KR102640722B1 - 클로스트리듐 디피실에 대한 면역 반응을 유도하기 위한 방법 및 조성물 - Google Patents
클로스트리듐 디피실에 대한 면역 반응을 유도하기 위한 방법 및 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 명세서에서 박테리아 감염을 치료하거나 또는 예방하기 위한 방법 및 조성물이 개시된다. 특히, 상기 방법 및 조성물은 클로스트리듐 디피실 감염과 관련된다. 특정 양상에서, 상기 조성물은 박테리아로부터의 다중 독소의 부분을 함유하는 다량체 폴리펩타이드를 함유하는 백신이다. 상기 폴리펩타이드는 효과적인 면역 반응을 유도하여 감염을 치료하거나 또는 예방한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 3월 15일자로 출원된 미국 가출원 특허 제62/471,636호 및 2017년 3월 21일자로 출원된 제62/474,434호에 대한 우선권을 주장하며, 이들의 개시내용은 각각 본 명세서에 모든 목적을 위하여 참고로 편입된다.
전자적으로 제출된 텍스트 파일의 설명
본 명세서와 함께 전자적으로 제출된 텍스트 파일의 내용은 그들의 전문이 본 명세서에 참고로 편입된다: 서열목록의 컴퓨터 판독 가능한 형식 사본(파일명: NOVV_058_02WO_SeqList_ST25, 저장일: 2018년 3월 13일, 파일 용량 187 킬로바이트).
서브유닛-기반 백신을 이용하는 질환에 대한 백신접종은 충분한 양의 단백질 항원을 생산하는 것과 표적 집단에 투여될 때 단백질이 효과적으로 남아있도록 항원 안정성을 유지하는 것에 의존한다.
서브유닛 백신을 생산함에 있어서 합병증은 생산 동안 다단계로 일어난다. 표적 단백질은 저수준으로 생산될 수 있거나, 또는 불용성이어서, 단백질이 바람직한 면역원성 프로파일을 가질 때조차 경제적으로-바람직하지 않은 생산을 초래할 수 있다.
박테리아 감염은 건강 문제로 남아있다. 사실, 박테리아가 최전선 항생제에 대한 내성을 수반함에 따라 박테리아 백신은 이후에 점진적으로 추구된다. 박테리아 서브유닛 백신은 재조합 단백질 생산에 의존한다. 그러나, 박테리아 단백질은 종종 낮은 발현 및 불안정성에 기인하여 고수준으로 생산하는 것이 어려울 수 있고, 그리고 그들은 또한 감소된 안정성으로 고통받을 수 있다. 백신 생산에 대한, 특히 어려운 항원 표적에 대한 더 양호한 접근은 따라서 세계적 건강 이점을 제공할 것이다. 특히, 클로스트리듐(clostridial) 박테리아, 현저하게는 클로스트리듐 디피실(Clostridium difficile)은 특히 문제로 남아있다. 클로스트디듐 디피실 감염(Clostridium difficile infection: CDI)은 선진국에서 병원내 항생제-관련 설사의 주된 원인이다. 초병원성(Hypervirulent) 균주는 진화되어 증가된 사망률을 갖는 중증의 질환을 야기한다. 상동성 글루코실화 독소인 TcdA 및 TcdB, 및 이원 ADP-리보실화 독소(CDT)는 발병을 야기하는 주된 독성인자이다. 이들 독소를 표적화하는 백신에 대한 총족되지 않은 요구가 있다.
본 명세서에서 클로스트리듐 디피실에 대해 면역 반응을 유도하는 방법 및 조성물이 개시된다. 조성물은 다중 클로스트리듐 디피실 독소를 함유하는 폴리펩타이드를 함유하는데, 이는 대상체에 투여될 때, 유리한 면역 반응을 유도한다. 다중-독소 폴리펩타이드를 생산하는 방법이 또한 개시된다.
도 1. 클로스트리듐 디피실 삼중 독소 백신 작제물을 도시한 도면. 도면은 CDTb의 활성화 도메인 다음에 퓨린 절단 부위가 있는(작제물 1420) 그리고 퓨린 절단 부위가 없는(작제물 1470) CDTb, Tcd B 및 Tcd A의 결합 도메인을 함유하는 클로스트리듐 디피실 삼중 독소 백신의 도시를 나타낸다.
도 2. 삼중 독소 백신 BV1470 및 BV1420의 발현 및 용해도를 도시한 도면. 스포돕테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) Sf9 곤충 세포를 재조합 바큘로바이러스 BV1420 및 BV1470로 0.1의 MOI로 감염시키고 나서, 감염 후 48 및 72시간에 채취하고, SDS-PAGE 및 쿠마씨 염색에 의해 단백질 발현에 대해 분석하였다. 동일한 용적의 총 단백질(T, 세포 및 배지) 및 정제된 배지(M)를 2X SDS-PAGE 샘플 완충제와 혼합하고 나서, 4% 내지 12% 폴리아크릴아마이드 NuPage 겔 상에서 실행하였다. 펠릿화된, 감염 세포를 1% NP9, 25mM 트리스(Tris), 50mM NaCL, pH 8.0 완충제 중에서 가용화시켰다. 용해된 세포를 9000 × g에서 40분 동안 원심분리시켰다. 상청액(S, 가용성)을 제거하고 나서, 펠릿(I, 불용성)을 완충제 중에서 본래의 용적으로 현탁시키고 나서, 상기 기재한 바와 같이 SDS-PAGE에 의해 분석하였다. 삼중 독소 단백질의 위치를 화살표로 표시하였다.
도 3. 삼중 독소 백신 BV1470 및 BV1420의 시간 과정 표현을 도시한 도면. 스포돕테라 프루기페르다 Sf9 곤충 세포를 도 6에 기재한 바와 같이 재조합 바큘로바이러스 BV1420 및 BV1470로 감염시켰다. 총 단백질, 배지, 가용성 및 불용성 단백질을 감염후 다양한 시점에 SDS-PAGE 및 쿠마씨 염색에 의해 분석하였다. 삼중 독소 단백질의 위치를 화살표로 표시한다.
도 4. 삼중 독소 백신의 정제 를 도시한 도면 . 삼중 독소 백신을 0.2%의 최종 농도로 NP9의 첨가 후 감염된 Sf9 세포의 총 세포 배양물로부터 정제하였다. NP9 추출물을 2회 정제하였고, 연속 프락토겔 EMD TMAE, 페닐 HP, 및 소스 30Q 칼럼 상에서 정제하였다. 삼중 독소를 각각의 칼럼으로부터 용리시키고 나서, 나타낸 바와 같이 다음 칼럼에 장입하였다. 소스 30Q 칼럼으로부터의 용리된 삼중 독소 양성 분획을 풀링하고 나서, 0.2μM 필터를 통해 멸균여과시켰다.
도 5. Sf9 세포로부터의 삼중 독소 백신 BV1470의 정제를 도시한 도면. 삼중 독소 백신 BV1470을 도 8에 기재한 바와 같이 감염 세포로부터 정제하였다. 소스 30Q 칼럼으로부터의 최종 여과 생성물을 SDS-PAGE 및 쿠마씨 염색에 의해 순도에 대해 분석하였다. 삼중 독소 단백질을 항-CDTb, 항-TcdB, 및 항TcdA 항체를 이용하여 웨스턴 블롯에 의해 동정되었다.
도 6. Sf9 세포로부터의 삼중 독소 백신 BV1420의 정제를 도시한 도면. 삼중 독소 백신 BV1420은 도 8에 기재한 바와 같은 감염 세포로부터 정제하였다. 소스 30Q 칼럼으로부터의 최종 여과된 생성물을 SDS-PAGE 및 쿠마씨 염색에 의해 정제에 대해 분석하였다. 삼중 독소 단백질을 항-TcdB 항체를 이용하여 웨스턴 블롯에 의해 동정하였다.
도 7. 삼중 독소 BV1420에 대한 용적 그래프에 의한 입자 크기 분포를 도시한 도면. 삼중 독소 BV1420의 입자 크기를 제타 사이저 나노(Zeta Sizer Nano)를 이용하여 동적 광산란에 의해 결정하였다. 용적에 따른 크기 분포의 그래프를 나타낸다.
도 8. 삼중 독소 BV1470에 대한 강도 그래프에 의한 입자 크기 분포를 도시한 도면. 삼중 독소 BV1420의 입자 크기를 제타 사이저 나노를 이용하여 동적 광산란에 의해 결정하였다. 강도에 따른 크기 분포의 그래프를 나타낸다.
도 9a 내지 도 9d. 음성 염색된 삼중 독소 BV1420의 전자 현미경 사진을 도시한 도면. 정제된 삼중 독소 BV1420의 전자 현미경 사진은 대략 10㎍/㎖로 희석시키고, 아세트산우라닐로 염색하였다.
도 10. BV1420 삼중 독소 백신 마우스 치사 독소 시험감염 연구 1을 도시한 도면. 마우스를 제0일 및 제14일에 삼중 독소 백신 BV1420을 이용하여 면역화하고 나서, Tcd A 또는 CDT의 치사 용량으로 제35일에 시험감염시키고, 시험감염 후 10일 동안 모니터링하였다. 마우스를 나타낸 바와 같이 방혈시키고 나서, 분석을 항-독소 IgG에 대해 그리고 독소 중화 항체에 대해 분석하였다. 동물을 독소 시험감염 후 10일 동안 사망률 및 이환율에 대해 모니터링하였다.
도 11. BV1420 삼중 독소 백신 마우스 치사 독소 시험감염 연구 1 - 혈청 항-독소 IgG 반응을 도시한 도면. 제42일 혈청 샘플을 플레이트에 결합된 천연 독소를 이용하여 ELISA에 의해 항-Tcd A, 항-Tcd B 및 항-CDT IgG 역가에 대해 분석하였다.
도 12. BV1420 삼중 독소 백신 마우스 치사 독소 시험감염 연구 1 - 독소 중화 항체(toxin neutralizing antibody: TNA ) 역가를 도시한 도면. 비색 Vero 세포 기반 검정을 이용하여 독소 중화 역가를 결정하였다. 나타낸 역가는 세포를 사멸시키지 않은 혈청의 가장 높은 희석의 역수이다.
도 13. BV1420 삼중 독소 백신 마우스 치사 독소 시험감염 연구 1 - 동물 생존을 도시한 도면. 시험감염 10일 후에 동물 생존을 결정하였다. 20% 초과의 체중 손실을 나타내는 동물을 희생시키고 나서, 사망으로서 기록하였다.
도 14. BV1420 삼중 독소 백신 마우스 치사 독소 시험감염 연구 2 - 독소 B 생존을 도시한 도면. 마우스를 삼중 독소 백신 BV1420으로 제0일 및 제14일에 면역화하였고, 제35일에 Tcd B의 치사량으로 시험감염시키고 나서, 시험감염 후 10일동안 모니터링하였다. 마우스를 나타낸 바와 같이 방혈시키고, 혈청을 항-독소 IgG에 대해 그리고 독소 중화 항체(TNA)에 대해 분석하였다. 독소 시험감염 후 10일 동안 동물을 사망률 및 이환율에 대해 모니터링하였다.
도 15. BV1420 삼중 독소 백신 마우스 치사 독소 시험감염 연구 2 - 항-독소 IgG 수준을 도시한 도면. 제42일 혈청 샘플을 플레이트에 결합된 천연 독소를 이용하여 ELISA에 의해 항-Tcd A, 항-Tcd B 및 항-CDT IgG 역가에 대해 분석하였다.
도 16. BV1420 삼중 독소 백신 마우스 치사 독소 시험감염 연구 2 - 독소 B TNA 역가를 도시한 도면. 비색 Vero 세포 기반 검정을 이용하여 독소 중화 역가를 결정하였다. 표시된 역가는 세포를 사멸시키지 않은 혈청의 가장 높은 희석의 역수이다.
도 17. BV1420 삼중 독소 백신 마우스 치사 독소 시험감염 연구 2 - 독소 B 생존을 도시한 도면. 시험감염 10일 후에 동물 생존을 결정하였다. 20% 초과의 체중 상실을 나타내는 동물을 희석시키고, 사망으로서 기록하였다.
도 18. TcdB 유전자 전위 도메인을 갖는 추가적인 백신 단백질을 나타낸 도면. BV1512를 하부 다이어그램에 나타낸다.
도 19. 다량체 단백질 발현을 도시한 도면: 다량체 단백질 BV1512의 발현 및 웨스턴 블롯 분석.
도 20. 4가 다량체 단백질 발현을 도시한 도면: 도 25는 2개의 4가 다량체 단백질을 도시한다. 사례 둘 다에서, 제2 TcdB 균주로부터의 펩타이드를 다균주에 대한 면역을 넓히기 위해 도입한다. 상부 다이어그램에서, 균주 027로부터의 TcdB 펩타이드를 C-말단에 첨가한다. 하부 다이어그램에서, 제1 균주인 균주 630으로부터의 TcdB 단백질과 TcdA(R19) 단백질 사이에 펩타이드를 도입한다.
도 21. 4가 다량체 단백질 발현을 도시한 도면: 도 20의 상부 다이어그램에 나타낸 4가 단백질의 발현 및 웨스턴 블롯 분석.
도 22. 4가 다량체 단백질 발현을 도시한 도면: 도 20의 하부 다이어그램에 나타낸 4가 단백질의 발현 및 웨스턴 블롯 분석.
도 23. 클로스트리듐 디피실 독소 및 키메라 3가(T) 및 4가(Q) 독소 융합 단백질의 설계를 도시한 도면. 도 23A는 키메라 3가 및 4가 독소 융합 단백질을 작제하기 위해 사용한 클로스트리듐 디피실 독소 A(TcdA), 독소 B(TcdB) 및 이원 독소(Binary toxin)(CDT)의 기능성 도메인의 도시를 나타낸다. TcdA 및 TcdB는 효소적 글루코실트랜스퍼라제(GT) 도메인, 자가 촉매 시스테인 프로테아제(CP) 도메인, 기공-형성 전위(PT) 도메인(오렌지색), 및 수용체 결합 도메인(RBD)을 비롯한 통상적인 기능성 도메인을 공유한다. 이원 독소(CDT)는 효소적 ADP-리보실트랜스퍼라제 성분(CDTa) 및 수용체 결합 성분(CDTb)으로 이루어진다. CDTb는 절단될 때, 20kDa 및 75kDa 단편을 생성하는 2개의 세린-유형 단백질 분해 절단 부위(화살표)를 갖는 42개의 아미노산(aa) 신호 서열을 함유한다. 도 24B는 키메라 3가 독소 융합 단백질(T-독소) 및 키메라 4가 독소 융합 단백질(Q-독소)의 도시를 나타낸다. T-독소 융합 단백질은 24개의 반복부를 함유하는 TcdB(003)의 RBD 및 19개의 반복부를 갖는 TcdA의 절단된 RBD를 갖는 CDTb에 대한 전장 암호화 서열로 이루어진다. 발현된 T-독소 융합 단백질은 분자량(MW)이 205 kDa인 1813 aa으로 이루어진다. Q 독소 융합 단백질은 24개의 반복부를 함유하는 TcdB(003)의 RBD, 19개의 반복부에서 절단된 TcdA의 RBD 및 24개의 반복부를 함유하는 TcdB(027)의 RBD에 대해 CDTb에 대한 전장 암호화 서열로 이루어진다. 발현된 Q-독소 융합 단백질은 분자량이 268kDa인 2359aa으로 이루어진다.
도 24A 내지 도 24C. T-독소 및 Q-독소 융합 단백질의 발현 및 정제를 도시한 도면. 정제된 T-독소의 SDS-PAGE(레인 2 및 3)는 205kDa의 분자량으로 이동하고, Q-독소(레인 4 및 5)는 268kDa의 분자량으로 이동한다. 분자량 마커(레인 1). 도 24A는 T-독소 및 Q-독소 순도가 SDS-PAGE 스캐닝 덴시토메트리(scanning densitometry)에 의해 결정하여 90% 초과가 된다는 것을 나타내었다. 도 24B는 토끼 항-CDTb 특이적 항체로 프로빙한 바와 같은 웨스턴 블롯 분석을 나타낸다. 도 24C는 닭 항-TcdB 특이적 항체로 프로빙한 바와 같은 웨스턴 블롯 분석을 나타낸다. 도 24D는 닭 항-TcdA 특이적 항체로 프로빙한 바와 같은 웨스턴 블롯 분석을 나타낸다.
도 25a 내지 도 25c. 마우스에서 T-독소 및 Q-독소 융합 단백질의 면역원성을 도시한 도면. 암컷 C57BL/6 마우스의 그룹(N = 10/그룹)을 알륨(alum)(50㎍) 또는 PBS(대조군)으로 면역보조된 T-독소(100㎍) 또는 Q-독소(100㎍)를 이용한 제0일 및 제14일에 IM으로 면역화하였다. 제2 백신접종 후 18일에 혈청을 수집하였다. 도 25a은 ELISA에 의해 결정된 TcdA, TcdB(003) 및 CDTb에 대한 혈청 IgG 역가를 나타낸다. 도 25b는 Vero 세포 검정에서 결정된 각각의 독소에 대한 독소-중화 항체 역가를 나타낸다. 도 25c에서, 마우스는 제2 면역화 21일 후에 IP로 투여되는 치사량(MLD100% = 2.0㎍)의 TcdB(003)을 받았다. *T-독소 또는 Q-독소 그룹을 PBS 대조군에 비교하는 만텔-콕스 log-순위 시험(Mantel-Cox log-rank test)에 의해 유의도를 결정하였다.
도 26a 내지 도 26d. 햄스터에서 T-독소 및 Q-독소 융합 단백질의 면역원성을 도시한 도면. 수컷 햄스터(N = 8/그룹)를 120㎍의 알륨으로 면역보조된 30㎍ Q-독소, 또는 PBS(대조군)으로 21일 간격으로 3회 IM으로 면역화시켰다. 제3 용량의 2주 후에, 샘플을 수집하고 나서, 분석하였다. 도 26a는 ELISA에 의해 결정된 TcdA, TcdB(003) 및 CDTb에 대한 혈청 IgG 역가를 나타낸다. 도 26b는 Vero 세포 검정에서 결정된 각각의 독소에 대한 독소-중화 항체 역가를 나타낸다. 도 26c 및 도 26d에서, 제3 면역화의 2주 후에, 모든 동물을 아포(spore) 시험감염 1일 전에 클린다마이신(10㎎/㎏) IP로 처리하고 나서, 200 cfu 클로스트리듐 디피실 균주 630(C)으로 또는 500cfu 클로스트리듐 디피실 균주 B1/NAP1/027(D)로 위관영양법에 의해 시험감염시켰다. 동물을 시험감염 후 8일 동안 관찰하였다.
도 2. 삼중 독소 백신 BV1470 및 BV1420의 발현 및 용해도를 도시한 도면. 스포돕테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) Sf9 곤충 세포를 재조합 바큘로바이러스 BV1420 및 BV1470로 0.1의 MOI로 감염시키고 나서, 감염 후 48 및 72시간에 채취하고, SDS-PAGE 및 쿠마씨 염색에 의해 단백질 발현에 대해 분석하였다. 동일한 용적의 총 단백질(T, 세포 및 배지) 및 정제된 배지(M)를 2X SDS-PAGE 샘플 완충제와 혼합하고 나서, 4% 내지 12% 폴리아크릴아마이드 NuPage 겔 상에서 실행하였다. 펠릿화된, 감염 세포를 1% NP9, 25mM 트리스(Tris), 50mM NaCL, pH 8.0 완충제 중에서 가용화시켰다. 용해된 세포를 9000 × g에서 40분 동안 원심분리시켰다. 상청액(S, 가용성)을 제거하고 나서, 펠릿(I, 불용성)을 완충제 중에서 본래의 용적으로 현탁시키고 나서, 상기 기재한 바와 같이 SDS-PAGE에 의해 분석하였다. 삼중 독소 단백질의 위치를 화살표로 표시하였다.
도 3. 삼중 독소 백신 BV1470 및 BV1420의 시간 과정 표현을 도시한 도면. 스포돕테라 프루기페르다 Sf9 곤충 세포를 도 6에 기재한 바와 같이 재조합 바큘로바이러스 BV1420 및 BV1470로 감염시켰다. 총 단백질, 배지, 가용성 및 불용성 단백질을 감염후 다양한 시점에 SDS-PAGE 및 쿠마씨 염색에 의해 분석하였다. 삼중 독소 단백질의 위치를 화살표로 표시한다.
도 4. 삼중 독소 백신의 정제 를 도시한 도면 . 삼중 독소 백신을 0.2%의 최종 농도로 NP9의 첨가 후 감염된 Sf9 세포의 총 세포 배양물로부터 정제하였다. NP9 추출물을 2회 정제하였고, 연속 프락토겔 EMD TMAE, 페닐 HP, 및 소스 30Q 칼럼 상에서 정제하였다. 삼중 독소를 각각의 칼럼으로부터 용리시키고 나서, 나타낸 바와 같이 다음 칼럼에 장입하였다. 소스 30Q 칼럼으로부터의 용리된 삼중 독소 양성 분획을 풀링하고 나서, 0.2μM 필터를 통해 멸균여과시켰다.
도 5. Sf9 세포로부터의 삼중 독소 백신 BV1470의 정제를 도시한 도면. 삼중 독소 백신 BV1470을 도 8에 기재한 바와 같이 감염 세포로부터 정제하였다. 소스 30Q 칼럼으로부터의 최종 여과 생성물을 SDS-PAGE 및 쿠마씨 염색에 의해 순도에 대해 분석하였다. 삼중 독소 단백질을 항-CDTb, 항-TcdB, 및 항TcdA 항체를 이용하여 웨스턴 블롯에 의해 동정되었다.
도 6. Sf9 세포로부터의 삼중 독소 백신 BV1420의 정제를 도시한 도면. 삼중 독소 백신 BV1420은 도 8에 기재한 바와 같은 감염 세포로부터 정제하였다. 소스 30Q 칼럼으로부터의 최종 여과된 생성물을 SDS-PAGE 및 쿠마씨 염색에 의해 정제에 대해 분석하였다. 삼중 독소 단백질을 항-TcdB 항체를 이용하여 웨스턴 블롯에 의해 동정하였다.
도 7. 삼중 독소 BV1420에 대한 용적 그래프에 의한 입자 크기 분포를 도시한 도면. 삼중 독소 BV1420의 입자 크기를 제타 사이저 나노(Zeta Sizer Nano)를 이용하여 동적 광산란에 의해 결정하였다. 용적에 따른 크기 분포의 그래프를 나타낸다.
도 8. 삼중 독소 BV1470에 대한 강도 그래프에 의한 입자 크기 분포를 도시한 도면. 삼중 독소 BV1420의 입자 크기를 제타 사이저 나노를 이용하여 동적 광산란에 의해 결정하였다. 강도에 따른 크기 분포의 그래프를 나타낸다.
도 9a 내지 도 9d. 음성 염색된 삼중 독소 BV1420의 전자 현미경 사진을 도시한 도면. 정제된 삼중 독소 BV1420의 전자 현미경 사진은 대략 10㎍/㎖로 희석시키고, 아세트산우라닐로 염색하였다.
도 10. BV1420 삼중 독소 백신 마우스 치사 독소 시험감염 연구 1을 도시한 도면. 마우스를 제0일 및 제14일에 삼중 독소 백신 BV1420을 이용하여 면역화하고 나서, Tcd A 또는 CDT의 치사 용량으로 제35일에 시험감염시키고, 시험감염 후 10일 동안 모니터링하였다. 마우스를 나타낸 바와 같이 방혈시키고 나서, 분석을 항-독소 IgG에 대해 그리고 독소 중화 항체에 대해 분석하였다. 동물을 독소 시험감염 후 10일 동안 사망률 및 이환율에 대해 모니터링하였다.
도 11. BV1420 삼중 독소 백신 마우스 치사 독소 시험감염 연구 1 - 혈청 항-독소 IgG 반응을 도시한 도면. 제42일 혈청 샘플을 플레이트에 결합된 천연 독소를 이용하여 ELISA에 의해 항-Tcd A, 항-Tcd B 및 항-CDT IgG 역가에 대해 분석하였다.
도 12. BV1420 삼중 독소 백신 마우스 치사 독소 시험감염 연구 1 - 독소 중화 항체(toxin neutralizing antibody: TNA ) 역가를 도시한 도면. 비색 Vero 세포 기반 검정을 이용하여 독소 중화 역가를 결정하였다. 나타낸 역가는 세포를 사멸시키지 않은 혈청의 가장 높은 희석의 역수이다.
도 13. BV1420 삼중 독소 백신 마우스 치사 독소 시험감염 연구 1 - 동물 생존을 도시한 도면. 시험감염 10일 후에 동물 생존을 결정하였다. 20% 초과의 체중 손실을 나타내는 동물을 희생시키고 나서, 사망으로서 기록하였다.
도 14. BV1420 삼중 독소 백신 마우스 치사 독소 시험감염 연구 2 - 독소 B 생존을 도시한 도면. 마우스를 삼중 독소 백신 BV1420으로 제0일 및 제14일에 면역화하였고, 제35일에 Tcd B의 치사량으로 시험감염시키고 나서, 시험감염 후 10일동안 모니터링하였다. 마우스를 나타낸 바와 같이 방혈시키고, 혈청을 항-독소 IgG에 대해 그리고 독소 중화 항체(TNA)에 대해 분석하였다. 독소 시험감염 후 10일 동안 동물을 사망률 및 이환율에 대해 모니터링하였다.
도 15. BV1420 삼중 독소 백신 마우스 치사 독소 시험감염 연구 2 - 항-독소 IgG 수준을 도시한 도면. 제42일 혈청 샘플을 플레이트에 결합된 천연 독소를 이용하여 ELISA에 의해 항-Tcd A, 항-Tcd B 및 항-CDT IgG 역가에 대해 분석하였다.
도 16. BV1420 삼중 독소 백신 마우스 치사 독소 시험감염 연구 2 - 독소 B TNA 역가를 도시한 도면. 비색 Vero 세포 기반 검정을 이용하여 독소 중화 역가를 결정하였다. 표시된 역가는 세포를 사멸시키지 않은 혈청의 가장 높은 희석의 역수이다.
도 17. BV1420 삼중 독소 백신 마우스 치사 독소 시험감염 연구 2 - 독소 B 생존을 도시한 도면. 시험감염 10일 후에 동물 생존을 결정하였다. 20% 초과의 체중 상실을 나타내는 동물을 희석시키고, 사망으로서 기록하였다.
도 18. TcdB 유전자 전위 도메인을 갖는 추가적인 백신 단백질을 나타낸 도면. BV1512를 하부 다이어그램에 나타낸다.
도 19. 다량체 단백질 발현을 도시한 도면: 다량체 단백질 BV1512의 발현 및 웨스턴 블롯 분석.
도 20. 4가 다량체 단백질 발현을 도시한 도면: 도 25는 2개의 4가 다량체 단백질을 도시한다. 사례 둘 다에서, 제2 TcdB 균주로부터의 펩타이드를 다균주에 대한 면역을 넓히기 위해 도입한다. 상부 다이어그램에서, 균주 027로부터의 TcdB 펩타이드를 C-말단에 첨가한다. 하부 다이어그램에서, 제1 균주인 균주 630으로부터의 TcdB 단백질과 TcdA(R19) 단백질 사이에 펩타이드를 도입한다.
도 21. 4가 다량체 단백질 발현을 도시한 도면: 도 20의 상부 다이어그램에 나타낸 4가 단백질의 발현 및 웨스턴 블롯 분석.
도 22. 4가 다량체 단백질 발현을 도시한 도면: 도 20의 하부 다이어그램에 나타낸 4가 단백질의 발현 및 웨스턴 블롯 분석.
도 23. 클로스트리듐 디피실 독소 및 키메라 3가(T) 및 4가(Q) 독소 융합 단백질의 설계를 도시한 도면. 도 23A는 키메라 3가 및 4가 독소 융합 단백질을 작제하기 위해 사용한 클로스트리듐 디피실 독소 A(TcdA), 독소 B(TcdB) 및 이원 독소(Binary toxin)(CDT)의 기능성 도메인의 도시를 나타낸다. TcdA 및 TcdB는 효소적 글루코실트랜스퍼라제(GT) 도메인, 자가 촉매 시스테인 프로테아제(CP) 도메인, 기공-형성 전위(PT) 도메인(오렌지색), 및 수용체 결합 도메인(RBD)을 비롯한 통상적인 기능성 도메인을 공유한다. 이원 독소(CDT)는 효소적 ADP-리보실트랜스퍼라제 성분(CDTa) 및 수용체 결합 성분(CDTb)으로 이루어진다. CDTb는 절단될 때, 20kDa 및 75kDa 단편을 생성하는 2개의 세린-유형 단백질 분해 절단 부위(화살표)를 갖는 42개의 아미노산(aa) 신호 서열을 함유한다. 도 24B는 키메라 3가 독소 융합 단백질(T-독소) 및 키메라 4가 독소 융합 단백질(Q-독소)의 도시를 나타낸다. T-독소 융합 단백질은 24개의 반복부를 함유하는 TcdB(003)의 RBD 및 19개의 반복부를 갖는 TcdA의 절단된 RBD를 갖는 CDTb에 대한 전장 암호화 서열로 이루어진다. 발현된 T-독소 융합 단백질은 분자량(MW)이 205 kDa인 1813 aa으로 이루어진다. Q 독소 융합 단백질은 24개의 반복부를 함유하는 TcdB(003)의 RBD, 19개의 반복부에서 절단된 TcdA의 RBD 및 24개의 반복부를 함유하는 TcdB(027)의 RBD에 대해 CDTb에 대한 전장 암호화 서열로 이루어진다. 발현된 Q-독소 융합 단백질은 분자량이 268kDa인 2359aa으로 이루어진다.
도 24A 내지 도 24C. T-독소 및 Q-독소 융합 단백질의 발현 및 정제를 도시한 도면. 정제된 T-독소의 SDS-PAGE(레인 2 및 3)는 205kDa의 분자량으로 이동하고, Q-독소(레인 4 및 5)는 268kDa의 분자량으로 이동한다. 분자량 마커(레인 1). 도 24A는 T-독소 및 Q-독소 순도가 SDS-PAGE 스캐닝 덴시토메트리(scanning densitometry)에 의해 결정하여 90% 초과가 된다는 것을 나타내었다. 도 24B는 토끼 항-CDTb 특이적 항체로 프로빙한 바와 같은 웨스턴 블롯 분석을 나타낸다. 도 24C는 닭 항-TcdB 특이적 항체로 프로빙한 바와 같은 웨스턴 블롯 분석을 나타낸다. 도 24D는 닭 항-TcdA 특이적 항체로 프로빙한 바와 같은 웨스턴 블롯 분석을 나타낸다.
도 25a 내지 도 25c. 마우스에서 T-독소 및 Q-독소 융합 단백질의 면역원성을 도시한 도면. 암컷 C57BL/6 마우스의 그룹(N = 10/그룹)을 알륨(alum)(50㎍) 또는 PBS(대조군)으로 면역보조된 T-독소(100㎍) 또는 Q-독소(100㎍)를 이용한 제0일 및 제14일에 IM으로 면역화하였다. 제2 백신접종 후 18일에 혈청을 수집하였다. 도 25a은 ELISA에 의해 결정된 TcdA, TcdB(003) 및 CDTb에 대한 혈청 IgG 역가를 나타낸다. 도 25b는 Vero 세포 검정에서 결정된 각각의 독소에 대한 독소-중화 항체 역가를 나타낸다. 도 25c에서, 마우스는 제2 면역화 21일 후에 IP로 투여되는 치사량(MLD100% = 2.0㎍)의 TcdB(003)을 받았다. *T-독소 또는 Q-독소 그룹을 PBS 대조군에 비교하는 만텔-콕스 log-순위 시험(Mantel-Cox log-rank test)에 의해 유의도를 결정하였다.
도 26a 내지 도 26d. 햄스터에서 T-독소 및 Q-독소 융합 단백질의 면역원성을 도시한 도면. 수컷 햄스터(N = 8/그룹)를 120㎍의 알륨으로 면역보조된 30㎍ Q-독소, 또는 PBS(대조군)으로 21일 간격으로 3회 IM으로 면역화시켰다. 제3 용량의 2주 후에, 샘플을 수집하고 나서, 분석하였다. 도 26a는 ELISA에 의해 결정된 TcdA, TcdB(003) 및 CDTb에 대한 혈청 IgG 역가를 나타낸다. 도 26b는 Vero 세포 검정에서 결정된 각각의 독소에 대한 독소-중화 항체 역가를 나타낸다. 도 26c 및 도 26d에서, 제3 면역화의 2주 후에, 모든 동물을 아포(spore) 시험감염 1일 전에 클린다마이신(10㎎/㎏) IP로 처리하고 나서, 200 cfu 클로스트리듐 디피실 균주 630(C)으로 또는 500cfu 클로스트리듐 디피실 균주 B1/NAP1/027(D)로 위관영양법에 의해 시험감염시켰다. 동물을 시험감염 후 8일 동안 관찰하였다.
정의
본 명세서에서 사용되는 용어 "아쥬반트(adjuvant)"는, 면역원과 조합하여 사용될 때, 면역원에 대해 유도된 면역 반응을 증가시키거나 또는 달라 변경 또는 변형시키는 화합물을 지칭한다. 면역 반응의 변형은 항체와 세포의 면역 반응 중 하나 또는 둘 다의 특이성의 강화작용 또는 확장을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "면역원", "항원" 및 "에피토프"는 상호 호환 가능하게 사용되고, 면역 반응을 유발할 수 있는 물질, 예컨대 단백질 및 펩타이드를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "융합 단백질"은 하나의 단백질의 아미노 말단 및 다른 단백질의 카복시 말단에서 연결 펩타이드를 통해 직접적으로 또는 간접적으로 결합되거나 또는 융합되어 단일 연속 폴리펩타이드를 형성하는, 2개 이상의 단백질 또는 단백질 단편을 포함하는 단백질을 의미한다. 일부 양상에서, 융합 단백질은 "다가 단백질"로서 지칭될 수 있다. 다가 단백질은 서로 융합된 2개 또는 3개 이상의 별개의 단백질 항원으로부터의 단백질 또는 단백질 단편을 함유한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 유리한 또는 목적하는 결과, 예를 들어, 임상적 결과를 얻기 위한 접근을 지칭한다. 본 발명의 목적을 위해, 유리한 또는 목적하는 결과는 감염 또는 질환의 개시 또는 진행을 저해하거나 또는 억제하는 것; 감염 또는 질환 증상의 발생을 개선시키거나 또는 감소시키는 것; 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "방지"는 "예방"과 상호 호환 가능하게 사용되고, 감염 또는 질환의 완전한 방지, 또는 해당 감염 또는 질환의 증상 발생의 방지; 감염 또는 질환 또는 그의 증상 개시의 지연; 또는 후속적으로 발생된 감염 또는 질환 또는 그의 증상의 중증도의 감소를 의미할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "유효 용량" 또는 "유효량"은 말라리아의 적어도 하나의 증상을 감소시키는 면역 반응을 유도하기에 충분한 면역원의 양을 지칭한다. 유효 용량 또는 유효량은, 예를 들어, 중화 분비 및/또는 혈청 항체의 양을 측정함으로써, 예를 들어, 플라크 중화, 상보체 고정, 효소-결합 면역흡착(ELISA) 또는 마이크로중화 검정에 의해 결정될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "백신"은 보호 면역(예를 들어, 병원균에 의한 감염에 대해 대상체를 보호하고/하거나 병원균에 의한 감염에 의해 야기되는 질환 또는 병태의 중증도를 감소시키는 면역)을 제공하는 병원균에 대해 면역 반응을 유도하기 위해 사용되는, 병원균으로부터 유래된 면역원(예를 들어, 본 명세서에 기재된 융합 단백질)을 포함하는 제제를 지칭한다. 보호 면역 반응은 항체 및/또는 세포-매개 반응의 형성을 포함할 수 있다. 문맥에 따라서, 용어 "백신"은 또한 보호 면역 반응을 생산하기 위해 척추동물에게 투여되는 면역원의 현탁액 또는 용액을 지칭할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대상체"는 인간 및 다른 동물을 포함한다. 일 실시형태에서 대상체는 인간이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 또는 미국 약전, 유럽 약전 또는 포유류 및 더 구체적으로는 인간에서 사용하기 위한 다른 일반적으로 인식되는 약전에 열거된 것을 의미한다. 이들 조성물은 척추동물에서 보호 면역 반응을 유도하기 위한 백신 및/또는 항원 조성물로서 유용할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "약"은 표시된 수치적 값의 + 또는 -10%를 의미한다.
개요
본 개시내용은 곤충 세포로부터의 거대 단백질, 특히 다중 항원을 함유하는 다가 단백질의 고발현을 달성하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 단백질의 고수준의 생산은 당해 분야에서의 사전 경험에 비추어 특히 예상되지 않는다.
다가 단백질
본 명세서에 개시된 다가(다가 단백질은 또한 본 명세서에서 다량체로서 지칭될 수 있음) 단백질은 다중 병원균 및/또는 동일한 유기체로부터의 다중 병원성 단백질로부터의 효과에 대해 보호할 수 있다. 예를 들어, 특정 병원균은 대상체에 각각 부정적으로 영향을 미치는 다중 분자를 생산할 수 있다. 더 효과적인 반응은 다중 별개의 항원에 대한 반응을 유도함으로써 생산된다.
단백질 다가 단백질은 다중 박테리아 독소로부터의 단백질 부분을 함유하며, 일부 양상에서, 다가 단백질은, 예를 들어, 동일한 유기체로부터의 단백질 부분, 예컨대 독소를 포함하거나 또는 이들로 이루어진다. 다른 양상에서, 다가 단백질은 하나 초과의 유기체로부터의 단백질을 포함하거나 또는 이들로 이루어진다. 특정 양상에서, 다가 단백질의 2가지 단백질 중 어떤 것도 동일한 유기체로부터 유래되지 않는다. 일부 양상에서, 상이한 균주로부터의 동일한 단백질(즉, 동급체)은 부분을 생산하기 위해 사용될 수 있다. 상이한 균주로부터 동일한 단백질을 이용하는 것은 다균주에 대한 보호를 허용하며, 악성 균주가 새로 생기는 상황에서 특히 유용하다. 다른 예는 8가지 혈청학적 유형, 즉, A 내지 H를 갖는 클로스트리듐 보툴리늄(C. botulinum)을 포함한다. 본 명세서에 개시된 방법 및 조성물은 모두 8가지 혈청형에 대한 단일 백신을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 다른 특정 예는 콜레라, 디프테리아 및 시겔라, 또는 파상풍, 백일해 및 디프테리아에 대해 보호하기 위해 조합 독소 백신을 포함한다. 따라서, 일부 양상에서, 다량체 단백질은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10가지의 상이한 단백질로부터의 부분을 함유할 수 있다. 부분은 다량체 면역원성 폴리펩타이드를 생산하기 위한 성분으로서 사용될 수 있다.
백신을 생산하기 위해 사용되는 예시적인 다량체 및 성분은 이하의 표에 기재한다. Q-독소 및 BV1512를 암호화하는 핵산 서열뿐만 아니라 BV1420 및 BV1470에 대한 대안의 핵산 서열은 표시된 아미노산을 암호화하는 표준 코돈 전환 적절 축퇴 코돈을 이용하는 것이다.
추가적인 백신 작제물은 상이한 배향으로 상기 다양한 성분을 사용할 수 있다. 추가로, 이들 개시된 서열의 각각에 대해 적어도 90% 동일성을 갖는 단백질은 다량체 단백질을 생산하기 위한 성분으로서 사용될 수 있다.
링커
일부 양상에서, 링커는 다가 단백질에서 하나 이상의 단백질 사이에 사용될 수 있다. 일부 양상에서, 링커는 폴리-(Gly)n 링커이되, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20이다. 다른 양상에서, 링커는 GG, GGG 또는 GGGG(서열번호 26)이다. 또 다른 양상에서, 링커는 다이펩타이드, 트라이펩타이드 및 콰드리펩타이드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 다이펩타이드는 알라닌-세린(AS), 류신-글루탐산(LE), 세린-알기닌(SR)이다.
다가 항원은 대상체에 다중 독소를 방출하는 유기체에 대한 보호에 특히 적합하다. 예를 들어, 박테리아는 인간에서 질환을 야기하는 독소를 생산하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 본 개시내용의 1차적 초점은 클로스트리듐 디피실이지만; 본 개시내용의 다량체 폴리펩타이드는 다른 종으로부터 단백질 독소 부분을 이용하여 제조될 수 있다.
독소-생산 종은 클로스트리듐 퍼프린게스(C. perfringes), 클로스트리듐 보툴리늄(C. botulinum), 클로스트리듐 디피실 및 클로스트리듐 테타니(C. tetani)), 바실러스(예를 들어, 바실러스 안트라시스(B. anthracis)), 비브리오(예를 들어, 비브리오 콜레라), 시겔라 및 코리네박테리움(Corynebacterium)을 포함한다. 클로스트리듐 디피실은 독소 발생 균주에 의해 생산되는 2종의 장 독소, 즉, A 및 B를 방출한다. 독소 A는 최소 세포독성 활성을 갖는 장독소인 반면, 독소 B는 강력한 세포독소이지만 장독성 활성이 제한된다. CDT로서도 알려진 제3의 독소인 이원 독소는 또한 박테리아에 의해 생산된다. 독소 A 및 B를 암호화하는 서열은 공지되어 있다(Moncrief et al., Infect. Immun. 65:1105-1108 (1997); Barroso et al., Nucl. Acids Res. 18:4004 (1990); Dove et al. Infect. Immun. 58:480-488 (1990)). 이원 독소를 암호화하는 서열이 또한 공지되어 있다(수탁 번호 ABS57477, AAB67305, AAF81761).
병원균 감염에 대한 보호를 위한 본 개시내용의 유용성은 클로스트리듐 디피실에 대한 3가 단백질 백신에 의해 예시된다. 도 1은 2가지 예시적 다량체 단백질(BV1420 및 BV1470)의 구조를 나타낸다. 각각의 다량체는 클로스트리듐 디피실로부터의 3가지 독소 단백질, 즉, 독소 A(TcdA), 독소 B(TcdB) 및 이원 독소(CDTb)의 부분을 함유한다. 삼중 독소 1420은 또한 퓨린 절단 부위를 함유한다. 이들 단백질은 거대한 - 1800개 이상의 아미노산이며, 곤충 세포에서 발현될 때 사용 가능한 양의 단백질을 수득하는 것으로 이전에 예상되지 않았다. 그러나, 놀랍게도, 단백질은 둘 다 고수준으로 발현된다. 도 3 참조. 사실, 도 5로 나타내는 바와 같이, BV1470에 대한 수율은 269㎎/ℓ였다. 유사하게, BV1420에 대한 수율은 166㎎/ℓ였다.
정제된 다량체 단백질의 분석은 그들이 BV1420에 대해 약 16㎚ 및 BV1470에 대해 약 18㎚ 주변의 최대 직경을 갖는 나노입자 구조라는 것을 확인하였다. 특히, 도 7 및 도 8에 나타낸 직경의 분포는 다량체 단백질의 높은 백분율이 정제 후에 나노입자 구조로 남아있다는 것을 도시한다.
마우스에 BV1420 3가 나노입자를 투여하는 것은 모든 3가지 단백질에 대한 면역 반응이 얻어졌다는 것을 입증한다. 게다가, 도 13에 도시하는 바와 같이, 얻어진 면역 반응은 독소 A 및 이원 독소에 의한 치사 시험감염으로부터 100%의 마우스를 보호하였을 뿐만 아니라 독소 B에 의한 치사 시험감염에 반응한 마우스의 67% 내지 83%를 보호하였다. 대조적으로, 이원 독소 대조군의 2마리 마우스를 제외하고, PBS 대조군에서 마우스는 모두 사망하였다.
4가 독소는 또한 다량체 면역원성 펩타이드의 바람직한 유형이다. 도 20은 서열에 배열된 4개의 부분 또는 성분을 갖는 2개의 예시적 예를 나타낸다. 다량체의 실질적인 길이에도 불구하고, 양호한 단백질 생산이 얻어졌다. 도 22.
도 23은 제2 TcdB 유형으로부터 독소 부분의 첨가에 의한 3-독소 융합 단백질의 4가 독소로의 전환을 도시한다. 이들 두 단백질을 비교하는 것은 곤충 세포 발현이 고수준의 생산을 제공할 수 있다는 것을 나타낸다. 도 24A 내지 도 24D 참조.
따라서, 예시적인 다량체는 다양한 배향으로 조직화된 부분을 포함한다. 예를 들어, N-말단으로부터 시작해서 제1 부분은 TcdA 부분, TcdB 부분 또는 CDTb 부분일 수 있다. 제2 부분은 TcdA 부분, TcdB 부분 또는 CDTb 부분일 수 있다. 제3 부분은 TcdA 부분, TcdB 부분 또는 CDTb 부분일 수 있다. 제4 부분은, 존재한다면, TcdA 부분, TcdB 부분 또는 CDTb 부분일 수 있다. 따라서, 각각의 부분은 각각의 위치를 점유할 수 있다. 전형적으로, 항상 그러한 것은 아니지만, 두 인접한 부분은 동일한 유형의 독소로부터의 부분은 아니다. 바람직한 실시형태에서, N-말단 부분은 CDTb 부분이다.
분자 생물학 기법
본 명세서에 개시된 다가 단백질은 분자 생물학 접근을 통해 제조된다. 본 발명에 적용 가능한 분자 생물학 기법, 예컨대 클로닝, 돌연변이, 세포 배양물 등을 기재하는 일반적 문헌은 문헌[Berger and Kimmel, Guide to Molecular Cloning Techniques, Methods in Enzymology volume 152 Academic Press, Inc., San Diego, Calif. (Berger); Sambrook et al., Molecular Cloning--A Laboratory Manual (3rd Ed.), Vol. 1-3, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y., 2000 ("Sambrook") 및 Current Protocols in Molecular Biology, F. M. Ausubel et al., eds., Current Protocols, a joint venture between Greene Publishing Associates, Inc. and John Wiley & Sons, Inc., ("Ausubel")]을 포함한다. 이들 문헌은 돌연변이유발, 벡터, 프로모터 및, 예를 들어, PfCSP의 클로닝 및 돌연변이와 관련된 다수의 다른 적절한 주제의 사용 등을 기재한다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 융합 단백질 상에서 또는 융합단백질에서 발현된 단백질의 특징을 개선시키기 위한 또는 변경시키기 위한 단백질 조작 및 재조합 DNA 기법의 공지된 방법을 이용하는 것을 포함한다. 단백질 분자를 암호화하는 변이체 핵산을 생산하고/하거나 단리시키기 위해 그리고/또는 본 발명의 융합 단백질에서 또는 융합 단백질 상에서 단백질을 추가로 변형/돌연변이시키기 위해 다양한 유형의 돌연변이유발이 사용될 수 있다. 그들은 부위-지정, 무작위 점 돌연변이유발, 상동성 재조합(DNA 셔플링), 유라실 함유 주형을 이용하는 돌연변이유발, 올리고뉴클레오타이드-지시 돌연변이유발, 포스포로티오에이트-변형된 DNA 돌연변이유발, 갭핑 이중가닥 DNA를 이용하는 돌연변이유발 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 추가적인 적합한 방법은 점 미스매치 수선, 수선-결함 숙주 균주를 이용하는 돌연변이유발, 제한-선택 및 제한-정제, 결실 돌연변이유발, 총 유전자 합성에 의한 돌연변이유발, 이중-가닥 파손 수선 등을 포함한다. 예를 들어, 키메라 작제물을 수반하는 돌연변이유발이 또한 본 발명에 포함된다. 일 실시형태에서, 돌연변이유발은 천연 유래 분자 또는 변경된 또는 돌연변이된 천연 유래 분자의 공지된 정보, 예를 들어, 서열, 서열 비교, 물리적 특성, 결정 구조 등에 의해 가이드될 수 있다.
단백질의 클로닝 방법은 당업계에 공지되어 있다. 유전자는 벡터 내로의 DNA 삽입물로서 클로닝될 수 있다. 용어 "벡터"는 핵산이 유기체, 세포 또는 세포 성분 간에 증식 및/또는 전달될 수 있는 수단을 지칭한다. 벡터는 자체적으로 복제하거나 또는 숙주 세포의 염색체에 통합될 수 있는 플라스미드, 바이러스, 박테리오파지, 프로-바이러스, 파지미드, 트랜스포존, 인공 염색체 등을 포함한다. 벡터는 또한 자율적으로 복제하지 않는, 네이키드 RNA 폴리뉴클레오타이드, 네이키드 RNA 폴리뉴클레오타이드, 네이키드 DNA 폴리뉴클레오타이드, 동일한 가닥 내에서 DNA와 RNA 둘 다로 구성된 폴리뉴클레오타이드, 폴리-라이신-접합 DNA 또는 RNA, 펩타이드-접합 DNA 또는 RNA, 리포좀-접합 DNA 등일 수 있다. 모두는 아니지만, 다수의 통상적인 실시형태에서, 본 발명의 벡터는 플라스미드 또는 박미드(bacmid)이다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 융합 단백질의 형성을 유도하는 세포에서 발현될 수 있는 발현 벡터로 클로닝되는 키메라 분자를 포함하는 단백질을 암호화하는 뉴클레오타이드를 포함한다. "발현 벡터"는 발현뿐만 아니라 혼입된 핵산의 복제를 촉진시킬 수 있는 플라스미드와 같은 벡터이다. 전형적으로, 발현될 핵산은 프로모터 및/또는 인핸서에 "작동 가능하게 연결"되고, 프로모터 및/또는 인핸서에 의한 전사 조절 제어 처리된다. 일 실시형태에서, 뉴클레오타이드는 플라스모듐(Plasmodium) 단백질을 암호화한다(상기 논의한 바와 같음). 다른 실시형태에서, 발현 벡터는 바큘로바이러스 벡터이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 단백질은, 예를 들어, 특정 숙주에 대한 코돈 발현을 최적화하기 위해(인간 mRNA 내 코돈을 곤충 세포, 예컨대 Sf9 세포에 의해 바람직한 것으로 변화), 침묵 치환, 첨가 또는 결실을 생산하는 변경을 함유하는 돌연변이를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 모든 목적을 위해 전문이 참고로 편입된 미국 특허 공개 제2005/0118191호 참조.
추가로, 뉴클레오타이드는 정확한 암호화 영역이 클로닝되고 임의의 원치않는 돌연변이를 함유하지 않는다는 것을 보장하도록 서열분석될 수 있다. 뉴클레오타이드는 임의의 세포에서 발현을 위해 발현 벡터(예를 들어, 바큘로바이러스)에 서브클로닝될 수 있다. 상기는 단백질이 클로닝될 수 있는 방법의 유일한 한 가지의 예이다. 당업자는 추가적인 방법이 사용될 수 있다는 것을 이해한다.
숙주 세포
곤충 세포 발현 시스템에서 고수준의 발현이 얻어졌다. 곤충 세포의 비제한적 예는, 스포돕테라 프루기페르다(Sf) 세포, 예를 들어, Sf9, Sf21, 트리코플루시아 니(Trichoplusia ni) 세포, 예를 들어, 하이 파이브(High Five) 세포, 및 초파리(Drosophila) S2 세포이다.
벡터, 예를 들어, 융합 단백질을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 벡터는 당업계에 잘 공지된 방법에 따라 숙주 세포에 형질감염될 수 있다. 예를 들어, 진핵 세포에 핵산을 도입하는 것은 인산칼슘 공동 침전, 전기천공법, 미량주사법, 리포펙션, 및 폴리아민 형질감염 시약을 사용하는 형질감염에 의해 달성될 수 있다. 일 실시형태에서, 벡터는 재조합 바큘로바이러스이다.
나노입자 생산
나노입자는 재조합 단백질이 발현되는 조건 하에 발현 벡터에 의해 형질전환된 숙주 세포를 성장시킴으로써 생산될 수 있다. 일 양상에서, 다가 단백질을 생산하는 방법은 단백질을 암호화하는 벡터를 적합한 숙주 세포에 형질감염시키는 단계 및 나노입자 형성을 허용하는 조건하에 단백질을 발현시키는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 진핵 세포는 효모, 곤충, 양서류, 조류 또는 포유류 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다. 적절한 성장 조건의 선택은 당업계 또는 당업자의 기술 내이다.
숙주 세포를 성장시키는 방법은 회분식, 유가 배양, 연속 배양 및 관류 세포 배양 기법을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 세포 배양물은 정제 및 단리를 위해 세포가 증식하고 단백질(예를 들어, 재조합 단백질)을 발현시키는 생물반응기(발효 챔버) 내 세포의 성장 및 증식을 의미한다. 전형적으로, 세포 배양물은 생물반응기에서 멸균, 제어된 온도 및 대기 조건 하에 수행된다. 생물반응기는 환경 조건, 예컨대 온도, 대기, 교반 및/또는 pH가 모니터링될 수 있는 세포를 배양시키기 위해 사용되는 챔버이다. 일 실시형태에서, 생물반응기는 스테인레스강 챔버이다. 다른 실시형태에서, 생물반응기는 사전멸균된 플라스틱 백(예를 들어, 셀백(Cellbag)(등록상표), 뉴저지주 브리지워터에 소재한 웨이브 바이오테크(Wave Biotech))이다. 다른 실시형태에서, 사전 멸균된 플라스틱 백은 약 50ℓ 내지 1000ℓ의 백이다.
나노입자의 세정제 추출 및 정제
나노입자는 세정제를 사용하여 숙주 세포로부터 채취될 수 있다. 적합한 세정제는 비온성 계면활성제를 포함한다. 예를 들어, 비이온성 계면활성제는 비스(폴리에틸렌 글리콜 비스[이미다졸카보닐]), 노녹시놀-9, 비스(폴리에틸렌 글리콜 비스[이미다졸릴 카보닐]), Brij(등록상표) 35, Brij(등록상표) 56, Brij(등록상표) 72, Brij(등록상표) 76, Brij(등록상표) 92V, Brij(등록상표) 97, Brij(등록상표) 58P, 크레모포(Cremophor)(등록상표) EL, 데카에틸렌글리콜 모노도데실 에터, N-데칸오일-N-메틸글루카민, n-데실 알파-D 글루코피라노사이드,데실 베타-D-말토피라노사이드, n-도데칸오일-N-메틸글루카마이드, n도데실 알파-D-말토사이드, n-도데실 베타-D-말토사이드, n-도데실 베타-D-말토사이드, 헵타에틸렌 글리콜 모노데실 에터, 헵타에틸렌 글리콜 모노도데실 에터, 헵타에틸렌 글리콜 모노테트라데실 에터, n-헥사데실 베타-D-말토사이드, 헥사에틸렌 글리콜 모노도데실 에터, 헥사에틸렌 글리콜 모노헥사데실 에터, 헥사에틸렌 글리콜 모노옥타데실 에터, 헥사에틸렌 글리콜 모노테트라데실 에터, 이게팔(Igepal) CA-630, 이게팔 CA-630, 메틸-6-0-(N-헵틸카바모일)-알파-D-글루코피라노사이드, 노나에틸렌 글리콜 모노도데실 에터, N-노나노일-N-메틸글루카민, N-노나노일-N-메틸글루카민, 옥타에틸렌 글리콜 모노데실 에터, 옥타에틸렌 글리콜모노도데실 에터, 옥타에틸렌 글리콜 모노헥사데실 에터, 옥타에틸렌 글리콜 모노옥타데실 에터, 옥타에틸렌 글리콜 모노테트라데실 에터, 옥틸-베타-D 글루코피라노사이드, 펜타에틸렌 글리콜 모노데실 에터, 펜타에틸렌 글리콜 모노도데실 에터, 펜타에틸렌 글리콜 모노헥사데실 에터, 펜타에틸렌 글리콜 모노헥실 에터, 펜타에틸렌 글리콜 모노옥타데실 에터, 펜타에틸렌 글리콜 모노옥틸 에터, 폴리에틸렌 글리콜 다이글리시딜 에터, 폴리에틸렌 글리콜 에터 W-1, 폴리옥시에틸렌 10 트라이데실 에터, 폴리옥시에틸렌 100 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 20 아이소헥사데실 에터, 폴리옥시에틸렌 20 올레일 에터, 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 50 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 8 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 비스(이미다졸릴 카보닐), 폴리옥시에틸렌 25 프로필렌 글리콜 스테아레이트, 퀼라야 껍질로부터의 사포닌, 스팬(Span)(등록상표) 20, 스팬(등록상표) 40, 스팬(등록상표) 60, 스팬(등록상표) 65, 스팬(등록상표) 80, 스팬(등록상표) 85, 터지톨(Tergitol) 타입 15-S-12, 터지톨 타입 15-S-30, 터지톨 타입 15-S-5, 터지톨 타입 15-S-7, 터지톨 타입 15-S-9, 터지톨 타입 NP-10, 터지톨 타입 NP-4, 터지톨 타입 NP-40, 터지톨 타입 NP-7, 터지톨 타입 NP-9, 터지톨 타입 TMN-10, 터지톨 타입 TMN-6, 테트라데실-베타-D-말토사이드, 테트라에틸렌 글리콜 모노데실 에터, 테트라에틸렌 글리콜 모노도데실 에터, 테트라에틸렌 글리콜 모노테트라데실 에터, 트라이에틸렌 글리콜 모노데실 에터, 트라이에틸렌 글리콜 모노도데실 에터, 트라이에틸렌 글리콜 모노헥사데실 에터, 트라이에틸렌 글리콜 모노옥틸 에터, 트라이에틸렌 글리콜 모노테트라데실 에터, 트리톤(Triton) CF-21, 트리톤 CF-32, 트리톤 DF-12, 트리톤 DF-16, 트리톤 GR-5M, 트리톤 QS-15, 트리톤 QS-44, 트리톤 X-100, 트리톤 X-102, 트리톤 X-15, 트리톤 X- 151, 트리톤 X-200, 트리톤 X-207, 트리톤(등록상표) X-100, 트리톤(등록상표) X-114, 트리톤(등록상표) X-165, 트리톤(등록상표) X-305, 트리톤(등록상표) X-405, 트리톤(등록상표) X-45, 트리톤(등록상표) X-705-70, 트윈(TWEEN)(등록상표) 20, 트윈(등록상표) 21, 트윈(등록상표) 40, 트윈(등록상표) 60, 트윈(등록상표) 61, 트윈(등록상표) 65, 트윈(등록상표) 80, 트윈(등록상표) 81, 트윈(등록상표) 85, 틸록사폴, n-운데실 베타-D-글루코피라노사이드, 이의 반합성 유도체, 또는 이들의 조합물일 수 있다. 터지톨 NP-9는 바람직한 세정제이다.
일단 숙주 세포가 48 내지 72시간 동안 성장되었으면, 세포는 배지로부터 단리되고, 세포막을 용해하기 위해 세정제-함유 용액이 첨가되어 세정제 추출물 중에서 나노입자를 방출한다. 세정제는 약 0.1% 내지 약 1.0%의 최종 농도로 첨가될 수 있다. 예를 들어, 농도는 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.5%, 약 0.7%, 약 0.8%, 또는 약 1.0%일 수 있다. 소정의 양상에서, 범위는 약 0.1% 내지 약 0.3%일 수 있다. 바람직하게는, 농도는 약 0.2%이다.
이어서, 나노입자는 이의 완전함을 보존하는 방법, 예컨대 원심분리를 이용하여 단리될 수 있다. 일부 양상에서, 염화세슘, 수크로스 및 아이오딕산올을 이용하는 것과 같은 구배 원심분리가 사용될 수 있다. 다른 기법, 예컨대 표준 정제 기법(예를 들어 교환 및 겔 여과 크로마토그래피를 포함)이 대안으로서 또는 추가로 사용될 수 있다.
일 양상에서, 세정제 추출물은 다중 칼럼에 순차적으로 첨가된다. 예를 들어, 제1 칼럼은 이온 크로마토그래피 칼럼, 예컨대 TMAE일 수 있고, 제2 칼럼은 소수성 상호작용 칼럼, 예컨대 페닐 HP일 수 있고, 그리고 제3 칼럼은 강한 음이온 교환 칼럼, 예컨대 소스 30Q 칼럼일 수 있다. 증가된 순도는 3단계 절차를 반복함으로써 얻어질 수 있다.
다음은 단백질을 단리시키고 정제하기 위한 일반적 절차를 제공한다. 당업자는 이용될 수 있는 변화가 있다는 것을 이해할 것이다.
세포가 성장하고 (예를 들어, 125㎖ 플라스크로부터 50ℓ 웨이브 백으로) 증식함에 따라 Sf9 세포(비감염)를 진탕 플라스크에 파종하여, 세포를 확장시키고 규모를 확장시킴으로써 생산이 개시된다. 세포를 성장하기 위해 사용되는 배지는 적절한 세포주(바람직하게는 무혈청 배지, 예를 들어, 곤충 배지 ExCell-420, JRH)에 대해 제형화된다. 다음에, 세포는 가장 효율적인 감염 다중도(예를 들어, 약 1 내지 약 3개의 플라크 형성 단위/세포)에서 재조합 바큘로바이러스로 감염된다. 일단 감염이 일어나면, 융합 단백질(및 선택적으로 다른 면역원)은 바이러스 게놈으로부터 발현된다. 보통, 세포가 성장의 대수기 중간에 있고(4 내지 8 × 106개의 세포/㎖) 적어도 약 90% 생존할 때, 감염이 가장 효율적이다.
본 개시내용의 단백질은 감염 후 대략 48시간 내지 96시간에 채취될 수 있다. 일부 양상에서, 채취는 약 48시간, 약 72시간 또는 약 48시간 내지 약 72시간에 일어날 수 있다. 전형적으로, 채취는 세포 배양물 배지 내 VLP 수준이 최대 근처이지만 광대한 세포 용해 전일 때에 일어난다. 색소 배제 검사에 의해 나타낸 바와 같이, 채취 시 Sf9 세포 밀도 및 생존도는 약 0.5×106개의 세포/㎖ 내지 약 1.5 ×106개의 세포/㎖이고 적어도 20% 생존도일 수 있다.
입자를 가용화하기 위해, 세포 배양물에 0.2% NP9/25mM 트리스/50mM NaCl/pH8.0의 최종 농도로 터지톨 NP9를 직접 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시키고, 이어서, 용해물을 9000g으로 30분 동안 2회 원심분리시켰다. 나노입자를 함유하는 상청액을 수집하였다. 이어서, 상청액을 완충제 A 중에 첨가하고 나서, 완충제 B 중에 용리시킨다(완충제 A: 25mM 트리스 pH 8.0/50mM NaCl 완충제 B: 25mM 트리스 pH 8.0/1M NaCl). 용리액을 페닐 HP 칼럼(완충제 A: 350mM Na-시트르산염/25mM 트리스 pH7.5 및 완충제 B: 5mM 트리스 pH8.0)에 적용하고, 이어서, 소스 30Q 칼럼에 적용한다(완충제 A: 25mM 트리스 pH8.0/250mM NaCl 완충제 B: 25mM 트리스 pH8.0/1M NaCl). 생성물을 함유하는 풀링된 분획을 2 마이크론 필터에 통과시킨다. 도 8 내지 10 참조.
상기 기재한 절차는 150㎎/ℓ 내지 약 300㎎/ℓ의 수율로 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 약 98%의 순도를 가능하게 한다. 순도는 총 단백질을 나타내는 겔 기반 접근에 의해 측정될 수 있다.
원한다면, 무손상 바큘로바이러스는 비활성화될 수 있다. 비활성화는 화학적 방법, 예를 들어, 포말린 또는 β-프로피오락톤(BPL)에 의해 달성될 수 있다. 무손상 바큘로바이러스의 제거 및/또는 비활성화는 또한 상기 예시된 바와 같은 당업계에 공지된 선택적 침전 및 크로마토그래피 방법을 이용함으로써 대체로 달성될 수 있다. 비활성화 방법은 약 25℃ 내지 약 27℃에서 3시간 동안 0.2%의 BPL 중에서 VLP를 함유하는 샘플을 인큐베이션시키는 단계를 포함한다. 바큘로바이러스는 또한 4℃에서 3일 동안, 이어서, 37℃에서 1시간 동안 0.05% BPL에서 VLP를 함유하는 샘플을 인큐베이션시킴으로써 비활성화될 수 있다.
상기 기법은, 예를 들어, T-플라스크, 진탕-플라스크, 스피너 보틀로부터 산업적 규모의 생물반응기까지의 다양한 규모에 걸쳐 실행될 수 있다. 생물반응기는 스테인레스강 탱크 또는 사전 멸균된 플라스틱 백(예를 들어, 뉴저지주 브리지워터에 소재한 웨이브 바이오테크에 의해 판매되는 시스템) 중 하나를 포함할 수 있다. 당업자는 특정 환경에 대해 가장 바람직한 것을 알 것이다.
단백질 크기 및 수율
본 명세서에 개시된 방법을 이용하는 다량체 단백질에 대한 수율은 주목할 만하다. 일부 경우에, 수율은 약 150㎎/ℓ 내지 약 300㎎/ℓ이다. 일부 실시형태에서, 수율은 약 40㎎/ℓ, 약 60㎎/ℓ, 약 80㎎/ℓ, 약 100㎎/ℓ, 약 150㎎/ℓ, 약 200㎎/ℓ, 약 250㎎/ℓ, 또는 약 300㎎/ℓ이다. 특정 양상에서, 수율은 약 40㎎/ℓ 내지 약 300㎎/ℓ, 약 80㎎/ℓ 내지 약 250㎎/ℓ 또는 약 100㎎/㎖ 내지 약 300㎎/ℓ의 범위이다.
본 명세서에 개시된 거대 다량체 단백질은 전형적으로 약 1500 내지 2500개의 아미노산의 범위이다. 일부 양상에서, 그들은 약 1500 내지 약 2000개의 아미노산의 범위이다. 다른 양상에서, 그들은 약 1800 내지 약 2000개의 아미노산의 범위이다.
다량체 단백질은 전형적인 직경이 약 11㎚ 내지 약 35㎚인 나노입자를 형성한다. 직경 범위는 약 15㎚ 내지 약 25㎚일 수 있다. 이들 범위에서 다량체 단백질 나노입자의 예시적 예는 도 9에 나타낸다.
중요하게는, 단백질이 크다고 해도, 그들은 가용성으로 남아있다. 예를 들어, 정제된 다량체 단백질은 약 80% 가용성, 약 85% 가용성, 약 90% 가용성, 약 95% 가용성, 약 97% 가용성 또는 약 99% 가용성일 수 있다. 일부 양상에서, 용해도는 약 90% 내지 약 99% 또는 약 90% 내지 약 95%이다.
변형된 항원 및 폴리펩타이드
본 명세서에 개시된 항원은 해당 항원의 변형 및 돌연변이체를 포함한다. 소정의 양상에서, 항원은 개시된 항원에 대한 동일성을 공유할 수 있다. 일반적으로, 그리고 구체적으로 동정된 항원과 관련하여 구체적으로 정의되지 않는 한, 동일성 백분율은 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97% 또는 적어도 98%일 수 있다. 동일성 백분율은 디폴트 매개변수를 이용하여 www.ebi.ac.uk/Tools/msa/clustalo에서 이용 가능한 정렬 프로그램 클러스탈 오메가(Clustal Omega)를 이용하여 계산될 수 있다.
특정 양상에서, 나노입자에 함유된 단백질은 해당 단백질로 이루어진다. 다른 양상에서, 나노입자에 함유된 단백질은 해당 단백질을 포함한다. 단백질 그 자체에 대한 확장은 다양한 목적을 위한 것일 수 있다.
일부 양상에서, 항원은 N-말단, C-말단, 또는 둘 다에서 연장될 수 있다. 일부 양상에서, 연장은 정제 또는 검출과 같은 기능에 유용한 태그이다. 일부 양상에서 태그는 에피토프를 함유한다. 예를 들어, 태그는 폴리글루타메이트 태그, FLAG-태그, HA-태그, 폴리His-태그(약 5 내지 10개의 히스티딘을 가짐), Myc-태그, 글루타티온-S-트랜스퍼라제-태그, 녹색 형광 단백질-태그, 말토스 결합 단백질-태그, 티오레독신-태그 또는 Fc-태그일 있다. 다른 양상에서, 확장은 발현을 향상시키기 위해 단백질에 융합된 N-말단의 신호 펩타이드일 수 있다. 이러한 신호 펩타이드는 종종 세포에서 발현 동안 절단되지만, 일부 나노입자는 무손상 신호 펩타이드를 갖는 항원을 함유할 수 있다. 따라서, 나노입자가 항원을 포함할 때, 항원은 확장을 함유할 수 있고, 따라서 나노입자에 혼입될 때 융합 단백질일 수 있다. 서열에 대한 동일성을 계산하기 위한 목적을 위해, 확장이 포함되지 않는다. 일부 양상에서, 항원은 절단될 수 있다. 예를 들어, N-말단은 약 10개의 아미노산, 약 30개의 아미노산, 약 50개의 아미노산, 약 75개의 아미노산, 약 100개의 아미노산, 또는 약 200개의 아미노산에 의해 절단될 수 있다. 예를 들어, C-말단은 약 10개의 아미노산, 약 30개의 아미노산, 약 50개의 아미노산, 약 75개의 아미노산, 약 100개의 아미노산, 또는 약 200개의 아미노산에 의해 절단될 수 있다.
약제학적 조성물
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 다량체 단백질 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 없이 대상체에게 투여될 수 있는 임의의 약제학적 제제를 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 또한 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 일반적으로 안전하고 비독성이며, 수의학뿐만 아니라 인간 약제 용도에 허용 가능한 약제학적 조성물을 제조하는 데 유용한 임의의 부형제이다.
본 명세서에서 유용한 약제학적 조성물은 그 자체가 조성물을 받는 척추동물에게 해로운 면역 반응의 생성을 유도하지 않는 임의의 약제학적 제제를 포함하고, 그리고 과도한 독성 없이 투여될 수 있는 임의의 적합한 희석제 또는 부형제를 비롯한 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 면역원; 예를 들어 다량체 융합 단백질을 함유한다.
일부 양상에서, 제형은 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 완충 식염수, 덱스트로스, 물, 글리세롤, 멸균 등장 수성 완충제 및 이들의 조합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 약제학적으로 허용 가능한 담체 희석제 및 다른 부형제의 철저한 논의는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co. N.J. current edition)]에 제공된다. 제형은 투여 방식에 적합하게 될 수 있다. 예시적 실시형태에서, 제형은 인간에 대한 투여에 적합하고, 멸균, 비미립자 및/또는 비발열원이다.
조성물은 또한 습윤제 또는 유화제 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다. 조성물은 재구성에 적합한(예를 들어, 물 또는 식염수를 이용) 고체 형태, 예컨대 동결건조 분말, 액체 용액, 현탁액, 에멀션, 정제, 알약, 캡슐, 지속 방출 제형 또는 분말일 수 있다. 경구 제형은 표준 담체, 예컨대 약제학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 셀룰로스, 탄산마그네슘 등을 포함할 수 있다.
아쥬반트
특정 조성물의 면역원성은 아쥬반트로서 알려진 면역 반응의 비특이적 자극제의 사용에 의해 향상될 수 있다. 아쥬반트는 항원에 대한 면역원의 일반화된 증가를 촉진시키기 위해 실험적으로 사용되었다(예를 들어, 미국 특허 제4,877,611호). 면역화 프로토콜은 수 년 동안 반응을 자극하기 위해 아쥬반트를 사용하였고, 이렇게 해서 아쥬반트는 당업자에게 잘 공지되어 있다. 일부 아쥬반트는 항원이 제시되는 방법에 영향을 미친다. 예를 들어, 단백질 항원이 알륨에 의해 침전될 때 면역 반응은 증가된다. 항원의 유화는 또한 항원 제시의 지속기간을 연장시킨다. 본 명세서에 모든 목적을 위해 전문이 참고로 편입된 문헌[Vogel et al., "A Compendium of Vaccine Adjuvants and Excipients (2nd Edition)"]에 기재된 임의의 아쥬반트의 포함은 본 개시내용의 범주 내에서 생각된다.
예시적인 아쥬반트는 완전 프로인트 아쥬반트(사멸된 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)를 함유하는 면역 반응의 비특이적 자극제), 불완전 프로인트 아쥬반트 및 수산화알루미늄 아쥬반트를 포함한다. 다른 아쥬반트는 2% 스쿠알렌/트윈(등록상표) 80 에멀션 중에 GMCSP, BCG, MDP 화합물, 예컨대 투르(thur)-MDP 및 노르-MDP, CGP(MTP-PE), 지질 A 및 모노포스포릴 지질 A(MPL), MF-59, 박테리아로부터 추출된 3가지의 성분을 함유하는 RIBI, MPL, 트레할로스 다이마이콜레이트(TDM) 및 세포벽 골격(CWS)을 포함한다. 다른 바람직한 양상에서, 알륨, 예컨대 2% 알루미늄하이드로겔(Al(OH)3)이 사용된다. 일부 양상에서, 아쥬반트는 파우시라멜라(paucilamellar) 지질 소포; 예를 들어, 노바솜즈(Novasomes)(등록상표)일 수 있다. 노바솜즈(등록상표)는 약 100㎚ 내지 약 500㎚ 범위의 파우시라멜라 비인지질 소수포이다. 그들은 Brij 72, 콜레스테롤, 올레산 및 스쿠알렌을 포함한다. 노바솜즈는 효과적인 아쥬반트인 것으로 나타났다(미국 특허 제5,629,021호, 제6,387,373호 및 제4,911,928호 참조).
사포닌 아쥬반트
사포닌을 함유하는 아쥬반트는 또한 본 명세서에 개시된 면역원과 조합될 수 있다. 사포닌은 퀼라야 사포나리아 몰리나(Quillaja saponaria Molina) 나무의 껍질로부터 유래된 글리코사이드이다. 전형적으로, 사포닌은 다중 분획을 초래하는 다단계 정제 과정을 이용하여 제조된다. 본 명세서에 사용되는 용어 "퀼라야 사포나리아 몰리나로부터의 사포닌 분획"은 퀼라야 사포나리아의 반정제된 또는 정의된 사포닌 분획 또는 이들의 실질적으로 순수한 분획을 기재하기 위해 일반적으로 사용된다.
사포닌 분획
사포닌 분획을 생산하기 위한 몇몇 접근은 적합하다. 분획 A, B 및 C는 미국 특허 제6,352,697호에 기재되어 있고, 다음과 같이 제조될 수 있다. Quil A로부터의 친유성 분획, 조질의 수성 퀼라야 사포나리아 몰리나 추출물은 크로마토그래피에 의해 분리되며, 친유성 분획을 회수하기 위해 수 중에서 70% 아세토나이트릴로 용리된다. 이어서, 이 친유성 분획은 산성수 중에서 25% 내지 60% 아세토나이트릴의 구배를 이용하는 용리로 세미-분취 HPLC에 의해 분리된다. 본 명세서에서 "분획 A" 또는 "QH-A"로 지칭되는 분획은 대략 39% 아세토나이트릴에서 용리되는 분획이거나 또는 이에 대응한다. 본 명세서에서 "분획 B" 또는 "QH-B"로서 지칭되는 분획은 대략 47% 아세토나이트릴에서 용리되는 분획이거나 또는 이에 대응한다. 본 명세서에서 "분획 C" 또는 "QH-C"로서 지칭되는 분획은 대략 49% 아세토나이트릴에서 용리되는 분획이거나 또는 이에 대응한다. 분획의 정제에 관한 추가적인 정보는 미국 특허 제5,057,540호에서 발견된다. 본 명세서에 기재되는 바와 같이 제조할 때, 퀼라야 사포나리아 몰리나의 분획 A, B 및 C는 각각 정의 가능한 특성을 갖는 화학적으로 밀접하게 관련된 분자의 그룹 또는 패밀리를 나타낸다. 그들이 얻어진 크로마토그래피 조건은 용리 프로파일 및 생물학적 활성에 관한 배취-대-배취(batch-to-batch) 재현성과 고도로 일치되는 것이다.
다른 사포닌 분획이 기재되었다. 분획 B3, B4 및 B4b는 유럽 특허 제0436620호에 기재되어 있다. 분획 QA1-QA22는 유럽 특허 제03632279B2호(Q-VAC(노르-피드(Nor-Feed), AS 덴마크(AS Denmark)), 퀼라야 사포나리아 몰리나 스파이코사이드(Spikoside)(스웨덴 웁살라 756 51 울투날렌 2B에 소재한 이스코노바 AB))에 기재되어 있다. 유럽 특허 제0 3632 279 B2호의 분획 QA-1, QA-2, QA-3, QA-4, QA-5, QA-6, QA-7, QA-8, QA-9, QA-10, QA-11, QA-12, QA-13, QA-14, QA-15, QA-16, QA-17, QA-18, QA-19, QA-20, QA-21 및 QA-22, 특히, QA-7, QA-17, QA-18 및 QA-21이 사용될 수 있다. 그들은 유럽 특허 제0 3632 279 B2호, 특히 6 페이지에서 그리고 8 및 9 페이지의 실시예 1에 기재된 바와 같이 얻어진다.
본 명세서에 기재되고 아쥬반트를 형성하기 위해 사용되는 사포닌 분획은 종종 실질적으로 순수한 분획이며; 즉, 분획은 다른 물질로부터의 오염의 존재가 실질적으로 없다. 특정 양상에서, 실질적으로 순수한 사포닌 분획은 40중량%까지, 30중량%까지, 25중량%까지, 20중량%까지, 15중량%까지, 10중량%까지, 7중량%까지, 5중량%까지, 2중량%까지, 1중량%까지, 0.5중량%까지 또는 0.1중량%까지의 다른 화합물, 예컨대 다른 사포닌 또는 다른 아쥬반트 물질을 함유할 수 있다.
ISCOM 구조
사포닌 분획은 ISCOM(면역 자극 복합체(Immune Stimulating COMplex))로서 지칭되는 케이지-유사 입자의 형태로 투여될 수 있다. ISCOM은 유럽 특허 제0109942B1호, 유럽 특허0242380B1호 및 유럽 특허 제0180546 B1호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 특정 실시형태에서, 수송 및/또는 패신저 항원은 유럽 특허 제9600647-3호(PCT/SE97/00289)에 기재된 바와 같이 사용될 수 있다.
기질 아쥬반트
일부 양상에서, ISCOM은 ISCOM 기질 복합체이다. ISCOM 기질 복합체는 적어도 하나의 사포닌 분획 및 지질을 포함한다. 지질은 적어도 스테롤, 예컨대 콜레스테롤이다. 특정 양상에서, ISCOM 기질 복합체는 또한 인지질을 함유한다. ISCOM 기질 복합체는 또한 1종 이상의 다른 면역자극(아쥬반트-활성) 물질(반드시 글리코사이드는 아님)을 함유할 수 있고, 유럽 특허 제0436620B1호에 기재된 바와 같이 생산될 수 있다.
다른 양상에서, ISCOM은 ISCOM 복합체이다. ISCOM 복합체는 적어도 1종의 사포닌, 적어도 1종의 지질 및 적어도 한 종류의 항원 또는 에피토프를 함유한다. ISCOM 복합체는 항원의 일부가 입자에 통합되도록 세정제 처리에 의해 회합되는 항원을 함유한다. 대조적으로, ISCOM 기질은 항원과 혼합물로서 제형화되고, ISCOM 기질 입자와 항원 사이의 회합은 정전기성 및/또는 소수성 상호작용에 의해 매개된다.
일 실시형태에 따르면, ISCOM 기질 복합체 또는 ISCOM 복합체에 통합된 사포닌 분획, 또는 또한 ISCOM 또는 ISCOM 기질 복합체에 통합되거나 또는 이와 혼합되는 적어도 1종의 추가적인 아쥬반트는 퀼라야 사포나리아의 분획 A, 분획 B 또는 분획 C, 퀼라야 사포나리아의 반정제된 제제, 퀼라야 사포나리아의 정제된 제제 또는 임의의 정제된 부분-분획, 예를 들어, QA 1-21로부터 선택된다.
특정 양상에서, 각각의 ISCOM 입자는 적어도 2개의 사포닌 분획을 함유할 수 있다. 상이한 사포닌 분획의 중량%의 임의의 농도가 사용될 수 있다. 임의의 두 분획의 중량%의 임의의 조합이 사용될 수 있다. 예를 들어, 입자는 분획 A의 임의의 중량% 및 다른 사포닌 분획, 예컨대 각각 조질의 사포닌 분획 또는 분획 C의 임의의 중량%를 함유할 수 있다. 따라서, 특정 양상에서, 각각의 ISCOM 기질 입자 또는 각각의 ISCOM 복합체 입자는 0.1 내지 99.9중량%, 5 내지 95중량%, 10 내지 90중량% 15 내지 85중량%, 20 내지 80중량%, 25 내지 75중량%, 30 내지 70중량%, 35 내지 65중량%, 40 내지 60중량%, 45 내지 55중량%, 40 내지 60중량%, 또는 50중량%의 1종의 사포닌 분획, 예를 들어, 분획 A를 함유하고, 나머지는 다른 사포닌, 예를 들어, 임의의 조질의 분획 또는 임의의 다른 분획, 예를 들어, 분획 C의 각각의 경우에 100%까지를 함유할 수 있다. 중량은 사포닌 분획의 총 중량으로서 계산된다. ISCOM 기질 복합체 및 ISCOM 복합체 아쥬반트의 예는 미국 특허 출원 공개 제2013/0129770호에 개시되어 있다.
특정 실시형태에서, ISCOM 기질 또는 ISCOM 복합체는 5 내지 99중량%의 하나의 분획, 예를 들어, 분획 A를 포함하고, 나머지는 100중량%까지의 다른 분획, 예를 들어, 조질의 사포닌 분획 또는 분회기 C를 포함한다. 중량은 사포닌 분획의 총 중량으로서 계산된다.
다른 실시형태에서, ISCOM 기질 또는 ISCOM 복합체는 40중량% 내지 99중량%의 한 가지 분획, 예를 들어, 분획 A 및 1중량% 내지 60중량%의 다른 분획, 예를 들어, 조질의 사포닌 분획 또는 분획 C을 포함한다. 중량은 사포닌 분획의 총 중량으로서 계산된다.
또 다른 실시형태에서, ISCOM 기질 또는 ISCOM 복합체는 70중량% 내지 95중량%의 한 가지의 분획, 예를 들어, 분획 A, 및 30중량% 내지 5중량%의 다른 분획, 예를 들어, 조질의 사포닌 분획, 또는 분획 C를 포함한다. 중량은 사포닌 분획의 총 중량으로서 계산된다. 다른 실시형태에서, 퀼라야 사포나리아 몰리나로부터의 사포닌 분획은 QA 1-21 중 임의의 하나로부터 선택된다.
사포닌 분획의 혼합물을 함유하는 입자에 추가로, ISCOM 기질 입자 및 ISCOM 복합체 입자는 각각 단지 하나의 사포닌 분획을 이용하여 형성될 수 있다. 본 명세서에 개시된 조성물은 다중 입자를 함유할 수 있되, 각각의 입자는 단지 하나의 사포닌 분획을 함유한다. 즉, 소정의 조성물은 한 가지 이상의 상이한 유형의 ISCOM-기질 복합체 입자 및/또는 한 가지 이상의 상이한 유형의 ISCOM 복합체 입자를 함유할 수 있으며, 각각의 개개 입자는 퀼라야 사포나리아 몰리나로부터의 하나의 사포닌 분획을 함유하되, 하나의 복합체 중의 사포닌 분획은 다른 복합체 입자 중의 사포닌 분획과 상이하다.
특정 양상에서, 한 가지 유형의 사포닌 분획 또는 조질의 사포닌 분획은 하나의 ISCOM 기질 복합체 또는 입자에 통합될 수 있고, 다른 유형의 실질적으로 순수한 사포닌 분획, 또는 조질의 사포닌 분획은 다른 ISCOM 기질 복합체 또는 입자에 통합될 수 있다. 조성물 또는 백신은 적어도 두 유형의 복합체 또는 입자를 포함할 수 있는데, 각각의 유형은 물리적으로 별개의 입자에 통합되는 한 가지 유형의 사포닌을 가진다.
조성물에서, ISCOM 기질 복합체 입자 및/또는 ISCOM 복합체 입자의 혼합물이 사용될 수 있는데, 이때 하나의 사포닌 분획 퀼라야 사포나리아 몰리나 및 다른 사포닌 분획 퀼라야 사포나리아 몰리나는 상이한 ISCOM 기질 복합체 입자 및/또는 ISCOM 복합체 입자에 별개로 혼입된다.
각각 하나의 사포닌 분획을 갖는 ISCOM 기질 또는 ISCOM 복합체 입자는 중량%의 임의의 조합물로 조성물 중에 존재할 수 있다. 특정 양상에서, 조성물은 0.1% 내지 99.9중량%, 5% 내지 95중량%, 10% 내지 90중량%, 15% 내지 85중량%, 20% 내지 80중량%, 25% 내지 75중량%, 30% 내지 70중량%, 35% 내지 65중량%, 40% 내지 60중량%, 45% 내지 55중량%, 40 내지 60중량%, 또는 50중량%의 제1 사포닌 분획을 함유하는 ISCOM 기질 또는 복합체를 함유하고 남은 부분은 상이한 사포닌 분획을 함유하는 ISCOM 기질 또는 복합체로 구성될 수 있다. 일부 양상에서, 남아있는 부분은 하나 이상의 ISCOM 기질 또는 복합체이며, 여기서 각각의 기질 또는 복합체 입자는 하나의 사포닌 분획만을 함유한다. 다른 양상에서, ISCOM 기질 또는 복합체 입자는 하나 초과의 사포닌 분획을 함유할 수 있다.
바람직한 조성물에서, 제1 ISCOM 기질 중의 사포닌 분획은 분획 A("분획 A 기질")이고, 제2 ISCOM 기질 또는 ISCOM 복합체 입자 중의 사포닌 분획은 분획 C("분획 C 기질")이다. 따라서, 바람직한 조성물은 아쥬반트로서, 분획 A 기질 아쥬반트 및 분획 C 기질 아쥬반트를 포함한다. 조성물 중의 각각의 기질의 양은 다를 수 있다. 예를 들어, 분획 A 기질의 양은 약 80%(w/w), 약 85%(w/w), 약 90%(w/w), 약 92%(w/w) 또는 약 95%(w/w)일 수 있고, 나머지는 분획 C 기질이다. 적합한 85:15 분획 A 기질 및 분획 C 기질 조합물의 적합한 예는 매트릭스-엠(Matrix-M)(상표명)(스웨덴 웁살라에 소재한 노바백스 AB(Novavax AB)), 분획 A 기질과 분획 C 기질의 약 85 내지 약 15 비의 혼합물이다.
다른 사포닌 분획, 예컨대 QS-7 및 QS-21 분획, 그들의 생산 및 그들의 용도는 미국 특허 제5,057,540호; 제6,231,859호; 제6,352,697호; 제6,524,584호; 제 6,846,489호; 제7,776,343호 및 제8,173,141호에 기재되어 있다. 이들 분획은 본 명세서에 개시된 방법 및 조성물에서 사용될 수 있다.
면역 자극제
본 개시내용의 조성물은 또한 "면역 자극제"와 함께 제형화될 수 있다. 이들은 면역계의 반응을 증가시키기 위한 신체 자체의 화학적 전령(사이토카인)이다. 면역 자극제는 면역자극, 면역강화 및 전염증 활성을 갖는 다양한 사이토카인, 림포카인 및 케모카인, 예컨대 인터류킨(예를 들어, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-12, IL-13); 성장 인자(예를 들어, 과립구-대식세포(GM)-집락 자극 인자(CM); 및 다른 면역 자극 분자, 예컨대 대식세포 염증 인자, Flt3 리간드, B7.1; B7.2 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 면역자극 분자는 본 개시내용의 조성물과 동일한 제형으로 투여될 수 있거나, 또는 별개로 투여될 수 있다. 단백질 또는 단백질을 암호화하는 발현 벡터 중 하나는 면역자극 효과를 생산하도록 투여될 수 있다. 따라서, 일 실시형태에서, 본 개시내용은 아쥬반트 및/또는 면역 자극제를 포함하는 항원 및 백신 제형을 포함한다.
면역 반응을 유도하는 방법
또한 병원균에 대해 면역 반응을 유발하는 방법이 본 개시내용에 제공된다. 상기 방법은 대상체에 면역학적 유효량의 다량체 단백질을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 수반한다. 면역학적 유효량의 본 개시내용의 조성물의 투여는 융합 단백질 상에 존재하는 에피토프에 특이적인 면역 반응을 유발한다. 이러한 면역 반응은 B 세포 반응 및/또는 T 세포 반응을 포함할 수 있다. 대상체에게 투여될 때, 다량체 단백질은 바람직하게는 중화 항체를 유도한다. 바람직하게는, 면역 반응은 다량체 단백질에 함유된 각각의 단백질에 존재하는 적어도 하나의 입체배좌 에피토프에 특이적인 요소를 포함한다.
투여
투여는 임의의 적합한 경로에 의할 수 있다. 적합한 경로는 비경구 투여(예를 들어, 진피내, 근육내, 정맥내 및 피하), 경막외 및 점막(예를 들어, 비강내 및 경구 또는 폐 경로 또는 좌약에 의함), 경피 또는 진피내를 포함한다. 투여는 주입 또는 볼루스 주입에 의해, 상피 또는 점막피부 내벽(예를 들어, 경구 점막, 결장, 결막, 비인두, 구강인두, 질, 요도, 방광 및 장점막 등)을 통한 흡수에 의할 수 있고, 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 일부 양상에서, 비강내 또는 다른 점막 투여 경로는 다른 투여 경로보다 실질적으로 더 높은 항체 또는 다른 면역 반응을 초래할 수 있다. 투여는 전신 또는 국소일 수 있다.
일부 양상에서, 투여는 무바늘 주사 장치에 의한 바늘 및 주사기를 이용하는 주사에 의할 수 있다. 다른 양상에서, 투여는 점적, 거대 입자 에어로졸(약 10 마이크론 초과)에 의하거나, 또는 상부 호흡관 내로의 분무에 의한다.
일부 양상에서, 제형의 한 가지 이상의 성분으로 충전된 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 포장 또는 키트가 제공된다. 특정 양상에서, 키트는 2개의 용기, 즉, 다량체 단백질을 수용하는 제1 용기 및 아쥬반트를 수용하는 제2 용기를 포함할 수 있다. 이러한 용기(들)는 약제학적 또는 생물학적 제품의 제조, 용도 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 처방되는 형태의 안내문이 부착되며, 이 안내문은 인간 투여를 위한 제조, 용도 또는 판매의 기관에 의한 승인을 반영한다. 제형은 또한 조성물의 양을 나타내는 밀폐된 용기, 예컨대 앰플 또는 사쉐에 패키징될 수 있다.
일부 양상에서, 투여는 표적화될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 면역화 부위에서 면역 반응을 유발하기 위해 점막 조직을 표적화하는 방식으로 투여될 수 있다. 점막 조직, 예컨대 장 연관 림프 조직(gut associated lymphoid tissue: GALT)은 특정 점막 표적화 특성을 갖는 아쥬반트를 함유하는 조성물의 경구 투여를 이용함으로써 면역화를 위해 표적화될 수 있다. 추가적인 점막 조직, 예컨대 비인두 림프양 조직(nasopharyngeal lymphoid tissue: NALT) 및 기관지-연관 림프양 조직(bronchial-associated lymphoid tissue: BALT)이 또한 표적화될 수 있다.
일부 양상에서, 각각 항원의 상이한 수집물을 갖는 다중 조성물이 투여될 수 있다. 하나 초과의 다량체 단백질이 투여되는 경우, 단백질은 대상체의 동일한 위치에, 예를 들어, 다량체 단백질을 함유하는 하나 이상의 용기로부터의 물질의 주사에 의해, 동시에 공동 투여될 수 있다. 다른 양상에서, 그들은 짧은 시공간 내에 상이한 부위에서 순차적으로 공동 투여될 수 있고; 예를 들어, 한 번의 투여는 대퇴부일 수 있고, 두 번째 투여는 팔일 수 있으며, 투여 둘 다 짧은 기간 내에(예를 들어, 30분까지) 일어난다.
인간 임상 연구는 당업자에 의해 인간에 대한 바람직한 유효 용량을 결정하기 위해 수행될 수 있다. 이러한 임상 연구는 일상적이며, 당업계에 잘 공지되어 있다. 사용될 정확한 용량은 또한 투여 경로에 의존할 것이다. 유효 용량은 시험관내 또는 생체내 시험 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선으로부터 추론될 수 있다. 용량은, 예를 들어, 연령, 신체 상태, 체중, 성별, 식이요법, 투여 시간 및 다른 임상 인자에 기반하여 조절될 수 있다.
단일 용량에 의한 면역의 자극이 가능하지만, 목적하는 효과를 달성하기 위해 추가적인 투약량이 동일 또는 상이한 경로로 투여될 수 있다. 신생아 및 영아에서, 예를 들어, 충분한 면역 수준을 유발하기 위해 다회 투여가 필요할 수 있다. 투여는 감염에 대한 충분한 보호 수준을 유지하기 위해 필요하다면 아동기 내내 간격을 두고 지속될 수 있다. 유사하게, 특히 반복된 또는 심각한 감염에 걸리기 쉬운 성인, 예를 들어, 건강관리 노동자, 주간 보호 노동자, 어린 아동의 가족 구성원, 노인 및 심폐 기능이 손상된 개체는 보호 면역 반응을 확립하고/하거나 유지하기 위해 다중 면역이 필요할 수 있다. 유도된 면역 수준은, 예를 들어, 중화 분비 및 혈청 항체의 양을 측정함으로써 모니터링될 수 있고, 목적하는 수준의 보호를 유발하고 유지하기 위해 필요하다면 투약량이 조절되거나 백신접종이 반복될 수 있다.
백신 조성물은 또한 수동 투여 요법에 유용한 독소에 대한 항체를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 문헌[Casadevall. "Passive Antibody Administration (Immediate Immunity) as a Specific Defense Against Biological Weapons," Emerging Infectious Diseases. 2002;8(8):833-841] 참조.
실시예
실시예 1
클로스트리듐 디피실 삼중 독소 백신 작제물
2종의 삼중 독소 백신을 작제하였다. 단백질 구조의 다이어그램을 도 1에 나타낸다. 삼중 독소 1420(또한 BV1420로서 지칭됨)은 N-말단으로부터 C-말단까지, 활성화 도메인 펩타이드, 성숙 CDTb 펩타이드, TcdB RBD 펩타이드, 및 19개의 반복부(R19)를 함유하는 TcdA RBD 펩타이드를 함유한다. 퓨린 절단 부위(RARRRKKR; 서열번호 27)는 활성화 도메인과 성숙 CDTb 펩타이드 사이에 위치된다. 도 2 및 도 3은 각각 BV1470의 단백질 및 유전자 서열을 나타낸다. TcdB 펩타이드의 단부 중 하나에서의 링커 부위.
실시예 2
삼중 독소 백신의 발현
Sf9 세포를 단일 전사체로서 삼중 백신을 발현시키는 바큘로바이러스 벡터로 형질전환시켰다. Sf9 세포로부터의 발현 데이터를 도 2에 나타낸다. 도 2는 48시간에 그리고 72시간에 채취한 각각의 단백질의 발현을 나타낸다. 현저하게는, 각각의 단백질은 200kDa 초과이지만, 고수준의 생산이 달성된다. 도 7은 48시간 내지 96시간의 발현의 시간 과정을 나타낸다. 데이터는 단백질 둘 다에 대해 단백질이 고도로 가용성이라는 것을 나타낸다.
실시예 3
삼중 독소 백신의 정제
입자를 용해시키고 정제하기 위해, 터지톨(NP9)을 0.2% NP9/25mM 트리스/50mM NaCl/pH 8.0의 최종 농도로 세포 배양물에 직접 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시키고, 이어서, 30분 동안 2회 9000g에서 용해물을 원심분리시켰다. 나노입자를 함유하는 상청액을 수집하였다. 이어서, 상청액을 완충제 A에 첨가하고 나서, 완충제 B 중에서 용해시켰다(완충제 A: 25mM 트리스 pH 8.0 /50mM NaCl 완충제 B: 25mM 트리스 pH 8.0/1M NaCl). 용해물을 페닐 HP 칼럼에 적용하고(완충제 A: 350mM 시트르산Na/25mM 트리스 pH7.5 및 완충제 B: 5mM 트리스 pH8.0), 이어서, 소스 30Q 칼럼에 적용하였다(완충제 A: 25mM 트리스 pH8.0/250mM NaCl 완충제 B: 25mM 트리스 pH8.0/1M NaCl). 생성물을 함유하는 풀링된 분획을 2 마이크론 필터를 통해 통과시킨다. 도 4 내지 도 6 참조. Sf9로부터의 1470의 정제로 269㎎/리터의 단백질을 수득하였다. Sf9 세포로부터의 1420의 정제는 166㎎/리터를 수득하였다.
실시예 4
삼중 독소 백신 입자의 분석
삼중 독소 BV1420에 대한 용적 그래프에 의한 입자 크기 분포를 제타 사이저 나노를 이용하는 동적 광산란에 의해 분석하였다. 용적에 의한 크기 분포의 그래프를 도 7에 나타낸다. 평균 직경은 대략 30㎚이다. 도 8은 삼중 독소 BV1470에 대한 강도 그래프에 의한 입자 크기 분포를 나타낸다. 평균 직경은 대략 18㎚였다.
도 9는 음성 염색된 삼중 독소 BV1420의 다양한 전자 현미경 사진을 나타낸다. 정제된 삼중 독소 BV1420의 전자 현미경 사진은 대략 10㎍/㎖로 희석되어 있고, 아세트산우라닐을 이용하여 음성 염색하였다.
실시예 5
클로스트리듐 디피실 삼중 독소 백신: 치명적 독소 시험감염 및 동물 생존
도 10은 독소 A 및 이원 독소에 대한 삼중 독소 백신의 마우스 시험의 결과를 제공한다. 그룹 1 내지 6에 나타낸 바와 같이 BV1420 항원(30㎍) 또는 PBS를 투여하였다. 그룹 1 및 4는 50㎍의 수산화알루미늄을 함유하고; 그룹 2 및 5는 50㎍의 수산화알루미늄 및 50㎍의 ISCOM 기질 M 아쥬반트를 함유하였다. 제0일 및 제14일에 마우스를 면역화시키고, 제0일, 제14일 및 제32일에 방혈시켰다. 마우스를 제35일에 독소 A 또는 이원 독소로 시험감염시켰다.
도 11은 혈청 IgG 반응을 나타낸다. PBS는 예상한 바와 같이 항체를 유도하지 않았다. 수산화알루미늄으로 또는 수산화알루미늄과 기질 M 둘 다에 의한 삼중 독소 백신은 독소 A, 독소 B 및 CDTb에 대해 약 104 내지 약 106 범위의 역가를 유도하였다. 도 12는 항체가 독소 A와 CTDb를 둘 다 중화시켰다는 것을 확립한다. 도 13은 6개의 그룹에 대한 동물 생존을 나타낸다. 그룹 1, 2, 4 및 5는 100% 생존을 나타내었다. 이원 독소 시험감염에서 두 마리의 마우스를 제외하고, 대조군 PBS 그룹에서 모든 동물이 사망하였다. 이들 데이터는 삼중 독소 백신이 독소의 효과에 대해 보호한다는 것을 확립한다.
두 번째 시험감염 연구에서, 독소 B에 대해, 몇몇 작제물을 생성하였고, 단독으로 또는 조합하여 시험하였다. 그룹 1 마우스에 수산화알루미늄과 함께 BV1420(30㎍)을 투여하였다. 그룹 2 마우스에 수산화알루미늄과 함께 BV1470(30㎍)을 투여하였고, 그룹 3은 로타바이러스 VP6 및 TcdB RBD(10㎍)를 수산화알루미늄과 함께 함유하는 탠담 단백질을 투여하였다. 그룹 4 마우스는 BV1470 및 VP6/TcdB RBD를 투여하였다. 그룹 5는 톡소이드 B(10㎍)를 투여하였다. 그룹 6은 대조군이었고, PBS를 투여하였다. 항-IgG 반응을 도 15에 나타낸다. 각각의 경우에 고역가 항체를 얻었다. 독소 A 펩타이드를 함유하는 그룹의 각각은 104 내지 약 105 범위의 고역가 항-독소 A 반응을 유도하였다. 모든 그룹에 독소 B 펩타이드를 투여하였고, 각각은 104 내지 약 106 범위의 고역가를 입증하였다. 이원 독소 펩타이드를 함유하는 그룹의 각각은 105 내지 약 106 범위의 고역가 반응을 유도하였다. 도 16은 항체가 더 고수준을 나타내는 톡소이드 B와 함께 독소 B를 둘 다 중화시킨 항체가 생산되었다는 것을 확립한다.
그룹 1 내지 6 마우스의 생존을 도 17에 나타낸다. PBS 대조군에서 모든 마우스는 제3일에 사망하였고, 6마리 중 5마리는 1일 이내에 사망하였다. 독소 B 생존은 100%였다. 그룹 1 내지 4에 대해, 생존율은 67% 내지 83% 범위였다.
실시예 6
추가적인 삼중 독소 백신
높은 발현 수준을 얻는 동안 추가적인 백신을 생산할 수 있다. 도 18 및 도 19는 TcdB 유전자 전위 유전자를 갖는 추가적인 3가 백신 단백질을 나타낸다. BV1512는 하부의 다이어그램에 나타낸다. 도 18은 추가적인 백신 구조: 다량체 단백질 서열: A-S 링커에 의해 전위 도메인(Translocation Domain: TD)으로부터 분리된 CDTb 단백질 및 S-R 링커에 의해 TcdAR19 부분으로부터 분리된 TD를 나타내는 BV1512 다량체 백신 단백질의 서열을 나타낸다. 도 19는 Sf9 세포로부터의 다량체 단백질 BV1512의 발현을 나타낸다.
실시예 7
4가 백신
4가지 펩타이드를 함유하는 다량체 단백질을 생산하였다. 도 20. 본 실시예에서, 제2 TcdB 균주로부터의 펩타이드를 도입하여 추가적인 클로스트리듐 디피실 균주에 대한 면역을 확장시켰다. 제1의 4가 다량체 단백질(CBAB, 또는 pCDTb/TcdB630/TcdAR19/TcdB027)은 C-말단에서 첨가한 균주 027로부터의 TcdB 펩타이드를 포함하였다(도 20, 상부 다이어그램 참조). 제2의 4가 다량체 펩타이드에서, 균주 027 펩타이드로부터의 TcdB 펩타이드를 제1 균주인 균주 630으로부터의 TcdB 단백질과 TcdA(R19) 단백질 사이에 도입하였다(도 20, 하부 다이어그램 참조). 도 21은 상기 기재한 바와 같은 Sf9 세포로부터의 CBBA 4가 다량체의 발현을 나타낸다. 데이터는 얻어진 수율이 42㎎/ℓ였다는 것을 나타낸다. Sf9 시스템에서 제2 단백질(CBBA, 또는 도 26에 나타낸 바와 같은 pCDTb/TcdB630/TcdAR19/TcdB027)을 또한 생산하였고, 40㎎/ℓ 수율을 달성하였다. 도 22 참조.
실시예 8
T-독소 및 Q-독소 융합 단백질의 설계, 발현 및 정제
클로스트리듐 디피실 TcdA, TcdB(003), TcdB(027) 및 CDTb의 RBD를 암호화하기 위해 키메라 융합 단백질을 작제하였다. TcdA에 대한 RBD 아미노산 서열은 클로스트리듐 디피실 균주 VPI 10463(ATCC 43255), NCBI P16154(톡시노타입 0, 리보타입 003)로부터 유래되었고; TcdB(003)는 균주 VPI 10463(ATCC 43255), NCBI P18177(톡시노타입 0, 리보타입 003)으로부터 유래되었고; TcdB(027)는 균주 CD196, NCBI WP_009888442.1(톡시노타입 III, 리보타입 027)로부터 유래되었으며; 그리고 CDTb는 균주 CD196, 젠뱅크 ABS57477.1(톡시노타입 III, 리보타입 027)로부터 유래되었다.
TcdA RBD(38개의 반복부 중 19가 절단됨), TcdB(003) 및 TcdB(027) RBD(각각 24개의 반복부) 및 CDTb에 대한 암호화 서열은 곤충 세포(젠스크립트(GenScript))에서 발현에 대해 코돈 최적화되었다.
CDTb 유전자 단편(아미노산 1 내지 835), TcdA RBD(1314 염기쌍[bp], 6816-8130 bp) 및 TcdB(003) RBD(1608 bp, 5493-7098 bp)을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 합성된 유전자로부터의 PCR 증폭에 의해 얻었다. PCR-증폭된 유전자 단편을 제한 효소로 분해하였다: BamHI/NheI로 CDTb; NheI/XbaI로 TcdB(003) RBD; 및 XbaI/HindIII로 TcdA RBD. 분해 후에, 3가지 유전자를 pFastBac1(인비트로젠(Invitrogen))의 BamH1 및 HindIII 부위에 결찰시켰다. 본 명세서에서 T-독소로서 지칭되는 3가 융합 단백질을 발현시키기 위해 스포돕테라 프루기페르다(Sf9) 곤충 세포에서 Bac-to-Bac 바큘로바이러스 발현 시스템(인비트로젠)을 이용하여 재조합 아우토그라파 칼리포르니카 핵 다면체 형성 바이러스(Autographa californica Multiple Nuclear Polyhedrosis Virus: AcMNPV) 바큘로바이러스를 작제하는 데 3가지의 RBD를 암호화하는 플라스미드를 사용하였다(도 23B).
Spel/HinIII로 분해한 TcdB(027) RBD(1608 bp, 5493-7098)를 3가 융합 유전자의 C-말단에 융합시켜, 본 명세서에서 Q-독소로서 지칭되는 4가 융합 단백질을 생산하기 위해 Sf9 세포에서 유사하게 발현시킨 모두 4가지 독소의 RBD를 암호화하는 플라스미드 및 바큘로바이러스를 형성하였다(도 23B; 서열번호 21).
따라서 작제물은 pCDTb(1 내지 835의 835개의 아미노산; 균주: CD196; 톡시노타입: III, 리보타입: 027; 젠뱅크: ABS57477.1); TcdB 003 :(838 내지 1373의 536개의 아미노산; NCBI: P18177, STRAIN=ATCC 4325 / VPI 10463, 톡시노타입 0, 리보타입: 087); TcdA(1376 내지 1813의 438개의 아미노산; NCBI: P16154, 균주=ATCC 4325 / VPI 10463, 톡시노타입 0; 리보타입: 087), 및 TcdB 027 (1815 내지 2351의 536개의 아미노산; NCBI: 013315, 균주 CD196; 톡시노타입: III, 리보타입: 027)을 함유한다. 각각의 부분은 2개의 아미노산 링커에 의해 분리된다: pCDTb 부분과 TcdB003 부분 사이의 AS, TcdB003 부분과 TcdA 부분 사이의 SR, TcdA 부분과 TcdB027 부분 사이의 TS.
25mM 트리스 완충제(pH 8.0), 250mM NaCl 및 2㎍/㎖ 류펩틴 중의 0.2% 터지톨 NP-9를 포함하는 완충제 중의 세정제 용해에 의해 융합 단백질을 추출하였다. 원심분리에 의해 용해물을 정제하였고, 프락토겔 EMD TMAE, 페닐 HP 및 30Q 칼럼 크로마토그래피로 융합 단백질을 정제하였다. 정제된 T-독소 및 Q-독소를 대략 4.0㎎/㎖로 25mM 트리스 및 250mM NaCl(pH 8.0) 중에서 제형화하고 나서, -60℃ 미만에서 저장하였다. 정제한 T-독소 및 Q-독소의 회수는 각각 267 및 154㎎/ℓ였다. T-독소 및 Q-독소는 각각 205kDa 및 268kDa의 분자량으로 SDS-PAGE 겔에서 이동하고, 순도는 90% 초과였다(도 23A). 독소-특이적 항체를 이용하는 웨스턴 블롯 분석으로 각각의 융합 단백질에서 CDTb, TcdB 및 TcdA의 발현을 확인하였다(도 23B 내지 도 23D).
실시예 9
마우스에서 T-독소 및 Q-독소 융합 단백질의 면역원성
T-독소 및 Q-독소 융합 단백질의 면역원성을 평가하기 위해, 노블 라이프 사이언시스사(Noble Life Sciences)의 실험동물운영위원회(Institutional Animal Care and Use Committee: IACUC) 승인 프로토콜에 따라 마우스 연구를 수행하였다. 암컷 C57BL/6 마우스(6 내지 8주령)를 50㎍ 수산화알루미늄(알륨), 또는 PBS(대조군)으로 제형화한 T-독소(30 또는 100㎍) 또는 Q-독소(100㎍)로 제0일 및 제14일에 IM으로 면역화하였다. 제2 용량의 18일 후에 혈청을 수집하였다. 마우스를 TcdA, TcdB(003), 또는 CDTa 및 CDTb의 100% 최소 치사 용량(MLD100%)으로 제2 면역화의 3주 후에 복강내로(IP) 시험감염시켰다.
마우스 혈청을 ELISA에 의해 독소에 대한 항체에 대해 평가하였다. 96-웰 맥시소프(MaxiSorp) 마이크로타이터 플레이트(써모 사이언티픽(Thermo Scientific))를 2 내지 8℃에서 밤새 각각 독소(2㎍/㎖)로 코팅하였다. 혈청의 5배 연속 희석물을 2회 중복하여 플레이트에 첨가하였다. 겨자무과산화효소-접합 염소 항-마우스 IgG(서던 바이오테크(Southern Biotech))로 결합된 항체를 검출하였다. 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB) 기질(시그마(Sigma))를 첨가하고 나서, TMB 중단 완충제(Scytek 래버러토리즈(Scytek Laboratories))로 반응을 중단시켰다. 스펙트라맥스 플러스(SpectraMax Plus) 플레이트 판독기(몰레큘러 디바이시즈(Molecular Devices))를 이용하여 플레이트를 450㎚에서 판독하였고; 소프트맥스 프로(SoftMax Pro) 소프트웨어를 이용하여 결과를 분석하였다. 역가를 최대 OD450nm의 50%의 판독을 초래한 역수 희석으로서 보고하였다. 검출하한(below the lower limit of detection: LLOD) 미만으로서 보고한 역가값에 GMT를 계산하기 위해 역가 50을 부여하였다. 면역화 후에 마우스 혈청 IgG 역가는 TcdA, TcdB 및 CDT에 대해 높았고, T-독소와 Q-독소 간에 유사하였다(도 25a).
Vero 세포(CCL-81, ATCC)를 20% 열-비활성화 소 태아 혈청(FBS) 및 항생제(깁코(Gibco))로 보충한 DMEM에서 유지하였다. 마우스 혈청의 2배 연속 희석물을 96-웰, 편평-바닥 조직 배양 플레이트(써모 사이언티픽)에서 준비하였다. TcdA, TcdB 또는 CDT의 2x 최소 세포독성 용량을 함유하는 동일한 용적(50㎕)의 분석 배지(5% 열-비활성화된 FBS, 1x NEAA, 0.3% 덱스트로스, 1x 페니실린/스트렙토마이신/글루타민, 0.006% 페놀 레드를 갖는 1x DMEM)를 희석된 혈청에 첨가하고 나서, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 50㎕ 배지 및 150㎕ 멸균 광유(시그마(Sigma)) 중에서 현탁시킨 Vero 세포(7.5 Х 104개의 세포/㎖)를 첨가하고 나서, 플레이트를 37℃에서 6 내지 7시간 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후에, 플레이트를 웰 색에 대해 관찰하였다. 배지 및 독소-처리된 대조군 웰은 적색/불그스름한 핑크색이었고; 세포 대조군 웰은 황색/황색-오렌지색이었다. 각각의 샘플 희석물에 대해, 황색/황색-오렌지색인 마지막 웰을 종점 중화-항체 역가로서 보고하였다. GMT를 계산하기 위해 LLOD 미만으로서 보고한 역가값에 5의 값을 부여하였다. 3가지 독소의 각각에 대한 독소-중화 항체(TNA) 역가는 T-독소와 Q-독소 융합 단백질 간에 비슷하였다(도 25b).
제2 면역화의 3주 후에, 마우스를 TcdB(003)로 시험감염시켰다. Q-독소로 백신접종한 그룹은 80% 생존한 한편(p = 0.0043), T-독소 그룹은 65%(p = 0.018)가 시험감염으로 생존하였다. 대조적으로 대조군에서 독소 시험감염으로 20%만이 생존하였다(도 25c).
실시예 10
햄스터에서 T-독소 및 Q-독소 융합 단백질의 면역원성
5 내지 7주령이며 70 내지 100 그램인 수컷, 골든 시리안 햄스터(Golden Syrian hamsters)(HsdHan:Aura; 할란 래버러토리즈(Harlan Laboratories))는 30㎍ Q-독소 및 120㎍ 알륨, 또는 PBS(대조군)를 3주 간격으로 3회 면역화로 받았고, 대퇴부에 교대로 IM으로 투여하였다. 세 번째 면역화의 2주 후에, 혈청을 수집하고 나서, 동물을 10㎎/㎏ 클린다마이신 IP로 처리하였다. 1일 후에, 균주 630 또는 NAP1에 의해 위관영양법으로 시험감염시키고 나서, 8일 동안 관찰하였다.
햄스터 혈청을 ELISA에 의해 독소에 대한 항체에 대해 평가하였다. 96-웰 맥시소프 마이크로타이터 플레이트(써모 사이언티픽)를 2 내지 8℃에서 밤새 각각의 독소(2㎍/㎖)로 코팅하였다. 혈청의 5배 연속 희석물을 2회 중복하여 플레이트에 첨가하였다. 겨자무과산화효소-접합 토끼 항-햄스터 IgG(서던 바이오테크)로 결합된 항체를 검출하였다. 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB) 기질(시그마)을 첨가하고 나서, TMB 중단 완충제(Scytek 래버러토리즈)로 반응을 중단시켰다. 스펙트라맥스 플러스 플레이트 판독기(몰레큘러 디바이시즈)를 이용하여 플레이트를 450㎚에서 판독하였고; 소프트맥스 프로 소프트웨어를 이용하여 결과를 분석하였다. 역가를 최대 OD450nm의 50%의 판독을 초래한 역수 희석으로서 보고하였다. 검출하한(LLOD) 미만으로서 보고한 역가값에 GMT를 계산하기 위해 역가 50을 부여하였다. Q-독소를 이용하여 3주 간격으로 3회 면역화시킨 햄스터는 TcdA, TcdB 및 CDTb 독소에 대해 높은 IgG 역가를 생성하였다(도 26a).
20%의 열-비활성화 소 태아 혈청(FBS) 및 항생제(깁코(Gibco))로 보충한 DMEM에서 Vero 세포(CCL-81, ATCC)를 유지시켰다. 햄스터 혈청의 2배 희석물을 96-웰, 편평-바닥 조직 배양 플레이트(써모 사이언티픽)에서 준비하였다. TcdA, TcdB 또는 CDT의 2× 최소 세포독성 용량을 함유하는 동일한 용적(50㎕)의 분석 배지(5% 열-비활성화된 FBS, 1× NEAA, 0.3% 덱스트로스, 1× 페니실린/스트렙토마이신/글루타민, 0.006% 페놀 레드가 있는 1× DMEM)를 희석 혈청에 첨가하고 나서, 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 50㎕ 배지 및 150㎕ 멸균 광유(시그마) 중에서 현탁시킨 Vero 세포(7.5 × 104개의 세포/㎖)를 첨가하고 나서, 플레이트를 37℃에서 6 내지 7일 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후에, 플레이트를 웰 색에 대해 관찰하였다. 배지 및 독소-처리된 대조군 웰은 적색/불그스름한 핑크색이었고; 세포 대조군 웰은 황색/황색-오렌지색이었다. 각각의 샘플 희석물에 대해, 황색/황색-오렌지색인 마지막 웰을 종점 중화-항체 역가로서 보고하였다. GMT를 계산하기 위해 LLOD 미만으로서 보고한 역가값에 5의 값을 부여하였다. 3가지 독소의 각각에 대한 TNA 역가는 T-독소와 Q-독소 융합 단백질 간에 비슷하였다(도 31B).
클린다마이신 처리 후에, 클로스트리듐 디피실 균주 630으로 감염시킨 동물은 90% 생존하였지만(도 26c), NAP1로 감염시킨 동물은 75% 생존하였다(도 31D). 위약 그룹의 모든 동물은 균주 중 하나로 감염시킨 후 48 내지 72시간 내에 사망하였다.
참고에 의한 편입
본 명세서에서 확인한 특허 및 공개된 출원 각각은 본 명세서에 모든 목적을 위해 편입된다.
SEQUENCE LISTING
<110> NOVAVAX, INC.
<120> METHODS AND COMPOSITIONS FOR INDUCING IMMUNE RESPONSES AGAINST
CLOSTRIDIUM DIFFICILE
<130> WO/2018/170238
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<141> 2018-03-15
<150> US 62/474,434
<151> 2017-03-21
<150> US 62/471,636
<151> 2017-03-16
<160> 28
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<210> 1
<211> 1813
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Triple toxin vaccine BV1470
<220>
<221> misc_feature
<222> (588)..(588)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 1
Met Glu Ile Val Asn Glu Asp Ile Leu Pro Asn Asn Gly Leu Met Gly
1 5 10 15
Tyr Tyr Phe Thr Asp Glu His Phe Lys Asp Leu Lys Leu Met Ala Pro
20 25 30
Ile Lys Asp Gly Asn Leu Lys Phe Glu Glu Lys Lys Val Asp Lys Leu
35 40 45
Leu Asp Lys Asp Lys Ser Asp Val Lys Ser Ile Arg Trp Thr Gly Arg
50 55 60
Ile Ile Pro Ser Lys Asp Gly Glu Tyr Thr Leu Ser Thr Asp Arg Asp
65 70 75 80
Asp Val Leu Met Gln Val Asn Thr Glu Ser Thr Ile Ser Asn Thr Leu
85 90 95
Lys Val Asn Met Lys Lys Gly Lys Glu Tyr Lys Val Arg Ile Glu Leu
100 105 110
Gln Asp Lys Asn Leu Gly Ser Ile Asp Asn Leu Ser Ser Pro Asn Leu
115 120 125
Tyr Trp Glu Leu Asp Gly Met Lys Lys Ile Ile Pro Glu Glu Asn Leu
130 135 140
Phe Leu Arg Asp Tyr Ser Asn Ile Glu Lys Asp Asp Pro Phe Ile Pro
145 150 155 160
Asn Asn Asn Phe Phe Asp Pro Lys Leu Met Ser Asp Trp Glu Asp Glu
165 170 175
Asp Leu Asp Thr Asp Asn Asp Asn Ile Pro Asp Ser Tyr Glu Arg Asn
180 185 190
Gly Tyr Thr Ile Lys Asp Leu Ile Ala Val Lys Trp Glu Asp Ser Phe
195 200 205
Ala Glu Gln Gly Tyr Lys Lys Tyr Val Ser Asn Tyr Leu Glu Ser Asn
210 215 220
Thr Ala Gly Asp Pro Tyr Thr Asp Tyr Glu Lys Ala Ser Gly Ser Phe
225 230 235 240
Asp Lys Ala Ile Lys Thr Glu Ala Arg Asp Pro Leu Val Ala Ala Tyr
245 250 255
Pro Ile Val Gly Val Gly Met Glu Lys Leu Ile Ile Ser Thr Asn Glu
260 265 270
His Ala Ser Thr Asp Gln Gly Lys Thr Val Ser Arg Ala Thr Thr Asn
275 280 285
Ser Lys Thr Glu Ser Asn Thr Ala Gly Val Ser Val Asn Val Gly Tyr
290 295 300
Gln Asn Gly Phe Thr Ala Asn Val Thr Thr Asn Tyr Ser His Thr Thr
305 310 315 320
Asp Asn Ser Thr Ala Val Gln Asp Ser Asn Gly Glu Ser Trp Asn Thr
325 330 335
Gly Leu Ser Ile Asn Lys Gly Glu Ser Ala Tyr Ile Asn Ala Asn Val
340 345 350
Arg Tyr Tyr Asn Thr Gly Thr Ala Pro Met Tyr Lys Val Thr Pro Thr
355 360 365
Thr Asn Leu Val Leu Asp Gly Asp Thr Leu Ser Thr Ile Lys Ala Gln
370 375 380
Glu Asn Gln Ile Gly Asn Asn Leu Ser Pro Gly Asp Thr Tyr Pro Lys
385 390 395 400
Lys Gly Leu Ser Pro Leu Ala Leu Asn Thr Met Asp Gln Phe Ser Ser
405 410 415
Arg Leu Ile Pro Ile Asn Tyr Asp Gln Leu Lys Lys Leu Asp Ala Gly
420 425 430
Lys Gln Ile Lys Leu Glu Thr Thr Gln Val Ser Gly Asn Phe Gly Thr
435 440 445
Lys Asn Ser Ser Gly Gln Ile Val Thr Glu Gly Asn Ser Trp Ser Asp
450 455 460
Tyr Ile Ser Gln Ile Asp Ser Ile Ser Ala Ser Ile Ile Leu Asp Thr
465 470 475 480
Glu Asn Glu Ser Tyr Glu Arg Arg Val Thr Ala Lys Asn Leu Gln Asp
485 490 495
Pro Glu Asp Lys Thr Pro Glu Leu Thr Ile Gly Glu Ala Ile Glu Lys
500 505 510
Ala Phe Gly Ala Thr Lys Lys Asp Gly Leu Leu Tyr Phe Asn Asp Ile
515 520 525
Pro Ile Asp Glu Ser Cys Val Glu Leu Ile Phe Asp Asp Asn Thr Ala
530 535 540
Asn Lys Ile Lys Asp Ser Leu Lys Thr Leu Ser Asp Lys Lys Ile Tyr
545 550 555 560
Asn Val Lys Leu Glu Arg Gly Met Asn Ile Leu Ile Lys Thr Pro Thr
565 570 575
Tyr Phe Thr Asn Phe Asp Asp Tyr Asn Asn Tyr Xaa Ser Thr Trp Ser
580 585 590
Asn Val Asn Thr Thr Asn Gln Asp Gly Leu Gln Gly Ser Ala Asn Lys
595 600 605
Leu Asn Gly Glu Thr Lys Ile Lys Ile Pro Met Ser Glu Leu Lys Pro
610 615 620
Tyr Lys Arg Tyr Val Phe Ser Gly Tyr Ser Lys Asp Pro Leu Thr Ser
625 630 635 640
Asn Ser Ile Ile Val Lys Ile Lys Ala Lys Glu Glu Lys Thr Asp Tyr
645 650 655
Leu Val Pro Glu Gln Gly Tyr Thr Lys Phe Ser Tyr Glu Phe Glu Thr
660 665 670
Thr Glu Lys Asp Ser Ser Asn Ile Glu Ile Thr Leu Ile Gly Ser Gly
675 680 685
Thr Thr Tyr Leu Asp Asn Leu Ser Ile Thr Glu Leu Asn Ser Thr Pro
690 695 700
Glu Ile Leu Asp Glu Pro Glu Val Lys Ile Pro Thr Asp Gln Glu Ile
705 710 715 720
Met Asp Ala His Lys Ile Tyr Phe Ala Asp Leu Asn Phe Asn Pro Ser
725 730 735
Thr Gly Asn Thr Tyr Ile Asn Gly Met Tyr Phe Ala Pro Thr Gln Thr
740 745 750
Asn Lys Glu Ala Leu Asp Tyr Ile Gln Lys Tyr Arg Val Glu Ala Thr
755 760 765
Leu Gln Tyr Ser Gly Phe Lys Asp Ile Gly Thr Lys Asp Lys Glu Met
770 775 780
Arg Asn Tyr Leu Gly Asp Pro Asn Gln Pro Lys Thr Asn Tyr Val Asn
785 790 795 800
Leu Arg Ser Tyr Phe Thr Gly Gly Glu Asn Ile Met Thr Tyr Lys Lys
805 810 815
Leu Arg Ile Tyr Ala Ile Thr Pro Asp Asp Arg Glu Leu Leu Val Leu
820 825 830
Ser Val Asp Ala Ser Met Val Ser Gly Leu Ile Tyr Ile Asn Asp Ser
835 840 845
Leu Tyr Tyr Phe Lys Pro Pro Val Asn Asn Leu Ile Thr Gly Phe Val
850 855 860
Thr Val Gly Asp Asp Lys Tyr Tyr Phe Asn Pro Ile Asn Gly Gly Ala
865 870 875 880
Ala Ser Ile Gly Glu Thr Ile Ile Asp Asp Lys Asn Tyr Tyr Phe Asn
885 890 895
Gln Ser Gly Val Leu Gln Thr Gly Val Phe Ser Thr Glu Asp Gly Phe
900 905 910
Lys Tyr Phe Ala Pro Ala Asn Thr Leu Asp Glu Asn Leu Glu Gly Glu
915 920 925
Ala Ile Asp Phe Thr Gly Lys Leu Ile Ile Asp Glu Asn Ile Tyr Tyr
930 935 940
Phe Asp Asp Asn Tyr Arg Gly Ala Val Glu Trp Lys Glu Leu Asp Gly
945 950 955 960
Glu Met His Tyr Phe Ser Pro Glu Thr Gly Lys Ala Phe Lys Gly Leu
965 970 975
Asn Gln Ile Gly Asp Tyr Lys Tyr Tyr Phe Asn Ser Asp Gly Val Met
980 985 990
Gln Lys Gly Phe Val Ser Ile Asn Asp Asn Lys His Tyr Phe Asp Asp
995 1000 1005
Ser Gly Val Met Lys Val Gly Tyr Thr Glu Ile Asp Gly Lys His
1010 1015 1020
Phe Tyr Phe Ala Glu Asn Gly Glu Met Gln Ile Gly Val Phe Asn
1025 1030 1035
Thr Glu Asp Gly Phe Lys Tyr Phe Ala His His Asn Glu Asp Leu
1040 1045 1050
Gly Asn Glu Glu Gly Glu Glu Ile Ser Tyr Ser Gly Ile Leu Asn
1055 1060 1065
Phe Asn Asn Lys Ile Tyr Tyr Phe Asp Asp Ser Phe Thr Ala Val
1070 1075 1080
Val Gly Trp Lys Asp Leu Glu Asp Gly Ser Lys Tyr Tyr Phe Asp
1085 1090 1095
Glu Asp Thr Ala Glu Ala Tyr Ile Gly Leu Ser Leu Ile Asn Asp
1100 1105 1110
Gly Gln Tyr Tyr Phe Asn Asp Asp Gly Ile Met Gln Val Gly Phe
1115 1120 1125
Val Thr Ile Asn Asp Lys Val Phe Tyr Phe Ser Asp Ser Gly Ile
1130 1135 1140
Ile Glu Ser Gly Val Gln Asn Ile Asp Asp Asn Tyr Phe Tyr Ile
1145 1150 1155
Asp Asp Asn Gly Ile Val Gln Ile Gly Val Phe Asp Thr Ser Asp
1160 1165 1170
Gly Tyr Lys Tyr Phe Ala Pro Ala Asn Thr Val Asn Asp Asn Ile
1175 1180 1185
Tyr Gly Gln Ala Val Glu Tyr Ser Gly Leu Val Arg Val Gly Glu
1190 1195 1200
Asp Val Tyr Tyr Phe Gly Glu Thr Tyr Thr Ile Glu Thr Gly Trp
1205 1210 1215
Ile Tyr Asp Met Glu Asn Glu Ser Asp Lys Tyr Tyr Phe Asn Pro
1220 1225 1230
Glu Thr Lys Lys Ala Cys Lys Gly Ile Asn Leu Ile Asp Asp Ile
1235 1240 1245
Lys Tyr Tyr Phe Asp Glu Lys Gly Ile Met Arg Thr Gly Leu Ile
1250 1255 1260
Ser Phe Glu Asn Asn Asn Tyr Tyr Phe Asn Glu Asn Gly Glu Met
1265 1270 1275
Gln Phe Gly Tyr Ile Asn Ile Glu Asp Lys Met Phe Tyr Phe Gly
1280 1285 1290
Glu Asp Gly Val Met Gln Ile Gly Val Phe Asn Thr Pro Asp Gly
1295 1300 1305
Phe Lys Tyr Phe Ala His Gln Asn Thr Leu Asp Glu Asn Phe Glu
1310 1315 1320
Gly Glu Ser Ile Asn Tyr Thr Gly Trp Leu Asp Leu Asp Glu Lys
1325 1330 1335
Arg Tyr Tyr Phe Thr Asp Glu Tyr Ile Ala Ala Thr Gly Ser Val
1340 1345 1350
Ile Ile Asp Gly Glu Glu Tyr Tyr Phe Asp Pro Asp Thr Ala Gln
1355 1360 1365
Leu Val Ile Ser Glu Ser Arg Met Val Thr Gly Val Phe Lys Gly
1370 1375 1380
Pro Asn Gly Phe Glu Tyr Phe Ala Pro Ala Asn Thr His Asn Asn
1385 1390 1395
Asn Ile Glu Gly Gln Ala Ile Val Tyr Gln Asn Lys Phe Leu Thr
1400 1405 1410
Leu Asn Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Asp Asn Asp Ser Lys Ala Val
1415 1420 1425
Thr Gly Trp Gln Thr Ile Asp Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Asn Leu
1430 1435 1440
Asn Thr Ala Glu Ala Ala Thr Gly Trp Gln Thr Ile Asp Gly Lys
1445 1450 1455
Lys Tyr Tyr Phe Asn Leu Asn Thr Ala Glu Ala Ala Thr Gly Trp
1460 1465 1470
Gln Thr Ile Asp Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Asn Thr Asn Thr Phe
1475 1480 1485
Ile Ala Ser Thr Gly Tyr Thr Ser Ile Asn Gly Lys His Phe Tyr
1490 1495 1500
Phe Asn Thr Asp Gly Ile Met Gln Ile Gly Val Phe Lys Gly Pro
1505 1510 1515
Asn Gly Phe Glu Tyr Phe Ala Pro Ala Asn Thr Asp Ala Asn Asn
1520 1525 1530
Ile Glu Gly Gln Ala Ile Leu Tyr Gln Asn Lys Phe Leu Thr Leu
1535 1540 1545
Asn Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Gly Ser Asp Ser Lys Ala Val Thr
1550 1555 1560
Gly Leu Arg Thr Ile Asp Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Asn Thr Asn
1565 1570 1575
Thr Ala Val Ala Val Thr Gly Trp Gln Thr Ile Asn Gly Lys Lys
1580 1585 1590
Tyr Tyr Phe Asn Thr Asn Thr Ser Ile Ala Ser Thr Gly Tyr Thr
1595 1600 1605
Ile Ile Ser Gly Lys His Phe Tyr Phe Asn Thr Asp Gly Ile Met
1610 1615 1620
Gln Ile Gly Val Phe Lys Gly Pro Asp Gly Phe Glu Tyr Phe Ala
1625 1630 1635
Pro Ala Asn Thr Asp Ala Asn Asn Ile Glu Gly Gln Ala Ile Arg
1640 1645 1650
Tyr Gln Asn Arg Phe Leu Tyr Leu His Asp Asn Ile Tyr Tyr Phe
1655 1660 1665
Gly Asn Asn Ser Lys Ala Ala Thr Gly Trp Val Thr Ile Asp Gly
1670 1675 1680
Asn Arg Tyr Tyr Phe Glu Pro Asn Thr Ala Met Gly Ala Asn Gly
1685 1690 1695
Tyr Lys Thr Ile Asp Asn Lys Asn Phe Tyr Phe Arg Asn Gly Leu
1700 1705 1710
Pro Gln Ile Gly Val Phe Lys Gly Ser Asn Gly Phe Glu Tyr Phe
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Ala Pro Ala Asn Thr Asp Ala Asn Asn Ile Glu Gly Gln Ala Ile
1730 1735 1740
Arg Tyr Gln Asn Arg Phe Leu His Leu Leu Gly Lys Ile Tyr Tyr
1745 1750 1755
Phe Gly Asn Asn Ser Lys Ala Val Thr Gly Trp Gln Thr Ile Asn
1760 1765 1770
Gly Lys Val Tyr Tyr Phe Met Pro Asp Thr Ala Met Ala Ala Ala
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Gly Gly Leu Phe Glu Ile Asp Gly Val Ile Tyr Phe Phe Gly Val
1790 1795 1800
Asp Gly Val Lys Ala Pro Gly Ile Tyr Gly Met Glu Ile Val Asn Glu
1805 1810 1 5
Asp Ile Leu Pro Asn Asn Gly Leu Met Gly Tyr Tyr Phe Thr Asp Glu
10 15 20
His Phe Lys Asp Leu Lys Leu Met Ala Pro Ile Lys Asp Gly Asn Leu
25 30 35
Lys Phe Glu Glu Lys Lys Val Asp Lys Leu Leu Asp Lys Asp Lys Ser
40 45 50
Asp Val Lys Ser Ile Arg Trp Thr Gly Arg Ile Ile Pro Ser Lys Asp
55 60 65 70
Gly Glu Tyr Thr Leu Ser Thr Asp Arg Asp Asp Val Leu Met Gln Val
75 80 85
Asn Thr Glu Ser Thr Ile Ser Asn Thr Leu Lys Val Asn Met Lys Lys
90 95 100
Gly Lys Glu Tyr Lys Val Arg Ile Glu Leu Gln Asp Lys Asn Leu Gly
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Ser Ile Asp Asn Leu Ser Ser Pro Asn Leu Tyr Trp Glu Leu Asp Gly
120 125 130
Met Lys Lys Ile Ile Pro Glu Glu Asn Leu Phe Leu Arg Asp Tyr Ser
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Asn Ile Glu Lys Asp Asp Pro Phe Ile Pro Asn Asn Asn Phe Phe Asp
155 160 165
Pro Lys Leu Met Ser Asp Trp Glu Asp Glu Asp Leu Asp Thr Asp Asn
170 175 180
Asp Asn Ile Pro Asp Ser Tyr Glu Arg Asn Gly Tyr Thr Ile Lys Asp
185 190 195
Leu Ile Ala Val Lys Trp Glu Asp Ser Phe Ala Glu Gln Gly Tyr Lys
200 205 210
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215 220 225 230
Thr Asp Tyr Glu Lys Ala Ser Gly Ser Phe Asp Lys Ala Ile Lys Thr
235 240 245
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250 255 260
Met Glu Lys Leu Ile Ile Ser Thr Asn Glu His Ala Ser Thr Asp Gln
265 270 275
Gly Lys Thr Val Ser Arg Ala Thr Thr Asn Ser Lys Thr Glu Ser Asn
280 285 290
Thr Ala Gly Val Ser Val Asn Val Gly Tyr Gln Asn Gly Phe Thr Ala
295 300 305 310
Asn Val Thr Thr Asn Tyr Ser His Thr Thr Asp Asn Ser Thr Ala Val
315 320 325
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330 335 340
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345 350 355
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395 400 405
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410 415 420
Tyr Asp Gln Leu Lys Lys Leu Asp Ala Gly Lys Gln Ile Lys Leu Glu
425 430 435
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440 445 450
Ile Val Thr Glu Gly Asn Ser Trp Ser Asp Tyr Ile Ser Gln Ile Asp
455 460 465 470
Ser Ile Ser Ala Ser Ile Ile Leu Asp Thr Glu Asn Glu Ser Tyr Glu
475 480 485
Arg Arg Val Thr Ala Lys Asn Leu Gln Asp Pro Glu Asp Lys Thr Pro
490 495 500
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505 510 515
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535 540 545 550
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555 560 565
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570 575 580
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585 590 595
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600 605 610
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615 620 625 630
Ser Gly Tyr Ser Lys Asp Pro Leu Thr Ser Asn Ser Ile Ile Val Lys
635 640 645
Ile Lys Ala Lys Glu Glu Lys Thr Asp Tyr Leu Val Pro Glu Gln Gly
650 655 660
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715 720 725
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730 735 740
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745 750 755
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760 765 770
Lys Asp Ile Gly Thr Lys Asp Lys Glu Met Arg Asn Tyr Leu Gly Asp
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Thr Pro Asp Asp Arg Glu Leu Leu Val Leu Ser Val Asp Ala Ser Met
825 830 835
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Pro Val Asn Asn Leu Ile Thr Gly Phe Val Thr Val Gly Asp Asp Lys
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Tyr Tyr Phe Asn Pro Ile Asn Gly Gly Ala Ala Ser Ile Gly Glu Thr
875 880 885
Ile Ile Asp Asp Lys Asn Tyr Tyr Phe Asn Gln Ser Gly Val Leu Gln
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905 910 915
Asn Thr Leu Asp Glu Asn Leu Glu Gly Glu Ala Ile Asp Phe Thr Gly
920 925 930
Lys Leu Ile Ile Asp Glu Asn Ile Tyr Tyr Phe Asp Asp Asn Tyr Arg
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970 975 980
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985 990 995
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1675 1680 1685
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1810
<210> 2
<211> 835
<212> PRT
<213> Clostridium difficile
<220>
<221> misc_feature
<222> (588)..(588)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 2
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515 520 525
Pro Ile Asp Glu Ser Cys Val Glu Leu Ile Phe Asp Asp Asn Thr Ala
530 535 540
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565 570 575
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580 585 590
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595 600 605
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610 615 620
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645 650 655
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660 665 670
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675 680 685
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690 695 700
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<211> 536
<212> PRT
<213> Clostridium difficile
<400> 3
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85 90 95
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100 105 110
Arg Gly Ala Val Glu Trp Lys Glu Leu Asp Gly Glu Met His Tyr Phe
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Ser Pro Glu Thr Gly Lys Ala Phe Lys Gly Leu Asn Gln Ile Gly Asp
130 135 140
Tyr Lys Tyr Tyr Phe Asn Ser Asp Gly Val Met Gln Lys Gly Phe Val
145 150 155 160
Ser Ile Asn Asp Asn Lys His Tyr Phe Asp Asp Ser Gly Val Met Lys
165 170 175
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
Ile Asp Asp Asn Gly Ile Val Gln Ile Gly Val Phe Asp Thr Ser Asp
325 330 335
Gly Tyr Lys Tyr Phe Ala Pro Ala Asn Thr Val Asn Asp Asn Ile Tyr
340 345 350
Gly Gln Ala Val Glu Tyr Ser Gly Leu Val Arg Val Gly Glu Asp Val
355 360 365
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370 375 380
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Glu Lys Gly Ile Met Arg Thr Gly Leu Ile Ser Phe Glu Asn Asn Asn
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435 440 445
Glu Asp Lys Met Phe Tyr Phe Gly Glu Asp Gly Val Met Gln Ile Gly
450 455 460
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465 470 475 480
Leu Asp Glu Asn Phe Glu Gly Glu Ser Ile Asn Tyr Thr Gly Trp Leu
485 490 495
Asp Leu Asp Glu Lys Arg Tyr Tyr Phe Thr Asp Glu Tyr Ile Ala Ala
500 505 510
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515 520 525
Thr Ala Gln Leu Val Ile Ser Glu
530 535
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<211> 438
<212> PRT
<213> Clostridium difficile
<400> 4
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65 70 75 80
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245 250 255
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275 280 285
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305 310 315 320
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325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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420 425 430
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435
<210> 5
<211> 5442
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Triple toxin vaccine BV1470
<220>
<221> misc_feature
<222> (1763)..(1763)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 5
atggaaatcg tcaacgaaga catcctgccg aacaacggtt tgatgggcta ctacttcacc 60
gatgagcact tcaaggacct gaagctcatg gctcctatca aggacggaaa cctgaagttc 120
gaggaaaaga aggtcgataa gctgctcgac aaggataaga gcgacgttaa gtcaatcagg 180
tggaccggca gaatcatccc atccaaggat ggagagtaca ctctctctac agaccgtgac 240
gatgtcttga tgcaggtgaa caccgaatcg actatctcca acactctgaa ggtgaacatg 300
aagaagggaa aggagtacaa ggtgcgcatc gaactgcaag ataagaacct cggttctatc 360
gacaacctct cctctccaaa cctctactgg gagttggatg gcatgaagaa gatcatcccg 420
gaggaaaact tgttcctgcg tgactacagc aacatcgaaa aggacgatcc cttcatccct 480
aacaacaact tcttcgatcc caagctgatg tctgactggg aggacgaaga tctcgacacc 540
gataacgaca acatccctga cagctacgag cgcaacggat acactatcaa ggatctcatc 600
gctgtgaagt gggaggactc cttcgccgaa cagggttaca agaagtacgt ctcaaactac 660
ttggagtcga acacagctgg tgacccctac accgactacg aaaaggcctc cggctctttc 720
gataaggcta tcaagaccga ggctagggac ccactcgtcg ctgcttaccc catcgtggga 780
gtcggtatgg agaagttgat catcagcact aacgaacacg cttcaactga ccagggcaag 840
acagtttcaa gagccaccac taactcgaag accgagtcca acactgctgg cgtttccgtg 900
aacgtcggct accagaacgg attcaccgcc aacgttacaa ccaactactc gcacactaca 960
gataactcca ccgctgtgca agactctaac ggagagagct ggaacactgg tctgtctatc 1020
aacaagggcg aaagcgctta catcaacgcc aacgtccgct actacaacac tggcacagcc 1080
cccatgtaca aggtgacccc taccactaac ctcgtcttgg atggagacac actgtctacc 1140
atcaaggctc aggagaacca aatcggaaac aacctcagcc ccggtgacac ataccctaag 1200
aagggattgt caccactggc cctcaacact atggaccagt tcagctcaag gttgatcccg 1260
atcaactacg atcaactcaa gaagttggac gctggcaagc agatcaagct ggagacaacc 1320
caagtctccg gtaacttcgg caccaagaac tcgtccggcc agatcgttac tgaaggaaac 1380
agctggtcag attacatctc acaaatcgac tcgatctccg cctctatcat cctggacaca 1440
gagaacgaat cctacgagcg tcgcgtgacc gctaagaact tgcaggaccc cgaggacaag 1500
acaccggaac tgaccatcgg cgaggccatc gaaaaggctt tcggtgccac caagaaggac 1560
ggcttgctgt acttcaacga tatccctatc gacgagtcct gcgttgaact gatcttcgac 1620
gataacactg ctaacaagat caaggattcc ctgaagacac tctctgacaa gaagatctac 1680
aacgtgaagc tcgagagggg tatgaacatc ttgatcaaga cccccactta cttcacaaac 1740
ttcgacgatt acaacaacta ccnttctacc tggagcaacg tcaacactac aaaccaggac 1800
ggactgcaag gttcggccaa caagctcaac ggcgagacca agatcaagat cccaatgagc 1860
gaactgaagc cgtacaagag atacgtgttc tcaggctact cgaaggaccc actcactagc 1920
aactcaatca tcgtgaagat caaggctaag gaggaaaaga ccgactacct ggtccccgag 1980
cagggctaca ctaagttctc ttacgagttc gaaaccactg agaaggactc tagcaacatc 2040
gaaatcaccc tcatcggcag cggaacaacc tacttggaca acctgtcaat caccgagttg 2100
aactcgactc ccgaaatcct ggacgagccc gaagtcaaga tccctaccga tcaggagatc 2160
atggacgctc acaagatcta cttcgccgac ctgaacttca acccctctac tggaaacaca 2220
tacatcaacg gcatgtactt cgctcctaca caaaccaaca aggaggccct ggactacatc 2280
cagaagtacc gtgtcgaagc cactctccaa tactccggtt tcaaggatat cggcacaaag 2340
gacaaggaga tgaggaacta cttgggtgac ccaaaccagc cgaagaccaa ctacgtgaac 2400
ctgagatcat acttcactgg tggcgagaac atcatgacat acaagaagct gcgtatctac 2460
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acaggtttcg ttaccgtggg cgacgataag tactacttca acccaatcaa cggtggcgct 2640
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ctccaaactg gtgtgttctc aacagaggac ggtttcaagt acttcgctcc ggccaacacc 2760
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gagatgcact acttctctcc agaaaccggc aaggccttca agggattgaa ccagatcggt 2940
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atcagctact caggcatcct gaacttcaac aacaagatct actacttcga tgactctttc 3240
accgctgtgg tcggatggaa ggacctggag gatggtagca agtactactt cgacgaggat 3300
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gatggcatca tgcaagtcgg attcgttacc atcaacgaca aggtgttcta cttctcggat 3420
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gccaacaccg tgaacgacaa catctacgga caggctgtgg agtactcagg cctggtccgt 3600
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gaaggtcaag ctatcgtcta ccaaaacaag ttcttgaccc tgaacggcaa gaagtattat 4260
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<210> 6
<211> 2505
<212> DNA
<213> Clostridium difficile
<220>
<221> misc_feature
<222> (1763)..(1763)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 6
atggaaatcg tcaacgaaga catcctgccg aacaacggtt tgatgggcta ctacttcacc 60
gatgagcact tcaaggacct gaagctcatg gctcctatca aggacggaaa cctgaagttc 120
gaggaaaaga aggtcgataa gctgctcgac aaggataaga gcgacgttaa gtcaatcagg 180
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tacatcaacg gcatgtactt cgctcctaca caaaccaaca aggaggccct ggactacatc 2280
cagaagtacc gtgtcgaagc cactctccaa tactccggtt tcaaggatat cggcacaaag 2340
gacaaggaga tgaggaacta cttgggtgac ccaaaccagc cgaagaccaa ctacgtgaac 2400
ctgagatcat acttcactgg tggcgagaac atcatgacat acaagaagct gcgtatctac 2460
gctatcaccc ctgacgaccg tgaactcttg gttttgtccg tggac 2505
<210> 7
<211> 1608
<212> DNA
<213> Clostridium difficile
<400> 7
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aacctgatca caggtttcgt taccgtgggc gacgataagt actacttcaa cccaatcaac 120
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<210> 8
<211> 1317
<212> DNA
<213> Clostridium difficile
<400> 8
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gtgtactact tcatgccaga caccgctatg gctgccgctg gtggcctctt cgaaatcgac 1260
ggcgtgatct acttcttcgg cgttgatgga gtgaaggctc cgggtatcta cggctaa 1317
<210> 9
<211> 1820
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Triple toxin vaccine BV1420
<220>
<221> misc_feature
<222> (595)..(595)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 9
Met Glu Ile Val Asn Glu Asp Ile Leu Pro Asn Asn Gly Leu Met Gly
1 5 10 15
Tyr Tyr Phe Thr Asp Glu His Phe Lys Asp Leu Lys Leu Met Ala Pro
20 25 30
Ile Lys Asp Gly Asn Leu Lys Phe Glu Glu Lys Lys Val Asp Lys Leu
35 40 45
Leu Asp Lys Asp Lys Ser Asp Val Lys Ser Ile Arg Trp Thr Gly Arg
50 55 60
Ile Ile Pro Ser Lys Asp Gly Glu Tyr Thr Leu Ser Thr Asp Arg Asp
65 70 75 80
Asp Val Leu Met Gln Val Asn Thr Glu Ser Thr Ile Ser Asn Thr Leu
85 90 95
Lys Val Asn Met Lys Lys Gly Lys Glu Tyr Lys Val Arg Ile Glu Leu
100 105 110
Gln Asp Lys Asn Leu Gly Ser Ile Asp Asn Leu Ser Ser Pro Asn Leu
115 120 125
Tyr Trp Glu Leu Asp Gly Met Lys Lys Ile Ile Pro Glu Glu Asn Leu
130 135 140
Phe Leu Arg Asp Tyr Ser Asn Ile Glu Lys Asp Asp Pro Phe Ile Pro
145 150 155 160
Asn Asn Asn Phe Phe Asp Pro Lys Leu Arg Ala Arg Arg Arg Lys Lys
165 170 175
Arg Met Ser Asp Trp Glu Asp Glu Asp Leu Asp Thr Asp Asn Asp Asn
180 185 190
Ile Pro Asp Ser Tyr Glu Arg Asn Gly Tyr Thr Ile Lys Asp Leu Ile
195 200 205
Ala Val Lys Trp Glu Asp Ser Phe Ala Glu Gln Gly Tyr Lys Lys Tyr
210 215 220
Val Ser Asn Tyr Leu Glu Ser Asn Thr Ala Gly Asp Pro Tyr Asp Tyr
225 230 235 240
Glu Lys Ala Ser Gly Ser Phe Asp Lys Ala Ile Lys Thr Glu Ala Arg
245 250 255
Asp Pro Leu Val Ala Ala Tyr Pro Ile Val Gly Val Gly Met Glu Lys
260 265 270
Leu Ile Ile Ser Thr Asn Glu His Ala Ser Thr Asp Gln Gly Lys Thr
275 280 285
Val Ser Arg Ala Thr Thr Asn Ser Lys Thr Glu Ser Asn Thr Ala Gly
290 295 300
Val Ser Val Asn Val Gly Tyr Gln Asn Gly Phe Thr Ala Asn Val Thr
305 310 315 320
Thr Asn Tyr Ser His Thr Thr Asp Asn Ser Thr Ala Val Gln Asp Ser
325 330 335
Asn Gly Glu Ser Trp Asn Thr Gly Leu Ser Ile Asn Lys Gly Glu Ser
340 345 350
Ala Tyr Ile Asn Ala Asn Val Arg Tyr Tyr Asn Thr Gly Thr Ala Pro
355 360 365
Met Tyr Lys Val Thr Pro Thr Thr Asn Leu Val Leu Asp Gly Asp Thr
370 375 380
Leu Ser Thr Ile Lys Ala Gln Glu Asn Gln Ile Gly Asn Asn Leu Ser
385 390 395 400
Pro Gly Asp Thr Tyr Pro Lys Lys Gly Leu Ser Pro Leu Ala Leu Asn
405 410 415
Thr Met Asp Gln Phe Ser Ser Arg Leu Ile Pro Ile Asn Tyr Asp Gln
420 425 430
Leu Lys Lys Leu Asp Ala Gly Lys Gln Ile Lys Leu Glu Thr Thr Gln
435 440 445
Val Ser Gly Asn Phe Gly Thr Lys Asn Ser Ser Gly Gln Ile Val Thr
450 455 460
Glu Gly Asn Ser Trp Ser Asp Tyr Ile Ser Gln Ile Asp Ser Ile Ser
465 470 475 480
Ala Ser Ile Ile Leu Asp Thr Glu Asn Glu Ser Tyr Glu Arg Arg Val
485 490 495
Thr Ala Lys Asn Leu Gln Asp Pro Glu Asp Lys Thr Pro Glu Leu Thr
500 505 510
Ile Gly Glu Ala Ile Glu Lys Ala Phe Gly Ala Thr Lys Lys Asp Gly
515 520 525
Leu Leu Tyr Phe Asn Asp Ile Pro Ile Asp Glu Ser Cys Val Glu Leu
530 535 540
Ile Phe Asp Asp Asn Thr Ala Asn Lys Ile Lys Asp Ser Leu Lys Thr
545 550 555 560
Leu Ser Asp Lys Lys Ile Tyr Asn Val Lys Leu Glu Arg Gly Met Asn
565 570 575
Ile Leu Ile Lys Thr Pro Thr Tyr Phe Thr Asn Phe Asp Asp Tyr Asn
580 585 590
Asn Tyr Xaa Ser Thr Trp Ser Asn Val Asn Thr Thr Asn Gln Asp Gly
595 600 605
Leu Gln Gly Ser Ala Asn Lys Leu Asn Gly Glu Thr Lys Ile Lys Ile
610 615 620
Pro Met Ser Glu Leu Lys Pro Tyr Lys Arg Tyr Val Phe Ser Gly Tyr
625 630 635 640
Ser Lys Asp Pro Leu Thr Ser Asn Ser Ile Ile Val Lys Ile Lys Ala
645 650 655
Lys Glu Glu Lys Thr Asp Tyr Leu Val Pro Glu Gln Gly Tyr Thr Lys
660 665 670
Phe Ser Tyr Glu Phe Glu Thr Thr Glu Lys Asp Ser Ser Asn Ile Glu
675 680 685
Ile Thr Leu Ile Gly Ser Gly Thr Thr Tyr Leu Asp Asn Leu Ser Ile
690 695 700
Thr Glu Leu Asn Ser Thr Pro Glu Ile Leu Asp Glu Pro Glu Val Lys
705 710 715 720
Ile Pro Thr Asp Gln Glu Ile Met Asp Ala His Lys Ile Tyr Phe Ala
725 730 735
Asp Leu Asn Phe Asn Pro Ser Thr Gly Asn Thr Tyr Ile Asn Gly Met
740 745 750
Tyr Phe Ala Pro Thr Gln Thr Asn Lys Glu Ala Leu Asp Tyr Ile Gln
755 760 765
Lys Tyr Arg Val Glu Ala Thr Leu Gln Tyr Ser Gly Phe Lys Asp Ile
770 775 780
Gly Thr Lys Asp Lys Glu Met Arg Asn Tyr Leu Gly Asp Pro Asn Gln
785 790 795 800
Pro Lys Thr Asn Tyr Val Asn Leu Arg Ser Tyr Phe Thr Gly Gly Glu
805 810 815
Asn Ile Met Thr Tyr Lys Lys Leu Arg Ile Tyr Ala Ile Thr Pro Asp
820 825 830
Asp Arg Glu Leu Leu Val Leu Ser Val Asp Ala Ser Met Val Ser Gly
835 840 845
Leu Ile Tyr Ile Asn Asp Ser Leu Tyr Tyr Phe Lys Pro Pro Val Asn
850 855 860
Asn Leu Ile Thr Gly Phe Val Thr Val Gly Asp Asp Lys Tyr Tyr Phe
865 870 875 880
Asn Pro Ile Asn Gly Gly Ala Ala Ser Ile Gly Glu Thr Ile Ile Asp
885 890 895
Asp Lys Asn Tyr Tyr Phe Asn Gln Ser Gly Val Leu Gln Thr Gly Val
900 905 910
Phe Ser Thr Glu Asp Gly Phe Lys Tyr Phe Ala Pro Ala Asn Thr Leu
915 920 925
Asp Glu Asn Leu Glu Gly Glu Ala Ile Asp Phe Thr Gly Lys Leu Ile
930 935 940
Ile Asp Glu Asn Ile Tyr Tyr Phe Asp Asp Asn Tyr Arg Gly Ala Val
945 950 955 960
Glu Trp Lys Glu Leu Asp Gly Glu Met His Tyr Phe Ser Pro Glu Thr
965 970 975
Gly Lys Ala Phe Lys Gly Leu Asn Gln Ile Gly Asp Tyr Lys Tyr Tyr
980 985 990
Phe Asn Ser Asp Gly Val Met Gln Lys Gly Phe Val Ser Ile Asn Asp
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Asn Lys His Tyr Phe Asp Asp Ser Gly Val Met Lys Val Gly Tyr
1010 1015 1020
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1025 1030 1035
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1040 1045 1050
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Gly Ser Lys Tyr Tyr Phe Asp Glu Asp Thr Ala Glu Ala Tyr Ile
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Gly Leu Ser Leu Ile Asn Asp Gly Gln Tyr Tyr Phe Asn Asp Asp
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Gly Ile Met Gln Val Gly Phe Val Thr Ile Asn Asp Lys Val Phe
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Tyr Phe Ser Asp Ser Gly Ile Ile Glu Ser Gly Val Gln Asn Ile
1145 1150 1155
Asp Asp Asn Tyr Phe Tyr Ile Asp Asp Asn Gly Ile Val Gln Ile
1160 1165 1170
Gly Val Phe Asp Thr Ser Asp Gly Tyr Lys Tyr Phe Ala Pro Ala
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Asn Thr Val Asn Asp Asn Ile Tyr Gly Gln Ala Val Glu Tyr Ser
1190 1195 1200
Gly Leu Val Arg Val Gly Glu Asp Val Tyr Tyr Phe Gly Glu Thr
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Tyr Thr Ile Glu Thr Gly Trp Ile Tyr Asp Met Glu Asn Glu Ser
1220 1225 1230
Asp Lys Tyr Tyr Phe Asn Pro Glu Thr Lys Lys Ala Cys Lys Gly
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1250 1255 1260
Ile Met Arg Thr Gly Leu Ile Ser Phe Glu Asn Asn Asn Tyr Tyr
1265 1270 1275
Phe Asn Glu Asn Gly Glu Met Gln Phe Gly Tyr Ile Asn Ile Glu
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1310 1315 1320
Thr Leu Asp Glu Asn Phe Glu Gly Glu Ser Ile Asn Tyr Thr Gly
1325 1330 1335
Trp Leu Asp Leu Asp Glu Lys Arg Tyr Tyr Phe Thr Asp Glu Tyr
1340 1345 1350
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1355 1360 1365
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1370 1375 1380
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1430 1435 1440
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Gln Asn Lys Phe Leu Thr Leu Asn Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Gly
1550 1555 1560
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<212> PRT
<213> Clostridium difficile
<220>
<221> misc_feature
<222> (595)..(595)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 10
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405 410 415
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545 550 555 560
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565 570 575
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755 760 765
Lys Tyr Arg Val Glu Ala Thr Leu Gln Tyr Ser Gly Phe Lys Asp Ile
770 775 780
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785 790 795 800
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805 810 815
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820 825 830
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<212> PRT
<213> Clostridium difficile
<400> 11
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Pro Pro Val Asn Asn Leu Ile Thr Gly Phe Val Thr Val Gly Asp Asp
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65 70 75 80
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Gly Lys Leu Ile Ile Asp Glu Asn Ile Tyr Tyr Phe Asp Asp Asn Tyr
100 105 110
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115 120 125
Ser Pro Glu Thr Gly Lys Ala Phe Lys Gly Leu Asn Gln Ile Gly Asp
130 135 140
Tyr Lys Tyr Tyr Phe Asn Ser Asp Gly Val Met Gln Lys Gly Phe Val
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Ser Ile Asn Asp Asn Lys His Tyr Phe Asp Asp Ser Gly Val Met Lys
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Ser Tyr Ser Gly Ile Leu Asn Phe Asn Asn Lys Ile Tyr Tyr Phe Asp
225 230 235 240
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245 250 255
Lys Tyr Tyr Phe Asp Glu Asp Thr Ala Glu Ala Tyr Ile Gly Leu Ser
260 265 270
Leu Ile Asn Asp Gly Gln Tyr Tyr Phe Asn Asp Asp Gly Ile Met Gln
275 280 285
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290 295 300
Gly Ile Ile Glu Ser Gly Val Gln Asn Ile Asp Asp Asn Tyr Phe Tyr
305 310 315 320
Ile Asp Asp Asn Gly Ile Val Gln Ile Gly Val Phe Asp Thr Ser Asp
325 330 335
Gly Tyr Lys Tyr Phe Ala Pro Ala Asn Thr Val Asn Asp Asn Ile Tyr
340 345 350
Gly Gln Ala Val Glu Tyr Ser Gly Leu Val Arg Val Gly Glu Asp Val
355 360 365
Tyr Tyr Phe Gly Glu Thr Tyr Thr Ile Glu Thr Gly Trp Ile Tyr Asp
370 375 380
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385 390 395 400
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Tyr Tyr Phe Asn Glu Asn Gly Glu Met Gln Phe Gly Tyr Ile Asn Ile
435 440 445
Glu Asp Lys Met Phe Tyr Phe Gly Glu Asp Gly Val Met Gln Ile Gly
450 455 460
Val Phe Asn Thr Pro Asp Gly Phe Lys Tyr Phe Ala His Gln Asn Thr
465 470 475 480
Leu Asp Glu Asn Phe Glu Gly Glu Ser Ile Asn Tyr Thr Gly Trp Leu
485 490 495
Asp Leu Asp Glu Lys Arg Tyr Tyr Phe Thr Asp Glu Tyr Ile Ala Ala
500 505 510
Thr Gly Ser Val Ile Ile Asp Gly Glu Glu Tyr Tyr Phe Asp Pro Asp
515 520 525
Thr Ala Gln Leu Val Ile Ser Glu
530 535
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<211> 438
<212> PRT
<213> Clostridium difficile
<400> 12
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Pro Ala Asn Thr His Asn Asn Asn Ile Glu Gly Gln Ala Ile Val Tyr
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Gln Asn Lys Phe Leu Thr Leu Asn Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Asp Asn
35 40 45
Asp Ser Lys Ala Val Thr Gly Trp Gln Thr Ile Asp Gly Lys Lys Tyr
50 55 60
Tyr Phe Asn Leu Asn Thr Ala Glu Ala Ala Thr Gly Trp Gln Thr Ile
65 70 75 80
Asp Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Asn Leu Asn Thr Ala Glu Ala Ala Thr
85 90 95
Gly Trp Gln Thr Ile Asp Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Asn Thr Asn Thr
100 105 110
Phe Ile Ala Ser Thr Gly Tyr Thr Ser Ile Asn Gly Lys His Phe Tyr
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Phe Asn Thr Asp Gly Ile Met Gln Ile Gly Val Phe Lys Gly Pro Asn
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Gly Phe Glu Tyr Phe Ala Pro Ala Asn Thr Asp Ala Asn Asn Ile Glu
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Gly Gln Ala Ile Leu Tyr Gln Asn Lys Phe Leu Thr Leu Asn Gly Lys
165 170 175
Lys Tyr Tyr Phe Gly Ser Asp Ser Lys Ala Val Thr Gly Leu Arg Thr
180 185 190
Ile Asp Gly Lys Lys Tyr Tyr Phe Asn Thr Asn Thr Ala Val Ala Val
195 200 205
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Thr Ser Ile Ala Ser Thr Gly Tyr Thr Ile Ile Ser Gly Lys His Phe
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Tyr Phe Asn Thr Asp Gly Ile Met Gln Ile Gly Val Phe Lys Gly Pro
245 250 255
Asp Gly Phe Glu Tyr Phe Ala Pro Ala Asn Thr Asp Ala Asn Asn Ile
260 265 270
Glu Gly Gln Ala Ile Arg Tyr Gln Asn Arg Phe Leu Tyr Leu His Asp
275 280 285
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290 295 300
Thr Ile Asp Gly Asn Arg Tyr Tyr Phe Glu Pro Asn Thr Ala Met Gly
305 310 315 320
Ala Asn Gly Tyr Lys Thr Ile Asp Asn Lys Asn Phe Tyr Phe Arg Asn
325 330 335
Gly Leu Pro Gln Ile Gly Val Phe Lys Gly Ser Asn Gly Phe Glu Tyr
340 345 350
Phe Ala Pro Ala Asn Thr Asp Ala Asn Asn Ile Glu Gly Gln Ala Ile
355 360 365
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370 375 380
Gly Asn Asn Ser Lys Ala Val Thr Gly Trp Gln Thr Ile Asn Gly Lys
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Ala Pro Gly Ile Tyr Gly
435
<210> 13
<211> 5466
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Triple toxin vaccine BV1470
<220>
<221> misc_feature
<222> (1787)..(1787)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 13
atggaaatcg tcaacgaaga catcctgccg aacaacggtt tgatgggcta ctacttcacc 60
gatgagcact tcaaggacct gaagctcatg gctcctatca aggacggaaa cctgaagttc 120
gaggaaaaga aggtcgataa gctgctcgac aaggataaga gcgacgttaa gtcaatcagg 180
tggaccggca gaatcatccc atccaaggat ggagagtaca ctctctctac agaccgtgac 240
gatgtcttga tgcaggtgaa caccgaatcg actatctcca acactctgaa ggtgaacatg 300
aagaagggaa aggagtacaa ggtgcgcatc gaactgcaag ataagaacct cggttctatc 360
gacaacctct cctctccaaa cctctactgg gagttggatg gcatgaagaa gatcatcccg 420
gaggaaaact tgttcctgcg tgactacagc aacatcgaaa aggacgatcc cttcatccct 480
aacaacaact tcttcgatcc caagctgcgc gctcgccgcc gcaagaagcg catgtctgac 540
tgggaggacg aagatctcga caccgataac gacaacatcc ctgacagcta cgagcgcaac 600
ggatacacta tcaaggatct catcgctgtg aagtgggagg actccttcgc cgaacagggt 660
tacaagaagt acgtctcaaa ctacttggag tcgaacacag ctggtgaccc ctacaccgac 720
tacgaaaagg cctccggctc tttcgataag gctatcaaga ccgaggctag ggacccactc 780
gtcgctgctt accccatcgt gggagtcggt atggagaagt tgatcatcag cactaacgaa 840
cacgcttcaa ctgaccaggg caagacagtt tcaagagcca ccactaactc gaagaccgag 900
tccaacactg ctggcgtttc cgtgaacgtc ggctaccaga acggattcac cgccaacgtt 960
acaaccaact actcgcacac tacagataac tccaccgctg tgcaagactc taacggagag 1020
agctggaaca ctggtctgtc tatcaacaag ggcgaaagcg cttacatcaa cgccaacgtc 1080
cgctactaca acactggcac agcccccatg tacaaggtga cccctaccac taacctcgtc 1140
ttggatggag acacactgtc taccatcaag gctcaggaga accaaatcgg aaacaacctc 1200
agccccggtg acacataccc taagaaggga ttgtcaccac tggccctcaa cactatggac 1260
cagttcagct caaggttgat cccgatcaac tacgatcaac tcaagaagtt ggacgctggc 1320
aagcagatca agctggagac aacccaagtc tccggtaact tcggcaccaa gaactcgtcc 1380
ggccagatcg ttactgaagg aaacagctgg tcagattaca tctcacaaat cgactcgatc 1440
tccgcctcta tcatcctgga cacagagaac gaatcctacg agcgtcgcgt gaccgctaag 1500
aacttgcagg accccgagga caagacaccg gaactgacca tcggcgaggc catcgaaaag 1560
gctttcggtg ccaccaagaa ggacggcttg ctgtacttca acgatatccc tatcgacgag 1620
tcctgcgttg aactgatctt cgacgataac actgctaaca agatcaagga ttccctgaag 1680
acactctctg acaagaagat ctacaacgtg aagctcgaga ggggtatgaa catcttgatc 1740
aagaccccca cttacttcac aaacttcgac gattacaaca actaccnttc tacctggagc 1800
aacgtcaaca ctacaaacca ggacggactg caaggttcgg ccaacaagct caacggcgag 1860
accaagatca agatcccaat gagcgaactg aagccgtaca agagatacgt gttctcaggc 1920
tactcgaagg acccactcac tagcaactca atcatcgtga agatcaaggc taaggaggaa 1980
aagaccgact acctggtccc cgagcagggc tacactaagt tctcttacga gttcgaaacc 2040
actgagaagg actctagcaa catcgaaatc accctcatcg gcagcggaac aacctacttg 2100
gacaacctgt caatcaccga gttgaactcg actcccgaaa tcctggacga gcccgaagtc 2160
aagatcccta ccgatcagga gatcatggac gctcacaaga tctacttcgc cgacctgaac 2220
ttcaacccct ctactggaaa cacatacatc aacggcatgt acttcgctcc tacacaaacc 2280
aacaaggagg ccctggacta catccagaag taccgtgtcg aagccactct ccaatactcc 2340
ggtttcaagg atatcggcac aaaggacaag gagatgagga actacttggg tgacccaaac 2400
cagccgaaga ccaactacgt gaacctgaga tcatacttca ctggtggcga gaacatcatg 2460
acatacaaga agctgcgtat ctacgctatc acccctgacg accgtgaact cttggttttg 2520
tccgtggacg ctagcatggt cagcggtctc atctacatca acgactcgtt gtactacttc 2580
aagccccctg tgaacaacct gatcacaggt ttcgttaccg tgggcgacga taagtactac 2640
ttcaacccaa tcaacggtgg cgctgcctcc atcggcgaga ccatcatcga cgataagaac 2700
tactacttca accagagcgg agttctccaa actggtgtgt tctcaacaga ggacggtttc 2760
aagtacttcg ctccggccaa caccttggac gaaaacctgg agggtgaagc catcgacttc 2820
actggcaagt tgatcatcga tgagaacatc tactacttcg acgataacta ccgcggtgct 2880
gtggagtgga aggaactcga cggcgagatg cactacttct ctccagaaac cggcaaggcc 2940
ttcaagggat tgaaccagat cggtgactac aagtactact tcaactcgga tggcgtgatg 3000
caaaagggat tcgtctccat caacgacaac aagcactact tcgacgattc cggtgttatg 3060
aaagtgggct acacagagat cgacggcaag cacttctact tcgctgagaa cggagaaatg 3120
cagatcggtg tcttcaacac tgaagatggt ttcaagtact tcgcccacca caacgaagat 3180
ttgggcaacg aggaaggaga ggaaatcagc tactcaggca tcctgaactt caacaacaag 3240
atctactact tcgatgactc tttcaccgct gtggtcggat ggaaggacct ggaggatggt 3300
agcaagtact acttcgacga ggatactgct gaagcctaca tcggcctgtc gctcatcaac 3360
gacggacagt actacttcaa cgacgatggc atcatgcaag tcggattcgt taccatcaac 3420
gacaaggtgt tctacttctc ggattccggt atcatcgagt ctggcgtcca gaacatcgac 3480
gataactact tctacatcga cgataacgga atcgtgcaaa tcggtgtctt cgacacaagc 3540
gatggctaca agtacttcgc tcccgccaac accgtgaacg acaacatcta cggacaggct 3600
gtggagtact caggcctggt ccgtgttgga gaagacgtgt actacttcgg cgagacctac 3660
actatcgaaa ctggatggat ctacgacatg gagaacgaat ctgacaagta ctacttcaac 3720
cctgagacaa agaaggcctg caagggtatc aacctgatcg acgatatcaa gtactacttc 3780
gatgaaaagg gtatcatgcg caccggcctc atctcattcg aaaacaacaa ctactacttc 3840
aacgagaacg gagaaatgca attcggttac atcaacatcg aggacaagat gttctacttc 3900
ggagaagatg gtgtcatgca gatcggtgtt ttcaacactc cagacggctt caagtacttc 3960
gctcaccaaa acacactcga cgagaacttc gagggagaat ccatcaacta cactggttgg 4020
ttggacctgg atgagaagag gtactacttc accgacgaat acatcgctgc cactggctcc 4080
gtcatcatcg acggagagga atactacttc gacccggata cagcccagct ggtcatctct 4140
gaatctagaa tggtgaccgg tgtcttcaag ggtcccaacg gcttcgagta cttcgctccc 4200
gccaacactc acaacaacaa catcgaaggt caagctatcg tctaccaaaa caagttcttg 4260
accctgaacg gcaagaagta ttattttgac aacgattcta aggccgttac tggctggcaa 4320
acaatcgacg gaaagaagta ttatttcaat ctgaacactg ccgaggctgc caccggttgg 4380
cagactatcg atggcaagaa gtactacttt aacctcaaca ctgccgaagc tgccacagga 4440
tggcaaacca tcgacggcaa gaagtactat tttaacacaa acaccttcat cgcttctact 4500
ggctacacaa gcatcaacgg aaagcatttt tatttcaaca ccgatggaat catgcagatc 4560
ggtgtgttca agggaccaaa cggtttcgaa tacttcgctc cggctaacac agacgctaac 4620
aacatcgagg gccaggctat cttgtaccaa aacaagttcc tcactttgaa cggcaagaag 4680
tactattttg gctctgacag caaggccgtc actggactga ggacaatcga tggcaagaag 4740
tactacttta atactaacac agccgttgct gtgaccggct ggcagactat caacggaaag 4800
aagtattatt tcaataccaa cacttcaatc gcttcgaccg gttacactat catctctggc 4860
aagcattttt attttaacac cgacggcatc atgcaaatcg gtgtcttcaa gggccccgat 4920
ggcttcgaat acttcgcccc cgctaacact gatgctaaca acatcgaggg acaggctatc 4980
cgttaccaaa accgcttcct gtacctccac gacaacatct actacttcgg caacaactca 5040
aaggctgcca caggatgggt gaccatcgat ggtaaccgtt actacttcga gcccaacact 5100
gccatgggtg ctaacggcta caagacaatc gacaacaaga acttctactt ccgcaacggt 5160
ctcccacaga tcggcgtctt caagggatca aacggtttcg agtacttcgc tcctgccaac 5220
accgacgcca acaacatcga gggccaagct atcaggtacc aaaacagatt cctgcacctg 5280
ctcggcaaga tctactactt cggaaacaac tcgaaggccg ttactggttg gcagacaatc 5340
aacggcaagg tgtactactt catgccagac accgctatgg ctgccgctgg tggcctcttc 5400
gaaatcgacg gcgtgatcta cttcttcggc gttgatggag tgaaggctcc gggtatctac 5460
ggctaa 5466
<210> 14
<211> 2529
<212> DNA
<213> Clostridium difficile
<220>
<221> misc_feature
<222> (1787)..(1787)
<223> n is a, c, g, or t
<400> 14
atggaaatcg tcaacgaaga catcctgccg aacaacggtt tgatgggcta ctacttcacc 60
gatgagcact tcaaggacct gaagctcatg gctcctatca aggacggaaa cctgaagttc 120
gaggaaaaga aggtcgataa gctgctcgac aaggataaga gcgacgttaa gtcaatcagg 180
tggaccggca gaatcatccc atccaaggat ggagagtaca ctctctctac agaccgtgac 240
gatgtcttga tgcaggtgaa caccgaatcg actatctcca acactctgaa ggtgaacatg 300
aagaagggaa aggagtacaa ggtgcgcatc gaactgcaag ataagaacct cggttctatc 360
gacaacctct cctctccaaa cctctactgg gagttggatg gcatgaagaa gatcatcccg 420
gaggaaaact tgttcctgcg tgactacagc aacatcgaaa aggacgatcc cttcatccct 480
aacaacaact tcttcgatcc caagctgcgc gctcgccgcc gcaagaagcg catgtctgac 540
tgggaggacg aagatctcga caccgataac gacaacatcc ctgacagcta cgagcgcaac 600
ggatacacta tcaaggatct catcgctgtg aagtgggagg actccttcgc cgaacagggt 660
tacaagaagt acgtctcaaa ctacttggag tcgaacacag ctggtgaccc ctacaccgac 720
tacgaaaagg cctccggctc tttcgataag gctatcaaga ccgaggctag ggacccactc 780
gtcgctgctt accccatcgt gggagtcggt atggagaagt tgatcatcag cactaacgaa 840
cacgcttcaa ctgaccaggg caagacagtt tcaagagcca ccactaactc gaagaccgag 900
tccaacactg ctggcgtttc cgtgaacgtc ggctaccaga acggattcac cgccaacgtt 960
acaaccaact actcgcacac tacagataac tccaccgctg tgcaagactc taacggagag 1020
agctggaaca ctggtctgtc tatcaacaag ggcgaaagcg cttacatcaa cgccaacgtc 1080
cgctactaca acactggcac agcccccatg tacaaggtga cccctaccac taacctcgtc 1140
ttggatggag acacactgtc taccatcaag gctcaggaga accaaatcgg aaacaacctc 1200
agccccggtg acacataccc taagaaggga ttgtcaccac tggccctcaa cactatggac 1260
cagttcagct caaggttgat cccgatcaac tacgatcaac tcaagaagtt ggacgctggc 1320
aagcagatca agctggagac aacccaagtc tccggtaact tcggcaccaa gaactcgtcc 1380
ggccagatcg ttactgaagg aaacagctgg tcagattaca tctcacaaat cgactcgatc 1440
tccgcctcta tcatcctgga cacagagaac gaatcctacg agcgtcgcgt gaccgctaag 1500
aacttgcagg accccgagga caagacaccg gaactgacca tcggcgaggc catcgaaaag 1560
gctttcggtg ccaccaagaa ggacggcttg ctgtacttca acgatatccc tatcgacgag 1620
tcctgcgttg aactgatctt cgacgataac actgctaaca agatcaagga ttccctgaag 1680
acactctctg acaagaagat ctacaacgtg aagctcgaga ggggtatgaa catcttgatc 1740
aagaccccca cttacttcac aaacttcgac gattacaaca actaccnttc tacctggagc 1800
aacgtcaaca ctacaaacca ggacggactg caaggttcgg ccaacaagct caacggcgag 1860
accaagatca agatcccaat gagcgaactg aagccgtaca agagatacgt gttctcaggc 1920
tactcgaagg acccactcac tagcaactca atcatcgtga agatcaaggc taaggaggaa 1980
aagaccgact acctggtccc cgagcagggc tacactaagt tctcttacga gttcgaaacc 2040
actgagaagg actctagcaa catcgaaatc accctcatcg gcagcggaac aacctacttg 2100
gacaacctgt caatcaccga gttgaactcg actcccgaaa tcctggacga gcccgaagtc 2160
aagatcccta ccgatcagga gatcatggac gctcacaaga tctacttcgc cgacctgaac 2220
ttcaacccct ctactggaaa cacatacatc aacggcatgt acttcgctcc tacacaaacc 2280
aacaaggagg ccctggacta catccagaag taccgtgtcg aagccactct ccaatactcc 2340
ggtttcaagg atatcggcac aaaggacaag gagatgagga actacttggg tgacccaaac 2400
cagccgaaga ccaactacgt gaacctgaga tcatacttca ctggtggcga gaacatcatg 2460
acatacaaga agctgcgtat ctacgctatc acccctgacg accgtgaact cttggttttg 2520
tccgtggac 2529
<210> 15
<211> 1608
<212> DNA
<213> Clostridium difficile
<400> 15
atggtcagcg gtctcatcta catcaacgac tcgttgtact acttcaagcc ccctgtgaac 60
aacctgatca caggtttcgt taccgtgggc gacgataagt actacttcaa cccaatcaac 120
ggtggcgctg cctccatcgg cgagaccatc atcgacgata agaactacta cttcaaccag 180
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gccaacacct tggacgaaaa cctggagggt gaagccatcg acttcactgg caagttgatc 300
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atgcaattcg gttacatcaa catcgaggac aagatgttct acttcggaga agatggtgtc 1380
atgcagatcg gtgttttcaa cactccagac ggcttcaagt acttcgctca ccaaaacaca 1440
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<210> 16
<211> 1317
<212> DNA
<213> Clostridium difficile
<400> 16
atggtgaccg gtgtcttcaa gggtcccaac ggcttcgagt acttcgctcc cgccaacact 60
cacaacaaca acatcgaagg tcaagctatc gtctaccaaa acaagttctt gaccctgaac 120
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gatggcaaga agtactactt taacctcaac actgccgaag ctgccacagg atggcaaacc 300
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agcatcaacg gaaagcattt ttatttcaac accgatggaa tcatgcagat cggtgtgttc 420
aagggaccaa acggtttcga atacttcgct ccggctaaca cagacgctaa caacatcgag 480
ggccaggcta tcttgtacca aaacaagttc ctcactttga acggcaagaa gtactatttt 540
ggctctgaca gcaaggccgt cactggactg aggacaatcg atggcaagaa gtactacttt 600
aatactaaca cagccgttgc tgtgaccggc tggcagacta tcaacggaaa gaagtattat 660
ttcaatacca acacttcaat cgcttcgacc ggttacacta tcatctctgg caagcatttt 720
tattttaaca ccgacggcat catgcaaatc ggtgtcttca agggccccga tggcttcgaa 780
tacttcgccc ccgctaacac tgatgctaac aacatcgagg gacaggctat ccgttaccaa 840
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acaggatggg tgaccatcga tggtaaccgt tactacttcg agcccaacac tgccatgggt 960
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aacaacatcg agggccaagc tatcaggtac caaaacagat tcctgcacct gctcggcaag 1140
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ggcgtgatct acttcttcgg cgttgatgga gtgaaggctc cgggtatcta cggctaa 1317
<210> 17
<211> 2307
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Triple toxin vaccine BV1512
<220>
<221> misc_feature
<222> (588)..(588)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 17
Met Glu Ile Val Asn Glu Asp Ile Leu Pro Asn Asn Gly Leu Met Gly
1 5 10 15
Tyr Tyr Phe Thr Asp Glu His Phe Lys Asp Leu Lys Leu Met Ala Pro
20 25 30
Ile Lys Asp Gly Asn Leu Lys Phe Glu Glu Lys Lys Val Asp Lys Leu
35 40 45
Leu Asp Lys Asp Lys Ser Asp Val Lys Ser Ile Arg Trp Thr Gly Arg
50 55 60
Ile Ile Pro Ser Lys Asp Gly Glu Tyr Thr Leu Ser Thr Asp Arg Asp
65 70 75 80
Asp Val Leu Met Gln Val Asn Thr Glu Ser Thr Ile Ser Asn Thr Leu
85 90 95
Lys Val Asn Met Lys Lys Gly Lys Glu Tyr Lys Val Arg Ile Glu Leu
100 105 110
Gln Asp Lys Asn Leu Gly Ser Ile Asp Asn Leu Ser Ser Pro Asn Leu
115 120 125
Tyr Trp Glu Leu Asp Gly Met Lys Lys Ile Ile Pro Glu Glu Asn Leu
130 135 140
Phe Leu Arg Asp Tyr Ser Asn Ile Glu Lys Asp Asp Pro Phe Ile Pro
145 150 155 160
Asn Asn Asn Phe Phe Asp Pro Lys Leu Met Ser Asp Trp Glu Asp Glu
165 170 175
Asp Leu Asp Thr Asp Asn Asp Asn Ile Pro Asp Ser Tyr Glu Arg Asn
180 185 190
Gly Tyr Thr Ile Lys Asp Leu Ile Ala Val Lys Trp Glu Asp Ser Phe
195 200 205
Ala Glu Gln Gly Tyr Lys Lys Tyr Val Ser Asn Tyr Leu Glu Ser Asn
210 215 220
Thr Ala Gly Asp Pro Tyr Thr Asp Tyr Glu Lys Ala Ser Gly Ser Phe
225 230 235 240
Asp Lys Ala Ile Lys Thr Glu Ala Arg Asp Pro Leu Val Ala Ala Tyr
245 250 255
Pro Ile Val Gly Val Gly Met Glu Lys Leu Ile Ile Ser Thr Asn Glu
260 265 270
His Ala Ser Thr Asp Gln Gly Lys Thr Val Ser Arg Ala Thr Thr Asn
275 280 285
Ser Lys Thr Glu Ser Asn Thr Ala Gly Val Ser Val Asn Val Gly Tyr
290 295 300
Gln Asn Gly Phe Thr Ala Asn Val Thr Thr Asn Tyr Ser His Thr Thr
305 310 315 320
Asp Asn Ser Thr Ala Val Gln Asp Ser Asn Gly Glu Ser Trp Asn Thr
325 330 335
Gly Leu Ser Ile Asn Lys Gly Glu Ser Ala Tyr Ile Asn Ala Asn Val
340 345 350
Arg Tyr Tyr Asn Thr Gly Thr Ala Pro Met Tyr Lys Val Thr Pro Thr
355 360 365
Thr Asn Leu Val Leu Asp Gly Asp Thr Leu Ser Thr Ile Lys Ala Gln
370 375 380
Glu Asn Gln Ile Gly Asn Asn Leu Ser Pro Gly Asp Thr Tyr Pro Lys
385 390 395 400
Lys Gly Leu Ser Pro Leu Ala Leu Asn Thr Met Asp Gln Phe Ser Ser
405 410 415
Arg Leu Ile Pro Ile Asn Tyr Asp Gln Leu Lys Lys Leu Asp Ala Gly
420 425 430
Lys Gln Ile Lys Leu Glu Thr Thr Gln Val Ser Gly Asn Phe Gly Thr
435 440 445
Lys Asn Ser Ser Gly Gln Ile Val Thr Glu Gly Asn Ser Trp Ser Asp
450 455 460
Tyr Ile Ser Gln Ile Asp Ser Ile Ser Ala Ser Ile Ile Leu Asp Thr
465 470 475 480
Glu Asn Glu Ser Tyr Glu Arg Arg Val Thr Ala Lys Asn Leu Gln Asp
485 490 495
Pro Glu Asp Lys Thr Pro Glu Leu Thr Ile Gly Glu Ala Ile Glu Lys
500 505 510
Ala Phe Gly Ala Thr Lys Lys Asp Gly Leu Leu Tyr Phe Asn Asp Ile
515 520 525
Pro Ile Asp Glu Ser Cys Val Glu Leu Ile Phe Asp Asp Asn Thr Ala
530 535 540
Asn Lys Ile Lys Asp Ser Leu Lys Thr Leu Ser Asp Lys Lys Ile Tyr
545 550 555 560
Asn Val Lys Leu Glu Arg Gly Met Asn Ile Leu Ile Lys Thr Pro Thr
565 570 575
Tyr Phe Thr Asn Phe Asp Asp Tyr Asn Asn Tyr Xaa Ser Thr Trp Ser
580 585 590
Asn Val Asn Thr Thr Asn Gln Asp Gly Leu Gln Gly Ser Ala Asn Lys
595 600 605
Leu Asn Gly Glu Thr Lys Ile Lys Ile Pro Met Ser Glu Leu Lys Pro
610 615 620
Tyr Lys Arg Tyr Val Phe Ser Gly Tyr Ser Lys Asp Pro Leu Thr Ser
625 630 635 640
Asn Ser Ile Ile Val Lys Ile Lys Ala Lys Glu Glu Lys Thr Asp Tyr
645 650 655
Leu Val Pro Glu Gln Gly Tyr Thr Lys Phe Ser Tyr Glu Phe Glu Thr
660 665 670
Thr Glu Lys Asp Ser Ser Asn Ile Glu Ile Thr Leu Ile Gly Ser Gly
675 680 685
Thr Thr Tyr Leu Asp Asn Leu Ser Ile Thr Glu Leu Asn Ser Thr Pro
690 695 700
Glu Ile Leu Asp Glu Pro Glu Val Lys Ile Pro Thr Asp Gln Glu Ile
705 710 715 720
Met Asp Ala His Lys Ile Tyr Phe Ala Asp Leu Asn Phe Asn Pro Ser
725 730 735
Thr Gly Asn Thr Tyr Ile Asn Gly Met Tyr Phe Ala Pro Thr Gln Thr
740 745 750
Asn Lys Glu Ala Leu Asp Tyr Ile Gln Lys Tyr Arg Val Glu Ala Thr
755 760 765
Leu Gln Tyr Ser Gly Phe Lys Asp Ile Gly Thr Lys Asp Lys Glu Met
770 775 780
Arg Asn Tyr Leu Gly Asp Pro Asn Gln Pro Lys Thr Asn Tyr Val Asn
785 790 795 800
Leu Arg Ser Tyr Phe Thr Gly Gly Glu Asn Ile Met Thr Tyr Lys Lys
805 810 815
Leu Arg Ile Tyr Ala Ile Thr Pro Asp Asp Arg Glu Leu Leu Val Leu
820 825 830
Ser Val Asp Ala Ser Met Gln Glu Ile Arg Asn Asn Ser Asn Ser Ser
835 840 845
Asp Ile Glu Leu Glu Glu Lys Val Met Leu Thr Glu Cys Glu Ile Asn
850 855 860
Val Ile Ser Asn Ile Asp Thr Gln Ile Val Glu Glu Arg Ile Glu Glu
865 870 875 880
Ala Lys Asn Leu Thr Ser Asp Ser Ile Asn Tyr Ile Lys Asp Glu Phe
885 890 895
Lys Leu Ile Glu Ser Ile Ser Asp Ala Leu Cys Asp Leu Lys Gln Gln
900 905 910
Asn Glu Leu Glu Asp Ser His Phe Ile Ser Phe Glu Asp Ile Ser Glu
915 920 925
Thr Asp Glu Gly Phe Ser Ile Arg Phe Ile Asn Lys Glu Thr Gly Glu
930 935 940
Ser Ile Phe Val Glu Thr Glu Lys Thr Ile Phe Ser Glu Tyr Ala Asn
945 950 955 960
His Ile Thr Glu Glu Ile Ser Lys Ile Lys Gly Thr Ile Phe Asp Thr
965 970 975
Val Asn Gly Lys Leu Val Lys Lys Val Asn Leu Asp Thr Thr His Glu
980 985 990
Val Asn Thr Leu Asn Ala Ala Phe Phe Ile Gln Ser Leu Ile Glu Tyr
995 1000 1005
Asn Ser Ser Lys Glu Ser Leu Ser Asn Leu Ser Val Ala Met Lys
1010 1015 1020
Val Gln Val Tyr Ala Gln Leu Phe Ser Thr Gly Leu Asn Thr Ile
1025 1030 1035
Thr Asp Ala Ala Lys Val Val Glu Leu Val Ser Thr Ala Leu Asp
1040 1045 1050
Glu Thr Ile Asp Leu Leu Pro Thr Leu Ser Glu Gly Leu Pro Ile
1055 1060 1065
Ile Ala Thr Ile Ile Asp Gly Val Ser Leu Gly Ala Ala Ile Lys
1070 1075 1080
Glu Leu Ser Glu Thr Ser Asp Pro Leu Leu Arg Gln Glu Ile Glu
1085 1090 1095
Ala Lys Ile Gly Ile Met Ala Val Asn Leu Thr Thr Ala Thr Thr
1100 1105 1110
Ala Ile Ile Thr Ser Ser Leu Gly Ile Ala Ser Gly Phe Ser Ile
1115 1120 1125
Leu Leu Val Pro Leu Ala Gly Ile Ser Ala Gly Ile Pro Ser Leu
1130 1135 1140
Val Asn Asn Glu Leu Val Leu Arg Asp Lys Ala Thr Lys Val Val
1145 1150 1155
Asp Tyr Phe Lys His Val Ser Leu Val Glu Thr Glu Gly Val Phe
1160 1165 1170
Thr Leu Leu Asp Asp Lys Ile Met Met Pro Gln Asp Asp Leu Val
1175 1180 1185
Ile Ser Glu Ile Asp Phe Asn Asn Asn Ser Ile Val Leu Gly Lys
1190 1195 1200
Cys Glu Ile Trp Arg Met Glu Gly Gly Ser Gly His Thr Val Thr
1205 1210 1215
Asp Asp Ile Asp His Phe Phe Ser Ala Pro Ser Ile Thr Tyr Arg
1220 1225 1230
Glu Pro His Leu Ser Ile Tyr Asp Val Leu Glu Val Gln Lys Glu
1235 1240 1245
Glu Leu Asp Leu Ser Lys Asp Leu Met Val Leu Pro Asn Ala Pro
1250 1255 1260
Asn Arg Val Phe Ala Trp Glu Thr Gly Trp Thr Pro Gly Leu Arg
1265 1270 1275
Ser Leu Glu Asn Asp Gly Thr Lys Leu Leu Asp Arg Ile Arg Asp
1280 1285 1290
Asn Tyr Glu Gly Glu Phe Tyr Trp Arg Tyr Phe Ala Phe Ile Ala
1295 1300 1305
Asp Ala Leu Ile Thr Thr Leu Lys Pro Arg Tyr Glu Asp Thr Asn
1310 1315 1320
Ile Arg Ile Asn Leu Asp Ser Asn Thr Arg Ser Phe Ile Val Pro
1325 1330 1335
Ile Ile Thr Thr Glu Tyr Ile Arg Glu Lys Leu Ser Tyr Ser Phe
1340 1345 1350
Tyr Gly Ser Gly Gly Thr Tyr Ala Leu Ser Leu Ser Gln Tyr Asn
1355 1360 1365
Met Gly Ile Asn Ile Glu Leu Ser Glu Ser Asp Val Trp Ile Ile
1370 1375 1380
Asp Val Asp Asn Val Val Arg Asp Val Thr Ile Glu Ser Asp Lys
1385 1390 1395
Ile Lys Lys Gly Asp Leu Ile Glu Gly Ile Leu Ser Thr Leu Ser
1400 1405 1410
Ile Glu Glu Asn Lys Ile Ile Leu Asn Ser His Glu Ile Asn Phe
1415 1420 1425
Ser Gly Glu Val Asn Gly Ser Asn Gly Phe Val Ser Leu Thr Phe
1430 1435 1440
Ser Ile Leu Glu Gly Ile Asn Ala Ile Ile Glu Val Asp Leu Leu
1445 1450 1455
Ser Lys Ser Tyr Lys Leu Leu Ile Ser Gly Glu Leu Lys Ile Leu
1460 1465 1470
Met Leu Asn Ser Asn His Ile Gln Gln Lys Ile Asp Tyr Ile Gly
1475 1480 1485
Phe Asn Ser Glu Leu Gln Lys Asn Ile Pro Tyr Ser Phe Val Asp
1490 1495 1500
Ser Glu Gly Lys Glu Asn Gly Phe Ile Asn Gly Ser Thr Lys Glu
1505 1510 1515
Gly Leu Phe Val Ser Glu Leu Pro Asp Val Val Leu Ile Ser Lys
1520 1525 1530
Val Tyr Met Asp Asp Ser Lys Pro Ser Phe Gly Tyr Tyr Ser Asn
1535 1540 1545
Asn Leu Lys Asp Val Lys Val Ile Thr Lys Asp Asn Val Asn Ile
1550 1555 1560
Leu Thr Gly Tyr Tyr Leu Lys Asp Asp Ile Lys Ile Ser Leu Ser
1565 1570 1575
Leu Thr Leu Gln Asp Glu Lys Thr Ile Lys Leu Asn Ser Val His
1580 1585 1590
Leu Asp Glu Ser Gly Val Ala Glu Ile Leu Lys Phe Met Asn Arg
1595 1600 1605
Lys Gly Asn Thr Asn Thr Ser Asp Ser Leu Met Ser Phe Leu Glu
1610 1615 1620
Ser Met Asn Ile Lys Ser Ile Phe Val Asn Phe Leu Gln Ser Asn
1625 1630 1635
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<213> Clostridium difficile
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<220>
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<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 21
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820 825 830
Ser Val Asp Ala Ser Met Val Ser Gly Leu Ile Tyr Ile Asn Asp Ser
835 840 845
Leu Tyr Tyr Phe Lys Pro Pro Val Asn Asn Leu Ile Thr Gly Phe Val
850 855 860
Thr Val Gly Asp Asp Lys Tyr Tyr Phe Asn Pro Ile Asn Gly Gly Ala
865 870 875 880
Ala Ser Ile Gly Glu Thr Ile Ile Asp Asp Lys Asn Tyr Tyr Phe Asn
885 890 895
Gln Ser Gly Val Leu Gln Thr Gly Val Phe Ser Thr Glu Asp Gly Phe
900 905 910
Lys Tyr Phe Ala Pro Ala Asn Thr Leu Asp Glu Asn Leu Glu Gly Glu
915 920 925
Ala Ile Asp Phe Thr Gly Lys Leu Ile Ile Asp Glu Asn Ile Tyr Tyr
930 935 940
Phe Asp Asp Asn Tyr Arg Gly Ala Val Glu Trp Lys Glu Leu Asp Gly
945 950 955 960
Glu Met His Tyr Phe Ser Pro Glu Thr Gly Lys Ala Phe Lys Gly Leu
965 970 975
Asn Gln Ile Gly Asp Tyr Lys Tyr Tyr Phe Asn Ser Asp Gly Val Met
980 985 990
Gln Lys Gly Phe Val Ser Ile Asn Asp Asn Lys His Tyr Phe Asp Asp
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Ser Gly Val Met Lys Val Gly Tyr Thr Glu Ile Asp Gly Lys His
1010 1015 1020
Phe Tyr Phe Ala Glu Asn Gly Glu Met Gln Ile Gly Val Phe Asn
1025 1030 1035
Thr Glu Asp Gly Phe Lys Tyr Phe Ala His His Asn Glu Asp Leu
1040 1045 1050
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1070 1075 1080
Val Gly Trp Lys Asp Leu Glu Asp Gly Ser Lys Tyr Tyr Phe Asp
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1130 1135 1140
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1385 1390 1395
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1640 1645 1650
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2345 2350
<210> 22
<211> 835
<212> PRT
<213> Clostridium difficile
<220>
<221> misc_feature
<222> (588)..(588)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 22
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50 55 60
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565 570 575
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805 810 815
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820 825 830
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835
<210> 23
<211> 536
<212> PRT
<213> Clostridium difficile
<400> 23
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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Tyr Lys Tyr Tyr Phe Asn Ser Asp Gly Val Met Gln Lys Gly Phe Val
145 150 155 160
Ser Ile Asn Asp Asn Lys His Tyr Phe Asp Asp Ser Gly Val Met Lys
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195 200 205
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210 215 220
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225 230 235 240
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
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325 330 335
Gly Tyr Lys Tyr Phe Ala Pro Ala Asn Thr Val Asn Asp Asn Ile Tyr
340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
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385 390 395 400
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435 440 445
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450 455 460
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465 470 475 480
Leu Asp Glu Asn Phe Glu Gly Glu Ser Ile Asn Tyr Thr Gly Trp Leu
485 490 495
Asp Leu Asp Glu Lys Arg Tyr Tyr Phe Thr Asp Glu Tyr Ile Ala Ala
500 505 510
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515 520 525
Thr Ala Gln Leu Val Ile Ser Glu
530 535
<210> 24
<211> 438
<212> PRT
<213> Clostridium difficile
<400> 24
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275 280 285
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305 310 315 320
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420 425 430
Ala Pro Gly Ile Tyr Gly
435
<210> 25
<211> 536
<212> PRT
<213> Clostridium difficile
<400> 25
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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115 120 125
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130 135 140
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195 200 205
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225 230 235 240
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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325 330 335
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340 345 350
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370 375 380
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385 390 395 400
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420 425 430
Tyr Tyr Phe Asn Glu Asn Gly Glu Met Gln Phe Gly Tyr Ile Asn Ile
435 440 445
Glu Asp Lys Met Phe Tyr Phe Gly Glu Asp Gly Val Met Gln Ile Gly
450 455 460
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465 470 475 480
Leu Asp Glu Asn Phe Glu Gly Glu Ser Ile Asn Tyr Thr Gly Trp Leu
485 490 495
Asp Leu Asp Glu Lys Arg Tyr Tyr Phe Thr Asp Glu Tyr Ile Ala Ala
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Thr Gly Ser Val Ile Ile Asp Gly Glu Glu Tyr Tyr Phe Asp Pro Asp
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cgcgctcgcc gccgcaagaa gcgc 24
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- 적어도 4종의 클로스트리듐 디피실(C. difficile) 독소 단백질의 부분을 포함하는 다가 면역원성 폴리펩타이드로서, 여기서 적어도 4종의 C. difficile 독소 단백질의 부분은:
(i) 이원 독소(CDTb)의 수용체 결합 성분을 포함하는 이원 독소(CDT) 부분;
(ii) 19개의 반복부를 함유하는 독소 A(TcdA) 단백질의 절단된 수용체 결합 도메인을 포함하는 독소 A 부분;
(iii) 제1 독소 B 단백질의 수용체 결합 도메인을 포함하는 제1 독소 B 부분; 및
(iv) 제2 독소 B 단백질의 수용체 결합 도메인을 포함하는 제2 독소 B 부분이며;
여기서 제1 독소 B 단백질 및 제2 독소 B 단백질은 별개의 C. difficile 균주로부터 유래되는 것인 다가 면역원성 폴리펩타이드. - 제1항에 있어서,
적어도 하나의 독소 B 부분은 유행 균주(epidemic strain)로부터 유래되는 것인 다가 면역원성 폴리펩타이드. - 제2항에 있어서,
유행 균주는 NAP1 균주인 다가 면역원성 폴리펩타이드. - 제1항에 있어서,
독소 B 단백질 중 하나는 630 균주로부터 유래되는 것인 다가 면역원성 폴리펩타이드. - 제1항에 있어서,
부분은 2가지의 독소 B 부분 사이에 독소 A 부분과 함께 배향되는 것인 다가 면역원성 폴리펩타이드. - 제1항에 있어서,
CDT 부분은 독소 B 부분 중 하나 또는 둘 다에 대해 N-말단인 다가 면역원성 폴리펩타이드. - 제1항에 있어서,
CDT 부분은 서열번호 22를 포함하거나 이로 이루어진 아미노산 서열 또는 서열번호 22에 대해 적어도 90% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 것인 다가 면역원성 폴리펩타이드. - 제1항에 있어서,
독소 B 부분 중 하나는 서열번호 23을 포함하거나 이로 이루어진 아미노산 서열 또는 서열번호 23에 대해 적어도 90% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 것인 다가 면역원성 폴리펩타이드. - 제1항에 있어서,
제2 독소 B 부분은 서열번호 25를 포함하거나 이로 이루어진 아미노산 서열 또는 서열번호 25에 대해 적어도 90% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 것인 다가 면역원성 폴리펩타이드. - 제1항에 있어서,
독소 A 부분은 서열번호 24를 포함하거나 이로 이루어진 아미노산 서열 또는 서열번호 24에 대해 적어도 90% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 것인 다가 면역원성 폴리펩타이드. - 제1항에 있어서,
부분은 2개의 아미노산 링커, 3개의 아미노산 링커 또는 4개의 아미노산 링커에 의해 분리되는 것인 다가 면역원성 폴리펩타이드. - 제11항에 있어서,
각 부분은 2개의 아미노산 링커에 의해 분리되고, 링커는 알라닌-세린(Alanine-Serine: AS), 류신-글루탐산(Leucine-Glutamic acid: LE) 및 세린-알기닌(Serine-Arginine: SR)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 다가 면역원성 폴리펩타이드. - 제1항에 있어서,
상기 폴리펩타이드는 서열번호 21의 아미노산 서열을 포함하는 것인 다가 면역원성 폴리펩타이드. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 다가 면역원성 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 것인 핵산 분자.
- (a) 다가 면역원성 폴리펩타이드를 곤충 숙주 세포에서 발현시키는 단계,
(b) 다가 면역원성 폴리펩타이드를 비-이온성 세정제의 존재하에 나노입자의 형태로 정제하는 단계, 및
(c) 나노입자를 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제 중에 현탁시키는 단계
를 포함하는 것인 제1항의 다가 면역원성 폴리펩타이드의 제조 방법. - 제15항에 있어서,
곤충 숙주 세포는 Sf9 세포인 제조 방법. - 제15항에 있어서,
곤충 숙주 세포는 다가 면역원성 폴리펩타이드를 암호화하는 재조합 바큘로바이러스 작제물로 형질감염된 것인 제조 방법. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 다가 면역원성 폴리펩타이드 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 것인 백신 조성물.
- 제18항에 있어서,
조성물은 아쥬반트(adjuvant)를 포함하는 것인 백신 조성물. - 제19항에 있어서,
아쥬반트는 사포닌계 아쥬반트인 백신 조성물. - 제20항에 있어서,
사포닌계 아쥬반트는 분획 A 기질 및 분획 C 기질을 함유하는 것인 백신 조성물. - 제21항에 있어서,
분획 A 기질의 양은 아쥬반트의 85중량% 내지 92중량%이고, 나머지는 분획 C 기질인 백신 조성물. - 클로스트리듐 디피실 감염의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 다가 면역원성 폴리펩타이드.
- 클로스트리듐 디피실 감염의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 제14항에 따른 핵산 분자.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 다가 면역원성 폴리펩타이드 및 비이온성 세정제를 포함하는 것인 나노입자.
- 삭제
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