミノ酸配列、
２）配列番号１のアミノ酸１５～７５０、
３）配列番号３のアミノ酸配列、
４）配列番号５のアミノ酸配列、
５）配列番号７のアミノ酸配列、
６）配列番号３のアミノ酸４～７３９、
７）配列番号５のアミノ酸４～７３９、
８）配列番号７のアミノ酸４～７３９、
９）配列番号９のアミノ酸配列、および
１０）配列番号９のアミノ酸４～７３９
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
多抗原構築物によって発現される免疫原性ＰＳＡポリペプチドは、細胞質ゾル性でも、分泌されても、または膜に結合してもよいが、好ましくは、細胞質ゾル性である。いくつかの実施形態において、免疫原性ＰＳＡポリペプチドは、
１）配列番号１５のアミノ酸２７～２６３、
２）配列番号１７のアミノ酸配列、および
３）配列番号１７のアミノ酸４～２４０
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
多抗原構築物によって発現される免疫原性ＰＳＣＡポリペプチドは、完全長ヒトＰＳＣＡタンパク質であってよい。いくつかの実施形態において、免疫原性ＰＳＣＡポリペプチドは、
１）配列番号２１のアミノ酸配列、
２）配列番号２１のアミノ酸２～１２５、および
３）配列番号２１のアミノ酸４～１２５
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの他の実施形態において、多抗原構築物は、少なくとも１つの免疫原性ＰＳＡポリペプチド、少なくとも１つの免疫原性ＰＳＣＡポリペプチド、および少なくとも１つの免疫原性ＰＳＭＡポリペプチドをコードし、その際、免疫原性ＰＳＡポリペプチドは、配列番号１７のアミノ酸配列または配列番号１７のアミノ酸４～２４０を含み、免疫原性ＰＳＣＡポリペプチドは、配列番号２１のアミノ酸配列または配列番号２１のアミノ酸２～１２５を含み、免疫原性ＰＳＭＡポリペプチドは、
１）配列番号１のアミノ酸１５～７５０、
２）配列番号９のアミノ酸４～７３９、および
３）配列番号９のアミノ酸配列
からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
いくつかの特定の実施形態において、多抗原構築物は、配列番号６０または６４のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を含む。
いくつかの特定の実施形態において、多抗原構築物は、（ｉ）免疫原性ＰＳＡポリペプチドをコードするヌクレオチド配列、（ｉｉ）免疫原性ＰＳＣＡポリペプチドをコードするヌクレオチド配列、および（ｉｉｉ）免疫原性ＰＳＭＡポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、その際、
（１）免疫原性ＰＳＡポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、（ｉ）配列番号１８のヌクレオチド配列、（ｉｉ）配列番号２０のヌクレオチド配列、（ｉｉｉ）配列番号１８のヌクレオチド１０～７２０を含むヌクレオチド配列、（ｉｖ）配列番号５８または配列番号６３のヌクレオチド１１１５～１８２５を含むヌクレオチド配列、（ｖ）配列番号５８または配列番号６３のヌクレオチド１１０６～１８２５を含むヌクレオチド配列、および（ｖｉ）前記（ｉ）～（ｖ）において提供されるヌクレオチド配列のいずれかの縮重変異体、からなる群から選択され、
（２）免疫原性ＰＳＣＡポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、（ｉ）配列番号２２のヌクレオチド配列、（ｉｉ）配列番号２２のヌクレオチド１０～３７５を含むヌクレオチド配列、（ｉｉｉ）配列番号５８または配列番号６３のヌクレオチド１８９２～２２５７を含むヌクレオチド配列、（ｉｖ）配列番号５８または配列番号６３のヌクレオチド１８８６～２２５７を含むヌクレオチド配列、および（ｖ）前記（ｉ）～（ｉｖ）において提供されるヌクレオチド配列のいずれかの縮重変異体、からなる群から選択され、
（３）免疫原性ＰＳＭＡポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、（ｉ）配列番号２のヌクレオチド４３～２２５０を含むヌクレオチド配列、（ｉｉ）配列番号４のヌクレオチド配列、（ｉｉｉ）配列番号６のヌクレオチド配列、（ｉｖ）配列番号８のヌクレオチド配列、（ｖ）配列番号１０のヌクレオチド配列、（ｖｉ）配列番号４のヌクレオチド１０～２２１７を含むヌクレオチド配列、（ｖｉｉ）配列番号６のヌクレオチド１０～２２１７を含むヌクレオチド配列、（ｖｉｉｉ）配列番号８のヌクレオチド１０～２２１７を含むヌクレオチド配列、（ｉｘ）配列番号１０のヌクレオチド１０～２２１７を含むヌクレオチド配列、（ｘ）配列番号５８または配列番号６３のヌクレオチド２３３３～４５４３を含むヌクレオチド配列、（ｘｉ）配列番号５８または配列番号６３のヌクレオチド２３２４～４５４３を含むヌクレオチド配列、および（ｘｉｉ）前記（ｉ）～（ｘｉ）において提供されるヌクレオチド配列のいずれかの縮重変異体、からなる群から選択される。
別の特定の実施形態において、多抗原構築物は、免疫原性ＰＳＡポリペプチドをコードするヌクレオチド配列、免疫原性ＰＳＣＡポリペプチドをコードするヌクレオチド配列、および免疫原性ＰＳＭＡポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、その際、
免疫原性ＰＳＡポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、配列番号５８または配列番号６３のヌクレオチド１１０６～１８２５を含み、免疫原性ＰＳＣＡポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、配列番号５８または配列番号６２のヌクレオチド１８８６～２２５７を含み、免疫原性ＰＳＭＡポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、配列番号５８または配列番号６３のヌクレオチド２３２４～４５４３を含む。
ベクターが有する単一の多抗原構築物からの個別の免疫原性ＰＡＡポリペプチドの発現を可能にするために、介在配列が、個々の免疫原性ＰＡＡポリペプチド（すなわち、ＰＳＡポリペプチド、ＰＳＣＡポリペプチド、およびＰＳＭＡポリペプチド）をコードする配列の間に含まれる。これらの介在配列により、下流の免疫原性ＰＡＡポリペプチドの個別の翻訳が可能になる。このような介在配列は、本明細書において「セパレーター配列」と呼ばれる。単一のベクターから複数のポリペプチドを同時発現するために使用できる任意の配列が、本開示によって提供されるベクターにおいてセパレーター配列として使用され得る。有用なセパレーター配列の例としては、配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）および２Ａペプチド配列が挙げられる。
切断カセットまたはＣＨＹＳＥＬ（シス作用性加水分解酵素エレメント）とも呼ばれる２Ａペプチド配列および２Ａペプチド様配列は、約２０アミノ酸長であり、高度に保存されたカルボキシ末端Ｄ－Ｖ／Ｉ－ＥＸＮＰＧＰモチーフを有する（図２）。これらの配列は、自然界では珍しく、口蹄疫ウイルス（ＦＭＤＶ）、ウマ鼻炎Ａウイルス（ＥＲＡＶ）、脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）、ブタテッショウウイルス（ｔｅｓｃｈｏｖｉｒｕｓ）（ＰＴＶ）、およびゾーシーアシグナ（Ｔｈｏｓｅａ ａｓｉｇｎａ）ウイルス（ＴＡＶ）などのウイルス中に最もよく存在する（Ｌｕｋｅ，Ｇ．Ａ．、Ｐ．ｄｅ Ｆｅｌｉｐｅら（２００８）「Ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ，ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｏｒｉｇｉｎｓ ｏｆ ‘２Ａ－ｌｉｋｅ’ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｉｎ ｖｉｒｕｓ ｇｅｎｏｍｅｓ．」 Ｊ Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ ８９（Ｐｔ４）：１０３６～１０４２）。２Ａに基づく多抗原発現戦略では、複数の標的抗原をコードする遺伝子が、単一のオープンリーディングフレーム中で、２Ａ配列で隔てられて連結されている。このオープンリーディングフレーム全体が、単一のプロモーターおよびターミネーターを有するベクター中にクローニングされる。構築物を宿主細胞に送達すると、複数の抗原をコードするｍＲＮＡが転写され、単一のポリタンパク質として翻訳される。２Ａ配列を翻訳する間、リボソームは、Ｃ末端のグリシンとプロリンの間の結合を読み飛ばす。リボソームの読み飛ばしは、下流のタンパク質から上流のタンパク質を遊離させる、共翻訳の自己触媒「切断」のようにふるまう。複数のポリペプチドを同時発現するベクター中での様々な２Ａペプチド配列の使用に関する一般的情報は、その開示内容が参照により本明細書に組み込まれている、Ａｎｄｒｅａ Ｌ．ＳｚｙｍｃｚａｋおよびＤａｒｒｉｏ ＡＡ Ｖｉｇｎａｌｉ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ２Ａ ｐｅｐｔｉｄｅ－ｂａｓｅｄ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｍｕｌｔｉｃｉｓｔｒｏｎｉｃ ｖｅｃｔｏｒｓ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．（２００５）５（５）６２７～６３８において見出すことができる。２種のタンパク質抗原の間に２Ａ配列を組み込むことにより、上流のポリペプチドのＣ末端に約２０個のアミノ酸が付加され、下流のタンパク質のＮ末端に１個のアミノ酸（プロリン）が付加される。この方法の改変法では、遍在性プロテアーゼが上流のタンパク質からカセットを切断するように、２ＡカセットのＮ末端にプロテアーゼ切断部位を組み込んでよい（Ｆａｎｇ，Ｊ．、Ｓ．Ｙｉら（２００７）「Ａｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎ ｖｉｖｏ．」Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ １５（６）：１１５３～１１５９）。
本発明において使用され得る具体的な２Ａペプチド配列の例は、Ａｎｄｒｅａ Ｌ．ＳｚｙｍｃｚａｋおよびＤａｒｒｉｏ ＡＡ Ｖｉｇｎａｌｉ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ２Ａ ｐｅｐｔｉｄｅ－ｂａｓｅｄ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｍｕｌｔｉｃｉｓｔｒｏｎｉｃ ｖｅｃｔｏｒｓ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．（２００５）５（５）６２７～６３８において開示されており、表１に提供される。
Figure 0007014764000001
配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）は、ある種のＲＮＡ分子の５’非翻訳領域に存在するＲＮＡエレメント（図３）である（Ｂｏｎｎａｌ，Ｓ．、Ｃ．Ｂｏｕｔｏｎｎｅｔら（２００３）「ＩＲＥＳｄｂ：ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｒｉｂｏｓｏｍｅ Ｅｎｔｒｙ Ｓｉｔｅ ｄａｔａｂａｓｅ．」Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ ３１（１）：４２７～４２８）。これらは、真核生物のリボソームをＲＮＡに引きつけて、下流のオープンリーディングフレームの翻訳を促進する。通常の細胞の７－メチルグアノシンキャップ依存的翻訳とは違って、ＩＲＥＳを介した翻訳は、ＲＮＡ分子のずいぶん内側のＡＵＧコドンから開始することができる。この効率の高いプロセスは、マルチシストロン発現ベクターにおいて使用するために利用することができる（Ｂｏｃｈｋｏｖ，Ｙ．Ａ．およびＡ．Ｃ．Ｐａｌｍｅｎｂｅｒｇ（２００６）「Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ ＥＭＣＶ ＩＲＥＳ ｉｎ ｂｉｃｉｓｔｒｏｎｉｃ ｖｅｃｔｏｒｓ ｉｓ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｕｐｏｎ ＩＲＥＳ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ ｇｅｎｅ ｌｏｃａｔｉｏｎ．」Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ４１（３）：２８３～２８４、２８６、２８８）。好ましいＥＭＣＶ ＩＲＥＳ（ｐＩＲＥＳ）の配列は、図３および配列番号５９において提供される。最小のＥＭＣＶ ＩＲＥＳ（ｍＩＲＥＳ）は、図３に示すようにＥＭＣＶ Ｌタンパク質の下線を引いた最初の５個のコドンを含まない。典型的には、２つの導入遺伝子が、ＩＲＥＳによって隔てられた２つの個別のオープンリーディングフレームとして、ベクターのプロモーターと転写ターミネーターの間に挿入される。これらの構築物が宿主細胞に送達されると、両方の導入遺伝子をコードする単一の長い転写物が転写される。１つ目のＯＲＦは、従来のキャップ依存的様式で翻訳されて、ＩＲＥＳの上流の停止コドンで終結する。２つ目のＯＲＦは、ＩＲＥＳを用いて、キャップ非依存的な様式で翻訳される。こうして、２種の独立したタンパク質を、単一の発現カセットを有するベクターから転写された単一のｍＲＮＡから作製することができる。いくつかの実施形態において、多抗原構築物は、配列番号５９のヌクレオチド１～５５３を含むＥＭＣＶ ＩＲＥＳを含む。
典型的には、多抗原構築物上の免疫原性ＰＡＡポリペプチドをコードする２つの配列の間に、セパレーター配列が１つだけ必要である。多抗原構築物上のセパレーター配列およびＰＡＡポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の順序を、式（Ｉ）に示す：
ＰＡＡ１－ＳＳ１－ＰＡＡ２－ＳＳ２－ＰＡＡ３ （Ｉ）
式中、（ｉ）ＰＡＡ１、ＰＡＡ２、およびＰＡＡ３はそれぞれ、免疫原性ＰＳＡポリペプチドをコードするヌクレオチド配列、免疫原性ＰＳＣＡポリペプチドをコードするヌクレオチド配列、または免疫原性ＰＳＭＡポリペプチドをコードするヌクレオチド配列であり、ただし、ＰＡＡ１、ＰＡＡ２、およびＰＡＡ３が、異なるＰＡＡポリペプチドをコードすることを条件とし、（ｉｉ）ＳＳ１およびＳＳ２は、セパレーター配列であり、同じでも異なってもよい。
いくつかの実施形態において、ベクターは、式（Ｉ）の多抗原構築物を含み、式中、
（ｉ）ＰＡＡ１は、免疫原性ＰＳＡポリペプチドをコードするヌクレオチド配列であり、
（ｉｉ）ＰＡＡ２は、免疫原性ＰＳＣＡポリペプチドまたは免疫原性ＰＳＭＡポリペプチドをコードするヌクレオチド配列であり（ＰＡＡ２が、免疫原性ＰＳＣＡをコードするヌクレオチド配列である場合、ＰＡＡ３は、免疫原性ＰＳＭＡをコードするヌクレオチド配列であり、または逆の場合も同じである）、
（ｉｉｉ）ＳＳ１は、２Ａペプチド配列であり、
（ｉｖ）ＳＳ２は、２Ａペプチド配列またはＩＲＥＳである。
いくつかの特定の実施形態において、多抗原構築物は、
（１）ＰＳＡ－Ｆ２Ａ－ＰＳＭＡ－ｍＩＲＥＳ－ＰＳＣＡ、
（２）ＰＳＡ－Ｆ２Ａ－ＰＳＭＡ－Ｔ２Ａ－ＰＳＣＡ、
（３）ＰＳＡ－Ｔ２Ａ－ＰＳＣＡ－Ｆ２Ａ－ＰＳＭＡ、および
（４）ＰＳＣＡ－Ｆ２Ａ－ＰＳＭＡ－ｍＩＲＥＳ－ＰＳＡ
からなる群から選択される構造を有する。
特定の実施形態において、ベクターは、式（Ｉ）の構造を有する多抗原構築物を含む：
ＰＡＡ１－ＳＳ１－ＰＡＡ２－ＳＳ２－ＰＡＡ３ （Ｉ）
式中、（ｉ）ＰＡＡ１は、免疫原性ＰＳＡポリペプチドをコードするヌクレオチド配列であり、配列番号５８のヌクレオチド１１１５～１８２５を含むか、または配列番号５８もしくは６３のヌクレオチド１１０６～１１１４を含み、
（ｉｉ）ＰＡＡ２は、免疫原性ＰＳＣＡポリペプチドをコードするヌクレオチド配列であり、配列番号５８のヌクレオチド１８９２～２２５７を含むか、または配列番号５８もしくは６３のヌクレオチド１８８６～２２５７を含み、
（ｉｉｉ）ＰＡＡ３は、免疫原性ＰＳＭＡポリペプチドをコードするヌクレオチド配列であり、配列番号５８のヌクレオチド２３３３～４５４３を含むか、または配列番号５８もしくは６３のヌクレオチド２３２４～４５４３を含み、
（ｉｖ）ＳＳ１は、Ｔ２Ａをコードするヌクレオチド配列であり、
（ｖ）ＳＳ２は、Ｆ２Ａをコードするヌクレオチド配列である。
また、多抗原構築物は、免疫原性ＰＡＡポリペプチド（すなわち、免疫原性のＰＳＡ、ＰＳＣＡ、またはＰＳＭＡポリペプチド）をコードするヌクレオチド配列と下流のセパレーター配列の間に位置するリンカー配列を含んでもよい。このようなリンカー配列の１つの例は、グリシン－セリンをコードするヌクレオチド配列である。
いくつかの特定の実施形態において、多抗原構築物は、配列番号６０のアミノ酸配列をコードするか、または配列番号６１のアミノ酸配列をコードする、ヌクレオチド配列を含む。特定の実施形態において、多抗原構築物は、配列番号６１のヌクレオチド配列、配列番号６５のヌクレオチド配列、配列番号６６のヌクレオチド配列、およびこれらのヌクレオチド配列のいずれかの縮重変異体からなる群から選択されるヌクレオチド配列を含む。
Ｂ３ 調節配列
本明細書において前述したセパレーター配列およびリンカー配列に加えて、ベクターは、コードされるＰＡＡポリペプチドの効率的な発現を推進するために、他の非天然調節配列を含んでよい。調節配列の例としては、（１）転写開始配列、終結配列、プロモーター配列、およびエンハンサー配列、（２）スプライシングシグナルおよびポリアデニル化シグナルなど効率的なＲＮＡプロセシングシグナル、（３）細胞質内ｍＲＮＡを安定させる配列、（４）翻訳効率を高める配列（すなわち、コザックコンセンサス配列）、（５）タンパク質の安定性を高める配列、ならびに（６）タンパク質分泌を増大させる配列が挙げられる。哺乳動物細胞での効率的な発現を推進するために本開示によって提供されるベクターにおいて使用され得るプロモーター系の例としては、ＳＶ４０プロモーター、ニワトリＢアクチンプロモーター、ヒト伸長因子プロモーター、ヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーター、サルＣＭＶプロモーター、マウスＣＭＶプロモーター、仮性狂犬病プロモーター、ラウス肉腫ウイルスプロモーター、ホスホグリセリン酸キナーゼプロモーター、マウス白血病ウイルスＬＴＲプロモーター、トリ白血病ウイルスＬＴＲプロモーター、マウス乳癌ウイルスＬＴＲプロモーター、モロニーマウス白血病ウイルスＬＴＲプロモーター、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビタープロモーター、ＣＹＲ６１、アデノウイルス主要後期プロモーター、マウスメタロチオネインプロモーター、マウスホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼプロモーター、ウシＢ－ラクトグロブリンプロモーター、ウシプロラクチンプロモーター、ユビキチンＣプロモーター、および単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼプロモーターが挙げられる。転写終結シグナルの例としては、ＳＶ４０ポリアデニル化（ポリＡ）、ウシ成長ホルモンポリＡ、ウサギＢグロビンポリＡ、ＨＳＶチミジンキナーゼ、糖タンパク質Ｂおよび糖タンパク質Ｄ、ＨＰＶ ＥおよびＨＰＶ Ｌ、ならびに合成ターミネーターが挙げられる。
いくつかの実施形態において、Ｃ６８ベクターは、場合によりＣＭＶエンハンサーを伴う、ヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーター、およびＳＶ４０ポリＡを含む。
Ｃ 多抗原構築物を有するベクターを含む組成物（ベクター組成物）
また、本開示は、本開示によって提供されるベクターを含む組成物（本明細書においては「ベクター組成物」）も提供する。ベクター組成物は、ヒトを含む哺乳動物においてｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでＰＡＡタンパク質に対する免疫応答を誘発するのに有用である。ベクター組成物は、ベクターのみを含んでもよく、または賦形剤をさらに含んでもよい。
いくつかの実施形態において、ベクター組成物は、本開示によって提供されるベクターおよび薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物である。医薬組成物のための適切な賦形剤は、当技術分野において公知である。賦形剤としては、水溶液、非水系溶液、懸濁液、および乳濁液を挙げることができる。非水系賦形剤の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。水系賦形剤の例としては、生理食塩水および緩衝媒体を含めて、水、アルコール性／水性の溶液、乳濁液、または懸濁液が挙げられる。また、適切な賦形剤として、ベクターの細胞取込みを補助する作用物質も挙げられる。
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、異常な細胞増殖を抑制するため、癌の発症に対する予防を提供するため（予防薬として使用される）、もしくはＰＡＡ過剰発現に関連する癌を治療するため（治療薬として使用される）に、またはＰＳＭＡ、ＰＳＡ、およびＰＳＣＡなどの特定のヒトＰＡＡに対する免疫応答を誘発するために、ヒトに投与するためのワクチン組成物である。ワクチン組成物は、１つまたは複数のアジュバントをさらに含んでもよい。ワクチン組成物に含まれてよいアジュバントの例は、本明細書において下記に提供される。
Ｄ ベクターおよびベクター組成物の使用
他の態様において、本開示は、本明細書において前述したベクターまたはベクターを含む組成物を使用する方法を提供する。
１つの態様において、本開示は、有効量の（１）多抗原構築物を含むベクターまたは（２）このようなベクターを含む組成物を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物、特にヒトにおいてＰＡＡに対する免疫応答を誘発する方法を提供する。
別の態様において、本開示は、ＰＡＡの過剰発現に関連している異常な細胞増殖をヒトにおいて抑制する方法を提供する。この方法は、有効量の（１）２種以上の免疫原性ＰＡＡポリペプチドをコードする多抗原構築物を含むベクターまたは（２）このようなベクターを含む組成物を哺乳動物に投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、この方法は、ヒトの前立腺において異常な細胞増殖を抑制することを目的とする。特定の実施形態において、本開示は、ＰＳＭＡを過剰発現する前立腺において異常な細胞増殖を抑制する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、有効量の（１）多抗原構築物を含むベクターまたは（２）このようなベクターを含む組成物をヒトに投与するステップを含む、ヒトにおいて前立腺癌を治療する方法を提供する。好ましい実施形態において、多抗原構築物は、免疫原性ＰＳＭＡポリペプチド、免疫原性ＰＳＡポリペプチド、および免疫原性ＰＳＣＡポリペプチドをコードする３種抗原構築物である。
これらのベクターまたはベクター組成物は、当技術分野において公知であるいくつかの方法によって、ヒトを含む動物に投与することができる。適切な方法の例としては、（１）筋肉内、皮内、表皮内、静脈内、動脈内、皮下、または腹腔内投与、（２）経口投与、ならびに（３）局部適用（眼適用、鼻腔内適用、および腟内適用など）が挙げられる。核酸ワクチン組成物の皮内投与または表皮内投与の１つの具体的な方法は、ＰｏｗｄｅｒＭｅｄによって市販されている、粒子を介した表皮送達（Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）（ＰＭＥＤ（商標））ワクチン送達装置などの遺伝子銃送達技術の使用を伴う。核酸ワクチンを筋肉内投与するための別の具体的な方法は、注射とそれに続くエレクトロポレーションである。
所与の方法で投与されるベクターまたはベクター組成物の有効量は、当業者が容易に決定することができ、いくつかの因子に依存する。前立腺癌などの癌を治療する方法において、有効量を決定する際に考慮に入れる場合がある因子としては、それだけには限らないが、（１）対象の免疫状態および健康状態を含む、治療する対象、（２）治療する癌の重症度または病期、（３）発現させる具体的な免疫原性ＰＡＡポリペプチド、（４）所望の予防または治療の程度、（５）投与の方法およびスケジュール、（６）使用される製剤、ならびに（７）他の治療用物質（アジュバントまたは免疫調節物質など）の併用投与が挙げられる。例えば、ベクターの有効量は、核酸ワクチン組成物が水溶液として製剤化され、皮下針注射または空気圧注射によって投与される場合、２μｇ／回～１０ｍｇ／回の範囲であってよく、一方、核酸が、コーティングされた金ビーズとして調製され、遺伝子銃技術を用いて送達される場合、１６ｎｇ／回～１６μｇ／回しか必要とされなくてよい。
ワクチン組成物を含めて、本開示によって提供されるベクターまたはベクター組成物は、１つまたは複数のアジュバントと共に使用されてよい。適切なアジュバントの例としては、（１）（ムラミルポリペプチドまたは細菌細胞壁構成要素などの他の特定の免疫刺激性物質を含むまたは含まない）水中油型エマルジョン製剤、例えば、ＭＦ５９（商標）（５％スクアレン、０．５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、および０．５％トリオレイン酸ソルビタンを含有する）およびＳＡＦ（１０％スクアレン、０．４％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、５％プルロニック（登録商標）ブロックポリマーＬ１２１、およびトレオニル（ｔｈｒ－）ＭＤＰを含有する）、（２）サポニンアジュバント、例えば、ＱＳ２１、ＳＴＩＭＵＬＯＮ（商標）（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ
Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒ、ＭＡ）、Ａｂｉｓｃｏ（登録商標）（Ｉｓｃｏｎｏｖａ、Ｓｗｅｄｅｎ）、またはＩｓｃｏｍａｔｒｉｘ（登録商標）（Ｃｏｍｍｏｎｗｅａｌｔｈ
Ｓｅｒｕｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）、（３）完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）および不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）、（４）シトシンがメチル化されていないＣｐＧモチーフを含む、すなわち、少なくとも１つのＣＧジヌクレオチドを含有する、オリゴヌクレオチド（例えば、Ｋｒｉｅｇ、Ｖａｃｃｉｎｅ（２０００）１９：６１８～６２２；Ｋｒｉｅｇ、Ｃｕｒｒ
Ｏｐｉｎ Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ（２００１）３：１５～２４；ＷＯ９８／４０１００、ＷＯ９８／５５４９５、ＷＯ９８／３７９１９、およびＷＯ９８／５２５８１）、ならびに（５）アルミニウム塩（ミョウバン、リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウムなど）を含む、金属塩、（６）サポニンおよび水中油型エマルジョン（例えば、ＷＯ９９／１１２４１）が挙げられる。
本開示によって提供されるベクターまたはベクター組成物は、１つまたは複数の免疫調節物質と共に使用されてよい。別の態様において、本開示は、哺乳動物、特にヒトにおいて前立腺癌を治療する方法を提供し、この方法は、（１）有効量の本発明によって提供されるベクター、ベクター組成物、またはワクチン、（２）有効量の少なくとも１つの免疫抑制細胞阻害剤（ＩＳＣ阻害剤）、および（３）有効量の少なくとも１つの免疫エフェクター細胞増強剤（ＩＥＣ増強剤）を哺乳動物に投与するステップを含む。この方法は、本開示において「ワクチンに基づく免疫療法レジメン」（または「ＶＢＩＲ」）とも呼ばれる。
ＩＥＣ増強剤およびＩＳＣ阻害剤は、（１）静脈内投与、筋肉内投与、または経口投与などの全身投与、ならびに（２）皮内投与および皮下投与などの局所投与を含めて、任意の適切な方法および経路によって投与されてよい。適当または適切である場合には、通常、局所投与の方が全身投与より好ましい。任意のＩＥＣ増強剤およびＩＳＣ阻害剤の局所投与は、薬剤の局所投与に適している哺乳動物の身体の任意の位置で実施することができる。しかし、これらの免疫調節物質は、ワクチン流入領域リンパ節の極めて近くに局所的に投与されることが、より好ましい。
１つのクラスのＩＥＣ増強剤に由来する２種以上の特定のＩＥＣ増強剤（例えば、２種のＣＴＬＡアンタゴニスト）を、ＩＳＣ阻害剤と組み合わせて投与してよい。さらに、２つ以上の異なるクラスのＩＥＣ増強剤に由来する２種以上の特定のＩＥＣ増強剤（例えば、１つのＣＴＬＡ－４アンタゴニストおよび１つのＴＬＲアゴニスト、または１つのＣＴＬＡ－４アンタゴニストおよび１つのＰＤ－１アンタゴニスト）を一緒に投与してもよい。同様に、１つのクラスのＩＳＣ阻害剤に由来する２種以上の特定のＩＳＣ阻害剤（例えば、２種以上のプロテインキナーゼ阻害剤）を、ＩＥＣ増強剤と組み合わせて投与してもよい。さらに、２つ以上の異なるクラスのＩＳＣ阻害剤に由来する２種以上の特定のＩＳＣ阻害剤（例えば、１つのプロテインキナーゼ阻害剤および１つのＣＯＸ－２阻害剤）を一緒に投与してもよい。
ベクターまたはベクター組成物は、使用される免疫調節物質（すなわち、ＩＳＣ阻害剤およびＩＥＣ増強剤）のいずれかまたはすべてと、同時または逐次的に投与されてよい。同様に、２種以上の免疫調節物質が使用される場合、それらは、互いに関して同時または逐次的に投与されてよい。いくつかの実施形態において、ベクターまたはベクター組成物は、１つの免疫調節物質に関しては（例えば、混合物中で）同時に投与されるが、１つまたは複数の追加の免疫調節物質に関しては逐次的に投与される。ベクターまたはベクター組成物と免疫調節物質との併用投与は、ワクチンおよび少なくとも１つの免疫調節物質が、抗原および免疫調節物質が同時に投与されないとしても、ワクチン流入領域リンパ節などの投与部位に同時にそれぞれが存在するように投与される場合を含んでよい。また、ワクチンおよび免疫調節物質の併用投与は、ワクチンまたは免疫調節物質は投与部位から取り除かれるが、少なくとも、１つまたは複数の追加の免疫調節物質が投与部位に投与されるまで、取り除かれたワクチンまたは免疫調節物質の少なくとも１つの細胞効果がワクチン流入領域リンパ節などの投与部位で持続する場合も含んでよい。核酸ワクチンがＣｐＧと組み合わせて投与される場合、ワクチンおよびＣｐＧは、単一の製剤中に含有され、任意の適切な方法によって一緒に投与されてよい。いくつかの実施形態において、共製剤（混合物）中の核酸ワクチンおよびＣｐＧは、エレクトロポレーションと組み合わせた筋肉内注射によって投与される。
任意のＩＳＣ阻害剤が、本発明によって提供されるベクターまたはベクター組成物と組み合わせて使用され得る。ＩＳＣ阻害剤のクラスの例としては、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト、プロテインキナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ－２（ＣＯＸ－２）阻害剤、ホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）阻害剤、およびＤＮＡ架橋剤が挙げられる。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスの例としては、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体および抗ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体が挙げられる。ＣＯＸ－２阻害剤の例としては、セレコクシブおよびロフェコキシブが挙げられる。ＰＤＥ５阻害剤の例としては、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ウデナフィル、およびザプリナストが挙げられる。ＤＮＡ架橋剤の例は、シクロホスファミドである。具体的なプロテインキナーゼ阻害剤の例は、下記に詳細に説明する。
「プロテインキナーゼ阻害剤」という用語は、プロテインキナーゼの選択的阻害剤または非選択的阻害剤として作用する任意の物質を意味する。「プロテインキナーゼ」という用語は、タンパク質基質中のチロシン、セリン、またはトレオニン残基へのアデノシン三リン酸の末端リン酸の転移を触媒する酵素を意味する。プロテインキナーゼとしては、受容体型チロシンキナーゼおよび非受容体型チロシンキナーが挙げられる。受容体型チロシンキナーゼの例としては、ＥＧＦＲ（例えば、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ１／ＥｒｂＢ１、ＨＥＲ２／Ｎｅｕ／ＥｒｂＢ２、ＨＥＲ３／ＥｒｂＢ３、ＨＥＲ４／ＥｒｂＢ４）、ＩＮＳＲ（インスリン受容体）、ＩＧＦ－ＩＲ、ＩＧＦ－ＩＩ１Ｒ、ＩＲＲ（インスリン受容体関連受容体）、ＰＤＧＦＲ（例えば、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ）、ｃ－ＫＩＴ／ＳＣＦＲ、ＶＥＧＦＲ－１／ＦＬＴ－１、ＶＥＧＦＲ－２／ＦＬＫ－１／ＫＤＲ、ＶＥＧＦＲ－３／ＦＬＴ－４、ＦＬＴ－３／ＦＬＫ－２、ＣＳＦ－１Ｒ、ＦＧＦＲ１～４、ＣＣＫ４、ＴＲＫ Ａ～Ｃ、ＭＥＴ、ＲＯＮ、ＥＰＨＡ１～８、ＥＰＨＢ１～６、ＡＸＬ、ＭＥＲ、ＴＹＲＯ３、ＴＩＥ、ＴＥＫ、ＲＹＫ、ＤＤＲ１～２、ＲＥＴ、ｃ－ＲＯＳ、ＬＴＫ（白血球チロシンキナーゼ）、ＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）、ＲＯＲ１～２、ＭＵＳＫ、ＡＡＴＹＫ１～３、およびＲＴＫ１０６が挙げられる。非受容体型チロシンキナーゼの例としては、ＢＣＲ－ＡＢＬ、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ、およびＬＩＭＫが挙げられる。本開示によって提供されるワクチンに基づく免疫療法レジメンにおいて、プロテインキナーゼ阻害剤は、最適以下の用量で哺乳動物に投与される。「最適以下の用量」という用語は、標的とする腫瘍性障害に対する単独療法（すなわち、プロテインキナーゼ阻害剤が、他のいかなる治療用物質も伴わずに単独で投与される）においてチロシンキナーゼ阻害剤が投与される場合に、最小有効量より少ない投与量を意味する。
ワクチンに基づく免疫療法レジメンにおいて使用するのに適した具体的なプロテインキナーゼ阻害剤の例としては、ラパチニブ、ＡＺＤ ２１７１、ＥＴ１８ＯＣＨ ３、インジルビン－３’－オキシム、ＮＳＣ－１５４０２０、ＰＤ １６９３１６、ケルセチン、ロスコビチン、トリシリビン、ＺＤ１８３９、５－ヨードツベルシジン、アダフォスチン、アロイシン、アルステルパウロン、アミノゲニステイン、ＡＰＩ－２、アピゲニン、アルクチゲニン、ＡＲＲＹ－３３４５４３、アキシチニブ、ＡＹ－２２９８９、ＡＺＤ ２１７１、ビスインドリルマレイミドＩＸ、ＣＣｌ－７７９、ケレリトリン、ＤＭＰＱ、ＤＲＢ、エデルホシン、ＥＮＭＤ－９８１６９３、エルブスタチン類似体、エルロチニブ、ファスジル、ゲフィチニブ（ＺＤ１８３９）、Ｈ－７、Ｈ－８、Ｈ－８９、ＨＡ－１００、ＨＡ－１００４、ＨＡ－１０７７、ＨＡ－１１００、ヒドロキシファスジル、ケンパウロン、ＫＮ－６２、ＫＹ１２４２０、ＬＦＭ－Ａ１３、ルテオリン、ＬＹ２９４００２、ＬＹ－２９４００２、マロトキシン、ＭＬ－９、ＭＬＮ６０８、ＮＳＣ－２２６０８０、ＮＳＣ－２３１６３４、ＮＳＣ－６６４７０４、ＮＳＣ－６８０４１０、ＮＵ６１０２、オロモウシン、オキシインドールＩ、ＰＤ１５３０３５、ＰＤ９８０５９、フロリジン、ピセタノール、ピクロポドフィリン、ＰＫＩ、ＰＰ１、ＰＰ２、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、ＰＴＫ７８７／ＺＫ－２２２５８４、プルバラノールＡ、ラパミューン、ラパマイシン、Ｒｏ３１－８２２０、ロットレリン、ＳＢ２０２１９０、ＳＢ２０３５８０、シロリムス、ＳＬ３２７、ＳＰ６００１２５、スタウロスポリン、ＳＴＩ－５７１、ＳＵ１４９８、ＳＵ４３１２、ＳＵ５４１６、セマキサニブ、ＳＵ６６５６、ＳＵ６６６８、ｓｙｋ阻害剤、ＴＢＢ、ＴＣＮ、チルホスチンＡＧ１０２４、チルホスチンＡＧ４９０、チルホスチンＡＧ８２５、チルホスチンＡＧ９５７、Ｕ０１２６、Ｗ－７、ウォルトマンニン、Ｙ－２７６３２、ザクティマ、ＺＭ２５２８６８、ゲフィチニブ、スニチニブリンゴ酸塩、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、セマキシニブ、バタラニブ、ソラフェニブ、イマチニブ、ダサチニブ、レフルノミド、バンデタニブ、およびニロチニブが挙げられる。
いくつかの実施形態において、プロテインキナーゼ阻害剤は、複数の特異的キナーゼに対して作用する阻害剤であるマルチキナーゼ阻害剤である。マルチキナーゼ阻害剤の例としては、イマチニブ、ソラフェニブ、ラパチニブ、ＢＩＲＢ－７９６、およびＡＺＤ－１１５２、ＡＭＧ７０６、ザクティマ、ＭＰ－４１２、ダサチニブ、レスタウルチニブ、ＸＬ６４７、ＸＬ９９９、ＭＬＮ５１８（ＣＴ５３５１８としても公知）、ＰＫＣ４１２、ＳＴ１５７１、ＡＥＥ７８８、ＯＳＩ－９３０、ＯＳＩ－８１７、スニチニブリンゴ酸塩、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、テムシロリムス、およびニロチニブが挙げられる。いくつかの特定の実施形態において、チロシンキナーゼ阻害剤は、スニチニブ、ソラフェニブ、またはスニチニブもしくはソラフェニブの薬学的に許容できる塩もしくは誘導体（例えば、マラートもしくはトシラート）である。
商品名スーテント（ＳＵＴＥＮＴ）でＰｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．によって市販されているスニチニブリンゴ酸塩は、Ｎ－［２－（ジエチルアミノ）エチル］－５－［（Ｚ）－（５－フルオロ－１，２－ジヒドロ－２－オキソ－３Ｈ－インドール－３－イリジン）メチル］－２，４－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドとの２（Ｓ）－ヒドロキシブタン二酸化合物（１：１）として化学的に説明されている。この化合物、その合成、および具体的な多形体は、米国特許第６，５７３，２９３号、米国特許公開第２００３－０２２９２２９号、同第２００３－００６９２９８号、および同第２００５－００５９８２４号において、ならびにＪ．Ｍ．Ｍａｎｌｅｙ、Ｍ．Ｊ．Ｋａｌｍａｎ、Ｂ．Ｇ．Ｃｏｎｗａｙ、Ｃ．Ｃ．Ｂａｌｌ、Ｊ．Ｌ Ｈａｖｅｎｓ、およびＲ．Ｖａｉｄｙａｎａｔｈａｎ、「Ｅａｒｌｙ Ａｍｉｄａｔｉｏｎ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ３－［（４－ａｍｉｄｏ）ｐｙｒｒｏｌ－２－ｙｌ］－２－ｉｎｄｏｌｉｎｏｎｅｓ」、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｗ．６８、６４４７～６４５０（２００３）において説明されている。スニチニブおよびそのＬ－リンゴ酸塩の製剤は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００４／０２４１２７において説明されている。スニチニブリンゴ酸塩は、米国において、切除不能な局所的に進行したまたは転移性の疾患に罹患した患者において消化管間質腫瘍、進行腎細胞癌、および進行性の高分化型膵神経内分泌腫瘍の治療のために認可されている。消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）および進行腎細胞癌（ＲＣＣ）に対するヒトのスニチニブリンゴ酸塩の推奨用量は、毎日１回、５０ｍｇの経口摂取であり、４週間治療し、続いて２週間休止するスケジュールで行う（スケジュール４／２）。膵神経内分泌腫瘍（ｐＮＥＴ）に対するスニチニブリンゴ酸塩の推奨用量は、毎日１回、３７．５ｍｇの経口摂取である。
ワクチンに基づく免疫療法レジメンにおいて、スニチニブリンゴ酸塩は、単回投与または反復投与で経口投与されてよい。典型的には、スニチニブリンゴ酸塩は、２、３、４、またはそれより多くの回数の連続した毎週投与の間、送達され、その後に、スニチニブリンゴ酸塩が送達されない約１週もしくは２週以上の「休止」期間が続く。１つの実施形態において、用量は、約４週間送達され、２週間休止される。別の実施形態において、スニチニブリンゴ酸塩は、２週間送達され、１週間休止される。しかし、治療期間全体を通して「休止」期間なしで送達されてもよい。ワクチンに基づく免疫療法レジメンにおいてヒトに経口投与されるスニチニブリンゴ酸塩の有効量は、典型的には、１人当たり１回当たり４０ｍｇ未満である。例えば、１人当たり１日当たり３７．５ｍｇ、３１．２５ｍｇ、２５ｍｇ、１８．７５ｍｇ、１２．５ｍｇ、６．２５ｍｇの量で、経口投与されてよい。いくつかの実施形態において、スニチニブリンゴ酸塩は、１人当たり１回当たり１～２５ｍｇの範囲で経口投与される。いくつかの他の実施形態において、スニチニブリンゴ酸塩は、１人当たり１回当たり６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇ、または１８．７５ｍｇの範囲で経口投与される。他の投与計画および変形法は、予見可能であり、医師の手引きを通して決定される。
商品名ＮＥＸＡＶＡＲとして市販されているソラフェニブトシル酸塩も、マルチキナーゼ阻害剤である。その化学名は、４－（４－｛３－［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］ウレイド｝フェノキシ）－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミドである。これは、米国において、原発性腎癌（進行腎細胞癌）および進行原発性肝癌（肝細胞癌）の治療のために認可されている。推奨されている１日量は、毎日２回、４００ｍｇの経口摂取である。本開示によって提供されるワクチンに基づく免疫療法レジメンにおいて、経口投与されるソラフェニブトシル酸塩の有効量は、典型的には、１人当たり１日当たり４００ｍｇ未満である。いくつかの実施形態において、経口投与されるソラフェニブトシル酸塩の有効量は、１人当たり１日当たり１０～３００ｍｇの範囲である。いくつかの他の実施形態において、経口投与されるソラフェニブトシル酸塩の有効量は、１人当たり１日当たり１０～２００ｍｇであり、例えば、１人当たり１日当たり１０ｍｇ、２０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇ、または２００ｍｇである。
商品名ＩＮＬＹＴＡとして市販されているアキシチニブは、ＶＥＧＦ受容体１、２、および３の選択的阻害剤である。その化学名は、（Ｎ－メチル－２－［３－（（Ｅ）－２－ピリジン－２－イル－ビニル）－１Ｈ－インダゾール－６－イルスルファニル］－ベンズアミドである。これは、先立って行われた１つの全身的治療法が失敗した後の進行腎細胞癌の治療のために認可されている。開始用量は、毎日２回、経口で５ｍｇである。個々の安全性および忍容性に基づいて、用量の調整を行うことができる。本開示によって提供されるワクチンに基づく免疫療法レジメンにおいて、経口投与されるアキシチニブの有効量は、典型的には、５ｍｇ未満を毎日２回である。いくつかの他の実施形態において、経口投与されるアキシチニブの有効量は、１～５ｍｇの間を毎日２回である。いくつかの他の実施形態において、経口投与されるアキシチニブの有効量は、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、または５ｍｇを毎日２回である。
ワクチンに基づく免疫療法レジメンでは、任意のＩＥＣ増強剤が使用されてよい。それらは、低分子または高分子（タンパク質、ポリペプチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、および抗体など）であってよい。使用され得るＩＥＣ増強剤の例としては、ＴＮＦＲアゴニスト、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト、ＴＬＲアゴニスト、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体ＣＴ－０１１）、およびプログラム細胞死タンパク質１リガンド１（ＰＤ－Ｌ１）アンタゴニスト（例えば、ＢＭＳ－９３６５５９）、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ３）アンタゴニスト、ならびにＴ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有分子－３（ＴＩＭ－３）アンタゴニストが挙げられる。具体的なＴＮＦＲアゴニスト、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト、およびＴＬＲアゴニストの例は、本明細書において下記に詳細に提供される。
ＴＮＦＲアゴニスト
ＴＮＦＲアゴニストの例としては、ＯＸ４０、４－１ＢＢ（例えば、ＢＭＳ－６６３５１３）、ＧＩＴＲ（例えば、ＴＲＸ５１８）、およびＣＤ４０のアゴニストが挙げられる。具体的なＣＤ４０アゴニストの例は、本明細書において下記に詳細に説明される。
ＣＤ４０アゴニストは、細胞上のＣＤ４０受容体に結合し、ＣＤ４０またはＣＤ４０Ｌに関連する１つまたは複数の活性を上昇させることができる物質である。したがって、ＣＤ４０「アゴニスト」は、ＣＤ４０「リガンド」を包含する。
ＣＤ４０アゴニストの例としては、ＣＤ４０アゴニスト抗体、ＣＤ４０アゴニスト抗体の断片、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）、ならびにＣＤ４０Ｌの断片および誘導体、例えば、オリゴマー（例えば、二価の三量体ＣＤ４０Ｌ）、それらを含む融合タンパク質およびそれらの変異体が挙げられる。
本発明において使用するためのＣＤ４０リガンドとしては、細胞上の１つまたは複数のＣＤ４０受容体に結合し、活性化することができる、任意のペプチド、ポリペプチド、もしくはタンパク質、またはペプチド、ポリペプチド、もしくはタンパク質をコードする核酸が挙げられる。適切なＣＤ４０リガンドは、例えば、米国特許第６，４８２，４１１号、米国特許第６，４１０，７１１号、米国特許第６，３９１，６３７号、および米国特許第５，９８１，７２４号において説明されており、これら特許および出願ならびにその中で開示されるＣＤ４０Ｌ配列はすべて、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ヒトＣＤ４０リガンドが、ヒト治療法において使用するのに好ましいが、任意の種に由来するＣＤ４０リガンドを本発明において使用してもよい。他の動物種において使用する場合、例えば、獣医学の実施形態では、治療される動物に一致した種のＣＤ４０リガンドが好ましい。特定の実施形態において、ＣＤ４０リガンドは、天然に形成するｇｐ３９ペプチド、ｇｐ３９ポリペプチド、またはｇｐ３９タンパク質オリゴマー、ならびにオリゴマー形成配列を含むｇｐ３９ペプチド、ｇｐ３９ポリペプチド、ｇｐ３９タンパク質（およびコード核酸）を含めて、ｇｐ３９ペプチドまたはｇｐ３９タンパク質オリゴマーである。二量体、三量体、および四量体などのオリゴマーが、本発明のいくつかの態様において好ましいが、本発明の他の態様では、オリゴマー構造が、１つまたは複数のＣＤ４０受容体に結合し活性化する能力を保持している限りにおいて、より大型のオリゴマー構造体の使用が企図される。
いくつかの他の実施形態において、ＣＤ４０アゴニストは、抗ＣＤ４０抗体またはその抗原結合断片である。抗体は、ヒト抗ＣＤ４０抗体、ヒト化抗ＣＤ４０抗体、または部分的にヒト由来のキメラ抗ＣＤ４０抗体であってよい。具体的な抗ＣＤ４０モノクローナル抗体の例としては、Ｇ２８－５、ｍＡｂ８９、ＥＡ－５、またはＳ２Ｃ６モノクローナル抗体、およびＣＰ８７０８９３が挙げられる。特定の実施形態において、抗ＣＤ４０アゴニスト抗体は、ＣＰ８７０８９３またはダセツズマブ（ＳＧＮ－４０）である。
ＣＰ－８７０，８９３は、抗腫瘍治療法として臨床的に調査されている完全ヒトアゴニストＣＤ４０モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。ＣＰ８７０，８９３の構造および調製は、ＷＯ２００３０４１０７０において開示されている（この文献において、この抗体は内部識別名「２１．４．１」によって特定されている）。ＣＰ－８７０，８９３の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列は、配列番号４０および配列番号４１にそれぞれ示されている。治験において、ＣＰ８７０，８９３は、通常は注入１回当たり０．０５～０．２５ｍｇ／ｋｇの範囲である用量で、静脈内注入によって投与された。第一相臨床試験において、ＣＰ－８７０８９３の最大耐容量（ＭＴＤ）は、０．２ｍｇ／ｋｇと推定され、また、用量制限毒性は、グレード３のＣＲＳおよびグレード３のじんま疹を含んだ。［Ｊｅｎｓ Ｒｕｔｅｒら：Ｉｍｍｕｎｅ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｗｅｅｋｌｙ ｄｏｓｉｎｇ ｏｆ ａｎ ａｇｏｎｉｓｔ ＣＤ４０ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｎ ａ ｐｈａｓｅ Ｉ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ．［Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ １０：１０、９８３～９９３；Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １５、２０１０］。本開示によって提供されるワクチンに基づく免疫療法レジメンにおいて、ＣＰ－８７０，８９３は、皮内に、皮下に、または局部的に投与されてよい。これは、皮内に投与されることが好ましい。レジメンにおいて投与されるＣＰ８７０８９３の有効量は、通常、０．２ｍｇ／ｋｇ未満であり、典型的には、０．０１ｍｇ～０．１５ｍｇ／ｋｇまたは０．０５～０．１ｍｇ／ｋｇの範囲である。
ダセツズマブ（ＳＧＮ－４０またはｈｕＳ２Ｃ６としても公知、ＣＡＳ番号８８－４８６－５９－９）は、無痛性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および多発性骨髄腫に関する治験において調査されている、別の抗ＣＤ４０アゴニスト抗体である。治験において、ダセツズマブは、２ｍｇ／ｋｇ～１６ｍｇ／ｋｇの範囲の週用量で静脈内に投与された。本開示によって提供されるワクチンに基づく免疫療法レジメンにおいて、ダセツズマブは、皮内に、皮下に、または局部的に投与されてよい。これは、皮内に投与されることが好ましい。ワクチンに基づく免疫療法レジメンにおいて投与されるダセツズマブの有効量は、通常、１６ｍｇ／ｋｇ未満であり、典型的には、０．２ｍｇ～１４ｍｇ／ｋｇ、または０．５～８ｍｇ／ｋｇ、または１～５ｍｇ／ｋｇの範囲である。
ＣＴＬＡ－４阻害剤
本開示によって提供されるワクチンに基づく免疫療法レジメンにおいて使用するのに適した抗ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト物質としては、それだけには限らないが、抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えば、ヒト抗ＣＴＬＡ－４抗体、マウス抗ＣＴＬＡ－４抗体、哺乳動物抗ＣＴＬＡ－４抗体、ヒト化抗ＣＴＬＡ－４抗体、モノクローナル抗ＣＴＬＡ－４抗体、ポリクローナル抗ＣＴＬＡ－４抗体、キメラ抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＣＴＬＡ－４ドメイン抗体）、抗ＣＴＬＡ－４抗体の断片（例えば、単鎖抗ＣＴＬＡ－４断片、重鎖抗ＣＴＬＡ－４断片、および軽鎖抗ＣＴＬＡ－４断片）、ならびに共刺激経路を刺激するＣＴＬＡ－４阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態において、ＣＴＬＡ－４阻害剤は、イピリムマブまたはトレメリムマブである。
ＹＥＲＶＯＹとして市販されているイピリムマブ（ＭＥＸ－０１０またはＭＤＸ－１０１としても公知）は、ヒト抗ヒトＣＴＬＡ－４抗体である。イピリムマブは、ＣＡＳ登録番号４７７２０２－００－９を用いて言及することもでき、その全体が参照により本明細書に組み込まれているＰＣＴ公開番号ＷＯ０１／１４４２４において抗体１０ＤＩとして開示されている。イピリムマブを含む医薬組成物の例は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００７／６７９５９において提供されている。イピリムマブは、米国において、切除不能または転移性の黒色腫の治療のために認可されている。単独療法としてのイピリムマブの推奨用量は、３ｍｇ／ｋｇの静脈内投与を３週間毎に合計４回である。本発明によって提供される方法において、イピリムマブは、局所的に、特に皮内または皮下に投与される。局所的に投与されるイピリムマブの有効量は、典型的には、１人当たり５～２００ｍｇ／回の範囲である。いくつかの実施形態において、イピリムマブの有効量は、１人当たり１回当たり１０～１５０ｍｇ／回の範囲である。いくつかの特定の実施形態において、イピリムマブの有効量は、１人当たり約１０、２５、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、または２００ｍｇ／回である。
トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６としても公知）は、完全ヒトＩｇＧ２モノクローナル抗体であり、ＣＡＳ番号は７４５０１３－５９－６である。トレメリムマブは、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，６８２，７３６号において抗体１１．２．１として開示されている。トレメリムマブの重鎖および軽鎖のアミノ酸配列は、配列番号４２および配列番号４３にそれぞれ示されている。トレメリムマブは、黒色腫および乳癌を含む様々な腫瘍の治療のために治験で調査されており、その際、トレメリムマブは、４週毎または１２週毎に、０．０１～１５ｍｇ／ｋｇの用量範囲で、単回投与または反復投与のいずれかで静脈内投与された。本発明によって提供されるレジメンにおいて、トレメリムマブは、局所的に、特に皮内または皮下に投与される。皮内または皮下に投与されるトレメリムマブの有効量は、典型的には、１人当たり５～２００ｍｇ／回の範囲である。いくつかの実施形態において、トレメリムマブの有効量は、１人当たり１回当たり１０～１５０ｍｇ／回の範囲である。いくつかの特定の実施形態において、トレメリムマブの有効量は、１人当たり約１０、２５、３７．５、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、または２００ｍｇ／回である。
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニスト
「Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト」または「ＴＬＲアゴニスト」という用語は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニストとして作用する化合物を意味する。これは、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、およびＴＬＲ１１のアゴニストまたはそれらの組合せを含む。別段の定めがない限り、ＴＬＲアゴニスト化合物への言及は、任意の異性体（例えば、ジアステレオマーまたはエナンチオマー）、塩、溶媒和物、および多形体などを含めて、任意の薬学的に許容できる形態の化合物を含むことができる。特に、化合物が光学的に活性である場合、その化合物への言及は、その化合物の各エナンチオマーならびにエナンチオマーのラセミ混合物を含むことができる。また、化合物は、１つまたは複数の特定のＴＬＲのアゴニスト（例えば、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ８アゴニスト、またはＴＬＲ７／８アゴニスト）として同定されてもよい。
いくつかの実施形態において、ＴＬＲアゴニストは、ＴＬＲ９アゴニスト、特にＣｐＧオリゴヌクレオチド（またはＣｐＧ．ＯＤＮ）である。ＣｐＧオリゴヌクレオチドは、リン酸結合によって連結されたシトシンとそれに続くグアニンとを含み、シトシンのピリミジン環がメチル化されていない、短い核酸分子である。ＣｐＧモチーフは、中央ＣｐＧ（の３’側および５’側）に隣接する少なくとも１つの塩基に取り囲まれているメチル化されていない中央ＣｐＧを含む、塩基パターンである。ＣｐＧオリゴヌクレオチドには、ＤオリゴヌクレオチドおよびＫオリゴヌクレオチドの両方が含まれる。ＣｐＧオリゴヌクレオチド全体がメチル化されていなくてもよく、または一部分がメチル化されていない場合もある。本開示によって提供される方法において有用なＣｐＧオリゴヌクレオチドの例としては、米国特許第６１９４３８８号、同第６２０７６４６号、同第６２１４８０６号、同第６２８３７１号、同第６２３９１１６号、および同第６３３９０６８号で開示されているものが挙げられる。
本開示によって提供される方法において有用である具体的なＣｐＧオリゴヌクレオチドの例としては、
５’ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴＴＴＧＴＣＧＴＴ３’（ＣｐＧ７９０９）、
５’ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＴＣＧＧＴＧＣＴＴＴＴ３’（ＣｐＧ２４５５５）、および
５’ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＴＣＧＧＴＣＧＴＴＴＴ３’（ＣｐＧ１０１０３）
が挙げられる。
合成２４ｍｅｒ単鎖オリゴヌクレオチドであるＣｐＧ７９０９は、単独療法として、また化学療法剤、ならびに癌および感染症に対するワクチンのためのアジュバントと組み合わせて、癌治療に関して徹底的に調査されている。ＣｐＧ７９０９の静脈内単回投与は忍容性が高く、１．０５ｍｇ／ｋｇまで、臨床的効果および顕著な毒性を伴わなかったのに対し、ＣｐＧ７９０９の皮下単回投与は、最大耐容量（ＭＴＤ）が０．４５ｍｇ／ｋｇであり、筋痛および体質的影響という用量制限毒性を伴うことが報告された。［Ｚｅｎｔ、Ｃｌｉｖｅ Ｓら：Ｐｈａｓｅ Ｉ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｏｆ ＣｐＧ ７９０９ （ＰＦ－０３５１２６７６） ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｔｒｅａｔｅｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ ａｎｄ Ｌｙｍｐｈｏｍａ、５３（２）：２１１～２１７（７）（２０１２）を参照されたい］。本開示によって提供されるレジメンにおいて、ＣｐＧ７９０９は、筋肉中への注射によって、または他の任意の適切な方法によって、投与されてよい。ＣｐＧ７９０９は、特に皮内投与または皮下投与によって、ワクチン流入領域リンパ節の近くに局所的に投与されることが好ましい。ＤＮＡワクチンなどの核酸ワクチンと共に使用する場合、ＣｐＧは、好ましくは、単一製剤中にワクチンと一緒に製剤化され、エレクトロポレーションと共に使われる筋肉内注射によって投与されてよい。筋肉内投与、皮内投与、または皮下投与によるＣｐＧ７９０９の有効量は、典型的には、１０μｇ／回～１０ｍｇ／回の範囲である。いくつかの実施形態において、ＣｐＧ７９０９の有効量は、０．０５ｍｇ～１４ｍｇ／回の範囲である。いくつかの特定の実施形態において、ＣｐＧ７９０９の有効量は、約０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１ｍｇ／回である。ＣｐＧ２４５５５およびＣｐＧ１０１０３を含めて、他のＣｐＧオリゴヌクレオチドも、同様の様式および用量レベルで投与されてよい。
いくつかの特定の実施形態において、本開示は、ヒトにおいて腫瘍性障害を治療するためのワクチンの免疫原性または治療的効果を増強する方法であって、ヒトに（１）有効量の少なくとも１つのＩＳＣ阻害剤および（２）有効量の少なくとも１つのＩＥＣ増強剤を投与するステップを含み、少なくとも１つのＩＳＣ阻害剤が、ソラフェニブトシル酸塩、スニチニブリンゴ酸塩、アキシチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ボスチニブ、テムシロリムス、またはニロチニブから選択されるプロテインキナーゼ阻害剤であり、少なくとも１つのＩＥＣ増強剤が、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、またはＣＤ４０アゴニストから選択される、方法を提供する。いくつかの好ましい実施形態において、レジメンは、ヒトに（１）有効量の少なくとも１つのＩＳＣ阻害剤および（２）有効量の少なくとも１つのＩＥＣ増強剤を投与するステップを含み、少なくとも１つのＩＳＣ阻害剤は、アキシチニブ、ソラフェニブトシル酸塩、またはスニチニブリンゴ酸塩から選択されるプロテインキナーゼ阻害剤であり、少なくとも１つのＩＥＣ増強剤は、イピリムマブまたはトレメリムマブから選択されるＣＴＬＡ－４阻害剤である。いくつかのさらに好ましい実施形態において、レジメンは、ヒトに（１）有効量の少なくとも１つのＩＳＣ阻害剤および（２）有効量の少なくとも２つのＩＥＣ増強剤を投与するステップを含み、少なくとも１つのＩＳＣ阻害剤は、スニチニブまたはアキシチニブから選択されるプロテインキナーゼ阻害剤であり、少なくとも２つのＩＥＣ増強剤は、トレメリムマブ、およびＣｐＧ７９０９、ＣｐＧ２４５５、またはＣｐＧ１０１０３から選択されるＴＬＲアゴニストである。
いくつかの他の実施形態において、本開示は、ヒトにおいて前立腺癌を治療する方法であって、ヒトに（１）ヒトＰＡＡに対する免疫応答を誘発できる有効量のワクチン、（２）有効量の少なくとも１つのＩＳＣ阻害剤、および（３）有効量の少なくとも１つのＩＥＣ増強剤を投与するステップを含み、少なくとも１つのＩＳＣ阻害剤が、ソラフェニブトシル酸塩、スニチニブリンゴ酸塩、アキシチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、テムシロリムス、またはニロチニブから選択されるプロテインキナーゼ阻害剤であり、少なくとも１つのＩＥＣ増強剤が、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＴＬＲアゴニスト、またはＣＤ４０アゴニストから選択される、方法を提供する。いくつかの好ましい実施形態において、この方法は、ヒトに（１）ヒトＰＡＡに対する免疫応答を誘発できる有効量のワクチン、（２）有効量の少なくとも１つのＩＳＣ阻害剤、および（３）有効量の少なくとも１つのＩＥＣ増強剤を投与するステップを含み、少なくとも１つのＩＳＣ阻害剤は、ソラフェニブトシル酸塩、スニチニブリンゴ酸塩、またはアキシチニブから選択されるプロテインキナーゼ阻害剤であり、少なくとも１つのＩＥＣ増強剤は、イピリムマブまたはトレメリムマブから選択されるＣＴＬＡ－４阻害剤である。
いくつかのさらに特定の実施形態において、この方法は、ヒトに（１）有効量の少なくとも１つのＩＳＣ阻害剤および（２）有効量の少なくとも２つのＩＥＣ増強剤を投与するステップを含み、少なくとも１つのＩＳＣ阻害剤は、スニチニブまたはアキシチニブから選択されるプロテインキナーゼ阻害剤であり、少なくとも２つのＩＥＣ増強剤は、トレメリムマブ、およびＣｐＧ７９０９、ＣｐＧ２４５５、またはＣｐＧ１０１０３から選択されるＴＬＲアゴニストである。
追加の治療用物質
本開示によって提供されるワクチンに基づく免疫療法レジメンは、追加の治療用物質をさらに含んでよい。化学療法剤およびホルモン療法剤を含めて、多種多様の癌治療用物質が使用されてよい。「化学療法剤」という用語は、癌細胞の死を引き起こすか、または癌細胞の増殖、分裂、修復、および／または機能を妨げることができる、化学的物質または生物学的物質を意味する。具体的な化学療法剤の例としては、アビラテロン酢酸エステル、カバジタキセル、デガレリクス、デノスマブ、ドセタキセル、エンザルタミド、ロイプロリド酢酸塩、プレドニゾン、シプロイセルＴ、および二塩化ラジウム２２３が挙げられる。「ホルモン療法剤」という用語は、ホルモン産生を阻害するか、もしくは無くすか、または癌細胞の増殖および／もしくは生き残りに対するホルモンの影響を阻害するか、もしくは抑制する、化学的物質または生物学的物質を意味する。具体的なホルモン療法剤の例としては、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミド、およびニルタミドが挙げられる。また、本開示によって提供されるＶＢＩＲは、（１）ホルモン産生に関与している器官または腺、例えば、卵巣、精巣、副腎、および脳下垂体の全部または一部分を除去する外科的方法、ならびに（２）患者の器官または腺が、標的とされるホルモンの産生を阻害するか、または無くすのに十分な量の放射能にさらされる放射線治療を含めて、他の治療法と組み合わせて使用されてもよい。
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を例示するために提供される。これらは、本発明の範囲を限定すると決して解釈されるべきではない。上記の考察およびこれらの実施例から、当業者は、本発明の本質的な特徴を確認することができ、その主旨および範囲から逸脱することなく、様々な使用法および条件に適応させるために本発明を様々に変更および修正することができる。
（実施例１）
ヒトＰＳＭＡタンパク質に由来する、細胞質ゾル型、分泌型、および膜結合型の抗原
１Ａ 免疫原性ＰＳＭＡポリペプチドの設計
細胞質ゾル型、分泌型、および改変型の免疫原性ＰＳＭＡポリペプチドをコードするＤＮＡ構築物を、天然ヒトＰＳＭＡタンパク質配列に基づいて構築し、抗腫瘍エフェクター免疫応答を誘導する能力に関して試験した。各ヒトＰＳＭＡ抗原型の構造および調製を、以下に提供する。
１Ａ１ ヒトＰＳＭＡ細胞質ゾル性抗原。細胞質ゾル型の免疫原性ＰＳＭＡポリペプチドは、発現された後に細胞内部で免疫原性ポリペプチドを保持するように、設計した。ヒトＰＳＭＡの細胞質ドメイン（アミノ酸１～１９）および膜貫通ドメイン（アミノ酸２０～４３）を除去して、配列番号１のヒトＰＳＭＡのアミノ酸４４～７５０（細胞外ドメインまたはＥＣＤ）からなる細胞質ゾル性ＰＳＭＡポリペプチドを得た。発現を増大させるため、またはクローニングを容易にするために、最適コザック配列「ＭＡＳ」をポリペプチドのＮ末端に付加してよい。
１Ａ２ ヒトＰＳＭＡ分泌抗原。分泌型の免疫原性ＰＳＭＡポリペプチドは、発現された後に細胞外にポリペプチドを分泌するように、設計した。この分泌ポリペプチドは、配列番号１のヒトＰＳＭＡのアミノ酸４４～７５０（ＥＣＤ）、ならびに発現された後にＰＳＭＡ抗原の分泌を最大にするための、アミノ酸配列ＥＴＤＴＬＬＬＷＶＬＬＬＷＶＰＧＳＴＧＤを有するＩｇκ分泌エレメントおよびＮ末端の２アミノ酸リンカー（ＡＡ）を用いて作製した。
１Ａ３ ヒトＰＳＭＡ膜結合抗原。免疫原性ＰＳＭＡ膜結合ポリペプチドは、細胞表面にポリペプチドを固定するように、設計した。ヒトＰＳＭＡタンパク質の最初の１４アミノ酸を除去した。その結果として生じる免疫原性ポリペプチドは、配列番号１のヒトＰＳＭＡタンパク質のアミノ酸１５～７５０からなる。配列番号１の天然ヒトＰＳＭＡタンパク質のアミノ酸１５～７５０からなり、天然ヒトＰＳＭＡタンパク質との配列同一性が１００％である免疫原性ポリペプチドは、本開示において、「ヒトＰＳＭＡ改変」抗原、「ｈＰＳＭＡ改変」抗原、または「ｈＰＳＭＡｍｏｄ」抗原とも呼ばれる。また、ヒトＰＳＭＡ改変抗原（配列番号９）の変異体である以下の３種の免疫原性ＰＳＭＡポリペプチド（「シャッフルＰＳＭＡ改変抗原」とも呼ばれる）も作製した：
（１）配列番号３のアミノ酸配列を有するシャッフルＰＳＭＡ改変抗原１、
（２）配列番号５のアミノ酸配列を有するシャッフルＰＳＭＡ改変抗原２、および
（３）配列番号７のアミノ酸配列を有するシャッフルＰＳＭＡ改変抗原３。
シャッフルＰＳＭＡ改変抗原１、２、および３をコードするヌクレオチド配列は、それぞれ、配列番号４、６、および８に示している。
１Ｂ ＰＳＭＡ抗原を発現させるためのＤＮＡプラスミドの調製
ＰＳＭＡ細胞質ゾル抗原、ＰＳＭＡ分泌抗原、およびＰＳＭＡ改変抗原をコードするＤＮＡ構築物を、動物でのｉｎ ｖｉｖｏ試験に適するＰＪＶ７５６３ベクター中に個別にクローニングした（図１）。ＰＪＶ７５６３ベクター中のＤＮＡの両方の鎖を配列決定して、設計の完全性を確認した。
大規模なプラスミドＤＮＡ調製物（Ｑｉａｇｅｎ／ＣｓＣｌ）を、配列を確認されたクローンから作製した。高い２６０／２８０比、高いスーパーコイル／ニックＤＮＡ比、低いエンドトキシンレベル（＜１０Ｕ／ｍｇ ＤＮＡ）、および陰性のバイオバーデンに基づいて、プラスミドＤＮＡの質を確認した。
１Ｃ 哺乳動物細胞におけるＰＳＭＡ構築物の発現
ＰＳＭＡ細胞質ゾル抗原、分泌抗原、および改変抗原の発現を、ＦＡＣＳによって測定した。哺乳動物２９３細胞を、様々な免疫原性ＰＳＭＡポリペプチドをコードするＰＪＶ７５６３ ＰＭＥＤベクターでトランスフェクトした。３日後、マウス抗ＰＳＭＡ抗体で、続いて、蛍光物質を結合させた（ＦＩＴＣ）ラット抗マウス二次抗体で、２９３細胞を染色した。これらの結果を表２に提示する。データは、陰性対照と比べた平均蛍光強度（ＭＦＩ）として報告され、ヒトＰＳＭＡ改変抗原が細胞表面で発現されることを裏付けた。
Figure 0007014764000002
（実施例２）
様々な免疫原性ＰＳＡポリペプチドの設計
３Ａ 免疫原性ＰＳＡポリペプチドの構築
３種の異なる免疫原性ＰＳＭＡポリペプチド形態（例えば、細胞質ゾル型、膜結合型、および分泌型）に関して実施例１で説明したことと同様に、３種の形態の免疫原性ＰＳＡポリペプチドも、ヒトＰＳＡ配列に基づいて設計した。天然ヒトＰＳＡのアミノ酸２５～２６１からなる、細胞質ゾル型の免疫原性ＰＳＡポリペプチドは、分泌シグナルおよびプロドメイン（アミノ酸１～２４）を欠失させることによって、構築する。この細胞質ゾル性免疫原性ＰＳＡポリペプチドのアミノ酸配列は、配列番号１７において提供される。分泌型のＰＳＡポリペプチドは、天然の完全長ヒトＰＳＡ（アミノ酸１～２６１）である。膜結合型の免疫原性ＰＳＡポリペプチドは、免疫原性ＰＳＡポリペプチド細胞質ゾル型（天然ヒトＰＳＡのアミノ酸２５～２６１）をヒトＰＳＭＡ膜貫通ドメイン（ヒトＰＳＭＡのアミノ酸１５～５４）に連結することによって、構築する。
３Ｂ パスツールマウスおよびＨＬＡ Ａ２４マウスにおける免疫応答
研究計画。８～１０週齢のＨＬＡ Ａ２パスツールマウスまたはＨＬＡ Ａ２４マウスを、実施例１で説明するように各ワクチン接種の間に２週間の間隔を空ける初回免疫／追加免疫／追加免疫レジメンによって、ＰＭＥＤを用いて、実施例３Ａで提供される様々なＰＳＡ抗原を発現するＤＮＡで免疫化した。最後の免疫化後７日目に、インターフェロン－γ（ＩＦＮγ）ＥＬＩＳＰＯＴアッセイおよびサンドイッチＥＬＩＳＡによって、抗原特異的なＴ細胞応答およびＢ細胞応答を測定した。
表３に示すＥＬＩＳｐｏｔデータから、細胞質ゾル型および膜結合型の両方の免疫原性ＰＳＡポリペプチドが、細胞質ゾル性ＰＳＡ抗原を発現するようにアデノウイルスによって形質導入されたヒト腫瘍細胞（ＳＫｍｅｌ５－Ａｄ－ＰＳＡ）を認識するが、ｅＧＦＰを発現するようにアデノウイルスによって形質導入された細胞（ＳＫｍｅｌ５－Ａｄ－ｅＧＦＰ）は認識しないＴ細胞を誘導できることが、示される。これら２種の抗原は、ＰＳＡタンパク質に対する応答も誘発した。ＰＳＡ分泌抗原は、ＳＫｍｅｌ５－Ａｄ－ＰＳＡに対してもＰＳＡタンパク質に対しても、Ｔ細胞を誘導することができなかった。ＳＦＣ＞５０は、陽性とみなす。
Figure 0007014764000003
Figure 0007014764000004
表４のデータから、分泌型および膜結合型の両方の免疫原性ＰＳＡポリペプチドが、抗ＰＳＡ抗体応答を誘導できることが実証される。
（実施例３）
多抗原ワクチン構築物の構築
本実施例において、異なる戦略を用いる、多抗原構築物を含むプラスミドの構築を説明する。これらのプラスミドは、ｐＰＪＶ７５６３と同じ全体的プラスミドバックボーンを有する。別段の指定がない限り、多抗原構築物に含まれる遺伝子は、（１）配列番号９の免疫原性ＰＳＭＡポリペプチド、（２）配列番号２１のアミノ酸２～１２５を含む免疫原性ＰＳＣＡポリペプチド、および（３）配列番号１７の免疫原性ＰＳＡポリペプチドをコードする。
（実施例３Ａ）
２種抗原構築物を含むプラスミド
３Ａ１ 複数のプロモーターを利用するプラスミドの構築
プラスミド４６０（ＰＳＭＡ／ＰＳＣＡ二重プロモーター）。部位特異的変異誘発、ＰＣＲ、および制限断片挿入の技術を用いて、プラスミド４６０を構築した。最初に、製造業者のプロトコル（Ｑｕｉｃｋｃｈａｎｇｅキット、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）に従って、ＭＤ５プライマーおよびＭＤ６プライマーを用いる部位特異的変異誘発によって、プラスミド５２５９のＣＭＶプロモーターの上流に、Ｋｐｎ Ｉ制限部位を導入した。次に、ＣＭＶ最小プロモーター、ヒトＰＳＭＡ、およびウサギＢグロブリン転写ターミネーターからなる発現カセットを、Ｋｐｎ Ｉ制限部位を有するプライマー（ＭＤ７およびＭＤ８）を用いて、プラスミド５１６６からＰＣＲによって増幅した。ＰＣＲ増幅産物をＫｐｎ Ｉで消化し、子ウシ腸アルカリホスファターゼ（ＣＩＰ）で処理したプラスミド５２５９の新しく導入したＫｐｎ Ｉ部位に挿入した。
３Ａ２ ２Ａペプチドを利用する、２種抗原構築物の構築
プラスミド４５１（ＰＳＭＡ－Ｔ２Ａ－ＰＳＣＡ）。オーバーラップＰＣＲおよび制限断片交換の技術を用いて、プラスミド４５１を構築した。最初に、ヒトＰＳＭＡアミノ酸１５～７５０をコードする遺伝子を、鋳型としてのプラスミド５１６６をプライマー１１９および１１７と共に用いてＰＣＲによって増幅した。完全長ヒトＰＳＣＡをコードする遺伝子を、鋳型としてのプラスミド５２５９をプライマー１１８および１２０と共に用いてＰＣＲによって増幅した。ＰＣＲの結果、ＰＳＭＡの３’末端およびＰＳＣＡの５’末端に、オーバーラップするＴＡＶ ２Ａ（Ｔ２Ａ）配列が付加された。増幅産物を混合し、プライマー１１９および１２０を用いてＰＣＲによって増幅した。ＰＳＭＡ－Ｔ２Ａ－ＰＳＣＡ増幅産物をＮｈｅ ＩおよびＢｇｌ ＩＩで消化し、同様に消化したプラスミド５１６６に挿入した。グリシン－セリンリンカーをＰＳＭＡとＴ２Ａカセットの間に含めて、高い切断効率を促進した。
プラスミド４５４（ＰＳＣＡ－Ｆ２Ａ－ＰＳＭＡ）。ＰＣＲおよび制限断片交換の技術を用いて、プラスミド４５４を作製した。最初に、完全長ヒトＰＳＣＡをコードする遺伝子を、鋳型としてのプラスミド５２５９をプライマー４２および１３２と共に用いてＰＣＲによって増幅した。増幅産物をＢａｍＨ Ｉで消化し、同様に消化しＣＩＰで処理したプラスミド５３００に挿入した。グリシン－セリンリンカーをＰＳＣＡとＦＭＤＶ ２Ａ（Ｆ２Ａ）カセットの間に含めて、高い切断効率を促進した。
プラスミド５３００（ＰＳＡ－Ｆ２Ａ－ＰＳＭＡ）。オーバーラップＰＣＲおよび制限断片交換の技術を用いて、プラスミド５３００を構築した。最初に、ＰＳＡアミノ酸２５～２６１をコードする遺伝子を、プライマーＭＤ１およびＭＤ２を用いてプラスミド５２９７からＰＣＲによって増幅した。ヒトＰＳＭＡアミノ酸１５～７５０をコードする遺伝子を、プライマーＭＤ３およびＭＤ４を用いてプラスミド５１６６からＰＣＲによって増幅した。ＰＣＲの結果、ＰＳＡの３’末端およびＰＳＭＡの５’末端に、オーバーラップするＦ２Ａ配列が付加された。増幅産物を混合し、ＰＣＲによって伸長させた。ＰＳＡ－Ｆ２Ａ－ＰＳＭＡ増幅産物をＮｈｅ ＩおよびＢｇｌ ＩＩで消化し、同様に消化したプラスミドｐＰＪＶ７５６３に挿入した。
３Ａ３ 配列内リボソーム進入部位を利用する２種抗原構築物
プラスミド４４９（ＰＳＭＡ－ｍＩＲＥＳ－ＰＳＣＡ）。オーバーラップＰＣＲおよび制限断片交換の技術を用いて、プラスミド４４９を構築した。最初に、完全長ヒトＰＳＣＡをコードする遺伝子を、プライマー１２４および１２３を用いてプラスミド５２５９からＰＣＲによって増幅した。最小のＥＭＣＶ ＩＲＥＳを、プライマー１０１および１２５を用いてｐＳｈｕｔｔｌｅ－ＩＲＥＳからＰＣＲによって増幅した。オーバーラップする増幅産物を混合し、プライマー１０１および１２３を用いてＰＣＲによって増幅した。ＩＲＥＳ－ＰＳＣＡ増幅産物をＢｇｌ ＩＩおよびＢａｍＨ Ｉで消化し、Ｂｇｌ ＩＩで消化しＣＩＰで処理したプラスミド５１６６に挿入した。ＩＲＥＳ内部の自然突然変異を修復するために、Ａｖｒ ＩＩ～Ｋｐｎ Ｉ配列を含むＩＲＥＳを、ｐＳｈｕｔｔｌｅ－ＩＲＥＳに由来する同等の断片で置き換えた。
プラスミド６０３（ＰＳＣＡ－ｐＩＲＥＳ－ＰＳＭＡ）。ＰＣＲおよびシームレスクローニングの技術を用いて、プラスミド６０３を構築した。好ましいＥＭＣＶ ＩＲＥＳに３’末端が結合している、完全長ヒトＰＳＣＡをコードする遺伝子を、プライマーＳＤ５４６およびＳＤ５４７を用いてプラスミド４５５からＰＣＲによって増幅した。ヒトＰＳＭＡアミノ酸１５～７５０をコードする遺伝子を、プライマーＳＤ５４８およびＳＤ５５０を用いてプラスミド５１６６からＰＣＲによって増幅した。製造業者の取扱い説明書（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）に従ってシームレスクローニングを行って、２つのオーバーラップしているＰＣＲ増幅産物を、Ｎｈｅ ＩおよびＢｇｌ ＩＩで消化したｐＰＪＶ７５６３に挿入した。
プラスミド４５５（ＰＳＣＡ－ｍＩＲＥＳ－ＰＳＡ）。オーバーラップＰＣＲおよび制限断片交換の技術を用いて、プラスミド４５５を構築した。最初に、ヒトＰＳＡアミノ酸２５～２６１をコードする遺伝子を、プライマー１１５および１１４を用いてプラスミド５２９７からＰＣＲによって増幅した。最小のＥＭＣＶ ＩＲＥＳを、プライマー１０１および１１６を用いてｐＳｈｕｔｔｌｅ－ＩＲＥＳからＰＣＲによって増幅した。オーバーラップする増幅産物を混合し、プライマー１０１および１１４を用いてＰＣＲによって増幅した。ＩＲＥＳ－ＰＳＡ増幅産物をＢｇｌ ＩＩおよびＢａｍＨ Ｉで消化し、Ｂｇｌ ＩＩで消化しＣＩＰで処理したプラスミド５２５９に挿入した。このクローン内部の自然突然変異を修復するために、Ｂｇｌ ＩＩ～ＢｓｔＥ ＩＩ配列を、新規のオーバーラップＰＣＲ反応から得られる同等の断片で置き換えた。
（実施例３Ｂ）
３種抗原構築物を含むプラスミド
一般的戦略。ＰＳＡ－Ｆ２Ａ－ＰＳＭＡ、ＰＳＭＡ－ｍＩＲＥＳ－ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ－Ｔ２Ａ－ＰＳＣＡ、ＰＳＡ－Ｔ２Ａ－ＰＳＣＡ、ＰＳＣＡ－Ｆ２Ａ－ＰＳＭＡ、ＰＳＣＡ－ｐＩＲＥＳ－ＰＳＭＡ、およびＰＳＭＡ－ｍＩＲＥＳ－ＰＳＡを含めて、いくつかの２種抗原プラスミドを、３種抗原プラスミドベクターに様々な組合せで組み込むために選択した。いずれの場合も、プラスミドベクターは、親ｐＰＪＶ７５６３プラスミドのバックボーンをベースとした。４種のプラスミドベクター（プラスミド４５６、４５７、４５８、および４５９）では、ウサギＢグロブリン転写ターミネーターと共に単一の完全長ＣＭＶプロモーターを利用して、３種すべての抗原の発現を推進した。他の２種のプラスミドベクター（プラスミド８４６および８５０）では、ＩＲＥＳまたは２Ａのいずれかと組み合わせて二重プロモーター戦略を採り入れて、３種の抗原の発現を推進した。異なるカセットを保有するように、複数の２Ａカセットを有するプラスミドを操作して、プラスミド／ベクター増幅の間に第１のカセットと第２のカセットの間で組換えが起こる可能性を最小限にした。フローサイトメトリー（図７Ａおよび図７Ｂ）およびウェスタンブロット法（図８Ａおよび図８Ｂ）によって、抗原発現を明らかにした。
プラスミド４５６（ＰＳＡ－Ｆ２Ａ－ＰＳＭＡ－ｍＩＲＥＳ－ＰＳＣＡ）。制限断片交換によって、プラスミド４５６を構築した。プラスミド５３００をＮｈｅ ＩおよびＨｐａ Ｉで消化し、約１．８ｋｂの挿入断片を、同様に消化したプラスミド４４９に連結した。
プラスミド４５７（ＰＳＡ－Ｆ２Ａ－ＰＳＭＡ－Ｔ２Ａ－ＰＳＣＡ）。制限断片交換によって、プラスミド４５７を構築した。プラスミド５３００をＮｈｅ ＩおよびＨｐａ Ｉで消化し、約１．８ｋｂの挿入断片を、同様に消化したプラスミド４５１に連結した。
プラスミド４５８（ＰＳＡ－Ｔ２Ａ－ＰＳＣＡ－Ｆ２Ａ－ＰＳＭＡ）。ＰＣＲおよび制限断片交換の技術を用いて、プラスミド４５８を構築した。ヒトＰＳＡアミノ酸２５～２６１をコードする遺伝子を、プライマー１１９および１３９を用いてプラスミド５２９７からＰＣＲによって増幅して、３’末端にＴ２Ａ配列およびＮｈｅ Ｉ制限部位を付加した。増幅産物をＮｈｅ Ｉで消化し、同様に消化したプラスミド４５４に挿入した。
プラスミド４５９（ＰＳＣＡ－Ｆ２Ａ－ＰＳＭＡ－ｍＩＲＥＳ－ＰＳＡ）。制限断片交換によって、プラスミド４５９を構築した。プラスミド４５４をＮｈｅ ＩおよびＢｇｌ ＩＩで消化し、ＰＳＣＡ－Ｆ２Ａ－ＰＳＭＡを含む挿入断片を、同様に消化したプラスミド４５５に連結した。
プラスミド８４６（ＣＢＡ－ＰＳＡ、ＣＭＶ－ＰＳＣＡ－ｐＩＲＥＳ－ＰＳＭＡ）。ＰＣＲおよびシームレスクローニングの技術を用いて、プラスミド８４６を構築した。最初に、１）ニワトリβアクチン（ＣＢＡ）遺伝子に由来するプロモーターおよび５’非翻訳領域、２）ハイブリッドニワトリβアクチン／ウサギβグロビンイントロン、３）ヒトＰＳＡアミノ酸２５～２６１をコードする遺伝子、ならびに４）ウシ成長ホルモンターミネーターからなる発現カセットを合成した。このＰＳＡ発現カセットを、プライマー３ＳａｌＩＣＢＡおよび５ＳａｌＩＢＧＨを用いてプラスミド７９６からＰＣＲによって増幅した。ＧｅｎｅＡｒｔシームレスクローニングおよびアセンブリキット（Ｓｅａｍｌｅｓｓ Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ Ａｓｓｅｍｂｌｙ Ｋｉｔ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を用いて、プラスミド６０３のＳａｌＩ部位に増幅産物をクローニングした。このプラスミドが細胞中に送達されると、ＰＳＡ発現がＣＢＡプロモーターから駆動され、一方、ＰＳＣＡおよびＰＳＭＡの発現が、ＣＭＶプロモーターから駆動される。
プラスミド８５０（ＣＢＡ－ＰＳＡ、ＣＭＶ－ＰＳＣＡ－Ｆ２Ａ－ＰＳＭＡ）。ＰＣＲおよびシームレスクローニングの技術を用いて、プラスミド８５０を構築した。最初に、ＣＢＡプロモーター駆動性のＰＳＡ発現カセットを、プライマー３ＳａｌＩＣＢＡおよび５ＳａｌＩＢＧＨを用いてプラスミド７９６からＰＣＲによって増幅した。ＧｅｎｅＡｒｔシームレスクローニングを用いて、プラスミド４５４のＳａｌＩ部位に増幅産物をクローニングした。このプラスミドが細胞中に送達されると、ＰＳＡ発現がＣＢＡプロモーターから駆動され、一方、ＰＳＣＡおよびＰＳＭＡの発現が、ＣＭＶプロモーターから駆動される。
プラスミド９１６（ＰＳＡ－Ｔ２Ａ－ＰＳＣＡ－Ｆ２Ａ－ＰＳＭＡ）。ＰＣＲおよびギブソンクローニングの技術を用いて、プラスミド９１６を構築した。３種のＰＡＡポリペプチドをコードする遺伝子をＰＣＲによって増幅し、ギブソンクローニング技術によってｐＰＪＶ７５６３のＮｈｅ Ｉ／Ｂｇｌ ＩＩ部位に連結した。プラスミド９１６の全ヌクレオチド配列は、配列番号６２に示している。プラスミド４５８およびプラスミド９１６は、３種の免疫原性ＰＡＡポリペプチドを含む同じアミノ酸配列をコードし、このアミノ酸配列は、配列番号６０に示している。３種のＰＡＡポリペプチドを含むアミノ酸配列をコードするプラスミド９１６中のヌクレオチド配列は、コドン最適化されており、同様に配列番号６１に示している。
Figure 0007014764000005
Figure 0007014764000006
（実施例３Ｃ）
３種抗原アデノウイルスベクター
一般的戦略。ＤＮＡプラスミドと同様にウイルスベクターも、複数の前立腺癌抗原を送達するように操作することができる。多抗原構築物について前述した３つの多抗原発現戦略、すなわち、二重プロモーター、２Ａペプチド、および配列内リボソーム進入部位を、様々な組合せで組み込んで、３種抗原アデノウイルスベクターを作製した。簡単に説明すると、テトラサイクリンオペレーター配列（ＴｅｔＯ２）の２つのコピーを保有するように改変したｐＳｈｕｔｔｌｅ－ＣＭＶプラスミド中に、多抗原発現カセットをクローニングした。ＡｄＥａｓｙベクターシステムを製造業者のプロトコル（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）に従って用いて、組換えアデノウイルス血清型５ベクターを作製した。ＨＥＫ２９３細胞中でウイルスを増幅し、標準的プロトコルに従って塩化セシウムバンド形成を２回行って精製した。ｉｎ ｖｉｖｏ試験の前に、ウイルス粒子濃度、感染価、無菌性、エンドトキシン、ゲノムおよび導入遺伝子の完全性、導入遺伝子の同一性および発現について、ウイルスストックを徹底的に特性決定した。
アデノウイルス－７３３（ＰＳＡ－Ｆ２Ａ－ＰＳＭＡ－Ｔ２Ａ－ＰＳＣＡ）。Ａｄ－７３３は、プラスミド４５７のウイルス等価物である。３種の抗原の発現は、Ｔｅｔリプレッサー発現ＨＥＫ２９３株における大規模産生の間に、導入遺伝子発現を抑制するためのテトラサイクリンオペレーターを伴う単一のＣＭＶプロモーターから駆動される。多抗原発現戦略は、２つの異なる２Ａ配列を含む。
アデノウイルス－７３４（ＰＳＡ－Ｔ２Ａ－ＰＳＣＡ－Ｆ２Ａ－ＰＳＭＡ）。Ａｄ－７３４は、プラスミド４５８のウイルス等価物である。３種の抗原の発現は、Ｔｅｔリプレッサー発現ＨＥＫ２９３株における大規模産生の間に、導入遺伝子発現を抑制するためのテトラサイクリンオペレーターを伴う単一のＣＭＶプロモーターから駆動される。多抗原発現戦略は、２つの異なる２Ａ配列を含む。
アデノウイルス－７３５（ＰＳＣＡ－Ｆ２Ａ－ＰＳＭＡ－ｍＩＲＥＳ－ＰＳＡ）。Ａｄ－７３５は、プラスミド４５９のウイルス等価物である。３種の抗原の発現は、Ｔｅｔリプレッサー発現ＨＥＫ２９３株における大規模産生の間に、導入遺伝子発現を抑制するためのテトラサイクリンオペレーターを伴う単一のＣＭＶプロモーターから駆動される。多抗原発現戦略は、２Ａ配列およびＩＲＥＳを含む。
アデノウイルス－７９６（ＣＢＡ－ＰＳＡ、ＣＭＶ－ＰＳＣＡ－ｐＩＲＥＳ－ＰＳＭＡ）。Ａｄ－７９６は、プラスミド８４６のウイルス等価物である。ＰＳＡの発現は、ニワトリβアクチンプロモーターから駆動され、一方、ＰＳＣＡおよびＰＳＭＡの発現は、ＣＭＶ－ＴｅｔＯ２プロモーターから駆動される。多抗原発現戦略は、２つのプロモーターおよびＩＲＥＳを含む。
アデノウイルス－８０９（ＣＢＡ－ＰＳＡ、ＣＭＶ－ＰＳＣＡ－Ｆ２Ａ－ＰＳＭＡ）。Ａｄ－８０９は、プラスミド８５０のウイルス等価物である。ＰＳＡの発現は、ニワトリβアクチンプロモーターから駆動され、一方、ＰＳＣＡおよびＰＳＭＡの発現は、ＣＭＶ－ＴｅｔＯ２プロモーターから駆動される。多抗原発現戦略は、２つのプロモーターおよび２Ａ配列を含む。
（実施例４）
スニチニブおよび抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせたワクチンの抗癌効力
スニチニブおよび抗ＣＴＬＡ－４モノクローナル抗体（クローン９Ｄ９）と組み合わせた癌ワクチンの抗腫瘍効力を、皮下ＴＵＢＯ腫瘍を有するＢＡＬＢ／ｎｅｕＴマウスにおいて調査した。
研究手順。簡単に説明すると、各グループ当たり１０匹のマウスに、腫瘍移植後１０日目から開始して６４日目まで、毎日、２０ｍｇ／ｋｇのビヒクルまたはスニチニブリンゴ酸塩のいずれかを経口投与した。アデノウイルスベクターとしての、抗原をコードしないか（対照ワクチン）または配列番号５４のラットＨｅｒ－２抗原をコードする（癌ワクチン）ＤＮＡ構築物を用いたワクチン接種を、１３日目に開始し、その後、ＤＮＡによる各抗原（ＨＢＶ抗原またはｒＨｅｒ－２）の週に一度の免疫化を２回、隔週の免疫化を２回、および週に一度の免疫化を７回、続けた。抗マウスＣＴＬＡ－４モノクローナル抗体で処置したマウスグループ（黒い丸および白い三角形）には、ＰＭＥＤ注入後すぐ、２０、２７、４１、５５、６２、６９、７６、８３、９０、および９７日目に２５０μｇの抗体を腹腔内注射した。
結果。図４は、癌ワクチンと組み合わせたスニチニブおよび抗マウスＣＴＬＡ－４モノクローナル抗体（クローン９Ｄ９）の抗腫瘍効力を評価する代表的な研究から得られた、マウスグループのカプラン・マイヤー生存曲線を示す。スーテントおよび対照ワクチン（白い丸）、抗マウスＣＴＬＡ－４モノクローナル抗体（白い三角形）、または癌ワクチン（黒い三角形）で処置したマウスにおいて、生存期間の延長が観察された。抗マウスＣＴＬＡ－４と組み合わせたスーテントおよび癌ワクチン（黒い丸）で処置したマウスにおいて、生存期間のさらなる延長が観察された。ログランク検定によってｐ値を算出した。
（実施例５）
癌ワクチンによって誘導される免疫応答に対するＣＰＧまたはＣＤ４０アゴニストの影響
ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける免疫原性研究
癌によって誘導される抗原特異的免疫応答の規模および質に対して免疫調節物質の局所投与が与える影響をＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて調査した。その際、免疫応答は、ＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴアッセイまたは細胞内サイトカイン染色アッセイを用いてｒＨＥＲ２特異的Ｔ細胞応答を測定することによって、評価した。簡単に説明すると、記載するように１グループ当たり４～６匹の雌ＢＡＬＢ／ｃマウスを、ＰＭＥＤ送達系によって、ｒＨＥＲ２抗原配列（配列番号５４）をコードするＤＮＡプラスミド発現構築物を用いて免疫化した。ＰＭＥＤ操作後、続いて、免疫調節物質、すなわちＣｐＧ７９０９（ＰＦ－０３５１２６７６）および抗ＣＤ４０モノクローナルアゴニスト抗体を、ワクチン流入領域鼡径リンパ節の近くに皮内注射によって局所的に投与した。後述する手順に従い、ＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴまたは細胞内サイトカイン染色アッセイによって、抗原特異的Ｔ細胞応答を測定した。
細胞内サイトカイン染色（ＩＣＳ）アッセイ
ｒＨｅｒ－２特異的多機能性（マルチサイトカイン陽性）Ｔ細胞免疫応答を、ＩＣＳアッセイによって、個々の動物から単離した脾細胞またはＰＢＭＣにおいて測定した。典型的には、１×１０６個の脾細胞を１μｇ／ｍｌのブレフェルディンＡおよび１０μｇ／ｍｌのペプチド刺激物質（ｒＨｅｒ－２特異的ＣＤ８ ｐ６６、ｒＨｅｒ－２特異的ＣＤ４ ｐ１６９、または無関係なＨＢＶ ｐ８７）と共に、５％ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で５時間、インキュベートした。刺激後、脾細胞を洗浄し、Ｆｃγブロック（抗マウスＣＤ１６／ＣＤ３２）によって４℃で１０分間ブロックし、続いて、Ｌｉｖｅ／ｄｅａｄアクア染色剤、抗マウスＣＤ３ｅＰＥ－Ｃｙ７、抗マウスＣＤ８ａパシフィックブルー、および抗マウスＣＤ４５Ｒ／Ｂ２２０ ＰｅｒＣＰ－Ｃｙ５．５によって２０分間染色した。細胞を洗浄し、４℃で一晩、４％パラホルムアルデヒドで固定し、室温で３０分間、ＢＤ固定／透過処理（ｆｉｘ／ｐｅｒｍ）溶液を用いて透過処理し、室温で３０分間、抗マウスＩＦＮγ ＡＰＣ、抗マウスＴＮＦαアレクサ４８８、および抗マウスＩＬ－２ ＰＥと共にインキュベートした。細胞を洗浄し、フローサイトメトリーによる解析のために２０，０００個のＣＤ４ Ｔ細胞またはＣＤ８ Ｔ細胞を獲得した。各動物の脾臓全体当たりの、抗原特異的で１つ、２つ、または３つのサイトカインについて陽性のＴ細胞の総数を、ワクチン特異的応答から、無関係なペプチドＨＢＶに対するｒＨｅｒ－２特異的応答を差し引くことによって算出し、脾臓から単離した脾細胞の総数に対して標準化する。
ＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴアッセイの結果
図５は、図示したように、免疫調節物質と共に与えた場合にｒＨＥＲ２ワクチンによって誘導される抗原特異的Ｔ細胞応答の規模を評価する代表的な研究から得られた、マウスグループのＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴの結果を示している。簡単に説明すると、ＰＭＥＤにより、ｒＨＥＲ２抗原配列（配列番号５４）をコードするＤＮＡプラスミド発現構築物を、すぐその後に、図示したように、１００μｇの対照ラットＩｇＧモノクローナル抗体（Ｂｉｏｘｃｅｌｌ ＢＥ００８９番：対照ｍＡｂ）または５０μｇのＣｐＧ７９０９もしくは１００μｇの抗ＣＤ４０モノクローナル抗体（Ｂｉｏｘｃｅｌｌ ＢＥ００１６－２番：ａ－ＣＤ４０ ｍＡｂ）のいずれかを与えて、処置グループの各マウス（ｎ＝４）を免疫化した。ＰＭＥＤ操作後７日目に、濃度１０μｇ／ｍｌの対照またはｒＨｅｒ－２特異的ｐ６６ペプチドと混合した５×１０５個の脾細胞において、抗原特異的免疫応答をＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴアッセイによって測定した。１×１０５個のＣＤ８ Ｔ細胞を含む脾細胞に由来するＩＦＮγ分泌細胞の総数を、個々の動物におけるＥＬＩＳＰＯＴの結果から算出し、脾細胞中のＣＤ８ Ｔ細胞の比率（％）ならびに各グループの平均値および平均値の標準誤差をプロットする。図に示したように、ＣｐＧ７９０９も抗ＣＤ４０モノクローナル抗体も、対照抗体を与えられたマウスと比べて、ｒＨｅｒ－２ ＤＮＡによって誘導される抗原特異的免疫応答の規模を有意に増大させた。
細胞内サイトカイン染色（ＩＣＳ）アッセイの結果。図６および図７は、ワクチンによって誘導される免疫応答の質に対するＣｐＧ７９０９の免疫調節活性を細胞内サイトカイン染色アッセイによって評価する代表的な研究の結果を示す。簡単に説明すると、各動物を、ＰＭＥＤによって送達されるｒＨＥＲ２抗原配列（配列番号５４）をコードするＤＮＡプラスミド発現構築物を用いて、４週間の間隔をあけて２回免疫化した。ＰＭＥＤによる両方のＤＮＡ免疫化のすぐ後に、各グループ（ｎ＝５）のマウスの右側ワクチン流入領域鼡径リンパ節の近くに、ＰＢＳ（ＰＭＥＤグループ）または５０μｇのＣｐＧ７９０９（ＰＭＥＤ＋ＣｐＧグループ）のいずれかを皮内注射した。ＰＭＥＤによる最後の免疫化から７日後に、各マウス個体から単離した脾細胞に対してＩＣＳアッセイを実施して、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、および／またはＩＬ－２を分泌する抗原特異的多機能性ＣＤ８ Ｔ細胞またはＣＤ４ Ｔ細胞を検出した。ｒＨｅｒ－２特異的マルチサイトカイン陽性ＣＤ８ Ｔ細胞およびＣＤ４ Ｔ細胞の応答の有意な増大が、ＰＢＳの場合と比べて、ＣｐＧ７９０９の局所送達で処置したマウスにおいて検出された。１つのサイトカインについて陽性のＣＤ８集団の増加が、ＰＢＳの場合と比べて、ＣｐＧ７９０９投与の局所送達を施された動物において観察された。
図８および図９は、ワクチンによって誘導される免疫応答の質に対するアゴニスト抗ＣＤ４０モノクローナル抗体の免疫調節活性を細胞内サイトカイン染色アッセイによって評価する代表的な研究の結果を示す。簡単に説明すると、各動物を、ＰＭＥＤによって送達されるｒＨＥＲ２抗原配列（配列番号５４）をコードするＤＮＡプラスミド発現構築物によって、４週間の間隔をあけて２回免疫化した。ＰＭＥＤによって最初の免疫化を施した翌日に、各グループ（ｎ＝６）のマウスの右側ワクチン流入領域鼡径リンパ節の近くに、アイソタイプＩｇＧ対照（ＰＭＥＤおよびＩｇＧ）または抗ＣＤ４０モノクローナル抗体（ＰＭＥＤおよびａＣＤ４０）のいずれかを１００μｇ、皮内注射した。最後のＰＭＥＤから７日後に、各マウス個体から単離した脾細胞に対してＩＣＳアッセイを実施して、ＩＦＮγ、ＴＮＦα、および／またはＩＬ－２を分泌するｒＨｅｒ－２特異的多機能性ＣＤ８ Ｔ細胞またはＣＤ４ Ｔ細胞を検出した。ｒＨｅｒ－２特異的で３つのサイトカインについて陽性のＣＤ８ Ｔ細胞およびＣＤ４ Ｔ細胞の応答の有意な増大が、アイソタイプＩｇＧ対照の場合と比べて、抗ＣＤ４０モノクローナル抗体の局所送達で処置したマウスにおいて検出された。また、局所的に与えた抗ＣＤ４０モノクローナル抗体によって、ｒＨｅｒ－２に特異的であり１つおよび２つのサイトカインについて陽性のＣＤ４ Ｔ細胞においても有意に増大した。
（実施例６）
低用量のスニチニブと組み合わせた癌ワクチンの抗癌効力
低用量のスニチニブと組み合わせた抗癌ワクチンの抗腫瘍効力を、自然発生乳房パッド腫瘍を有するＢＡＬＢ／ｎｅｕＴマウスにおいて調査した。
動物の処置。簡単に説明すると、１３～１４週齢の雌マウスに、５ｍｇ／ｋｇのスニチニブリンゴ酸塩（スーテント）を１日２回、１１２日間、経口投与した。抗原を送達しない対照ワクチンおよび配列番号５４のラットＨｅｒ－２抗原（ｒＨｅｒ－２）を送達する癌ワクチンを、初回免疫として３日目にアデノウイルス注射によって与え、続いて、ＨＢＶ抗原（対照ワクチン）またはｒＨｅｒ－２（癌ワクチン）をそれぞれ送達するＤＮＡをＰＭＥＤによって７回、隔週投与した。１０個の乳房パッドすべてが腫瘍陽性となるか、または乳房腫瘍のいずれかの体積が２０００ｍｍ３に達した場合、生存エンドポイントを決定した。
結果。これらの結果を図１０に提示する。以前に公開されているスーテントの薬物動態プロファイルと比べて（Ｍｅｎｄｅｌ，Ｄ．、Ｌａｉｒｄ，Ｄ．ら：「Ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＳＵ１１２４８，ａ ｎｏｖｅｌ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｐｌａｔｅｌｅｔ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ： ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ／ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ．」 Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０３、９：３２７～３３７）、５ｍｇ／ｋｇを１日２回投与されたマウスにおけるスーテントのＣＭａｘは、マウスおよびヒトにおいて効率的な抗腫瘍効力を実現するのに必要な最小血中レベルより有意に低いと予想される。データは、低用量のスーテント単独療法で処置したマウスの生存が急速かつ一時的に改善することを示している。しかし、癌ワクチンと共に与えた場合、より持続的で顕著な生存改善が観察された（ログランク検定によってＰ＜０．０００１）。
（実施例７）
ＣＰＧの局所投与による、ワクチンによって誘導される免疫応答の増強
本発明によって提供されるヒトＰＳＭＡ核酸によって誘導される免疫応答に対する、ＣｐＧ（ＰＦ－０３５１２６７６）局所投与による免疫増強を、サルの研究において調査した。この研究では、ＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴアッセイを用いてＰＳＭＡ特異的Ｔ細胞応答を測定することによって、免疫応答を評価した。
動物の処置および試料採取。中国カニクイザルの６グループ（各試験グループにつき６匹（１番～６番））を、エレクトロポレーションによって送達されるヒトＰＳＭＡ改変抗原（配列番号９のポリペプチド）をコードするプラスミドＤＮＡを用いて免疫化した。簡単に説明すると、動物はすべて、０日目に、５ｍｇのプラスミドＤＮＡの筋肉内注射を両側に受け、続いてエレクトロポレーションを行った（ＤＮＡ ＥＰ）。続いて、エレクトロポレーションの直後に、グループ２は、ＤＮＡ注射部位の近くに、ミョウバン１ｍｇと混合したＣｐＧ ２ｍｇの筋肉内注射を両側に受けた。グループ３およびグループ４は、それぞれ０日目または３日目に、ＤＮＡ注射部位の近くに、ミョウバンを伴わずに送達されたＣｐＧ ２ｍｇの筋肉内注射を両側に受けた。グループ５は、３日目に、ワクチン流入領域鼠径リンパ節の近くに送達されるＣｐＧ ２ｍｇの皮内注射を両側に受けた。グループ６は、０日目に、筋肉中に同時にエレクトロポレーションされるＤＮＡ溶液と混合されたＣｐＧ ２００μｇの注射を両側に受けた。
ＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴアッセイの手順。ＤＮＡ免疫化後１５日目に、各動物から末梢血試料を採取した。血液試料から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離し、ＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴアッセイに供して、ＰＳＭＡ特異的Ｔ細胞応答を測定した。簡単に説明すると、個々の動物に由来するＰＢＭＣを、ＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴプレートのウェル１個につき４×１０５個、各２μｇ／ｍｌのＰＳＭＡ特異的ペプチドプールまたは非特異的対照ペプチドプール（ヒトＨＥＲ２ペプチドプール）と共に、播種した。各ＰＳＭＡ特異的ペプチドプールの組成を表６に提供する。製造業者の取扱い説明書に従って、３７℃および５％ＣＯ２で１６時間、プレートをインキュベートし、インキュベーション後に洗浄し発色させた。ＩＦＮγスポット形成細胞（ＳＦＣ）の数をＣＴＬリーダーによって計数した。各条件を２つ１組で実施した。
結果。表６は、ＣｐＧを伴わないワクチン（グループ１）または筋肉内注射（グループ２、３、４、および５）もしくは皮内注射（グループ６）によって局所的に与えられるＣｐＧ（ＰＦ－０３５１２６７６）を伴うワクチンによって誘導されるＩＦＮγ Ｔ細胞応答を評価し比較する、代表的なＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴアッセイの結果を示す。ＰＳＭＡペプチドプールに対するＳＦＣの平均数から非特異的対照ペプチド（ヒトＨＥＲ２ペプチドプール）に対するＳＦＣの平均数を差し引くことによって、報告されるＰＳＭＡ特異的応答を算出し、１×１０６個のＰＢＭＣを用いて観察されたＳＦＣに対して標準化した。＾は、スポットの数が多すぎて計数できなかったため、計数値が正確ではないことを示す。ＮＤは、未測定であることを示す。
ＰＳＭＡ特異的ＩＦＮγ Ｔ細胞応答が、動物６匹すべてにおいて（グループ１）、ＣｐＧ（ＰＦ－０３５１２６７６）の不在下で複数のＰＳＭＡ特異的ペプチドプールに対して検出された。測定されたＰＳＭＡペプチドに対する全応答は、ＤＮＡエレクトロポレーション後３日目に筋肉内注射（グループ４：３／６）または皮内注射（グループ５：２／６）のいずれかによってＣｐＧ（ＰＦ－０３５１２６７６）をさらに与えられた少数の動物において、若干高かった。しかし、同じ日にエレクトロポレーションのすぐ後に続いてＣｐＧを送達した場合（グループ２および３）、ミョウバンと混合されたか混合されなかったかを問わず、高い応答を生じない動物が数匹いた（グループ２：４／６およびグループ３：３／６）。しかし、１０分の１の少ない用量のＣｐＧを筋肉中にＤＮＡ溶液と共に同時エレクトロポレーションした場合（グループ６）、４／６の動物において、より大きな正味の応答が検出され、ＣｐＧを与えなかった動物（グループ１）と比べてペプチドプールＨ１およびＲ１に対する応答が統計学的に高かった（Ｐ＜０．０５）。データから、低用量のＣｐＧが、筋肉中に同時にエレクトロポレーションされた場合、ＤＮＡワクチンによって誘導されるＩＦＮγ Ｔ細胞応答を効果的に増強できることが示される。
Figure 0007014764000007
（実施例８）
抗ＣＴＬＡ－４抗体の局所投与による、ワクチンによって誘導される免疫応答の増強
アカゲザルＰＳＭＡ核酸によって誘導される免疫応答に対する、抗ＣＴＬＡ－４モノクローナル抗体（ＣＰ－６７５，２０６）の低用量の皮下投与の効果をサルの研究において調査した。この研究では、ＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴアッセイを用いてＰＳＭＡ特異的Ｔ細胞応答を測定することによって、免疫応答を評価した。この研究で使用したアカゲザルＰＳＭＡ核酸は、配列番号５６に示す配列を有し、配列番号５５の免疫原性ＰＳＭＡポリペプチドをコードしている。
動物の処置および試料採取。雄インドアカゲザルの５グループ（各試験グループにつき７匹（１番～７番））を、両側への筋肉内注射によって送達される、アカゲザルＰＳＭＡ改変ポリペプチドをコードするアデノウイルス（２×５×１０１０個のウイルス粒子（Ｖ．Ｐ．））を用いて、免疫化した。アデノウイルス注射直後に、グループ１にはビヒクルを与え、グループ２～４には、それぞれ２×２５ｍｇ、２×１６．７ｍｇ、および２×８．４ｍｇの用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体（ＣＰ－６７５，２０６）をワクチン流入領域リンパ節の近くに両側に皮下注射した。
免疫化後９日目に、各動物から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離し、ＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴアッセイに供して、アカゲザルＰＳＭＡ特異的Ｔ細胞応答を測定した。簡単に説明すると、個々の動物に由来するＰＢＭＣを、ＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴプレートのウェル１個につき４×１０５個、各２μｇ／ｍｌのアカゲザルＰＳＭＡ特異的ペプチドプール（表６において定義するＰ１、Ｐ２、Ｐ３、もしくはＲ１＋Ｒ２）または非特異的対照ペプチドプール（ヒトＨＥＲ２ペプチドプール）と共に、播種した。製造業者の取扱い説明書に従って、３７℃および５％ＣＯ２で１６時間、プレートをインキュベートし、インキュベーション後に洗浄し発色させた。ＩＦＮγスポット形成細胞（ＳＦＣ）の数をＣＴＬリーダーによって計数した。各条件を２つ１組で実施した。アカゲザルＰＳＭＡ特異的ペプチドプールのバックグラウンド補正したＳＦＣから得た、二つ組の平均を、１×１０６個のＰＢＭＣにおける応答に対して標準化した。各動物個体から得たペプチドプールに対する個々の応答および応答の合計を表７に示す。
ＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴアッセイの手順。ＩＦＮγに特異的な捕捉抗体（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、５１－２５２５ｋｃ番）で、４℃で一晩、マイクロプレート中のポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）膜をコーティングする。血清／タンパク質を用いてプレートをブロックして、抗体への非特異的結合を防止する。ブロッキング後、エフェクター細胞（免疫化マウスから単離された脾細胞またはアカゲザルから単離されたＰＢＭＣなど）および標的（ペプチドライブラリーに由来するＰＳＭＡペプチド、抗原特異的ペプチドでパルスした標的細胞、または関連抗原を発現する腫瘍細胞など）をウェルに添加し、５％ＣＯ２インキュベーター中で、３７℃で一晩、インキュベートする。エフェクター細胞によって分泌されたサイトカインは、ＰＶＤＦ膜表面のコーティング抗体によって捕捉される。これらの細胞および培地を除去した後、検出のために、ビオチン標識ポリクローナル抗ヒトＩＦＮγ抗体１００μｌを各ウェルに添加した。製造業者（Ｍａｂｔｅｃｈ）のプロトコルに従って、ストレプトアビジン－西洋ワサビペルオキシダーゼおよび沈殿基質、すなわち３－アミノ－９－エチルカルバゾール（ＡＥＣ）を添加することによってスポットを可視化して、赤い色のスポットを生じさせる。各スポットは、１つのサイトカイン産生Ｔ細胞に相当する。
結果。表７は、抗ＣＴＬＡ－４モノクローナル抗体（ＣＰ－６７５，２０６）を伴わないワクチン（グループ１）またはワクチン流入領域リンパ節の近くへの皮下注射によって局所的に与えられる抗ＣＴＬＡ－４モノクローナル抗体（ＣＰ－６７５，２０６）を伴うワクチン（グループ２～４）によって誘導されるＴ細胞応答を比較する、代表的なＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴアッセイの結果を示す。ワクチンは、免疫応答（グループ１）をもたらし、この免疫応答は、用量５０ｍｇの抗ＣＴＬＡ－４抗体（ＣＰ－６７５，２０６）の局所投与により有意に増強された（グループ２、過小評価された値を用いたスチューデントのｔ検定によるＰ＝０．００１）。また、応答は、それぞれ３３．４ｍｇ（グループ３、過小評価された値を用いたスチューデントのｔ検定によるＰ＝０．００４）および１６．７ｍｇ（グループ４：スチューデントのｔ検定によるＰ＝０．０５）といった低用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体によっても、有意に増強された。データから、皮下注射によって送達される低用量の抗ＣＴＬＡ－４が、ワクチンによって誘導される免疫応答を有意に増強できることが示唆される。
Figure 0007014764000008
（実施例９）
低用量スニチニブによる骨髄系由来サプレッサー細胞の免疫調節
以下の実施例は、非腫瘍マウスモデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）に対する低用量スニチニブの免疫調節効果を例示するために提供する。
研究手順。
ＭＤＳＣの比率を高めた脾細胞を作製するために、ＢＡＬＢ／ｎｅｕＴマウス５匹の側腹部にＴＵＢＯ細胞（１×１０６個）を移植し、腫瘍体積が１０００から１５００ｍｍ３の間に達するまで約２０～３０日間、放置した。次いで、マウスを犠死させ、脾臓を摘出し、ＭＤＳＣの比率を高めた脾細胞を回収した。５μＭ ＣＦＳＥで１０分間、脾細胞を標識し、ＰＢＳで洗浄し、計数した。続いて、標識した細胞をＰＢＳ溶液中に５×１０７脾細胞／ｍｌの濃度で再懸濁し、未処置のＢＡＬＢ／ｃレシピエントマウスへの静脈内尾静脈注射によって、養子移入した。養子移入より３日前に、レシピエントマウスには、ビヒクルまたは５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および２０ｍｇ／ｋｇのスニチニブリンゴ酸塩（スーテント）の１日２回の投与を始めた。養子移入後、レシピエントマウスは、さらに２日間、ビヒクルまたはスニチニブの１日２回の投与を受け続け、その時点の後に、マウスを犠死させ、脾臓を摘出し、脾細胞を回収し、表現型解析のために処理した。
脾細胞を計数し、ＦＡＣＳ染色緩衝液（ＰＢＳ、０．２％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン、および０．０２％（ｗ／ｖ）アジ化ナトリウム）に５×１０６細胞／ｍｌの濃度で再懸濁した。脾細胞のフローサイトメトリー染色のために、ＣＤ１６／ＣＤ３２に対する抗体と共に４℃で１０分間、細胞２．５×１０６個を最初にインキュベートして、Ｆｃ受容体をブロックし、非特異的結合を最小限にした。次いで、マウス細胞表面マーカーに対する、適切な蛍光体を結合させた抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）と共に、脾細胞を４℃で２０分間、染色した。Ｔ細胞の場合（抗ＣＤ３（パシフィックブルー）、クローン１７Ａ２）、およびＭＤＳＣの場合（抗ＧＲ－１（ＡＰＣ）、クローンＲＢ６－８Ｃ５および抗ＣＤ１１ｂ（ＰｅｒＣｐ Ｃｙ５．５）、クローンＭ１／７０）。また、生／死染色も含めた。抗体のインキュベーション後、染色された脾細胞をＦＡＣＳ緩衝液２ｍｌで洗浄し、遠心分離によって沈殿させ、ＦＡＣＳ緩衝０．２ｍｌ中に再懸濁した後、ＢＤ ＣＡＮＴＯ ＩＩフローサイトメーターによってデータを取得した。養子移入されたＭＤＳＣの生存にスニチニブまたはビヒクルが与える影響を観察するために、本発明者らは、生細胞シングレットゲート中のＣＦＳＥ＋、ＣＤ３－、ＧＲ１＋、ＣＤ１１ｂ＋の比率を算出した。次いで、本発明者らは、脾細胞総数に対して実際の細胞数が相当する比率を計算することによって、脾臓１つ当たりの養子移入されたＭＤＳＣの数を決定した。データは、ＦｌｏＪｏソフトウェアおよびＧｒａｐｈ ｐａｄソフトウェアを用いて解析した。
結果。表８に提示するデータは、ビヒクルまたは５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および２０ｍｇ／ｋｇのスニチニブを１日２回投与されたマウスから、養子移入後２日目に脾臓１つ当たりから回収された（ｎ＝７／グループ）、養子移入されたＣＳＦＥ＋、ＣＤ３－、ＧＲ１＋、ＣＤ１１ｂ＋細胞の平均数を表す。スニチニブを投与したグループを０ｍｇ／ｋｇ（ビヒクル）グループと比べて、ダネットの多重比較試験を用いる一元配置ＡＮＯＶＡによって、統計的有意性を判定した。このデータは、ｉｎ ｖｉｖｏで１日２回投与されたスニチニブは、５ｍｇ／ｋｇという少なさで投与された場合でさえ、ＭＤＳＣに対して免疫調節効果を有し、その結果、ビヒクルで処置された対照グループと比べた場合に、回収される数が統計学的に有意に減少することを実証している。
Figure 0007014764000009
（実施例１０）
３種抗原アデノウイルス構築物およびＤＮＡ構築物の免疫原性
以下の実施例は、本発明によって提供される３種の抗原ＰＳＭＡ、ＰＳＣＡ、およびＰＳＡを発現する（アデノウイルスベクターまたはＤＮＡプラスミドのいずれかの形態の）３種抗原ワクチン構築物が、非ヒト霊長類において３種すべてのコードされた抗原に対する特異的Ｔ細胞応答を誘発する能力を例示するために提供される。
ｉｎ ｖｉｖｏの研究手順。本発明によって提供される３種の抗原をそれぞれ発現する５種のアデノウイルスベクター（ＰＳＭＡ、ＰＳＣＡ、およびＰＳＡ；Ａｄ－７３３、Ａｄ－７３４、Ａｄ－７３５、Ａｄ－７９６、およびＡｄ－８０９）のＴ細胞免疫原性を、初回免疫後９日目に、単一の抗原（ＰＳＭＡ、ＰＳＡ、またはＰＳＣＡ）のみをそれぞれ発現する３種のアデノウイルスベクターの混合物と比較した。単一の抗原を発現する単一のアデノウイルス（グループ１～３）に対する応答を評価して、特異性を実証した。簡単に説明すると、インドアカゲザル（グループ１および３はｎ＝６、グループ２はｎ＝７、グループ４～９はｎ＝８）に合計１×１０１１個のウイルス粒子（Ｖ．Ｐ．）を筋肉内注射し、続いて、同じ日に、１０ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ－４を皮内注射した。注射後９日目に、各動物から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離し、ＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴアッセイに供して、ＰＳＭＡ、ＰＳＡ、およびＰＳＣＡ特異的Ｔ細胞応答を測定した。
アデノウイルスおよび抗ＣＴＬＡ－４の注射後１３週目に、Ｔ細胞応答が小さくなった（ｃｏｎｔｒａｃｔｅｄ）際、これらのサルに、エレクトロポレーションによって送達されるＤＮＡ（グループ１：ＰＳＭＡ、プラスミド５１６６；グループ２：ＰＳＡ、プラスミド５２９７；グループ３：ＰＳＣＡ、プラスミド５２５９；グループ４：ＰＳＭＡ、ＰＳＡ、およびＰＳＣＡの混合物、プラスミド５１６６、５２５９、および５２９７；グループ４：プラスミド４５７；グループ６：プラスミド４５８；グループ７：プラスミド４５９；グループ８：プラスミド７９６、ならびにグループ９：プラスミド８０９）追加免疫ワクチン接種を行った。要約すれば、各動物は、初回免疫で使用されるアデノウイルス中でコードされる同じ発現カセットを送達する本発明によって提供されるプラスミドＤＮＡを合計５ｍｇ、与えられた。追加免疫ワクチン接種後９日目に、各動物から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離し、ＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴアッセイに供した。
ＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴアッセイ。簡単に説明すると、個々の動物に由来するＰＢＭＣを、ＩＦＮγＥＬＩＳＰＯＴプレートのウェル１個につき４×１０５個、各２μｇ／ｍｌのＰＳＭＡ特異的ペプチドプールＰ１、Ｐ２、Ｐ３もしくはＨ１およびＨ２（表９Ａ）、ＰＳＡ特異的プール１もしくは２（表９Ｂ）、ＰＳＣＡ特異的プール（表１０）、または非特異的対照ペプチド（ヒトＨＥＲ２ペプチドプール）と共に、播種した。製造業者の取扱い説明書に従って、３７℃および５％ＣＯ２で１６時間、プレートをインキュベートし、インキュベーション後に洗浄し発色させた。ＩＦＮγスポット形成細胞（ＳＦＣ）の数をＣＴＬリーダーによって計数した。各条件を２つ１組で実施した。抗原特異的ペプチドプールのバックグラウンド補正したＳＦＣから得た、二つ組の平均を、１×１０６個のＰＢＭＣにおける応答に対して標準化した。表中の抗原特異的応答は、対応する抗原特異的ペプチドまたはペプチドプールに対する応答の合計を示している。
結果：表１１は、インドアカゲザルにおいて、それぞれが単一の抗原を発現する３種のアデノウイルスの混合物と比較して、それぞれが３種すべての抗原を発現する５種の異なるアデノウイルスのＴ細胞免疫原性をＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴによって評価する研究を表す。Ａｄ－ＰＳＭＡ注射のみを施した動物（グループ１）の大多数は、ＰＳＭＡに対する特異的応答を誘導したが、ＰＳＡに対してもＰＳＣＡに対しても誘導しなかった（スチューデントのｔ検定、Ｐ＜０．０３。ＰＳＣＡに対する応答を優先的に誘導した１匹の動物（４番）は、統計学的解析から除いた）。Ａｄ－ＰＳＡ注射のみを施した動物（グループ２）は、ＰＳＡに対する特異的応答を誘導したが、ＰＳＭＡに対してもＰＳＣＡに対しても誘導しなかった（スチューデントのｔ検定、Ｐ＜０．０２）。Ａｄ－ＰＳＣＡ注射のみを施した動物（グループ３）は、ＰＳＣＡに対する特異的応答を誘導したが、ＰＳＭＡに対してもＰＳＡに対しても誘導しなかった（スチューデントのｔ検定、Ｐ＜０．０３）。３種の抗原を発現する５種のアデノウイルスベクター（グループ５～９）はすべて、３種すべての抗原に対するＩＦＮγ Ｔ細胞応答を誘導し、動物によってその規模は異なった。３種の抗原を発現するアデノウイルスによって誘導されるＰＳＣＡに対する応答の規模は、個々のベクターの混合物（グループ４）の場合と同様であった。しかし、Ａｄ－８０９（グループ９）によって誘導されるＰＳＭＡに対する応答およびＡｄ－７９６（グループ８）によって誘導されるＰＳＡに対する応答の各規模は、混合物よりもそれぞれ有意に優れていた（スチューデントのｔ検定、Ｐ＝０．０４およびＰ＝０．０２）。これらの結果から、３種の抗原を発現するアデノウイルスを用いたワクチン接種が、非ヒト霊長類において、個々のアデノウイルスの混合物を用いたワクチン接種と比べて同等または優れたＴ細胞免疫応答を誘発できることが示される。
表１２は、ＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴの結果を示し、抗ＣＴＬＡ－４と組み合わせたアデノウイルス初回免疫とそれに続く対応するプラスミドＤＮＡのエレクトロポレーション追加免疫によって送達される、本発明において提供される５種の異なる３種抗原発現カセットの免疫原性を評価する研究を表す。免疫応答を、抗ＣＴＬＡ－４を伴うアデノウイルス初回免疫およびＤＮＡエレクトロポレーション追加免疫による免疫化によって同様に送達された、単一の抗原を発現する３種の構築物の混合物の場合と比較する。
Ａｄ－ＰＳＭＡおよび抗ＣＴＬＡ－４、続いてプラスミド－ＰＳＭＡによる免疫化のみを施した動物（グループ１）はすべて、ＰＳＭＡに対する特異的応答を誘導したが、ＰＳＡに対してもＰＳＣＡに対しても誘導しなかった。同様に、Ａｄ－ＰＳＡおよび抗ＣＴＬＡ－４、続いてプラスミド－ＰＳＡによる免疫化のみを施した動物（グループ２）はすべて、ＰＳＡに対する特異的応答を誘導したが、ＰＳＭＡに対してもＰＳＣＡに対しても誘導せず、最後に、Ａｄ－ＰＳＣＡおよび抗ＣＴＬＡ－４、続いてプラスミド－ＰＳＣＡによる免疫化のみを施した動物（グループ３）はすべて、ＰＳＣＡに対する特異的応答を誘導したが、ＰＳＭＡに対してもＰＳＡに対しても誘導しなかった（スチューデントのｔ検定、Ｐ＜０．０１）。
３種抗原発現ベクター（グループ５～９）または混合物（グループ４）のいずれかで免疫化した動物はすべて、３種すべての抗原に対するＩＦＮγ Ｔ細胞応答を誘導した。検出されたＰＳＣＡ特異的ＩＦＮγ Ｔ細胞またはＰＳＡ特異的ＩＦＮγ Ｔ細胞の出現率はそれぞれ、これらの全グループ（グループ４～９）において類似していた。しかし、３種抗原発現ベクターのワクチン接種を受けた構築物グループ７および９は、３種の単一抗原発現構築物の混合物の場合（グループ４）よりも、ＰＳＭＡに対して有意に高頻度の応答を生じた。これらの結果から、１つのカセット中で３種の抗原を発現するアデノウイルスワクチンおよびＤＮＡワクチンが、非ヒト霊長類において、単一抗原を発現するアデノウイルスおよびＤＮＡの混合物と比べて同等または優れたＩＦＮγ Ｔ細胞応答を誘発できることが示される。
Figure 0007014764000010
Figure 0007014764000011
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Figure 0007014764000020
Figure 0007014764000021
（実施例１１）
Ｃ６８ベクターの構築
１１Ａ ベクターＡｄＣ６８－７３４の構築
ＡｄＣ６８－７３４は、３種の免疫原性ＰＡＡポリペプチド、すなわち、免疫原性ＰＳＡポリペプチド、免疫原性ＰＳＣＡポリペプチド、および免疫原性ＰＳＭＡポリペプチドをコードする、チンパンジーアデノウイルスＣ６８をベースとする複製能力のないアデノウイルスベクターである。ベクター配列は、ｉｎ ｓｉｌｉｃｏで設計した。最初に、基礎となる完全長Ｃ６８配列をジェンバンクから得た（定義：サルアデノウイルス２５、全ゲノム、受託番号ＡＣ＿００００１１．１）。文献で説明されている５つの点変異を、この配列中に導入した。（Ｒｏｓｈｏｒｍ，Ｙ．、Ｍ．Ｇ．Ｃｏｔｔｉｎｇｈａｍら（２０１２）「Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｃｈｉｍｐａｎｚｅｅ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ ａｌｏｎｅ ａｎｄ ｉｎ ｐｒｉｍｅ－ｂｏｏｓｔ ｒｅｇｉｍｅｎｓ ｄｅｃｒｅａｓｅ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ＥｃｏＨＩＶ／ＮＤＫ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｖｉｒｕｓ ｌｏａｄ．」Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ４２（１２）：３２４３～３２５５）。次に、２．６キロベースのウイルス初期転写領域１（Ｅ１）を欠失させて、ベクターを複製不能にし、３．５キロベースの初期転写領域３（Ｅ３）を除去して、導入遺伝子発現カセットのための場所をベクター中に作り出した。（Ｔａｔｓｉｓ，Ｎ．、Ｌ．Ｔｅｓｅｍａら（２００６）。Ｃｈｉｍｐａｎｚｅｅ－ｏｒｉｇｉｎ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ ｖｅｃｔｏｒｓ ａｓ ｖａｃｃｉｎｅ ｃａｒｒｉｅｒｓ．Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．１３：４２１～４２９）。次いで、効率の高い真核生物発現カセットをＥ１領域に導入した。発現カセットは、次の構成要素を含んだ：（Ａ）サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）前初期エンハンサー／プロモーター、（Ｂ）Ｔｅｔオペレーター（テトラサイクリンリプレッサーの結合部位）、（Ｃ）（１）ヒトＰＳＡのアミノ酸２５～２６１をコードするヌクレオチド配列、（２）グリシン－セリンリンカーおよびゾーシーアシグナ（Ｔｈｏｓｅａ ａｓｉｇｎａ）ウイルス２Ａペプチド（Ｔ２Ａ）をコードするシス作用加水分解酵素エレメント、（３）ヒトＰＳＣＡのアミノ酸２～１２３をコードするヌクレオチド配列、（４）グリシン－セリンリンカーおよび口蹄疫ウイルス２Ａペプチド（Ｆ２Ａ）をコードするシス作用加水分解酵素エレメント、ならびに（５）ヒトＰＳＭＡのアミノ酸１５～７５０をコードするヌクレオチド配列を含む、多抗原構築物、ならびに（Ｄ）ＳＶ４０ポリＡ転写終結シグナル。最後に、ウイルスゲノムの各末端にＰａｃＩ制限部位を導入して、親バクミドからのゲノムの放出を容易にした。ＰａｃＩ制限部位に由来するヌクレオチドは、ウイルス繁殖の間に除去され、したがって、ベクター産物それ自体のゲノム中には組み込まれない。ＰａｃＩ制限部位を含むベクターＡｄＣ６８－７３４全体のヌクレオチド配列を、配列番号５８に示している。また、ベクターＡｄＣ６８－７３４中に（同様にプラスミド４５８中に）組み込まれる多抗原構築物（ＰＳＡ－Ｔ２Ａ－ＰＳＣＡ－Ｆ２Ａ－ＰＳＭＡ）を、配列番号６１に示している。配列番号６１の多抗原構築物によってコードされるアミノ酸配列を、配列番号６０に示している。ベクターＡｄＣ６８－７３４の構成要素を表１３に提供している。
Figure 0007014764000022
ｉｎ ｓｉｌｉｃｏでの設計後、ｉｎ ｖｉｔｒｏのオリゴ合成ならびにそれに続く大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）および酵母中での組換えによる中間体組立てを利用する段階的プロセスによって、３４，８１９塩基対の配列を生化学的に合成した。最終的に、繁殖させるためにウイルスゲノムを細菌人工染色体（ｐＣＣ１ＢＡＣ－ＬＣ酵母－ＴＲＰ Ｔｒｕｎｃ）中に挿入した。ウイルスシードストックを作製するのに使用されるバクミド１７．３．３．２２最終ロットを含む生産プロセスにおいて、多段階で次世代配列決定（ＭｉＳｅｑテクノロジー）を実施した。バクミド１７．３．３．２２をＰａｃＩで消化してＢＡＣバックボーンからＡｄＣ６８－７３４ゲノムを放出させることによって、ウイルスシードストックを作製した。直線化した核酸を、Ｅ１を補完する接着性ＨＥＫ２９３細胞株中にトランスフェクトし、細胞変性効果およびアデノウイルスのフォーカス形成が視認できるようになると、細胞からウイルスを遊離させるために凍結／解凍を複数回行って、培養物を回収した。標準技術によってウイルスを増幅し、精製した。バクミド１７．３．３．２２の遺伝子構成を、図１１に提供している。
１１Ｂ 別のＣ６８ベクターの構築
ＡｄＣ６８－７３４と同様の様式で、別の３種抗原Ｃ６８ベクターを構築した。別のベクターのいくつかは、ベクターＡｄＣ６８－７３４におけるものとは少し異なる機能的欠失をＣ６８ゲノム中に含むが、他のものは、異なる多抗原構築物を組み込む。本開示のこれらの実施例および他の説明に基づいて、当業者は、様々な多抗原構築物を発現するためのＣ６８に由来する別のベクターを構築することができると思われ、それらはすべて本発明の範囲内である。
（１）ＡｄＣ６８Ｘ－７３４およびＡｄＣ６８Ｗ－７３４
ベクターＡｄＣ６８Ｘ－７３４は、配列番号５７のＣ６８ゲノムのヌクレオチド５７７～３４０３（Ｅ１領域）および２７１２５～３１８３１（Ｅ２領域）の欠失を介したＣ６８ゲノムのＥ１領域およびＥ３領域の機能的欠失、ならびに欠失させたＥ１領域への配列番号６１の３種抗原構築物（ＰＳＡ－Ｔ２Ａ－ＰＳＣＡ－Ｆ２Ａ－ＰＳＭＡ）の挿入によって、Ｃ６８から構築した。ベクターＡｄＣ６８Ｗ－７３４は、ＡｄＣ６８Ｗ－７３４がＣ６８ ＤＮＡ配列中に１つまたは複数の変異を含むことを除いて、ベクターＡｄＣ６８－７３４と同一である。
（２）ＡｄＣ６８Ｘ－７３３およびＡｄＣ６８Ｘ－７３５
ＡｄＣ６８Ｘ－７３４ベクター中に組み込まれた３種抗原構築物をそれぞれ配列番号６５および６６の３種抗原構築物で置換することによって、ベクターＡｄＣ６８Ｘ－７３３およびＡｄＣ６８Ｘ－７３５を作製した。ベクターＡｄＣ６８Ｘ－７３３中に組み込まれた多抗原構築物（すなわち、ＰＳＡ－Ｆ２Ａ－ＰＳＭＡ－Ｔ２Ａ－ＰＳＣＡ）は、プラスミド４５７中に組み込まれたものと同じであり、ベクターＡｄＣ６８Ｘ－７３５中に組み込まれた多抗原構築物（すなわち、ＰＳＣＡ－Ｆ２Ａ－ＰＳＭＡ－ｍＩＲＥＳ－ＰＳＡ）は、プラスミド４５９中のものと同じである。
１１Ｃ 研究生産性の特徴付け
ＡｄＣ６８－７３４の様々な研究グレードロットを作製し、生産性について試験した。バクミドをＰａｃＩで消化して、ＢＡＣバックボーンからベクターゲノムを遊離させ、直線化した核酸を、Ｅ１を補完する接着性ＨＥＫ２９３細胞株中にトランスフェクトした。大規模な細胞変性効果およびアデノウイルスのフォーカスが視認できるようになると、細胞からウイルスを遊離させるために凍結／解凍を複数回行って、培養物を回収した。これらの０回継代（Ｐ０）培養物に由来するウイルスを組織培養フラスコ中で少なくともさらに１回継代して増幅し、次いで、研究規模のプロダクションランのためのシードストックとして使用した（１ロット当たりのウイルス粒子総数は約０．５～３×１０１３個）。全部で１１回のプロダクションランを実行した（ＨＥＫ２９３浮遊細胞において５回、ＨＥＫ２９３接着細胞において６回）。単位当たり生産性の平均は、最初の感染細胞１個につき１５，０００±６，０００個の精製されたウイルス粒子であり、ウイルス粒子：感染単位の比は５５であった。研究規模の生産性を表１４に要約している。
Figure 0007014764000023
１１Ｄ 抗原発現
ＭＯＩ＝１０，０００でＡｄＣ６８ベクターに感染させたＡ５４９細胞において、ＰＳＭＡおよびＰＳＣＡの表面発現をフローサイトメトリーによって測定し（図１２）、ＰＳＭＡ、ＰＳＣＡ、およびＰＳＡの全体の細胞発現を、ウェスタンブロット解析によって測定した（図１３）。感染後２日目に、フローサイトメトリー解析のために、モック細胞およびＡｄＣ６８感染細胞を、抗ＰＳＣＡ（フルオレセインイソチオシアナート結合モノクローナル抗体１Ｇ８［１：２００］）およびＰＳＭＡ抗体（アロフィコシアニン結合モノクローナル抗体Ｊ５９１［１：２００］）で染色した。異なる３種抗原発現ＡｄＣ６８ベクターに様々なレベルで感染した細胞の大多数において、ＰＳＣＡおよびＰＳＭＡの表面発現が検出された。相対的に高いレベルのＰＳＣＡ発現およびＰＳＭＡ発現が、ＡｄＣ６８Ｘ－８０９感染細胞において検出され、低いレベルのＰＳＣＡ発現およびＰＳＭＡ発現が、ＡｄＣ６８Ｘ－７３３感染細胞において検出された。感染後２日目に、約１×１０５個の感染細胞から得た全細胞溶解物を、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲルの各レーンに載せた。続いて、ウェスタンブロット解析により、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、およびＰＳＣＡに特異的な一次抗体を用いてＰＳＡ、ＰＳＭＡ、およびＰＳＣＡタンパク質を検出するために、ゲルをメンブレンに移した。３種すべての抗原の発現が、感染細胞において様々な程度で検出された。比較的似たレベルのＰＳＭＡおよびＰＳＣＡが、ＡｄＣ６８－７３４感染溶解物およびＡｄＣ６８Ｘ－７３５感染溶解物から検出されたものの、ＡｄＣ６８Ｘ－７３５由来のものと比べて、より高レベルのＰＳＡがＡｄＣ６８－７３４溶解物において検出された。
１１Ｅ 免疫原性
様々な３種抗原ＡｄＣ６８ベクターによって誘導されるＣＤ８ ＩＦＮγ応答の直接比較を行った。各グループのマウス（１グループ当たりｎ＝５）を、１×１０９または１×１０１０ＶＰのＡｄＣ６８－７３４、ＡｄＣ６８Ｘ－７３５、ＡｄＣ６８Ｘ－８０９、またはＡｄ５－７３４で四頭筋において免疫化した。免疫化後１３日目に各動物から脾臓を採取することによって、マウスにおけるＩＦＮγ ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を測定した。脾細胞を単離し、ＩＦＮγ ＥＬＩＳＰＯＴアッセイに供して、ＰＳＭＡ特異的Ｔ細胞応答、ＰＳＣＡ特異的Ｔ細胞応答、およびＰＳＡ特異的Ｔ細胞応答を測定した。簡単に説明すると、免疫化した動物から得た２．５～５×１０５個の脾細胞を、１０μｇ／ｍｌの個々のヒトＰＳＭＡ特異的ペプチド、ヒトＰＳＣＡ特異的ペプチド、またはヒトＰＳＡ特異的ペプチドの存在下で培養した。これらの１５ｍｅｒペプチドは、各前立腺抗原に対するＣＤ８＋Ｔ細胞エピトープを含むと前もって定められた。培地のみを用いて培養した脾細胞は、対照の役割を果たした。各条件を３つ１組で実施した。製造業者の取扱い説明書に従って、３７℃および５％ＣＯ２で２０時間、プレートをインキュベートし、インキュベーション後に洗浄し発色させた。ＩＦＮγ ＳＦＣの数をＣＴＬリーダーによって計数した。結果は、培地のみの場合のバックグラウンド値を差し引き、１×１０６個の脾細胞に対して標準化した、ＰＳＭＡ特異的ＳＦＣ、ＰＳＣＡ特異的ＳＦＣ、およびＰＳＡ特異的ＳＦＣの平均数を示している。
要約すれば、３種抗原発現ＡｄＣ６８ベクターはすべて、３種すべての抗原に対する免疫応答を誘導したが、規模は異なっていた。１×１０９ＶＰの場合、ＡｄＣ６８ベクターによるＰＳＭＡへの応答は、Ａｄ５と同様であった。３種のＡｄＣ６８ベクターによるＰＳＣＡへの応答は、Ａｄ５によって誘導される応答と同様であるか、またはそれより低く、一方、ＰＳＡへの応答は、試験した全ベクターと比べて、Ａｄ６８－７３５の場合に低かった。しかし、１×１０１０ＶＰの場合、ＡｄＣ６８－８０９が、ＡｄＣ６８－７３４、ＡｄＣ６８－７３５、またはＡｄ５と比べて、３種すべての抗原に対して同様または優れた応答を誘導した。結果を表１５に提示する。
Figure 0007014764000024
生シークエンス（ＲＡＷ ＳＥＱＵＥＮＣＥＳ）の選択
配列番号１。完全長ヒトＰＳＭＡのアミノ酸配列
ＭＷＮＬＬＨＥＴＤＳＡＶＡＴＡＲＲＰＲＷＬＣＡＧＡＬＶＬＡＧＧＦＦＬＬＧＦＬＦＧＷＦＩＫＳＳＮＥＡＴＮＩＴＰＫＨＮＭＫＡＦＬＤＥＬＫＡＥＮＩＫＫＦＬＹＮＦＴＱＩＰＨＬＡＧＴＥＱＮＦＱＬＡＫＱＩＱＳＱＷＫＥＦＧＬＤＳＶＥＬＡＨＹＤＶＬＬＳＹＰＮＫＴＨＰＮＹＩＳＩＩＮＥＤＧＮＥＩＦＮＴＳＬＦＥＰＰＰＰＧＹＥＮＶＳＤＩＶＰＰＦＳＡＦＳＰＱＧＭＰＥＧＤＬＶＹＶＮＹＡＲＴＥＤＦＦＫＬＥＲＤＭＫＩＮＣＳＧＫＩＶＩＡＲＹＧＫＶＦＲＧＮＫＶＫＮＡＱＬＡＧＡＫＧＶＩＬＹＳＤＰＡＤＹＦＡＰＧＶＫＳＹＰＤＧＷＮＬＰＧＧＧＶＱＲＧＮＩＬＮＬＮＧＡＧＤＰＬＴＰＧＹＰＡＮＥＹＡＹＲＲＧＩＡＥＡＶＧＬＰＳＩＰＶＨＰＩＧＹＹＤＡＱＫＬＬＥＫＭＧＧＳＡＰＰＤＳＳＷＲＧＳＬＫＶＰＹＮＶＧＰＧＦＴＧＮＦＳＴＱＫＶＫＭＨＩＨＳＴＮＥＶＴＲＩＹＮＶＩＧＴＬＲＧＡＶＥＰＤＲＹＶＩＬＧＧＨＲＤＳＷＶＦＧＧＩＤＰＱＳＧＡＡＶＶＨＥＩＶＲＳＦＧＴＬＫＫＥＧＷＲＰＲＲＴＩＬＦＡＳＷＤＡＥＥＦＧＬＬＧＳＴＥＷＡＥＥＮＳＲＬＬＱＥＲＧＶＡＹＩＮＡＤＳＳＩＥＧＮＹＴＬＲＶＤＣＴＰＬＭＹＳＬＶＨＮＬＴＫＥＬＫＳＰＤＥＧＦＥＧＫＳＬＹＥＳＷＴＫＫＳＰＳＰＥＦＳＧＭＰＲＩＳＫＬＧＳＧＮＤＦＥＶＦＦＱＲＬＧＩＡＳＧＲＡＲＹＴＫＮＷＥＴＮＫＦＳＧＹＰＬＹＨＳＶＹＥＴＹＥＬＶＥＫＦＹＤＰＭＦＫＹＨＬＴＶＡＱＶＲＧＧＭＶＦＥＬＡＮＳＩＶＬＰＦＤＣＲＤＹＡＶＶＬＲＫＹＡＤＫＩＹＳＩＳＭＫＨＰＱＥＭＫＴＹＳＶＳＦＤＳＬＦＳＡＶＫＮＦＴＥＩＡＳＫＦＳＥＲＬＱＤＦＤＫＳＮＰＩＶＬＲＭＭＮＤＱＬＭＦＬＥＲＡＦＩＤＰＬＧＬＰＤＲＰＦＹＲＨＶＩＹＡＰＳＳＨＮＫＹＡＧＥＳＦＰＧＩＹＤＡＬＦＤＩＥＳＫＶＤＰＳＫＡＷＧＥＶＫＲＱＩＹＶＡＡＦＴＶＱＡＡＡＥＴＬＳＥＶＡ
配列番号２。配列番号１の完全長ヒトＰＳＭＡをコードするヌクレオチド配列
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配列番号３。シャッフルＰＳＭＡ抗原１のアミノ酸配列
配列番号４。配列番号３のシャッフルＰＳＭＡ抗原１のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列
配列番号５。シャッフルＰＳＭＡ抗原２のアミノ酸配列
配列番号６。配列番号５のシャッフルＰＳＭＡ抗原２のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列
配列番号７。シャッフルＰＳＭＡ抗原３のアミノ酸配列
配列番号８。配列番号７のシャッフルＰＳＭＡ抗原３のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列
配列番号９。膜結合ＰＳＭＡ抗原のアミノ酸配列
ＭＡＳＡＲＲＰＲＷＬＣＡＧＡＬＶＬＡＧＧＦＦＬＬＧＦＬＦＧＷＦＩＫＳＳＮＥＡＴＮＩＴＰＫＨＮＭＫＡＦＬＤＥＬＫＡＥＮＩＫＫＦＬＹＮＦＴＱＩＰＨＬＡＧＴＥＱＮＦＱＬＡＫＱＩＱＳＱＷＫＥＦＧＬＤＳＶＥＬＡＨＹＤＶＬＬＳＹＰＮＫＴＨＰＮＹＩＳＩＩＮＥＤＧＮＥＩＦＮＴＳＬＦＥＰＰＰＰＧＹＥＮＶＳＤＩＶＰＰＦＳＡＦＳＰＱＧＭＰＥＧＤＬＶＹＶＮＹＡＲＴＥＤＦＦＫＬＥＲＤＭＫＩＮＣＳＧＫＩＶＩＡＲＹＧＫＶＦＲＧＮＫＶＫＮＡＱＬＡＧＡＫＧＶＩＬＹＳＤＰＡＤＹＦＡＰＧＶＫＳＹＰＤＧＷＮＬＰＧＧＧＶＱＲＧＮＩＬＮＬＮＧＡＧＤＰＬＴＰＧＹＰＡＮＥＹＡＹＲＲＧＩＡＥＡＶＧＬＰＳＩＰＶＨＰＩＧＹＹＤＡＱＫＬＬＥＫＭＧＧＳＡＰＰＤＳＳＷＲＧＳＬＫＶＰＹＮＶＧＰＧＦＴＧＮＦＳＴＱＫＶＫＭＨＩＨＳＴＮＥＶＴＲＩＹＮＶＩＧＴＬＲＧＡＶＥＰＤＲＹＶＩＬＧＧＨＲＤＳＷＶＦＧＧＩＤＰＱＳＧＡＡＶＶＨＥＩＶＲＳＦＧＴＬＫＫＥＧＷＲＰＲＲＴＩＬＦＡＳＷＤＡＥＥＦＧＬＬＧＳＴＥＷＡＥＥＮＳＲＬＬＱＥＲＧＶＡＹＩＮＡＤＳＳＩＥＧＮＹＴＬＲＶＤＣＴＰＬＭＹＳＬＶＨＮＬＴＫＥＬＫＳＰＤＥＧＦＥＧＫＳＬＹＥＳＷＴＫＫＳＰＳＰＥＦＳＧＭＰＲＩＳＫＬＧＳＧＮＤＦＥＶＦＦＱＲＬＧＩＡＳＧＲＡＲＹＴＫＮＷＥＴＮＫＦＳＧＹＰＬＹＨＳＶＹＥＴＹＥＬＶＥＫＦＹＤＰＭＦＫＹＨＬＴＶＡＱＶＲＧＧＭＶＦＥＬＡＮＳＩＶＬＰＦＤＣＲＤＹＡＶＶＬＲＫＹＡＤＫＩＹＳＩＳＭＫＨＰＱＥＭＫＴＹＳＶＳＦＤＳＬＦＳＡＶＫＮＦＴＥＩＡＳＫＦＳＥＲＬＱＤＦＤＫＳＮＰＩＶＬＲＭＭＮＤＱＬＭＦＬＥＲＡＦＩＤＰＬＧＬＰＤＲＰＦＹＲＨＶＩＹＡＰＳＳＨＮＫＹＡＧＥＳＦＰＧＩＹＤＡＬＦＤＩＥＳＫＶＤＰＳＫＡＷＧＥＶＫＲＱＩＹＶＡＡＦＴＶＱＡＡＡＥＴＬＳＥＶＡ
配列番号１０。配列番号９の膜結合ＰＳＭＡ抗原のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列
ａｔｇｇｃｔａｇｃｇｃｇｃｇｃｃｇｃｃｃｇｃｇｃｔｇｇｃｔｇｔｇｃｇｃｔｇｇｇｇｃｇｃｔｇｇｔｇｃｔｇｇｃｇｇｇｔｇｇｃｔｔｃｔｔｔｃｔｃｃｔｃｇｇｃｔｔｃｃｔｃｔｔｃｇｇｇｔｇｇｔｔｔａｔａａａａｔｃｃｔｃｃａａｔｇａａｇｃｔａｃｔａａｃａｔｔａｃｔｃｃａａａｇｃａｔａａｔａｔｇａａａｇｃａｔｔｔｔｔｇｇａｔｇａａｔｔｇａａａｇｃｔｇａｇａａｃａｔｃａａｇａａｇｔｔｃｔｔａｔａｔａａｔｔｔｔａｃａｃａｇａｔａｃｃａｃａｔｔｔａｇｃａｇｇａａｃａｇａａｃａａａａｃｔｔｔｃａｇｃｔｔｇｃａａａｇｃａａａｔｔｃａａｔｃｃｃａｇｔｇｇａａａｇａａｔｔｔｇｇｃｃｔｇｇａｔｔｃｔｇｔｔｇａｇｃｔｇｇｃａｃａｔｔａｔｇａｔｇｔｃｃｔｇｔｔｇｔｃｃｔａｃｃｃａａａｔａａｇａｃｔｃａｔｃｃｃａａｃｔａｃａｔｃｔｃａａｔａａｔｔａａｔｇａａｇａｔｇｇａａａｔｇａｇａｔｔｔｔｃａａｃａｃａｔｃａｔｔａｔｔｔｇａａｃｃａｃｃｔｃｃｔｃｃａｇｇａｔａｔｇａａａａｔｇｔｔｔｃｇｇａｔａｔｔｇｔａｃｃａｃｃｔｔｔｃａｇｔｇｃｔｔｔｃｔｃｔｃｃｔｃａａｇｇａａｔｇｃｃａｇａｇｇｇｃｇａｔｃｔａｇｔｇｔａｔｇｔｔａａｃｔａｔｇｃａｃｇａａｃｔｇａａｇａｃｔｔｃｔｔｔａａａｔｔｇｇａａｃｇｇｇａｃａｔｇａａａａｔｃａａｔｔｇｃｔｃｔｇｇｇａａａａｔｔｇｔａａｔｔｇｃｃａｇａｔａｔｇｇｇａａａｇｔｔｔｔｃａｇａｇｇａａａｔａａｇｇｔｔａａａａａｔｇｃｃｃａｇｃｔｇｇｃａｇｇｇｇｃｃａａａｇｇａｇｔｃａｔｔｃｔｃｔａｃｔｃｃｇａｃｃｃｔｇｃｔｇａｃｔａｃｔｔｔｇｃｔｃｃｔｇｇｇｇｔｇａａｇｔｃｃｔａｔｃｃａｇａｔｇｇｔｔｇｇａａｔｃｔｔｃｃｔｇｇａｇｇｔｇｇｔｇｔｃｃａｇｃｇｔｇｇａａａｔａｔｃｃｔａａａｔｃｔｇａａｔｇｇｔｇｃａｇｇａｇａｃｃｃｔｃｔｃａｃａｃｃａｇｇｔｔａｃｃｃａｇｃａａａｔｇａａｔａｔｇｃｔｔａｔａｇｇｃｇｔｇｇａａｔｔｇｃａｇａｇｇｃｔｇｔｔｇｇｔｃｔｔｃｃａａｇｔａｔｔｃｃｔｇｔｔｃａｔｃｃａａｔｔｇｇａｔａｃｔａｔｇａｔｇｃａｃａｇａａｇｃｔｃｃｔａｇａａａａａａｔｇｇｇｔｇｇｃｔｃａｇｃａｃｃａｃｃａｇａｔａｇｃａｇｃｔｇｇａｇａｇｇａａｇｔｃｔｃａａａｇｔｇｃｃｃｔａｃａａｔｇｔｔｇｇａｃｃｔｇｇｃｔｔｔａｃｔｇｇａａａｃｔｔｔｔｃｔａｃａｃａａａａａｇｔｃａａｇａｔｇｃａｃａｔｃｃａｃｔｃｔａｃｃａａｔｇａａｇｔｇａｃａａｇａａｔｔｔａｃａａｔｇｔｇａｔａｇｇｔａｃｔｃｔｃａｇａｇｇａｇｃａｇｔｇｇａａｃｃａｇａｃａｇａｔａｔｇｔｃａｔｔｃｔｇｇｇａｇｇｔｃａｃｃｇｇｇａｃｔｃａｔｇｇｇｔｇｔｔｔｇｇｔｇｇｔａｔｔｇａｃｃｃｔｃａｇａｇｔｇｇａｇｃａｇｃｔｇｔｔｇｔｔｃａｔｇａａａｔｔｇｔｇａｇｇａｇｃｔｔｔｇｇａａｃａｃｔｇａａａａａｇｇａａｇｇｇｔｇｇａｇａｃｃｔａｇａａｇａａｃａａｔｔｔｔｇｔｔｔｇｃａａｇｃｔｇｇｇａｔｇｃａｇａａｇａａｔｔｔｇｇｔｃｔｔｃｔｔｇｇｔｔｃｔａｃｔｇａｇｔｇｇｇｃａｇａｇｇａｇａａｔｔｃａａｇａｃｔｃｃｔｔｃａａｇａｇｃｇｔｇｇｃｇｔｇｇｃｔｔａｔａｔｔａａｔｇｃｔｇａｃｔｃａｔｃｔａｔａｇａａｇｇａａａｃｔａｃａｃｔｃｔｇａｇａｇｔｔｇａｔｔｇｔａｃａｃｃｇｃｔｇａｔｇｔａｃａｇｃｔｔｇｇｔａｃａｃａａｃｃｔａａｃａａａａｇａｇｃｔｇａａａａｇｃｃｃｔｇａｔｇａａｇｇｃｔｔｔｇａａｇｇｃａａａｔｃｔｃｔｔｔａｔｇａａａｇｔｔｇｇａｃｔａａａａａａａｇｔｃｃｔｔｃｃｃｃａｇａｇｔｔｃａｇｔｇｇｃａｔｇｃｃｃａｇｇａｔａａｇｃａａａｔｔｇｇｇａｔｃｔｇｇａａａｔｇａｔｔｔｔｇａｇｇｔｇｔｔｃｔｔｃｃａａｃｇａｃｔｔｇｇａａｔｔｇｃｔｔｃａｇｇｃａｇａｇｃａｃｇｇｔａｔａｃｔａａａａａｔｔｇｇｇａａａｃａａａｃａａａｔｔｃａｇｃｇｇｃｔａｔｃｃａｃｔｇｔａｔｃａｃａｇｔｇｔｃｔａｔｇａａａｃａｔａｔｇａｇｔｔｇｇｔｇｇａａａａｇｔｔｔｔａｔｇａｔｃｃａａｔｇｔｔｔａａａｔａｔｃａｃｃｔｃａｃｔｇｔｇｇｃｃｃａｇｇｔｔｃｇａｇｇａｇｇｇａｔｇｇｔｇｔｔｔｇａｇｃｔｇｇｃｃａａｔｔｃｃａｔａｇｔｇｃｔｃｃｃｔｔｔｔｇａｔｔｇｔｃｇａｇａｔｔａｔｇｃｔｇｔａｇｔｔｔｔａａｇａａａｇｔａｔｇｃｔｇａｃａａａａｔｃｔａｃａｇｔａｔｔｔｃｔａｔｇａａａｃａｔｃｃａｃａｇｇａａａｔｇａａｇａｃａｔａｃａｇｔｇｔａｔｃａｔｔｔｇａｔｔｃａｃｔｔｔｔｔｔｃｔｇｃａｇｔａａａｇａａｔｔｔｔａｃａｇａａａｔｔｇｃｔｔｃｃａａｇｔｔｃａｇｔｇａｇａｇａｃｔｃｃａｇｇａｃｔｔｔｇａｃａａａａｇｃａａｃｃｃａａｔａｇｔａｔｔａａｇａａｔｇａｔｇａａｔｇａｔｃａａｃｔｃａｔｇｔｔｔｃｔｇｇａａａｇａｇｃａｔｔｔａｔｔｇａｔｃｃａｔｔａｇｇｇｔｔａｃｃａｇａｃａｇｇｃｃｔｔｔｔｔａｔａｇｇｃａｔｇｔｃａｔｃｔａｔｇｃｔｃｃａａｇｃａｇｃｃａｃａａｃａａｇｔａｔｇｃａｇｇｇｇａｇｔｃａｔｔｃｃｃａｇｇａａｔｔｔａｔｇａｔｇｃｔｃｔｇｔｔｔｇａｔａｔｔｇａａａｇｃａａａｇｔｇｇａｃｃｃｔｔｃｃａａｇｇｃｃｔｇｇｇｇａｇａａｇｔｇａａｇａｇａｃａｇａｔｔｔａｔｇｔｔｇｃａｇｃｃｔｔｃａｃａｇｔｇｃａｇｇｃａｇｃｔｇｃａｇａｇａｃｔｔｔｇａｇｔｇａａｇｔａｇｃｃ
配列番号１１。細胞質ゾル性ＰＳＭＡ抗原のアミノ酸配列
配列番号１２。配列番号１１の細胞質ゾル性ＰＳＭＡ抗原のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列
配列番号１３。分泌ＰＳＭＡ抗原のアミノ酸配列
配列番号１４。配列番号１３の分泌ＰＳＭＡ抗原のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列
配列番号１５。完全長ヒトＰＳＡのアミノ酸配列
ＭＡＳＷＶＰＶＶＦＬＴＬＳＶＴＷＩＧＡＡＰＬＩＬＳＲＩＶＧＧＷＥＣＥＫＨＳＱＰＷＱＶＬＶＡＳＲＧＲＡＶＣＧＧＶＬＶＨＰＱＷＶＬＴＡＡＨＣＩＲＮＫＳＶＩＬＬＧＲＨＳＬＦＨＰＥＤＴＧＱＶＦＱＶＳＨＳＦＰＨＰＬＹＤＭＳＬＬＫＮＲＦＬＲＰＧＤＤＳＳＨＤＬＭＬＬＲＬＳＥＰＡＥＬＴＤＡＶＫＶＭＤＬＰＴＱＥＰＡＬＧＴＴＣＹＡＳＧＷＧＳＩＥＰＥＥＦＬＴＰＫＫＬＱＣＶＤＬＨＶＩＳＮＤＶＣＡＱＶＨＰＱＫＶＴＫＦＭＬＣＡＧＲＷＴＧＧＫＳＴＣＳＧＤＳＧＧＰＬＶＣＮＧＶＬＱＧＩＴＳＷＧＳＥＰＣＡＬＰＥＲＰＳＬＹＴＫＶＶＨＹＲＫＷＩＫＤＴＩＶＡＮＰ
配列番号１６。配列番号１５の完全長ヒトＰＳＡのアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列
ａｔｇｇｃｔａｇｃｔｇｇｇｔｃｃｃｇｇｔｔｇｔｃｔｔｃｃｔｃａｃｃｃｔｇｔｃｃｇｔｇａｃｇｔｇｇａｔｔｇｇｃｇｃｔｇｃｇｃｃｃｃｔｃａｔｃｃｔｇｔｃｔｃｇｇａｔｔｇｔｇｇｇａｇｇｃｔｇｇｇａｇｔｇｃｇａｇａａｇｃａｔｔｃｃｃａａｃｃｃｔｇｇｃａｇｇｔｇｃｔｔｇｔｇｇｃｃｔｃｔｃｇｔｇｇｃａｇｇｇｃａｇｔｃｔｇｃｇｇｃｇｇｔｇｔｔｃｔｇｇｔｇｃａｃｃｃｃｃａｇｔｇｇｇｔｃｃｔｃａｃａｇｃｔｇｃｃｃａｃｔｇｃａｔｃａｇｇａａｃａａａａｇｃｇｔｇａｔｃｔｔｇｃｔｇｇｇｔｃｇｇｃａｃａｇｃｔｔｇｔｔｔｃａｔｃｃｔｇａａｇａｃａｃａｇｇｃｃａｇｇｔａｔｔｔｃａｇｇｔｃａｇｃｃａｃａｇｃｔｔｃｃｃａｃａｃｃｃｇｃｔｃｔａｃｇａｔａｔｇａｇｃｃｔｃｃｔｇａａｇａａｔｃｇａｔｔｃｃｔｃａｇｇｃｃａｇｇｔｇａｔｇａｃｔｃｃａｇｃｃａｃｇａｃｃｔｃａｔｇｃｔｇｃｔｃｃｇｃｃｔｇｔｃａｇａｇｃｃｔｇｃｃｇａｇｃｔｃａｃｇｇａｔｇｃｔｇｔｇａａｇｇｔｃａｔｇｇａｃｃｔｇｃｃｃａｃｃｃａｇｇａｇｃｃａｇｃａｃｔｇｇｇｇａｃｃａｃｃｔｇｃｔａｃｇｃｃｔｃａｇｇｃｔｇｇｇｇｃａｇｃａｔｔｇａａｃｃａｇａｇｇａｇｔｔｃｔｔｇａｃｃｃｃａａａｇａａａｃｔｔｃａｇｔｇｔｇｔｇｇａｃｃｔｃｃａｔｇｔｔａｔｔｔｃｃａａｔｇａｃｇｔｇｔｇｔｇｃｇｃａａｇｔｔｃａｃｃｃｔｃａｇａａｇｇｔｇａｃｃａａｇｔｔｃａｔｇｃｔｇｔｇｔｇｃｔｇｇａｃｇｃｔｇｇａｃａｇｇｇｇｇｃａａａａｇｃａｃｃｔｇｃｔｃｇｇｇｔｇａｔｔｃｔｇｇｇｇｇｃｃｃａｃｔｔｇｔｃｔｇｔａａｔｇｇｔｇｔｇｃｔｔｃａａｇｇｔａｔｃａｃｇｔｃａｔｇｇｇｇｃａｇｔｇａａｃｃａｔｇｔｇｃｃｃｔｇｃｃｃｇａａａｇｇｃｃｔｔｃｃｃｔｇｔａｃａｃｃａａｇｇｔｇｇｔｇｃａｔｔａｃｃｇｇａａｇｔｇｇａｔｃａａｇｇａｃａｃｃａｔｃｇｔｇｇｃｃａａｃｃｃｃ
配列番号１７。細胞質ゾル性ＰＳＡ抗原のアミノ酸配列
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配列番号１８。配列番号１７の細胞質ゾル性ＰＳＡ抗原のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列
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配列番号１９。膜結合ＰＳＡ抗原のアミノ酸配列
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配列番号２０。配列番号１９の膜結合ＰＳＡ抗原のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列
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配列番号２１。完全長ヒトＰＳＣＡのアミノ酸配列
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配列番号２２。配列番号２１の完全長ヒトＰＳＣＡのアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列
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配列番号２３。プラスミド５１６６のヌクレオチド配列
配列番号２４。プラスミド５２５９のヌクレオチド配列
配列番号２５。プラスミド５２９７のヌクレオチド配列
配列番号２６。プラスミド４６０のヌクレオチド配列
配列番号２７。プラスミド４５１のヌクレオチド配列
配列番号２８。プラスミド４５４のヌクレオチド配列
配列番号２９。プラスミド５３００のヌクレオチド配列
配列番号３０。プラスミド４４９のヌクレオチド配列
配列番号３１。プラスミド６０３のヌクレオチド配列
配列番号３２。プラスミド４５５のヌクレオチド配列
配列番号３３。プラスミド４５６のヌクレオチド配列
配列番号３４。プラスミド４５７のヌクレオチド配列
配列番号３５。プラスミド４５８のヌクレオチド配列
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配列番号３６。プラスミド４５９のヌクレオチド配列
配列番号３７。ｐＳｈｕｔｔｌｅ ＩＲＥＳのヌクレオチド配列
配列番号３８。Ｈｅｒ－２抗原のアミノ酸配列
配列番号３９。配列番号３８のＨｅｒ－２抗原アミノ酸配列をコードする核酸配列
配列番号４０。抗ＣＤ４０抗体ＣＰ８７０，８９３の重鎖のアミノ酸配列
ＭＤＷＴＷＲＩＬＦＬＶＡＡＡＴＧＡＨＳＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＴＦＴＧＹＹＭＨＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＰＤＳＧＧＴＮＹＡＱＫＦＱＧＲＶＴＭＴＲＤＴＳＩＳＴＡＹＭＥＬＮＲＬＲＳＤＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＱＰＬＧＹＣＴＮＧＶＣＳＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ。
配列番号４１。抗ＣＤ４０抗体ＣＰ８７０，８９３の軽鎖のアミノ酸配列
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配列番号４２。抗ＣＴＬＡ－４抗体トレメリムマブの重鎖のアミノ酸配列
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配列番号４３。抗ＣＴＬＡ－４抗体トレメリムマブの軽鎖のアミノ酸配列
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配列番号４４。ＣｐＧ７９０９のヌクレオチド配列
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配列番号４５。ＣｐＧ２４５５５のヌクレオチド配列
５’ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＴＣＧＧＴＧＣＴＴＴＴ３’
配列番号４６。ＣｐＧ１０１０３のヌクレオチド配列
５’ＴＣＧＴＣＧＴＴＴＴＴＣＧＧＴＣＧＴＴＴＴ３’
配列番号４７。ｅＧＦＰのアミノ酸配列
配列番号４８。ＨＢＶコア抗原のアミノ酸配列
配列番号４９。ＨＢＶ表面抗原のアミノ酸配列
配列番号５０。アカゲザルＰＳＭＡ ＥＣＤタンパク質のアミノ酸配列
配列番号５１。ラットＨｅｒ－２ ｐ６６ペプチド（Ｈ－２ｄ Ｔ細胞エピトープ）のアミノ酸配列
配列番号５２。ラットＨｅｒ－２ ｐ１６９ペプチド（Ｈ－２ｄ Ｔ細胞エピトープ）のアミノ酸配列
配列番号５３。ＨＢＶコア抗原ｐ８７ペプチドのアミノ酸配列
配列番号５４。ラットＨｅｒ－２抗原（ｒＨｅｒ－２）のアミノ酸配列
配列番号５５。アカゲザルＰＳＭＡ抗原のアミノ酸配列
配列番号５６。配列番号５５のアカゲザルＰＳＭＡ抗原をコードするヌクレオチド配列
配列番号５７。サルアデノウイルス２５（Ｃ６８）の全ゲノム
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配列番号５８。ＡｄＣ６８－７３４ベクターの全配列
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配列番号５９：好ましいＥＭＣＶ ＩＲＥＳ（ｐＩＲＥＳ）のヌクレオチド配列
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（最小ＥＭＣＶ ＩＲＥＳ（ｍＩＲＥＳ）は、下線を引いた１５個のヌクレオチドを欠いている）
配列番号６０。（プラスミド９１６ならびにベクターＡｄＣ６８－７３４およびＡｄＣ６８Ｗ－７３４によってコードされる）免疫原性のＰＳＡポリペプチド、ＰＳＣＡポリペプチド、およびＰＳＭＡポリペプチドを含むアミノ酸配列
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配列番号６１。配列番号６０のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列
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配列番号６２。プラスミド９１６のヌクレオチド配列
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配列番号６３。ＡｄＣ６８Ｗ－７３４ベクターの全配列
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配列番号６４。（プラスミド４５７およびベクターＡｄＣ６８Ｘ－７３３によってコードされる）免疫原性のＰＳＡポリペプチド、ＰＳＭＡポリペプチド、およびＰＳＣＡポリペプチドを含むアミノ酸配列
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配列番号６５。配列番号６４のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列
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配列番号６６。プラスミド４５９およびベクターＡｄＣ６８Ｘ－７３５に組み込まれた多抗原構築物（ＰＳＣＡ－Ｆ２Ａ－ＰＳＭＡ－ｍＩＲＥＳ－ＰＳＡ）のヌクレオチド配列
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Claims (20)

  1. （ａ）Ｃ６８ヌクレオチド配列、ならびに
    （ｂ）少なくとも２種のコードヌクレオチド配列を含む多抗原構築物であって、２種のコードヌクレオチド配列が、
    （１）免疫原性ＰＳＭＡポリペプチドおよび免疫原性ＰＳＡポリペプチド、ならびに
    （２）免疫原性ＰＳＡポリペプチドおよび免疫原性ＰＳＣＡポリペプチド
    からなる群から選択される２種の異なる免疫原性ＰＡＡポリペプチドをコードする多抗原構築物であって、免疫原性ＰＳＡポリペプチドが細胞質ゾル性免疫原性ＰＳＡポリペプチドである、多抗原構築物
    を含む、Ｃ６８ベクター。
  2. Ｃ６８ヌクレオチド配列が、Ｅ１Ａ、Ｅ１ＢおよびＥ３の遺伝子を欠いている配列番号５７の配列である、請求項１に記載のＣ６８ベクター。
  3. Ｃ６８ヌクレオチド配列が、さらにＥ２Ａ、Ｅ２Ｂ、Ｅ４、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４およびＬ５遺伝子からなる群から選択される１つ以上の遺伝子を欠いている、請求項２に記載のＣ６８ベクター。
  4. 免疫原性ＰＳＡポリペプチドが、
    （１）配列番号１５のアミノ酸２７～２６３を含むアミノ酸配列、
    （２）配列番号１７のアミノ酸４～２４０を含むアミノ酸配列、および
    （３）配列番号１７のアミノ酸配列
    からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項３に記載のＣ６８ベクター。
  5. 免疫原性ＰＳＣＡポリペプチドが、
    （１）配列番号２１のアミノ酸配列、
    （２）配列番号２１のアミノ酸２～１２５を含むアミノ酸配列、および
    （３）配列番号２１のアミノ酸４～１２５を含むアミノ酸配列
    からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項４に記載のＣ６８ベクター。
  6. 免疫原性ＰＳＭＡポリペプチドが、
    （１）配列番号１のアミノ酸１５～７５０を含むポリペプチド、
    （２）配列番号３のアミノ酸配列を含むポリペプチド、
    （３）配列番号５のアミノ酸配列を含むポリペプチド、
    （４）配列番号７のアミノ酸配列を含むポリペプチド、
    （５）配列番号９のアミノ酸４～７３９を含むポリペプチド、
    （６）配列番号３のアミノ酸４～７３９を含むポリペプチド、
    （７）配列番号５のアミノ酸４～７３９を含むポリペプチド、
    （８）配列番号７のアミノ酸４～７３９を含むポリペプチド、および
    （９）配列番号９のアミノ酸配列を含むポリペプチド
    からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項５に記載のＣ６８ベクター。
  7. 多抗原構築物が、２種のコードヌクレオチド配列の間にセパレーター配列をさらに含む、請求項５に記載のＣ６８ベクター。
  8. セパレーター配列が、
    （１）２Ａペプチド配列をコードするヌクレオチド配列、および
    （２）配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）配列
    からなる群から選択されるセパレーター配列である、請求項７に記載のＣ６８ベクター。
  9. ２Ａペプチド配列が、ＦＭＤＶ、ＥＲＡＶ、ＰＴＶ１、ＥＭＣ－Ｂ、ＥＭＣＶ、ＴＭＥ－ＧＤ７、ＥＲＢＶ、ＴａＶ、ＤｒｏｓＣ、ＣｒＰＶ、ＡＢＰＶ、ＩＦＶ、ブタロタウイルス、ヒトロタウイルス、Ｔブルセイ（Ｔ ｂｒｕｃｅｉ）ＴＳＲ１、およびＴクルーズ（Ｔ ｃｒｕｚｉ）ＡＰエンドヌクレアーゼの２Ａペプチド配列からなる群から選択される、請求項８に記載のＣ６８ベクター。
  10. ２Ａペプチド配列が、ＦＭＤＶ ２Ａペプチド配列およびＴＡＶ ２Ａペプチド配列からなる群から選択される、請求項９に記載のＣ６８ベクター。
  11. ＩＲＥＳ配列が、ＥＭＣＶ ＩＲＥＳ配列である、請求項８に記載のＣ６８ベクター。
  12. 免疫原性ＰＳＡポリペプチドをコードするヌクレオチド配列が、
    （１）配列番号１８のヌクレオチド配列、
    （２）配列番号１８のヌクレオチド１０～７２０を含むヌクレオチド配列、および
    （３）（１）～（２）において提供されるヌクレオチド配列のいずれかの縮重変異体
    からなる群から選択される、請求項３に記載のＣ６８ベクター。
  13. 免疫原性ＰＳＣＡポリペプチドをコードするヌクレオチド配列が、
    （１）配列番号２２のヌクレオチド配列、
    （２）配列番号２２のヌクレオチド１０～３７５を含むヌクレオチド配列、および
    （３）配列番号２２のヌクレオチド配列の縮重変異体または配列番号２２のヌクレオチド１０～３７５を含むヌクレオチド配列の縮重変異体
    からなる群から選択される、請求項１２に記載のＣ６８ベクター。
  14. 免疫原性ＰＳＭＡポリペプチドをコードするヌクレオチド配列が、
    （１）配列番号２のヌクレオチド４３～２２５０を含むヌクレオチド配列、
    （２）配列番号４のヌクレオチド配列、
    （３）配列番号６のヌクレオチド配列、
    （４）配列番号８のヌクレオチド配列、
    （５）配列番号１０のヌクレオチド配列、
    （６）配列番号４のヌクレオチド１０～２２１７を含むヌクレオチド配列、
    （７）配列番号６のヌクレオチド１０～２２１７を含むヌクレオチド配列、
    （８）配列番号８のヌクレオチド１０～２２１７を含むヌクレオチド配列、
    （９）配列番号１０のヌクレオチド１０～２２１７を含むヌクレオチド配列、
    （１０）配列番号５８のヌクレオチド２３３３～４５４３を含むヌクレオチド配列、
    （１１）配列番号５８のヌクレオチド２３２４～４５４３を含むヌクレオチド配列、および
    （１２）（１）～（１１）において提供されるヌクレオチド配列のいずれかの縮重変異体
    からなる群から選択される、請求項１３に記載のＣ６８ベクター。
  15. 請求項１～１４のいずれか一項に記載のＣ６８ ＤＮＡベクターを含む組成物。
  16. 請求項１～１４のいずれか一項に記載のＣ６８ ＤＮＡベクターを含む細胞。
  17. 請求項１～１４のいずれか一項に記載のベクターおよび薬学的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物。
  18. ヒトにおいて前立腺癌を治療するために使用する、請求項１７に記載の医薬組成物。
  19. さらに免疫調節物質を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 免疫調節物質が、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＣＤ４０アゴニスト、ＴＬＲアゴニスト、４－１ＢＢアゴニスト、ＯＸ４０アゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＰＤ－１アンタゴニスト、およびＰＤ－Ｌ１アンタゴニストからなる群から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
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