JP7014240B2 - （ｓ）－３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールを製造する方法 - Google Patents
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Description
本発明は、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのエナンチオマー混合物から、微生物を利用して（Ｓ）－３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールを製造する方法に関する。
３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールの光学活性体は、医薬品・農薬・生理活性物質等の光学活性化合物の製造において極めて重要、且つ有用な化合物である。
微生物を用いた光学活性な３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールの製法として、特許文献１を挙げることができる。しかしながら、工業的により効率的な製造方法の開発が求められている。
本発明は、高光学純度の（Ｓ）－３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールをより効率よく製造できる（Ｓ）－３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールの製造方法を提供することを目的とする。
上記目的を達成するために本発明者らは研究を重ね、以下の知見を得た。
特許文献１では、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのエナンチオマー混合物に作用して、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのＳ体を残存させうる能力を有する微生物（以下、「本発明の微生物」ということもある）を培養する際、培地のｐＨに関し、調製した培地のｐＨ、すなわち、培養開始時のｐＨのみに着目しており、培養中にｐＨが変動することやそのｐＨを特定範囲内に制御することに関して一切示唆がない。
これに対して、本発明者らは、上記本発明の微生物を培養することにより、培地のｐＨが急激に変動することに着目した。通常、培養中は特許文献１の様にｐＨを制御しないか、もしくは培養中に培地のｐＨを制御する場合は、調製した培地のｐＨ、すなわち、培養開始時のｐＨを維持するように行うことが技術常識である。本発明者らは、この技術常識に反し、鋭意検討した結果、驚くべきことに、ｐＨ制御を行わなかった場合や培養中の培地のｐＨを培養開始時のｐＨを維持するように制御した場合に比べて、培養中の培地の最低ｐＨを、培養開始時のｐＨと、ｐＨ制御を行わなかった場合の培養中の最低ｐＨとの間に位置する特定のｐＨ範囲内に制御することにより、すなわち、培養中の培地の最低ｐＨを特定範囲内に制御して培養することにより、その後の反応工程において、短い反応時間で高い光学純度の（Ｓ）－３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールを得ることができることを見出して、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのエナンチオマー混合物に作用して、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのＳ体を残存させうる能力を有する、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属に属する微生物を、培養中の最低ｐＨが４．６超過６．０未満の範囲となるように培養する培養工程と、
前記培養工程で得られた微生物、又はその処理物を、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのエナンチオマー混合物と反応させる反応工程と、
を含む（Ｓ）－３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールの製造方法に関する。
特許文献１では、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのエナンチオマー混合物に作用して、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのＳ体を残存させうる能力を有する微生物（以下、「本発明の微生物」ということもある）を培養する際、培地のｐＨに関し、調製した培地のｐＨ、すなわち、培養開始時のｐＨのみに着目しており、培養中にｐＨが変動することやそのｐＨを特定範囲内に制御することに関して一切示唆がない。
これに対して、本発明者らは、上記本発明の微生物を培養することにより、培地のｐＨが急激に変動することに着目した。通常、培養中は特許文献１の様にｐＨを制御しないか、もしくは培養中に培地のｐＨを制御する場合は、調製した培地のｐＨ、すなわち、培養開始時のｐＨを維持するように行うことが技術常識である。本発明者らは、この技術常識に反し、鋭意検討した結果、驚くべきことに、ｐＨ制御を行わなかった場合や培養中の培地のｐＨを培養開始時のｐＨを維持するように制御した場合に比べて、培養中の培地の最低ｐＨを、培養開始時のｐＨと、ｐＨ制御を行わなかった場合の培養中の最低ｐＨとの間に位置する特定のｐＨ範囲内に制御することにより、すなわち、培養中の培地の最低ｐＨを特定範囲内に制御して培養することにより、その後の反応工程において、短い反応時間で高い光学純度の（Ｓ）－３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールを得ることができることを見出して、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのエナンチオマー混合物に作用して、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのＳ体を残存させうる能力を有する、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属に属する微生物を、培養中の最低ｐＨが４．６超過６．０未満の範囲となるように培養する培養工程と、
前記培養工程で得られた微生物、又はその処理物を、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのエナンチオマー混合物と反応させる反応工程と、
を含む（Ｓ）－３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールの製造方法に関する。
前記製造方法において、前記微生物が、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）ｓｐ．ＤＳ－ＳＩ－５株（国際寄託番号：ＦＥＲＭ ＢＰ－７０８０）、シュードモナスニトロレデューセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｎｉｔｒｏｒｅｄｕｃｅｎｓ）ＤＳ－Ｓ－ＲＰ８株（国際寄託番号：ＦＥＲＭ ＢＰ－７７９３）からなる群より選ばれる少なくとも１種以上であることが好ましい。
本発明によれば、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのエナンチオマー混合物に作用して、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのＳ体を残存させうる能力を有する、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属に属する微生物を、培養中の最低ｐＨが４．６超過６．０未満の範囲となるように培養することにより、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのエナンチオマー混合物から、効率よく高光学純度の（Ｓ）－３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールが得られる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の光学活性（Ｓ）－３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールの製造方法は、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのエナンチオマー混合物に作用して、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのＳ体を残存させうる能力を有する、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属に属する微生物を、培養中の最低ｐＨが４．６超過６．０未満の範囲となるように培養する培養工程と、前記培養工程で得られた微生物、又はその処理物を、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのエナンチオマー混合物と反応させる反応工程と、を含む製造方法である。
本明細書において、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールにおけるハロゲノとは、ハロゲン化を意味し、具体的には、フルオロ（Ｆ）化、クロロ（Ｃｌ）化、ブロモ（Ｂｒ）化、ヨード（Ｉ）化を意味する。中でも、クロロ（Ｃｌ）化が好ましい。よって、前記微生物としては、３－クロロ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのエナンチオマー混合物（ＣＡＳ Ｎｏ．５９７－３３－１）に作用して、３－クロロ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのＳ体（ＣＡＳ Ｎｏ．１２０２５５－２３－４）を残存させうる能力を有することが好ましい。
原料化合物
３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのエナンチオマー混合物は、その製造方法は限定されないが、例えば、２－メチル－エピハロヒドリンのエナンチオマー混合物の化学的開環反応によって得られる。３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのエナンチオマー混合物を合成できればどのような開環反応でもよいが、好ましくは、硫酸酸性下での開環反応で得ることができる。
３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのエナンチオマー混合物は、その製造方法は限定されないが、例えば、２－メチル－エピハロヒドリンのエナンチオマー混合物の化学的開環反応によって得られる。３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのエナンチオマー混合物を合成できればどのような開環反応でもよいが、好ましくは、硫酸酸性下での開環反応で得ることができる。
本発明の微生物
本発明に使用する微生物は、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのエナンチオマー混合物に作用して、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのＳ体を残存させうる能力を有する限り、特に限定されない。すなわち、本発明に使用する微生物は、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのエナンチオマー混合物に作用して、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのＲ体を選択的に分解し、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのＳ体を残存させうる能力を有する限り、特に限定されない。
本発明に使用する微生物は、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのエナンチオマー混合物に作用して、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのＳ体を残存させうる能力を有する限り、特に限定されない。すなわち、本発明に使用する微生物は、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのエナンチオマー混合物に作用して、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのＲ体を選択的に分解し、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのＳ体を残存させうる能力を有する限り、特に限定されない。
３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのＳ体を残存させうる能力を有する微生物としては、シュードモナス属に属する微生物が挙げられる。中でも、シュードモナスｓｐ．ＤＳ－ＳＩ－５株（国際寄託番号：ＦＥＲＭ ＢＰ－７０８０）、シュードモナスニトロレデューセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｎｉｔｒｏｒｅｄｕｃｅｎｓ）ＤＳ－Ｓ－ＲＰ８株（国際寄託番号：ＦＥＲＭ ＢＰ－７７９３）が好ましく、シュードモナスｓｐ．ＤＳ－ＳＩ－５株（国際寄託番号：ＦＥＲＭ ＢＰ－７０８０）、シュードモナスニトロレデューセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｎｉｔｒｏｒｅｄｕｃｅｎｓ）ＤＳ－Ｓ－ＲＰ８株（国際寄託番号：ＦＥＲＭ ＢＰ－７７９３）がより好ましく、シュードモナスｓｐ．ＤＳ－ＳＩ－５株（国際寄託番号：ＦＥＲＭ ＢＰ－７０８０）が更に好ましい。３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのＳ体を残存させうる能力を有する微生物は１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。本発明方法において、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのＳ体を残存させうる能力を有する微生物を用いることで、（Ｓ）－３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールを製造することができる。
本発明の微生物は、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのＳ体を残存させうる能力を有する限り、野生株、変異株、遺伝子組換え株、又は細胞融合株等のいずれであってもよい。
培養工程
培養工程では、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのエナンチオマー混合物に作用して、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのＳ体を残存させうる能力を有する、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属に属する微生物を、培養中の最低ｐＨが４．６超過６．０未満の範囲となるように培養する。
培養工程では、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのエナンチオマー混合物に作用して、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのＳ体を残存させうる能力を有する、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属に属する微生物を、培養中の最低ｐＨが４．６超過６．０未満の範囲となるように培養する。
培養工程に用いる、培地の組成としては、通常、微生物が生育する培地であれば、特に制限されない。培地としては、拡大培養に用いられるもの（前培養培地）、及び生産培養に用いられるもの（本培養培地）が挙げられる。本培養培地は、前培養培地として用いられる培地を基本として、さらに添加物を含有させて調整することができる。培地の性状については、好ましくは液体培地であるが、寒天培地であってもよい。培地は、炭素源の他、一般的には窒素源、ミネラル等を含んでいてもよい。
炭素源としては、糖質及び糖質材料が挙げられる。糖質としては、糖類（単糖、二糖、オリゴ糖）、多糖類、及び糖アルコールが挙げられる。糖類としては、乳糖、ショ糖、グルコース、デンプン、キシリトール、デキストロース等が挙げられ、グリセリンが好ましい。糖質材料は、糖質を含む有機組成物であればよく、例えば、乳及びその加工品（脱脂粉乳、ホエイ、ミルクパウダー、練乳等）、豆乳及びその加工品（豆乳加水分解物等）、穀類、果実、野菜等の食品が挙げられる。乳としては、ウシ、ヤギ、ヒツジ、水牛、ラクダ、ラマ、ロバ、ヤク、ウマ、トナカイ等の任意の哺乳動物に由来するものが挙げられる。なお糖質は、単離されたものであってもよいし、糖質材料に含まれているものであってもよい。例えば、フルクトース（糖質）は、果実（糖質材料）に含まれる形態のものを用いてもよい。これらの炭素源は、１種を単独で用いてもよいし、複数種を組み合わせて用いてもよい。中でも、グリセリンが好ましい。
培地中の炭素源の濃度については特に限定されず、培地の種類や培養方式等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、０．１～５ｗ／ｖ％、好ましくは０．５～４ｗ／ｖ％、より好ましくは０．５～２．５ｗ／ｖ％が挙げられる。
窒素源としては、任意の無機窒素源又は有機窒素源を使用することができる。例えば、酵母エキス（ビール酵母等）、肉エキス、カゼイン等のタンパク質；ペプトン（プロテアーゼペプトン等）等のタンパク質加水分解物、ペプチド等のペプチド類；アンモニウム塩（クエン酸アンモニウム等）、硝酸塩等の含窒素塩等が挙げられる。これらの窒素源は、１種を単独で用いてもよいし、複数種を組み合わせて用いてもよい。中でも、酵母エキス、ペプトン、硫酸アンモニウムが好ましく、酵母エキス、ペプトンがより好ましい。
培地中の窒素源の濃度については特に限定されず、培地の種類や培養方式等に応じて適宜設定すればよいが、タンパク質の場合、例えば０．１～５ｗ／ｖ％、好ましくは０．５～４ｗ／ｖ％、より好ましくは０．５～２．５ｗ／ｖ％が挙げられ；ペプチド類の場合、例えば０．１～５ｗ／ｖ％、好ましくは０．５～４ｗ／ｖ％、より好ましくは０．５～２．５ｗ／ｖ％が挙げられ；含窒素塩の場合、例えば０．０３～１．５ｗ／ｖ％、好ましくは０．０５～１ｗ／ｖ％、より好ましくは０．１～０．５ｗ／ｖ％が挙げられる。
ミネラルとしては、例えば、マンガン（硫酸マンガン等）、亜鉛、鉄、ナトリウム（酢酸ナトリウム等）、カリウム（硫酸水素二カリウム、リン酸カリウム等）、マグネシウム（硫酸マグネシウム等）、カルシウム、リン（リン酸カリウム等）、硫黄（硫酸マンガン、硫酸水素カリウム、硫酸マグネシウム等）、微量元素等が挙げられる。これらのミネラルは、１種を単独で用いてもよいし、複数種を組み合わせて用いてもよい。これらのミネラルの中でも、好ましくは、マンガン、ナトリウム、マグネシウム、カリウムが挙げられる。
培地中のミネラルの濃度については特に限定されず、培地の種類や培養方式等に応じて適宜設定すればよいが、マンガンの場合、例えば０．００１～０．０１ｗ／ｖ％、好ましくは０．００３～０．００８ｗ／ｖ％が挙げられ；ナトリウムの場合、例えば０．０５～１．５ｗ／ｖ％、好ましくは０．１～１ｗ／ｖ％が挙げられ；マグネシウムの場合、例えば０．００１～０．０２ｗ／ｖ％、好ましくは０．００５～０．０１５ｗ／ｖ％が挙げられ；カリウムの場合、例えば０．０５～１ｗ／ｖ％、好ましくは０．１～０．５ｗ／ｖ％が挙げられる。
培地は、上記成分以外に、ビタミン（ビタミンＢ群等）、界面活性剤（非イオン性界面活剤（Ｔｗｅｅｎ等）、陰イオン性界面活性剤（ＳＤＳ等）等）、抗菌剤（トリクロサン等）、抗生物質（モネシン等）等の他の成分を含んでもよい。これらの他の成分は、１種を単独で用いてもよいし、複数種を組み合わせて用いてもよい。これらの他の成分の中でも、好ましくは界面活性剤、より好ましくは非イオン性界面活性剤が挙げられる。
培地中の他の成分の濃度については特に限定されず、他の成分の種類、培地の種類、培養方式等に応じて適宜設定すればよいが、界面活性剤を含む場合、界面活性剤の濃度として、例えば０．０１～０．５ｗ／ｖ％、好ましくは０．０２～０．３ｗ／ｖ％が挙げられる。
本発明の製造方法における微生物の培養方法としては、培養中の最低ｐＨが４．６超過６．０未満の範囲となるように培養する限り、微生物が成育する条件下であれば特に限定されない。
培養温度としては、微生物が成育できる温度であればよく、例えば２０～４０℃、好ましくは２５～３７℃が挙げられる。培養時間としては、実際に培養する微生物の種類等に合せて適宜設定すればよく、例えば１０～９６時間が挙げられる。また、微生物が次の反応工程に用いることができる程度に十分に生育する培養時間であればよく、微生物が十分に生育しているかの判断指標として、培養液のＯＤが、１０以上であればよく、１２以上であることが好ましい。本発明においては、培養液のＯＤが上記判断基準を超えた時点で、次の反応工程に移行することができる。
なお、本明細書において、単にＯＤと記載した場合は６６０ｎｍにおける光学濃度（ＯＤ値）を意味する。
なお、本明細書において、単にＯＤと記載した場合は６６０ｎｍにおける光学濃度（ＯＤ値）を意味する。
また、培養槽を用いて培養を行う場合、通気量は、０．１～１ｖｖｍであればよく、撹拌速度は５０～６００ｒｐｍであればよい。培養は加圧または無加圧のいずれでも培養することができる。なお、加圧する場合の圧力は、０．１～１．５ｋｇｆ／ｃｍ２の範囲で調整すればよい。
本発明の培養工程においては、培養中に微生物が増殖するに伴い、培養液のｐＨが徐々に低下（酸性側へ推移）する。特に、増殖期において培養液のｐＨが大きく低下し、ｐＨが４．６以下にまで低下し、その後増殖期が終了するまで４．６以下のままとなる。そこで、本発明の製造方法における培養工程では、ｐＨを制御する。より、具体的には、培養中の最低ｐＨを４．６超過６．０未満の範囲となるように制御すればよく、下限は、好ましくは４．７以上、より好ましくは４．８以上、さらに好ましくは４．９以上、特に好ましくは５．０以上、最も好ましくは５．１以上であり、上限は、好ましくは５．９以下、より好ましくは５．８以下、さらに好ましくは５．７以下、特に好ましくは５．６以下、最も好ましくは５．５以下である。
本明細書において、４．６超過とは４．６を超えることを意味する。
本明細書において、４．６超過とは４．６を超えることを意味する。
調製した培地のｐＨ、すなわち、培養開始時のｐＨは、上記培養中の最低ｐＨ以上のｐＨであれば特に限定されないが、好ましくは６．０以上、より好ましくは６．５以上であり、好ましくは９．０以下、より好ましくは８．５以下、さらに好ましくは８．０以下、特に好ましくは７．５以下、最も好ましくは７．０以下である。培養開始時のｐＨが上記範囲内であると、効果がより好適に得られる傾向がある。
培養工程における培養液のｐＨ制御は、培養中の培養液のｐＨが低下（酸性に推移）することを抑制する目的で行うため、ｐＨ制御には塩基を用いる。培養液のｐＨ制御に用いる塩基としては、通常、微生物の培養に用いることのできる塩基を用いることができ、例えば、炭酸カルシウム懸濁液、炭酸ナトリウム溶液、炭酸カリウム、炭酸アンモニウムのような炭酸アルカリ塩水溶液；水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化カルシウム水溶液のような水酸化アルカリ塩水溶液；アンモニア水溶液等を例示することができる。中でも、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化カルシウム水溶液のような水酸化アルカリ塩水溶液が好ましい。
培養工程における培養液のｐＨ制御は、培養中に培養液のｐＨが低下（酸性に推移）してくるタイミングで制御を行えばよく、具体的には、例えば、微生物が増殖し、培養液のｐＨが低下（酸性に推移）する増殖期において、制御することが好ましい。増殖期において、ｐＨが酸性側に推移することを防ぐことで、立体選択分解活性が高く、立体特異性が高い微生物を得ることができる。なお、培養工程において、特許文献１の様に培養液のｐＨの低下を制御せずに、そのまま放置しておき、培養中の最低ｐＨが４．６以下となると、立体選択分解活性が低下し、次の反応工程に用いても効率よく高光学純度の（Ｓ）－３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールが得られない。なお、培養液のｐＨ制御を開始するタイミングは、特に限定されないが、例えば、培養中に増殖期に入ったタイミングで、ｐＨ制御を行えばよい。また、微生物の生育状態に応じて、適宜ｐＨ制御のタイミングを選択すればよい。
中でも、培養中のｐＨ値が、予め決めておいた最低ｐＨ値となった後は、培養中のｐＨ値を増殖期が終了するまで最低ｐＨ値に維持することが好ましく、培養中に増殖期に入ったタイミングで、ｐＨ制御を開始し、培養中のｐＨ値が、予め決めておいた最低ｐＨ値となった後は、培養中のｐＨ値を増殖期が終了するまで最低ｐＨ値に維持することがより好ましい。
なお、本明細書において、増殖期とは、培養液に含まれる細胞が一定の間隔で細胞分裂して増殖し、培養液全体に含まれる細胞の総数がそれぞれ２倍ずつになるために時間軸に対して細胞数の対数が直線となる期間のことを意味する。
中でも、培養中のｐＨ値が、予め決めておいた最低ｐＨ値となった後は、培養中のｐＨ値を増殖期が終了するまで最低ｐＨ値に維持することが好ましく、培養中に増殖期に入ったタイミングで、ｐＨ制御を開始し、培養中のｐＨ値が、予め決めておいた最低ｐＨ値となった後は、培養中のｐＨ値を増殖期が終了するまで最低ｐＨ値に維持することがより好ましい。
なお、本明細書において、増殖期とは、培養液に含まれる細胞が一定の間隔で細胞分裂して増殖し、培養液全体に含まれる細胞の総数がそれぞれ２倍ずつになるために時間軸に対して細胞数の対数が直線となる期間のことを意味する。
培養中のｐＨが、前記培養中の最低ｐＨ範囲内に制御されている期間は、培養時間全体の５％以上であることが好ましく、７％以上であることがより好ましく、１０％以上であることがさらに好ましく、１３％以上であることが特に好ましく、１５％以上であることが最も好ましく、上限は特に限定されないが、培養時間全体の８０％以下であることが好ましく、７５％以下であることがより好ましく、７０％以下であることが更に好ましく、６０％以下であることが特に好ましく、５０％以下であることが最も好ましい。
このようにして微生物を培養することにより、反応工程に用いる微生物が得られる。
反応工程
反応工程では、前記培養工程で得られた微生物、又はその処理物を、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのエナンチオマー混合物と反応させる。
反応工程では、前記培養工程で得られた微生物、又はその処理物を、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのエナンチオマー混合物と反応させる。
本発明の反応工程においては、前記培養工程で得られた微生物、又はその処理物を使用することができる。「微生物の処理物」には、菌体破砕物、菌体から抽出された酵素等が含まれる。微生物、又はその処理物は、常法に従い固定化したもの等を挙げることができる。
本発明の反応工程において、「反応させる」とは、微生物、又はその処理物と、基質である３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのエナンチオマー混合物とを、一つの反応系内に共存させることにより、酵素と基質とを接触させることをいう。ここでいう酵素は、菌体内外又は微生物処理物中に存在する、（Ｒ）－３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールに対して立体選択的な分解能を有する酵素である。
本発明の反応工程は、培養液から分離した菌体を適当な溶液、例えば緩衝液に懸濁した懸濁液に３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのエナンチオマー混合物を加えることにより行ってもよい。
また、微生物を固定化したもの、微生物処理物、又は微生物処理物を固定化したものを用いる場合も、これらを緩衝液のような溶液中に懸濁又は溶解させたものに、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのエナンチオマー混合物を加えることにより、立体選択的な分解反応を行ってもよい。
いずれの場合も、反応温度は１５～６０℃が好ましく、２５～３５℃がより好ましい。上記温度範囲であれば十分に反応が進行し、かつ十分な酵素活性が得られる傾向がある。
より具体的には、前記培養工程で得られた培養液に基質である３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのエナンチオマー混合物を加え反応を行えばよい。
反応工程におけるｐＨは４．０～７．０が好ましく、５．０～６．５がより好ましい。これはアルカリ性条件下では、基質が閉環してグリシドールが生成し易いため、中性ないしは酸性条件が好ましいからである。また、上記範囲であれば、十分な酵素活性が得られる傾向がある。
また、反応工程において、必要に応じて、通気により反応系を好気的条件にすることにより、一層効率的に分解反応が進行する。反応系内の溶存酸素濃度は高い方が好ましい。反応系を加圧することにより溶存酸素濃度を高くすることもできる。反応工程において、通気を行う場合の通気量は、０．１～１ｖｖｍであればよく、撹拌速度は５０～６００ｒｐｍであればよい。また。反応は加圧または無加圧のいずれでも反応することができる。なお、加圧する場合の圧力は、０．１～１．５ｋｇｆ／ｃｍ２の範囲で調整すればよい。
反応液中の基質濃度は０．１～２０％（ｗ／ｖ）が好ましく、１～１０％（ｗ／ｖ）がより好ましく、１～５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましい。上記の濃度範囲であれば、効率的に光学活性体を得ることができ、かつ十分な酵素活性が得られる傾向がある。
ここで、前記培養工程で得られた微生物、又はその処理物は、非常に高い酵素活性を有するため、反応液中の基質濃度が比較的高い場合であっても比較的短時間で、高光学純度の（Ｓ）－３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールが得られる。そのため、前記培養工程で得られた微生物、又はその処理物をより効率的に利用するためには、反応液中の基質濃度の下限値は、好ましくは１．５％（ｗ／ｖ）以上、より好ましくは２．０％（ｗ／ｖ）以上、さらに好ましくは２．５％（ｗ／ｖ）以上、特に好ましくは３．０％（ｗ／ｖ）以上、最も好ましくは３．２％（ｗ／ｖ）以上、より最も好ましくは３．３％（ｗ／ｖ）以上である。
ここで、前記培養工程で得られた微生物、又はその処理物は、非常に高い酵素活性を有するため、反応液中の基質濃度が比較的高い場合であっても比較的短時間で、高光学純度の（Ｓ）－３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールが得られる。そのため、前記培養工程で得られた微生物、又はその処理物をより効率的に利用するためには、反応液中の基質濃度の下限値は、好ましくは１．５％（ｗ／ｖ）以上、より好ましくは２．０％（ｗ／ｖ）以上、さらに好ましくは２．５％（ｗ／ｖ）以上、特に好ましくは３．０％（ｗ／ｖ）以上、最も好ましくは３．２％（ｗ／ｖ）以上、より最も好ましくは３．３％（ｗ／ｖ）以上である。
基質は初期に一括して加えてもよく、分割して添加してもよい。微生物、又はその処理物の使用量は、２０～７２時間程度で反応が完了する量とすればよい。
反応は通常撹拌あるいは振盪しながら行えばよい。反応時間は基質濃度、微生物又はその処理物の量等により異なるが、２０～７２時間程度で終了させるのが好ましい。好ましくはガスクロマトグラフィー等の分析により、目的とする光学活性体の光学純度を測定して終点を決定するのがよい。
反応の進行に伴い、反応液のｐＨが徐々に低下あるいは上昇する場合は、適当なアルカリまたは酸を添加することにより培養液中のｐＨを至適範囲内にコントロールすればよい。例えば、アルカリとしては炭酸カルシウム懸濁液、炭酸ナトリウム溶液、炭酸カリウム、炭酸アンモニウのような炭酸アルカリ塩水溶液；水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化カルシウム水溶液のような水酸化アルカリ塩水溶液；アンモニア水溶液等の通常酸を中和させるのに使用されるものを使用できる。また、酸としては、塩酸、燐酸等の通常アルカリを中和させるのに使用されるものを使用できる。
本発明の微生物、又はその処理物を３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのエナンチオマー混合物に作用させることにより、立体選択的又は立体特異的に３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのＲ体が分解される。
精製工程
この様にして得られた反応液中に残存する（Ｓ）－３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールは一般的な方法で回収することができる。例えば、反応液から菌体を遠心分離等で除いた後、上清をエバポレーターにより濃縮し、エーテル等の溶媒で抽出すればよい。さらに、この抽出液を無水硫酸マグネシウム等を用いて脱水した後、減圧下で溶媒を除去することにより、（Ｓ）－３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのシロップを得ることができる。さらに、抽出、蒸留、各種クロマトグラフィーのような常法で精製してもよい。
この様にして得られた反応液中に残存する（Ｓ）－３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールは一般的な方法で回収することができる。例えば、反応液から菌体を遠心分離等で除いた後、上清をエバポレーターにより濃縮し、エーテル等の溶媒で抽出すればよい。さらに、この抽出液を無水硫酸マグネシウム等を用いて脱水した後、減圧下で溶媒を除去することにより、（Ｓ）－３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのシロップを得ることができる。さらに、抽出、蒸留、各種クロマトグラフィーのような常法で精製してもよい。
（実施例）
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例中の％は特に記載のない限り％（ｗ／ｖ）を表す。
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例中の％は特に記載のない限り％（ｗ／ｖ）を表す。
（合成例１）
３－クロロ－２－メチル－１，２－プロパンジオールの合成
有機合成用３Ｌのフラスコに、イオン交換水１７００ｇ、濃硫酸２．７ｇを添加し、反応液の温度を６５－７０℃に保ち、攪拌しながら２－メチル－エピクロルヒドリン１０１４．５ｇを滴下し、熟成も含め５時間反応させた。反応液中の２－メチル－エピクロルヒドリン及び３－クロロ－２－メチル－１，２－プロパンジオールの定量は、ガスクロマトグラフィー（ＧＬサイエンス社製のカラム担体：ＰＥＧ２０Ｍ，６０－８０メッシュ（０．３１－０．４２ｍｍ））により行った。炭酸水素ナトリウムを加えて反応液のｐＨを６．０に調整した後、濃縮し、３－クロロ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのシロップを１２００ｇ得た。
３－クロロ－２－メチル－１，２－プロパンジオールの合成
有機合成用３Ｌのフラスコに、イオン交換水１７００ｇ、濃硫酸２．７ｇを添加し、反応液の温度を６５－７０℃に保ち、攪拌しながら２－メチル－エピクロルヒドリン１０１４．５ｇを滴下し、熟成も含め５時間反応させた。反応液中の２－メチル－エピクロルヒドリン及び３－クロロ－２－メチル－１，２－プロパンジオールの定量は、ガスクロマトグラフィー（ＧＬサイエンス社製のカラム担体：ＰＥＧ２０Ｍ，６０－８０メッシュ（０．３１－０．４２ｍｍ））により行った。炭酸水素ナトリウムを加えて反応液のｐＨを６．０に調整した後、濃縮し、３－クロロ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのシロップを１２００ｇ得た。
３－クロロ－２－メチル－１，２－プロパンジオールの光学純度の測定方法
３－クロロ－２－メチル－１，２－プロパンジオール２５０ｍｇを１，２－ジクロロエタン１０ｍＬに溶解させ、４－ジメチルアミノピリジン６００ｍｇを加え、溶解後、冷却しながら塩化アセチル３５０μＬを添加し、撹拌することによりアセチル化反応を行った。反応液に１Ｎ塩酸１０ｍＬを加えて撹拌し、静置分液後、水層を取り除いた。同様に５％炭酸水素ナトリウム１０ｍＬで洗浄し、続いて水１０ｍＬで洗浄した。水層を取り除き、有機層を硫酸マグネシウム（無水）で脱水、ろ過したものを下記条件でガスクロマトグラフィーにより分析に用いた。なお、光学純度はＳ体とＲ体の各チャートの面積を求め、次式により光学純度を求めた。
＜計算式＞
光学純度（％ｅ．ｅ．） ＝（Ｓ体の面積－Ｒ体の面積）／（Ｓ体の面積＋Ｒ体の面積）×１００
＜ＧＣ条件＞
カラム ：ＣＨＩＲＡＬＤＥＸ Ｇ－ＢＰ （３０ｍｍ×０．２５ｍｍ Ｉ．Ｄ． Ｄｆ＝０．１２５μｍ）
検出器 ：ＦＩＤ
スプリット比 ：１／１００
カラム流量（ｍＬ／ｍｉｎ） ：０．８
全流量（ｍＬ／ｍｉｎ） ：５０
キャリアー ：水素
カラム温度（℃） ：１１０
検出器温度（℃） ：２５０
注入量（μＬ） ：２．０
Ｒ体のリテンションタイム：１９分、Ｓ体のリテンションタイム：２１分
３－クロロ－２－メチル－１，２－プロパンジオール２５０ｍｇを１，２－ジクロロエタン１０ｍＬに溶解させ、４－ジメチルアミノピリジン６００ｍｇを加え、溶解後、冷却しながら塩化アセチル３５０μＬを添加し、撹拌することによりアセチル化反応を行った。反応液に１Ｎ塩酸１０ｍＬを加えて撹拌し、静置分液後、水層を取り除いた。同様に５％炭酸水素ナトリウム１０ｍＬで洗浄し、続いて水１０ｍＬで洗浄した。水層を取り除き、有機層を硫酸マグネシウム（無水）で脱水、ろ過したものを下記条件でガスクロマトグラフィーにより分析に用いた。なお、光学純度はＳ体とＲ体の各チャートの面積を求め、次式により光学純度を求めた。
＜計算式＞
光学純度（％ｅ．ｅ．） ＝（Ｓ体の面積－Ｒ体の面積）／（Ｓ体の面積＋Ｒ体の面積）×１００
＜ＧＣ条件＞
カラム ：ＣＨＩＲＡＬＤＥＸ Ｇ－ＢＰ （３０ｍｍ×０．２５ｍｍ Ｉ．Ｄ． Ｄｆ＝０．１２５μｍ）
検出器 ：ＦＩＤ
スプリット比 ：１／１００
カラム流量（ｍＬ／ｍｉｎ） ：０．８
全流量（ｍＬ／ｍｉｎ） ：５０
キャリアー ：水素
カラム温度（℃） ：１１０
検出器温度（℃） ：２５０
注入量（μＬ） ：２．０
Ｒ体のリテンションタイム：１９分、Ｓ体のリテンションタイム：２１分
（実施例１）
シュードモナスｓｐ．ＤＳ－ＳＩ－５株を用いた反応
１．５ｗ/ｖ％ペプトン、１．７５ｗ/ｖ％酵母エキス、１．０ｗ/ｖ％グリセリン、０．２ｗ/ｖ％硫酸アンモニウムからなる組成の培地１００ｍｌ（ｐＨ６．８）を、５００ｍｌ容のバッフル付き三角フラスコに入れ、１２１℃で２０分間、加圧蒸気滅菌した。次いで、あらかじめ同栄養培地プレートで生育させたシュードモナスｓｐ．ＤＳ－ＳＩ－５株を植菌し、３０℃で２４時間好気的に培養した。
シュードモナスｓｐ．ＤＳ－ＳＩ－５株を用いた反応
１．５ｗ/ｖ％ペプトン、１．７５ｗ/ｖ％酵母エキス、１．０ｗ/ｖ％グリセリン、０．２ｗ/ｖ％硫酸アンモニウムからなる組成の培地１００ｍｌ（ｐＨ６．８）を、５００ｍｌ容のバッフル付き三角フラスコに入れ、１２１℃で２０分間、加圧蒸気滅菌した。次いで、あらかじめ同栄養培地プレートで生育させたシュードモナスｓｐ．ＤＳ－ＳＩ－５株を植菌し、３０℃で２４時間好気的に培養した。
１．５ｗ/ｖ％ペプトン、１．７５ｗ/ｖ％酵母エキス、１．０ｗ/ｖ％グリセリン、０．２ｗ/ｖ％硫酸アンモニウムからなる組成の培地２．３Ｌ（ｐＨ６．８）を入れた５Ｌ容培養器を１２１℃、２０分間加圧蒸気滅菌した。次いで上述した方法で得たシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）ｓｐ．ＤＳ－ＳＩ－５株の培養液１００ｍｌ（４．２％（ｖ／ｖ）量）を上記培地に無菌的に接種し、３０℃、５００ｒｐｍ、通気量０．２ｖｖｍでＯＤ１４．４となるまで培養した。なお、培養中のｐＨが徐々に低下するため、培養中において、培養液の最低ｐＨ（すなわち、培養中の培養液の最低ｐＨ）が５．１以上となるように、２５％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ水溶液を滴下しｐＨを制御した。すなわち、培養時間全体の２３％において、培養液のｐＨを５．１に維持した。
培養後、合成例１で合成したラセミ体３－クロロ－２－メチル－１，２－プロパンジオール７５．９ｇ（３．３％）を加え３０℃、５００ｒｐｍ、０．１ｖｖｍで２４時間反応させた。反応中反応の進行によりｐＨが徐々に低下するので、２５％（ｗ／ｗ）ＮａＯＨ水溶液を滴下しｐＨを６．０に維持した。反応終了後、反応液を取り出し、遠心操作により菌体を除去し、上清液を得た。この上清液をエバポレーターで濃縮し、エーテルにより抽出した。続いて無水硫酸マグネシウムにより脱水後、減圧下でエーテルを除去し、３－クロロ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのシロップを得、反応液中の３－クロロ－２－メチル－１，２－プロパンジオールの残存量、光学純度を測定した。反応終了後の３－クロロ－２－メチル－１，２－プロパンジオールの濃度は１．２７％（残存率３８．４％）であった。また、得られた３－クロロ－２－メチル－１，２－プロパンジオールは光学純度９８．８％ｅ．ｅ．以上の（Ｓ）－３－クロロ－２－メチル－１，２－プロパンジオールであった。
（比較例１）
培養中のｐＨを制御せず、実施例１と同様に培養を行った。ＯＤ１２．４であった。なお、培養中における培養液の最低ｐＨ（すなわち、培養中の培養液の最低ｐＨ）は４．６まで低下した。すなわち、培養時間全体の２５％において、培養液のｐＨは４．６であった。基質の仕込み量は、実施例１に記載した方法と同じ方法で反応を行った。反応終了後の３－クロロ－２－メチル－１，２－プロパンジオールの濃度は１．４７％（残存率４４．５％）であった。また、得られた３－クロロ－２－メチル－１，２－プロパンジオールは光学純度７４．６％ｅ．ｅ．以上の（Ｓ）－３－クロロ－２－メチル－１，２－プロパンジオールであった。
培養中のｐＨを制御せず、実施例１と同様に培養を行った。ＯＤ１２．４であった。なお、培養中における培養液の最低ｐＨ（すなわち、培養中の培養液の最低ｐＨ）は４．６まで低下した。すなわち、培養時間全体の２５％において、培養液のｐＨは４．６であった。基質の仕込み量は、実施例１に記載した方法と同じ方法で反応を行った。反応終了後の３－クロロ－２－メチル－１，２－プロパンジオールの濃度は１．４７％（残存率４４．５％）であった。また、得られた３－クロロ－２－メチル－１，２－プロパンジオールは光学純度７４．６％ｅ．ｅ．以上の（Ｓ）－３－クロロ－２－メチル－１，２－プロパンジオールであった。
（実施例２）
培養中における培養液の最低ｐＨ（すなわち、培養中の培養液の最低ｐＨ）が５．５以上となるように制御し、ＯＤ１３．２となるまで培養した以外は、実施例１に記載した方法と同じ方法で培養を行った。すなわち、培養時間全体の２０％において、培養液のｐＨを５．５に維持した。反応終了後の３－クロロ－２－メチル－１，２－プロパンジオールの濃度は１．４２％（残存率４３％）であった。また、得られた３－クロロ－２－メチル－１，２－プロパンジオールは光学純度９７．４％ｅ．ｅ．以上の（Ｓ）－３－クロロ－２－メチル－１，２－プロパンジオールであった。
培養中における培養液の最低ｐＨ（すなわち、培養中の培養液の最低ｐＨ）が５．５以上となるように制御し、ＯＤ１３．２となるまで培養した以外は、実施例１に記載した方法と同じ方法で培養を行った。すなわち、培養時間全体の２０％において、培養液のｐＨを５．５に維持した。反応終了後の３－クロロ－２－メチル－１，２－プロパンジオールの濃度は１．４２％（残存率４３％）であった。また、得られた３－クロロ－２－メチル－１，２－プロパンジオールは光学純度９７．４％ｅ．ｅ．以上の（Ｓ）－３－クロロ－２－メチル－１，２－プロパンジオールであった。
（比較例２）
培養中における培養液の最低ｐＨ（すなわち、培養中の培養液の最低ｐＨ）が６．０以上となるように制御し、ＯＤ１３．０となるまで培養した以外は、実施例１に記載した方法と同じ方法で培養を行った。すなわち、培養時間全体の１５％において、培養液のｐＨを６．０に維持した。反応終了後の３－クロロ－２－メチル－１，２－プロパンジオールの濃度は１．７１％（残存率５１．８％）であった。また、得られた３－クロロ－２－メチル－１，２－プロパンジオールは光学純度７７．７％ｅ．ｅ．の（Ｓ）－３－クロロ－２－メチル－１，２－プロパンジオールであった。
培養中における培養液の最低ｐＨ（すなわち、培養中の培養液の最低ｐＨ）が６．０以上となるように制御し、ＯＤ１３．０となるまで培養した以外は、実施例１に記載した方法と同じ方法で培養を行った。すなわち、培養時間全体の１５％において、培養液のｐＨを６．０に維持した。反応終了後の３－クロロ－２－メチル－１，２－プロパンジオールの濃度は１．７１％（残存率５１．８％）であった。また、得られた３－クロロ－２－メチル－１，２－プロパンジオールは光学純度７７．７％ｅ．ｅ．の（Ｓ）－３－クロロ－２－メチル－１，２－プロパンジオールであった。
上記の結果を表１にまとめた。
上記の結果より、培養工程において、培養中の培養液の最低ｐＨ、すなわち、培養中における培養液の最低ｐＨを４．６超過６．０未満の範囲に制御することで、反応液中の基質濃度が３．３％（ｗ／ｖ）と高いにもかかわらず、短い反応時間で高い光学純度の（Ｓ）－３－クロロ－２－メチル－１，２－プロパンジオールを得ることができた。一方、培養中の培養液のｐＨを制御しなかった場合（比較例１）、（Ｓ）－３－クロロ－２－メチル－１，２－プロパンジオールの光学純度が７４．６％ｅ．ｅであった。また、培養中の培養液のｐＨを制御しても、培養中の培養液の最低ｐＨが６．０以上で制御を行った場合（比較例２）、（Ｓ）－３－クロロ－２－メチル－１，２－プロパンジオールの光学純度は、７７．７％ｅ．ｅと低かった。
Claims (2)
- ３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのエナンチオマー混合物に作用して、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのＳ体を残存させる能力を有する、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属に属する微生物を、培養開始時のｐＨが６．０以上、培養中の最低ｐＨが４．６超過６．０未満の範囲となるように培養する培養工程と、
前記培養工程で得られた微生物、又はその処理物を、３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールのエナンチオマー混合物と反応させる反応工程と、
を含み、
前記培養工程において、
培養中のｐＨが、予め決めておいた最低ｐＨとなった後は、培養中のｐＨを前記培養中の最低ｐＨ範囲に維持し、
培養中のｐＨが、前記培養中の最低ｐＨ範囲内に制御されている期間が、培養時間全体の１５％以上である（Ｓ）－３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールの製造方法。 - 微生物が、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）ｓｐ．ＤＳ－ＳＩ－５株（国際寄託番号：ＦＥＲＭ ＢＰ－７０８０）、シュードモナスニトロレデューセンス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｎｉｔｒｏｒｅｄｕｃｅｎｓ）ＤＳ－Ｓ－ＲＰ８株（国際寄託番号：ＦＥＲＭ ＢＰ－７７９３）からなる群より選ばれる少なくとも１種以上である請求項１に記載の方法。
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| JP2020027449A JP7014240B2 (ja) | 2020-02-20 | 2020-02-20 | （ｓ）－３－ハロゲノ－２－メチル－１，２－プロパンジオールを製造する方法 |
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| WO2008146888A1 (ja) | 2007-05-29 | 2008-12-04 | Daiso Co., Ltd. | 光学活性１，２－ジオール類の製造に用いられる不斉酸化酵素 |
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| JPH03191794A (ja) * | 1989-12-19 | 1991-08-21 | Daiso Co Ltd | 微生物処理によるｒ―（―）―３―ハロゲノ―１，２―プロパンジオールの製法 |
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| JP3184651B2 (ja) * | 1992-11-27 | 2001-07-09 | ダイセル化学工業株式会社 | 光学活性アルコールの製法 |
| JP3941184B2 (ja) * | 1997-10-06 | 2007-07-04 | 三菱化学株式会社 | 光学活性１−アシロキシ−３−クロロ−２−プロパノール、及び光学活性３−クロロ−１，２−プロパンジオールの製造法 |
-
2020
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|---|---|---|---|---|
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| WO2008146888A1 (ja) | 2007-05-29 | 2008-12-04 | Daiso Co., Ltd. | 光学活性１，２－ジオール類の製造に用いられる不斉酸化酵素 |
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| Title |
|---|
| KASAI, Naoya and SUZUKI, Toshio ，Production of Chiral C3 and C4 Units via Microbial Resolution of 2,3-Dichloro-1-propanol, 3-Chloro-1,2-propanediol and Related Halohydrins，Asymmetric Catalysis on Industrial Scale: Challenges, Approaches and Solutions，Chapter 5，2003年，pp.233-256 |
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