JP6983416B2

JP6983416B2 - エトミデート誘導体ならびにその中間体、調製方法および使用

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Publication number: JP6983416B2
Application number: JP2018537709A
Authority: JP
Inventors: リ、チンゲン; ワン、タオ; ゼン、リングオ; ジャン、グイシェン; シュ、シャンチン; レン、リアン
Original assignee: Jiangsu Nhwaluokang Pharmceutical Research And Development Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Nhwaluokang Pharmceutical Research And Development Co Ltd
Priority date: 2015-10-10
Filing date: 2016-10-10
Publication date: 2021-12-17
Anticipated expiration: 2036-10-10
Also published as: HUE058909T2; JP2018530611A; CN113880770A; CN108349906A; ES2913090T3; WO2017059827A1; PL3360863T3; CN108349906B; US20180297958A1; DK3360863T3; US10392352B2; EP3360863A1; CA3001431A1; EP3360863B1; EP3360863A4; CA3001431C

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年１０月１０日出願の中国特許出願第２０１５１０６５０９１３．２号に基づく優先権の利益を主張するものであり、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。

本発明は、薬学の分野に関し、具体的には、エトミデート誘導体、または薬学的に許容されるその塩、多形体、もしくは溶媒和物、それを含む医薬組成物およびキット、ならびにそれを調製するための中間体および方法、ならびにその使用に関する。

背景

「エトミデート」、すなわちＲ−（＋）−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチルは、急速な作用発現、短い作用持続時間、速やかな回復、ならびに心血管および呼吸器系への軽度抑制という特性を有する静脈麻酔薬である。臨床において、エトミデートは、麻酔導入、および臨床外科のための麻酔で主に使用される。エトミデートの構造は以下の通りである。

しかし、様々な研究によって、エトミデートは麻酔効果を発揮しながら、１１β−ヒドロキシラーゼに阻害効果を及ぼし、それによってコルチゾールおよび／またはコルチコステロンの分泌を低減し得ることが明らかになった。したがって、エトミデートの長期適用には致命的な潜在的リスクがある。

エトミデートの不利な点を克服し、コルチゾールおよび／またはコルチコステロンの分泌に対する抑制がエトミデートほど強くなく、エトミデートの有利な点を有する、新規薬物を開発するための広範囲にわたる検討が薬剤師によって行われた。例えば、ＣｏｔｔｅｎＪＦら（Ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−ｅｔｏｍｉｄａｔｅ：Ａｎｏｖｅｌｒａｐｉｄｌｙｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄａｎｄｕｌｔｒａ−ｓｈｏｒｔ−ａｃｔｉｎｇｅｔｏｍｉｄａｔｅａｎａｌｏｇｕｅｔｈａｔｄｏｅｓｎｏｔｐｒｏｄｕｃｅｐｒｏｌｏｎｇｅｄａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、２００９、１１１：２４０−９）によって、式７のエトミデート誘導体が報告された。これは、コルチゾールおよび／またはコルチコステロンの分泌により低い阻害効果を示すが、同時に劇的に低下した麻酔効果を及ぼす。同様に、Ｌａｈａ，ＪｏｙｄｅｖＫら（ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＦｕｓｅｄＩｍｉｄａｚｏｌｅｓ，Ｐｙｒｒｏｌｅｓ，ａｎｄＩｎｄｏｌｅｓｗｉｔｈａＤｅｆｉｎｅｄＳｔｅｒｅｏｃｅｎｔｅｒ α ｔｏＮｉｔｒｏｇｅｎＵｔｉｌｉｚｉｎｇＭｉｔｓｕｎｏｂｕＡｌｋｙｌａｔｉｏｎＦｏｌｌｏｗｅｄｂｙＰａｌｌａｄｉｕｍ−ＣａｔａｌｙｚｅｄＣｙｃｌｉｚａｔｉｏｎ、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１１、７６巻、２０号、ｐ８４７７−８４８２）によって、式８のカルボエトミデート型エトミデート誘導体が開示された。これは、コルチゾールおよび／またはコルチコステロンの分泌への抑制をほとんど示さないが、同時に麻酔活性が低下し、作用持続時間が延長している。

上記の問題点を考えると、好ましい麻酔効果と安全性プロファイルの両方を有するエトミデート誘導体を開発することは実質的に大いに重要である。

本発明の第１の側面において、エトミデート誘導体、または薬学的に許容されるその塩、多形体、もしくは溶媒和物が提供される。本発明のエトミデート誘導体は、良好な麻酔活性、急速な作用発現、および短い作用持続時間を有するだけでなく、コルチゾールおよび／またはコルチコステロンの分泌への抑制をほとんど示さず、したがって好ましい麻酔効果と安全性プロファイルの両方を有する。

本発明のエトミデート誘導体は、式Ｉ

［式中、
ＸおよびＹは独立して、ハロゲンまたは水素であり、ただし、ＸおよびＹは同時に水素ではないことを条件とし、
Ｒ¹は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ_1〜6アルコキシル、Ｃ_2〜7アルコキシカルボニル、Ｃ_3〜6シクロアルキルおよびＣ_6〜10アリールからなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_2〜6アルケニル、Ｃ_2〜6アルキニル、Ｃ_3〜6シクロアルキルまたはＣ_6〜10アリールである］
の構造を有する。

本発明の第２の側面において、本発明のエトミデート誘導体、または薬学的に許容されるその塩、多形体、もしくは溶媒和物、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。

本発明の第３の側面において、本発明のエトミデート誘導体、または薬学的に許容されるその塩、多形体、もしくは溶媒和物、または本発明の医薬組成物を含むキットが提供される。

本発明の第４の側面において、麻酔における使用のための、本発明のエトミデート誘導体、または薬学的に許容されるその塩、多形体、もしくは溶媒和物が提供される。

本発明の第５の側面において、麻酔医薬品の製造における、本発明のエトミデート誘導体、または薬学的に許容されるその塩、多形体、もしくは溶媒和物の使用が提供される。

本発明の第６の側面において、有効量の、本発明のエトミデート誘導体、または薬学的に許容されるその塩、多形体、もしくは溶媒和物の投与を含む麻酔方法が提供される。

本発明の第７の側面において、本発明のエトミデート誘導体を調製する方法であって、
エトミデート誘導体を式２

［式中、
ＸおよびＹは独立して、ハロゲンまたは水素であり、ただし、ＸおよびＹは同時に水素ではないことを条件とする］
の化合物から調製することを含む、方法が提供される。

本発明の第８の側面において、本発明のエトミデート誘導体、またはその塩、多形体、もしくは溶媒和物を調製するための中間体が提供される。中間体は、式２

［式中、
ＸおよびＹは独立して、ハロゲンまたは水素であり、ただし、ＸおよびＹは同時に水素ではないことを条件とする］
の構造を有する。

本発明の第９の側面において、本発明のエトミデート誘導体の調製における、式２の化合物、またはその塩、多形体、もしくは溶媒和物の使用が提供される。

本発明の第１０の側面において、本発明のエトミデート誘導体を調製する別の方法であって、
エトミデート誘導体を式３

［式中、
ＸおよびＹは独立して、ハロゲンまたは水素であり、ただし、ＸおよびＹは同時に水素ではないことを条件とし、
Ｒ¹は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ_1〜6アルコキシル、Ｃ_2〜7アルコキシカルボニル、Ｃ_3〜6シクロアルキルおよびＣ_6〜10アリールからなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_2〜6アルケニル、Ｃ_2〜6アルキニル、Ｃ_3〜6シクロアルキルまたはＣ_6〜10アリールである］
の化合物から調製することを含む、方法が提供される。

本発明の第１１の側面において、本発明のエトミデート誘導体、またはその塩、多形体、もしくは溶媒和物を調製するための別の中間体が提供される。中間体は、式３

本発明の第１２の側面において、本発明のエトミデート誘導体の調製における、式３の化合物、またはその塩、多形体、もしくは溶媒和物の使用が提供される。

発明の詳細な説明

定義
以下に別段の定義がない限り、ここで使用されるすべての科学技術用語には、当業者が通常理解する意味と同じ意味があるものとする。ここで使用される技法への言及は、当技術分野において通常理解されているような技法を指し、当業者に明らかである、そのような技法の変形または等価な技法の代替を包含することを意図したものである。以下に示す用語の大部分を当業者は容易に理解すると考えられるが、本発明をさらによく説明するために、以下の定義を提示する。

ここで使用される用語「含む（include）」、「備える（comprise）」、「有する（have）」、「含有する（contain）」または「伴う（involve）」、および他の変形は、包括的または非限定的（open-ended）であり、列挙されていない別の要素または方法工程を排除しない。

ここで使用されるような用語「置換されている」は、指定された原子上の１個以上（例えば、１、２、３または４個）の水素原子が、指定された原子の現状における通常の価数を超えないことを条件として、指定された基で置きかえられていること、置換によって、安定な化合物になることを意味する。置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せによって、安定な化合物になる場合に限り許容される。

ここで使用されるような用語「任意に置換されていてもよい」は、そこで示される構造が非置換である、または指定された基、ラジカルもしくは部分で置換されていることがあることを意味する。

ここで使用されるような用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、好ましくは、フッ素、塩素または臭素を指す。

ここで使用されるような用語「Ｃ_1〜6アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する飽和の直鎖状または分枝炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルなど、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはイソブチルを指す。

ここで使用されるような用語「Ｃ_2〜6アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合および２〜６個の炭素原子を有する不飽和の直鎖状または分枝炭化水素基、例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを指す。

ここで使用されるような用語「Ｃ_2〜6アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合および２〜６個の炭素原子を有する不飽和の直鎖状または分枝炭化水素基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなどを指す。

ここで使用されるような用語「Ｃ_3〜6シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを指す。

ここで使用されるような用語「Ｃ_6〜10アリール」は、６〜１０個の炭素原子を有する芳香族基、例えばフェニルまたはナフチルを指す。

ここで使用されるような用語「Ｃ_1〜6アルコキシル」は式−Ｏ−Ｃ_1〜6アルキルの１価飽和炭化水素基を指し、用語「Ｃ_1〜6アルキル」は上記のように定義され、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシなどである。

ここで使用されるような用語「Ｃ_2〜7アルコキシカルボニル」は、Ｃ_1〜6アルコキシルがカルボニル結合を介して分子の残りの部分に結合していることを指し、用語「Ｃ_1〜6アルコキシル」は上記のように定義され、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニルなどである。

ここで使用されるような用語「塩」は、酸とイミダゾール環上の窒素原子とから形成された塩を指し、酸は、イミダゾール環上の窒素原子と反応して、塩を形成することができる、有機化学の分野でよく使用される無機酸または有機酸を指す。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、ピロ硫酸、リン酸、硝酸などが挙げられるが、これらに限定されない。有機酸の例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ピバリン酸、トリフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、フルオロ酢酸、アセト酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ショウノウスルホン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。

ここで使用されるような用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸とイミダゾール環上の窒素原子とから形成された塩を指す。薬学的に許容される酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ショウノウスルホン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。

本発明の化合物は、結晶または多形体の形で存在していてもよく、単一の多形の形でも、１つより多くの多形体を任意の比で含む混合物の形でもよい。

本発明の化合物は、溶媒和物、特に水和物の形で存在していてもよく、本発明の化合物は、極性溶媒、特に水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチルまたはアセトンを、例えば化合物の結晶格子の構造要素として含有する。極性溶媒、特に水は、化学量論量または非化学量論量で存在していてもよい。

化合物
本発明の一目的は、エトミデート誘導体、または薬学的に許容されるその塩、多形体、もしくは溶媒和物を提供することである。本発明のエトミデート誘導体は、良好な麻酔活性、急速な作用発現、および短い作用持続時間を有するだけでなく、動物におけるコルチゾールおよび／またはコルチコステロンの分泌への抑制をほとんど示さず、したがって好ましい麻酔効果と安全性プロファイルの両方を有する。

具体的に、本発明は、以下のような式１

［式中、
ＸおよびＹは独立して、ハロゲンまたは水素であり、ただし、ＸおよびＹは同時に水素ではないことを条件とし、
Ｒ¹は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ_1〜6アルコキシル、Ｃ_2〜7アルコキシカルボニル、Ｃ_3〜6シクロアルキルおよびＣ_6〜10アリールからなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_2〜6アルケニル、Ｃ_2〜6アルキニル、Ｃ_3〜6シクロアルキルまたはＣ_6〜10アリールである］
のエトミデート誘導体または薬学的に許容されるその塩、多形体、もしくは溶媒和物を提供する。

本発明の態様によれば、ＸとＹの一方はハロゲンであり、他方は水素である。

本発明の別の態様によれば、ＸおよびＹは独立して、ハロゲンである。

本発明の態様によれば、ＸおよびＹは同じハロゲンである。

本発明の別の態様によれば、ＸおよびＹは異なるハロゲンである。

本発明の態様によれば、ＸおよびＹは独立して、フッ素、塩素、臭素、または水素であり、ただし、ＸおよびＹは同時に水素ではないことを条件とする。

本発明の態様によれば、Ｒ¹は、Ｃ_1〜6アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはイソブチルである。

本発明の態様によれば、本発明のエトミデート誘導体は、

からなる群から選択される。

医薬組成物およびキット
本発明の別の目的は、本発明のエトミデート誘導体、または薬学的に許容されるその塩、多形体、もしくは溶媒和物、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供することである。

本発明において使用される用語「薬学的に許容される担体」は、治療剤と一緒に投与される、希釈剤、佐剤、賦形剤、または媒体を指し、これは、健全な医学的判断によれば、適切なベネフィット／リスク比を超えた過度の毒性、刺激、アレルギー反応もしくは他の問題または合併症をもたらすことなく、ヒトおよび／または他の動物の組織と接触させるのに適している。

本発明の医薬組成物において使用することができる薬学的に許容される担体としては、無菌の液体、例えば水および石油、動物、植物または合成起源の油をはじめとする油、例えば落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などを挙げてもよいが、これらに限定されない。水は、医薬組成物が静脈内投与されるとき模範的な担体である。生理的塩類溶液ならびにデキストロースおよびグリセロール水溶液を、液体担体、特に注射液用の液体担体として使用することもできる。適当な医薬賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、マルトース、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン／グリセロールモノステアラート、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。組成物は、望ましければ、少量の湿潤剤、乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有することもできる。

本発明の医薬組成物は、適当な経路で投与されていてもよい。好ましくは、本発明の医薬組成物は、非経口経路、例えば静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内または皮膚経路で投与される。より好ましくは、本発明の医薬組成物は静脈内経路で投与される。

本発明の別の目的は、本発明のエトミデート誘導体、または薬学的に許容されるその塩、多形体、もしくは溶媒和物、あるいは本発明の医薬組成物を含むキットを提供することである。

処置方法および使用
本発明の別の目的は、麻酔、特に静脈麻酔における使用のための、本発明のエトミデート誘導体、または薬学的に許容されるその塩、多形体、もしくは溶媒和物を提供することである。

本発明の別の目的は、麻酔医薬品の製造における、本発明のエトミデート誘導体、または薬学的に許容されるその塩、多形体、もしくは溶媒和物の使用を提供することである。好ましくは、医薬品は、非経口経路、例えば静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内または皮膚経由で投与される。より好ましくは、医薬品は静脈内経路で投与される。

本発明の別の目的は、有効量の、本発明のエトミデート誘導体、または薬学的に許容されるその塩、多形体、もしくは溶媒和物の投与を含む麻酔方法を提供することである。好ましくは、投与は、非経口経路、例えば静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内または皮膚経由で行われる。より好ましくは、投与は静脈内経路で行われる。

調製方法
本発明の別の目的は、本発明のエトミデート誘導体を調製する方法であって、
エトミデート誘導体を式２

［式中、
ＸおよびＹは独立して、ハロゲンまたは水素であり、ただし、ＸおよびＹは同時に水素ではないことを条件とする］
の化合物から調製することを含む、方法を提供することである。

本発明の態様によれば、式２の化合物は、

からなる群から選択される。

本発明の態様によれば、式１のエトミデート誘導体は、式２の化合物から以下に示すスキームＡ（エステルとの縮合）

［式中、ＸおよびＹおよびＲ¹は上記のように定義される］
に従って調製することができる。

本発明の態様によれば、縮合剤は、カルボジイミド構造を含む化合物、例えばＥＤＣＩまたはＤＣＣなどである。

好ましくは、上記の反応は１０℃〜５０℃の温度で行われる。

好ましくは、式２の化合物対Ｒ¹ＯＨ対縮合剤のモル比は１：（１〜１０）：（１〜１５）である。

本発明の別の態様によれば、式１のエトミデート誘導体は、式２の化合物から以下に示すスキームＢ

［式中、Ｘ、ＹおよびＲ¹は上記のように定義される］
に従って調製することができる。

本発明の態様によれば、ハロゲン化剤は塩化チオニル、塩化オキサリルまたは同様の化学試薬である。

本発明の態様によれば、アルカリ性試薬は、窒素含有有機試薬、例えばトリエチルアミン、ＤＭＡＰなどである。

好ましくは、上記の反応は−２０℃〜５０℃の温度で行われる。

好ましくは、式２の化合物対Ｒ¹ＯＨのモル比は１：（１〜１０）である。

本発明の別の態様によれば、式１のエトミデート誘導体は、式２の化合物から以下に示すスキームＣ

本発明の態様によれば、Ｈ⁺とは、硫酸、ＨＣｌ、ＨＢｒなどの意味である。

好ましくは、上記の反応は−１０℃〜６０℃の温度で行われる。

好ましくは、式２の化合物対Ｒ¹ＯＨのモル比は１：（５〜２０）である。

本発明の別の態様によれば、式１のエトミデート誘導体は、式２の化合物から以下に示すスキームＤ

活性化剤は、アシル基を活性化して、エステル化を促進することができる試剤、例えばクロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジルなどである。

本発明の別の目的は、本発明のエトミデート誘導体を調製する別の方法であって、
エトミデート誘導体を式３

［式中、
ＸおよびＹは独立して、ハロゲンまたは水素であり、ただし、ＸおよびＹは同時に水素ではないことを条件とし、
Ｒ¹は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ_1〜6アルコキシル、Ｃ_2〜7アルコキシカルボニル、Ｃ_3〜6シクロアルキルおよびＣ_6〜10アリールからなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_2〜6アルケニル、Ｃ_2〜6アルキニル、Ｃ_3〜6シクロアルキルまたはＣ_6〜10アリールである］
の化合物から調製することを含む、方法を提供することである。

本発明の態様によれば、ＸおよびＹは異なるハロゲンである。

本発明の態様によれば、式３の化合物は、

からなる群から選択される。

本発明の別の態様によれば、式１のエトミデート誘導体は、式２の化合物から以下に示すスキームＥ

本発明の態様によれば、スキームＥにおける反応はＰｈ₃ＰおよびＤＥＡＤの存在下で行われる。

好ましくは、上記の反応は−２０℃〜６０℃の温度で行われる。

好ましくは、式２の化合物対Ｓ−フェネタノールのモル比は１：（１〜１０）である。

本発明の別の目的は、本発明のエトミデート誘導体を調製する他の方法を提供することである。例えば、式１のエトミデート誘導体は、式４および５の化合物からそれぞれ以下に示すスキームＦおよびＧに従って調製することができる。

例えば、ＸおよびＹが同時に塩素または臭素であるとき、式１の化合物は、式４の化合物をＮＣＳまたはＮＢＳと反応させることによって調製することができる。

例えば、ＸとＹの一方がフッ素または塩素であり、他方が臭素であるとき、式１の化合物は、式５の化合物をＮＣＳまたはＮＢＳと反応させることによって調製することができる。

中間化合物
本発明の別の目的は、本発明のエトミデート誘導体を調製するための中間化合物であって、中間化合物が式２

［式中、
ＸおよびＹは独立して、ハロゲンまたは水素であり、ただし、ＸおよびＹは同時に水素ではないことを条件とする］
の構造を有する中間化合物を提供することである。

本発明の態様によれば、式２の化合物は、

からなる群から選択される。

式２の化合物は、式１のエトミデート誘導体の加水分解を経て得ることができる。したがって、式２の化合物は、式１の化合物の不純物参照物質として使用することもできる。

本発明の別の目的は、本発明のエトミデート誘導体を調製するための別の中間化合物であって、中間化合物が式３

［式中、
ＸおよびＹは独立して、ハロゲンまたは水素であり、ただし、ＸおよびＹは同時に水素ではないことを条件とし、
Ｒ¹は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ_1〜6アルコキシル、Ｃ_2〜7アルコキシカルボニル、Ｃ_3〜6シクロアルキルおよびＣ_6〜10アリールからなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_2〜6アルケニル、Ｃ_2〜6アルキニル、Ｃ_3〜6シクロアルキルまたはＣ_6〜10アリールである］
の構造を有する中間化合物を提供することである。

本発明の態様によれば、式３の化合物は、

からなる群から選択される。

式３の化合物は、定法に従って、例えば以下に示す文献に記載されている方法を参照することによって、市販の原材料から調製することができる：［１］ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００１（２０）、７６、８４７７−８４８２；［２］ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８（７）、５１、２２４４−２２５３；［３］ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ、１９７３、９５、４６１９；および［４］ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８４（１１）、４９、１９５１−１９５４。

実施例
本発明の目的および技術的解決策を明らかにするために、以下に示す例を参照しながら、さらに本発明を詳細に説明した。これらの例は、本発明のさらなる例として示されているにすぎず、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではないと理解されたい。当業者が上記の本発明の開示に基づいて本発明の技術的解決策に加えた本質的でない修正および／または調整がある場合には、それらはすべて本発明の保護範囲内に入る。さらに、以下の例に記載されていない具体的な実験手順は、通常の実験手順に従って実施される。

ここで使用されるような略語は以下に示す意味を有する。

式３の化合物の調製
例１
１Ｈ−４−クロロイミダゾール−５−カルボン酸エチルの調製
室温にて、市販の１Ｈ−４−クロロイミダゾール−５−カルボン酸（３００ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に添加し、次いで塩化チオニル（０．５ｍｌ）を添加し、混合物を還流下で１時間反応させた。溶媒を減圧下で蒸発により除去して、白色固体の１Ｈ−４−クロロイミダゾール−５−カルボン酸エチル塩酸塩を得た。氷水浴中で、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液を添加して、中和し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で蒸発により除去して、表題化合物（２９０ｍｇ）を得た。
MS-ESI [M+H]⁺ = 175.53

例２
１Ｈ−４−フルオロイミダゾール−５−カルボン酸メチルの調製
氷浴中で、１Ｈ−イミダゾール−４−アミノ−５−カルボン酸メチル（０．５ｇ）を５０％ＨＢＦ₄溶液（１２．５ｍｌ）に溶解し、次いでＮａＮＯ₂（０．２８ｇ）の水溶液（１ｍｌ）を添加した。混合物を、窒素ガス発生が起こらなくなるまで水銀灯（２３４ｎｍ）照射下で連続的に反応させた。反応が完了した後、１ＮＮａＯＨの氷水溶液を、氷浴中で混合物に添加して、ｐＨを６に調整した。水層を酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）で分別して、無色油の表題化合物（０．２３ｇ）を得た。
MS-ESI [M+H]⁺ = 145.08

対応する市販の原材料を使用して、化合物３６〜５０を例１または２に記載されている方法に従って調製した。化合物３６〜５０の質量スペクトルデータを以下の表に示す。

式２の化合物の調製
例３
Ｒ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−４−フルオロイミダゾール−５−カルボン酸（化合物３２）の調製
Ｒ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−４−フルオロイミダゾール−５−カルボン酸メチル（２．４８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、氷浴中で撹拌しながらメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、次いで１ＮＮａＯＨ溶液を滴下して加えた。反応をＴＬＣでモニターした。反応が完了した後、メタノールを、減圧下で蒸発により除去した。１ＮＨＣｌを使用して、水層をｐＨ５に調整し、次いで酢酸エチル（２５ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、白色固体の表題化合物（２．２２ｇ、収率９４．８％）を得た。
MS-ESI [M+H]⁺ = 235.18

対応する原材料を使用して、化合物３０〜３１および３３〜３５を例３に記載されている方法に従って調製した。化合物３０〜３１および３３〜３５の質量スペクトルデータを以下の表に示す。

式１のエトミデート誘導体の調製
例４
Ｒ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−２−フルオロイミダゾール−５−カルボン酸メチル（化合物１３）の調製
ＴＨＦ（３ｍｌ）中の１Ｈ−２−フルオロイミダゾール−５−カルボン酸メチル（１４４ｍｇ）およびＰｈ₃Ｐ（３２５ｍｇ）の混合物に、−３０℃でＴＨＦ（２ｍｌ）中のＳ−フェネタノール（１２２ｍｇ）を滴下して加えた。次いで、ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＤＥＡＤ（２２０ｍｇ）を反応液に滴下して加えた。添加した後、次いで反応液を０℃まで温めた。反応をＴＬＣでモニターした。反応が完了した後、溶媒を、減圧下で蒸発により除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３）で分別して、無色油の表題化合物（７３ｍｇ）を得た。
MS-ESI [M+H]⁺ = 249.21

例５
Ｒ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−２−フルオロイミダゾール−５−カルボン酸エチル（化合物１４）の調製
１Ｈ−２−フルオロイミダゾール−５−カルボン酸エチルを原材料として使用して、表題化合物を例４に記載されている方法に従って調製した。
MS-ESI [M+H]⁺ = 263.24

例６
Ｒ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−２，４−ジフルオロイミダゾール−５−カルボン酸エチル（化合物１８）の調製
１Ｈ−２，４−ジフルオロイミダゾール−５−カルボン酸エチルを原材料として使用して、表題化合物を例４に記載されている方法に従って調製した。
MS-ESI [M+H]⁺ = 281.23

例７
Ｒ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−４−クロロイミダゾール−５−カルボン酸エチル（化合物４）の調製
１）１Ｈ−４−クロロイミダゾール−５−カルボン酸エチル：室温にて、１Ｈ−４−クロロイミダゾール−５−カルボン酸（３００ｍｇ）を、撹拌しながらエタノール（５ｍｌ）に添加し、次いで塩化チオニル（０．５ｍｌ）を添加した。混合物を還流下で１時間反応させた。溶媒を減圧下で蒸発により除去して、白色固体の１Ｈ−４−クロロイミダゾール−５−カルボン酸エチル塩酸塩を得た。氷水浴中で、炭酸水素ナトリウムの氷水溶液をゆっくりと添加して、中和し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で蒸発により除去して、１Ｈ−４−クロロイミダゾール−５−カルボン酸エチル（２８０ｍｇ）を得た。

２）１Ｈ−４−クロロイミダゾール−５−カルボン酸エチルを原材料として使用して、表題化合物を例４に記載されている方法に従って調製した。
MS-ESI [M+H]⁺ = 279.69

例８
Ｒ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−４−フルオロイミダゾール−５−カルボン酸メチル（化合物１５）の調製
１）１Ｈ−イミダゾール−４−フルオロ−５−カルボン酸メチル：氷浴中で、１Ｈ−イミダゾール−４−アミノ−５−カルボン酸メチル（０．５ｇ）を５０％ＨＢＦ４溶液（１２．５ｍｌ）に氷浴中で溶解し、次いでＮａＮＯ２（０．２８ｇ）の水溶液（１ｍｌ）を添加した。混合物を、窒素ガス発生が起こらなくなるまで水銀灯（２３４ｎｍ）照射下で連続的に反応させた。反応が完了した後、１ＮＮａＯＨの氷水溶液を、氷浴中で混合物に添加して、６を超えるｐＨに調整した。水層を酢酸エチル（２０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）で分別して、無色油の１Ｈ−４−フルオロイミダゾール−５−カルボン酸メチル（０．２３ｇ）を得た。

２）１Ｈ−４−フルオロイミダゾール−５−カルボン酸メチルを原材料として使用して、表題化合物を例４に記載されている方法に従って調製した。
MS-ESI [M+H]⁺ = 249.22
¹H-NMR (DMSO, 400MHz): 1.73-1.84 (t, 3H); 3.68 (s, 3H); 6.13 (q, 1H), 7.1-7.3 (m, 5H).
F-NMR δ: -113.40 (s).

例９
Ｒ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−４−フルオロイミダゾール−５−カルボン酸エチル（化合物１６）の調製
乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中の１Ｈ−４−フルオロイミダゾール−５−カルボン酸エチル（１５８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＰｈ₃Ｐ（３４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物に、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＳ−フェネタノール（１３４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。次いで、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＤＥＡＤ（２３０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を反応液に滴下して加えた。添加した後、次いで反応液を０℃までゆっくりと温めた。反応をＴＬＣでモニターした。反応が完了した後、溶媒を減圧下で蒸発により除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３）で分別して、無色油の表題化合物（８１ｍｇ、収率２８％）を得た。
MS-ESI [M+H]⁺ = 263.24
¹H-NMR (CD₃Cl, 400MHz): 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 1.96 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 4.20-4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 6.22-6.31 (m, 1H), 7.16-7.38 (m, 5H).
F-NMR δ: -113.40 (s).

式３の対応する化合物を原材料として使用して、化合物１〜３、５〜１２、１７および１９〜２９を例４〜９に記載されている方法に従って調製した。

例１０
Ｒ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−２−クロロイミダゾール−５−カルボン酸エチル（化合物２）、Ｒ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−４−クロロイミダゾール−５−カルボン酸エチル（化合物４）およびＲ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−２，４−ジクロロイミダゾール−５−カルボン酸エチル（化合物６）の調製
Ｒ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（４８８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（２８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、室温にてアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解した。混合物を加熱して還流し、１２時間反応させた。反応が完了した後、溶媒を減圧下で蒸発により除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで分別して、それぞれＲ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−２−クロロイミダゾール−５−カルボン酸エチル（８０ｍｇ）、Ｒ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−４−クロロイミダゾール−５−カルボン酸エチル（１２０ｍｇ）およびＲ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−２，４−ジクロロイミダゾール−５−カルボン酸エチル（５０ｍｇ）を得た。

Ｒ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−２−クロロイミダゾール−５−カルボン酸エチル：
¹H-NMR (CH₃Cl, 400 MHz) δ:1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 2.00 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 4.22-4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 6.25-6.38 (m, 1H), 7.15-7.37 (m, 5H); 7.55 (s, 1H).
MS-ESI [M+H]⁺ = 279.71.

Ｒ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−４−クロロイミダゾール−５−カルボン酸エチル：
¹H-NMR (CH₃Cl, 400 MHz) δ:1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 1.97 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 4.24-4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 6.65-6.77 (m, 1H); 7.15-7.35 (m, 5H); 7.70 (s, 1H).
MS-ESI [M+H]⁺ = 279.70.

Ｒ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−２，４−ジクロロイミダゾール−５−カルボン酸エチル：
¹H-NMR (CH₃Cl, 400 MHz) δ:1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 1.96 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 4.26-4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 6.60-6.69 (m, 1H); 7.16-7.36 (m, 5H).
MS-ESI [M+H]⁺ = 341.15.

例１１
Ｒ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−２−ブロモイミダゾール−５−カルボン酸エチル（化合物７）、Ｒ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−４−ブロモイミダゾール−５−カルボン酸エチル（化合物１０）およびＲ−１−（１−フェネチル）−１−水素−２，４−ジブロモイミダゾール−５−カルボン酸エチル（化合物１２）の調製
Ｒ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチルを原材料として、ＮＢＳを臭素化剤として使用して、表題化合物を例１０に記載されている方法に従って調製した。

Ｒ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−２−ブロモイミダゾール−５−カルボン酸エチル：
¹H-NMR (CH₃Cl, 400 MHz) δ:1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 2.00 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 4.22-4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 6.26-6.40 (m, 1H), 7.09-7.39 (m, 5H); 7.58 (s, 1H).
MS-ESI [M+H]⁺ = 324.17.

Ｒ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−４−ブロモイミダゾール−５−カルボン酸エチル：
¹H-NMR (CH₃Cl, 400 MHz) δ:1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 2.00 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 4.20-4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 6.65-6.71 (m, 1H), 7.36-7.12 (m, 5H); 7.75 (s, 1H).
MS-ESI [M+H]⁺ = 324.18.

Ｒ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−２，４−ジブロモイミダゾール−５−カルボン酸エチル：
¹H-NMR (CH₃Cl, 400 MHz) δ:1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 1.99 (d, J = 7.1 Hz, 3H); 4.35-4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H); 6.49-6.6 (m, 1H); 7.42-7.09 (m, 5H).
MS-ESI [M+H]⁺ = 403.07.

例１２
Ｒ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−２−クロロ−４−ブロモ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（化合物１９）の調製
Ｒ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−２−クロロイミダゾール−５−カルボン酸エチルを原材料として、ＮＢＳを臭素化剤として使用して、表題化合物を例１０に記載されている方法に従って調製した。
MS-ESI [M+H]⁺ = 358.61.

例１３
Ｒ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−２−フルオロ−４−クロロ−イミダゾール−５−カルボン酸イソプロピル（化合物２４）の調製
Ｒ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−２−フルオロイミダゾール−５−カルボン酸イソプロピルを原材料として、ＮＣＳを塩素化剤として使用して、表題化合物を例１０に記載されている方法に従って調製した。
MS-ESI [M+H]⁺ = 356.19.

例１４
Ｒ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−２−フルオロ−４−クロロ−イミダゾール−５−カルボン酸イソプロピル（化合物２５）の調製
Ｒ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−２−フルオロ−４−クロロ−イミダゾール−５−カルボン酸（２７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、−２０℃で乾燥ジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解した。次いで、クロロギ酸エチル（１１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）溶液をゆっくりと滴下して加えた。次いで、反応混合物を−２０℃で１時間撹拌し、次いでろ過した。イソプロピルアルコール（０．５ｍｌ）を、氷浴中でろ液に滴下して加え、混合物を氷浴中で４時間反応させた。反応が完了した後、反応液を０．１ＮＨＣｌ（５ｍｌ×２回）、飽和ＮａＨＣＯ₃溶液（１０ｍｌ×２回）および飽和塩水（１５ｍｌ×１回）で連続して洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油の表題化合物（２８０ｍｇ、収率９０％）を得た。
MS-ESI [M+H]⁺ = 311.68.

例１５
Ｒ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−２−フルオロイミダゾール−５−カルボン酸イソプロピル（化合物２６）の調製
室温にて、Ｒ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−２−フルオロイミダゾール−５−カルボン酸（２３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）に添加した。次いで、イソプロピルアルコール（１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して加えた。混合物を、室温にて６時間撹拌しながら反応させた。反応が完了した後、反応液を０．１ＮＨＣｌ（５ｍｌ×２回）、飽和ＮａＨＣＯ₃（１０ｍｌ×２回）および飽和塩水（１５ｍｌ×１回）で連続して洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油の表題化合物（２４８ｍｇ、収率９０％）を得た。
MS-ESI [M+H]⁺ = 277.28.

例１６
Ｒ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−４−フルオロイミダゾール−５−カルボン酸ｎ−ブチル（化合物２７）の調製
Ｒ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−４−フルオロイミダゾール−５−カルボン酸およびｎ−ブタノールを原材料として使用して、表題化合物を例１５に記載されている方法に従って調製した。
MS-ESI [M+H]⁺ = 291.31.

例１７
Ｒ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−２，４−ジブロモイミダゾール−５−カルボン酸イソブチル（化合物２８）の調製
Ｒ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−２，４−ジブロモイミダゾール−５−カルボン酸およびイソブタノールを原材料として使用して、表題化合物を例１５に記載されている方法に従って調製した。
MS-ESI [M+H]⁺ = 431.09.

例１８
Ｒ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−２−フルオロイミダゾール−５−カルボン酸ｎ−ブチル（化合物２９）の調製
氷浴中で、Ｒ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−２−フルオロイミダゾール−５−カルボン酸（４７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）に添加し、次いで塩化オキサリル（０．５ｍｌ）および触媒量のＤＭＦを添加した。氷浴を取り除き、混合物を、室温にて１２時間撹拌反応させた。溶媒および過剰の塩化オキサリルを減圧下で蒸発により除去して、Ｒ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−２−フルオロイミダゾール−５−カルボキシルクロリドを得た。

前工程で調製されたＲ−１−（１−フェネチル）−１Ｈ−２−フルオロイミダゾール−５−カルボキシルクロリドの乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を、氷浴中で撹拌しながら乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のｎ−ブタノール（０．２ｍｌ）およびＤＭＡＰ（３００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと滴下して加えた。氷浴を取り除き、混合物を室温にて６時間反応させた。反応が完了した後、反応液を０．１ＮＨＣｌ（５ｍｌ×２回）、飽和ＮａＨＣＯ₃（１０ｍｌ×２回）および飽和塩水（１５ｍｌ×１回）で連続して洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油の表題化合物（５５０ｍｇ、収率９５％）を得た。
MS-ESI [M+H]⁺ = 291.30.

式２の対応する化合物を原材料として使用して、化合物１〜２４を例１４〜１８に記載されている方法に従って調製した。

化合物１、３、５、８、９、１１、１７、２０〜２３の質量スペクトルデータを以下の表に示す。

生物学的実験例
実験例１
本発明のエトミデート誘導体のマウスにおけるＥＤ₅₀およびＬＤ₅₀の試験
被験薬および投与：
正確に秤量した化合物１４、１５、１６および１８（各化合物について５ｍｇ）をそれぞれ１０ｍｌの遠心管に入れた。次いで、１ｍｌのブランク乳濁液（２０％ダイズ油ブランク乳濁液）を各試験管に添加し、混合物を超音波装置で数分間音波処理して、５ｍｇ／ｍｌの均質乳濁液を得た。それを、注射器で使用直前に取り出した。エトミデート脂肪エマルジョン注射液（市販、２ｍｇ／ｍｌ）を対照として使用した。マウスにおける投与濃度を固定し、投与量を実際の状況に応じて変更した。

試験方法：
麻酔に関するＥＤ₅₀およびＬＤ₅₀値は、逐次法を用いて決定した。この試験における投与は、適格の健常ＫＭマウス（雄性）において尾静脈注射を一定速度で１０秒間行った。試験前に、予備試験を実施して、動物において麻酔状態（または死亡）に至るおおよその用量（投与量）を決定し、次いで、それを正式の試験における中間用量として設定した。中間用量群の上下に、０．８の間隔をおいて２〜３つの用量群を設定した。立ち直り反射の消失または死亡をそれぞれ薬効または毒性の指標として用いた。正式の試験は中間用量の投与で始めた。動物に麻酔をかけた場合には、より低い用量を投与した。そうでなければ、動物に麻酔がかからない場合には、より高い用量を投与し、そのサイクルを３〜４回繰り返した。麻酔のＬＤ₅₀およびＥＤ₅₀値は、逐次法によりａｏｔ４２５ソフトウェアで算出した。ＴＩは、次式：ＴＩ＝ＬＤ₅₀／ＥＤ₅₀に従って算出した。

試験結果：
化合物のマウスにおけるＬＤ₅₀／ＥＤ₅₀およびＴＩ指数の試験結果を表１に示す。

結論：本発明のエトミデート誘導体はマウスにおいて麻酔効果を実現し、麻酔有効性はエトミデートに近い。

実験例２：
本発明のエトミデート誘導体のマウスにおける麻酔の潜在期および持続期の試験
雄性昆明マウスを１群５匹ずつのグループに分けた。被験薬を、尾静脈注射により一定速度で１０秒間投与した。立ち直り反射の消失時（潜在期）および回復時（持続期）を記録した。

化合物のマウスにおける麻酔の潜在期および持続期の試験結果を表２に示す。

結論：本発明のエトミデート誘導体はエトミデートに近い麻酔効果を、急速な作用発現および短い作用持続時間と共に実現する。

さらに、本発明者は、マウスの麻酔試験では、本発明の化合物がマウスにおいて回復後の血圧およびフォローアップ反応に及ぼす影響はわずかであることも見出した。データを表３に示す。

実験例３
本発明のエトミデート誘導体によるラットにおけるコルチコステロン分泌への抑制の程度の試験
本発明のエトミデート誘導体によるラットにおけるコルチコステロン分泌への抑制の程度は、エトミデートを正の対照として使用して、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｇｙ２０１０；１１２（３）：６３７−６４４に記載されている方法に従って評価した。

実験法：
ラットをカテーテル法で１日回復させ、グループに分けた（負の対照群６匹、残りの各群８匹）。次いで、０．２ｍｇ／ｋｇのデキサメタゾン（濃度０．０４ｍｇ／ｍＬ、投与量５ｍＬ／ｋｇ）を尾静脈注射で投与した。２時間後、血液試料を頚動脈から回収し、血清コルチコステロンの基礎値を決定した（コルチコステロンのＣ_0分、負の対照）。次いで、０．２ｍｇ／ｋｇのデキサメタゾン、化合物１５、化合物１６およびエトミデート（正の対照）をそれぞれ投与し、直後に続けて、２５μｇ／ｋｇのＡＣＴＨ_1-24（濃度５μｇ／ｍＬ、投与量５ｍＬ／ｋｇ）を尾静脈注射で投与した。１５分後、血液試料を頚動脈から回収し、コルチコステロンの濃度を決定した（コルチコステロンのＣ_15分）。試験結果を表４に示す。

負の対照群と比較して、^*Ｐ＜０．０５、^**Ｐ＜０．００１；
正の対照群と比較して、^#Ｐ＜０．００１。

上記の結果から、本発明のエトミデート誘導体はラットにおけるコルチコステロイド分泌への抑制を示さないことが理解できる。

要約すれば、本発明の化合物は、エトミデートと同様の利点を有する（すなわち、良好な麻酔活性、急速な作用発現、および短い作用持続時間を有し、心血管系にほとんど影響を及ぼしていない）だけでなく、コルチゾールおよび／またはコルチコステロンの分泌への抑制を示さず、したがって好ましい麻酔効果と安全性プロファイルの両方を有する。
以下に、当初の特許請求の範囲に記載していた発明を付記する。
［１］式１

［式中、
ＸおよびＹは独立して、ハロゲン（好ましくは、フッ素、塩素または臭素）または水素であり、ただし、ＸおよびＹは同時に水素ではないことを条件とし、
Ｒ ^１は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ _１〜６アルコキシル、Ｃ _２〜７アルコキシカルボニル、Ｃ _３〜６シクロアルキルおよびＣ _６〜１０アリールからなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ _１〜６アルキル、Ｃ _２〜６アルケニル、Ｃ _２〜６アルキニル、Ｃ _３〜６シクロアルキルまたはＣ _６〜１０アリール、好ましくは、Ｃ _１〜６アルキル、より好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチルまたはイソブチルである］
のエトミデート誘導体、または薬学的に許容されるその塩、多形体、もしくは溶媒和物。
［２］

からなる群から選択される、［１］に記載のエトミデート誘導体、または薬学的に許容されるその塩、多形体、もしくは溶媒和物。
［３］［１］または［２］に記載のエトミデート誘導体、または薬学的に許容されるその塩、多形体、もしくは溶媒和物、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
［４］［１］または［２］に記載のエトミデート誘導体、または薬学的に許容されるその塩、多形体、もしくは溶媒和物、または［３］に記載の医薬組成物を含むキット。
［５］麻酔医薬品、特に静脈麻酔医薬品の製造における、［１］または［２］に記載のエトミデート誘導体、または薬学的に許容されるその塩、多形体、もしくは溶媒和物の使用。
［６］［１］に記載のエトミデート誘導体を調製する方法であって、
前記エトミデート誘導体を式２

［式中、
ＸおよびＹは独立して、ハロゲン（好ましくは、フッ素、塩素または臭素）または水素であり、ただし、ＸおよびＹは同時に水素ではないことを条件とする］
の化合物から調製することを含む、方法。
［７］前記式２の化合物が、

からなる群から選択される、［６］に記載の方法。
［８］式２

［式中、
ＸおよびＹは独立して、ハロゲン（好ましくは、フッ素、塩素または臭素）または水素であり、ただし、ＸおよびＹは同時に水素ではないことを条件とする］
の化合物、またはその塩、多形体、もしくは溶媒和物。
［９］

からなる群から選択される、［８］に記載の式２の化合物、またはその塩、多形体、もしくは溶媒和物。
［１０］［１］に記載のエトミデート誘導体を調製する方法であって、
前記エトミデート誘導体を式３

［式中、
ＸおよびＹは独立して、ハロゲン（好ましくは、フッ素、塩素または臭素）または水素であり、ただし、ＸおよびＹは同時に水素ではないことを条件とし、
Ｒ ^１は、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、Ｃ _１〜６アルコキシル、Ｃ _２〜７アルコキシカルボニル、Ｃ _３〜６シクロアルキルおよびＣ _６〜１０アリールからなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい、Ｃ _１〜６アルキル、Ｃ _２〜６アルケニル、Ｃ _２〜６アルキニル、Ｃ _３〜６シクロアルキルまたはＣ _６〜１０アリール、好ましくは、Ｃ _１〜６アルキル、より好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチルまたはイソブチルである］
の化合物から調製することを含む、方法。
［１１］前記式３の化合物が、

からなる群から選択される、［１０］に記載の方法。

Claims

式１

［式中、Ｘは水素、Ｙはフッ素、Ｒ^１はＣ_１〜６アルキルである］
のエトミデート誘導体、または薬学的に許容されるその塩、多形体、もしくは溶媒和物。
からなる群から選択される、請求項１に記載のエトミデート誘導体、または薬学的に許容されるその塩、多形体、もしくは溶媒和物。
請求項１または２に記載のエトミデート誘導体、または薬学的に許容されるその塩、多形体、もしくは溶媒和物、および１種以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
請求項１または２に記載のエトミデート誘導体、または薬学的に許容されるその塩、多形体、もしくは溶媒和物、または請求項３に記載の医薬組成物を含むキット。
麻酔医薬品の製造における、請求項１または２に記載のエトミデート誘導体、または薬学的に許容されるその塩、多形体、もしくは溶媒和物の使用。
前記麻酔医薬品が静脈麻酔医薬品である、請求項５に記載の使用。
請求項１に記載のエトミデート誘導体を調製する方法であって、
前記エトミデート誘導体を式２

［式中、Ｘは水素、Ｙはフッ素である］
の化合物から調製することを含む、方法。
式２

［式中、Ｘは水素、Ｙはフッ素である］
の化合物、またはその塩、多形体、もしくは溶媒和物。
請求項１に記載のエトミデート誘導体を調製する方法であって、
前記エトミデート誘導体を式３

［式中、Ｘは水素、Ｙはフッ素、Ｒ^１はＣ_１〜６アルキルである］
の化合物から調製することを含む、方法。
Ｒ^１は、メチルおよびエチルからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。