CN117843578A - 硒酯类化合物及其制备方法和在医药上的用途 - Google Patents

硒酯类化合物及其制备方法和在医药上的用途 Download PDF

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CN117843578A CN202311597642.XA CN202311597642A CN117843578A CN 117843578 A CN117843578 A CN 117843578A CN 202311597642 A CN202311597642 A CN 202311597642A CN 117843578 A CN117843578 A CN 117843578A
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张斌
邹晓丽
李瑶
管楠
黄轩
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Abstract

本发明涉及一种通式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、同位素标记的化合物或多晶型物，及其组合物、制备方法和在医药上的用途。所述该类化合物与依托咪酯相比，不仅能够保持麻醉活性、起效快等优点，更为重要的是，还对皮质激素没有抑制作用，因而同时具有良好的麻醉效应和安全性。

Description

硒酯类化合物及其制备方法和在医药上的用途
技术领域
本发明涉及一种具有镇静催眠和/或麻醉作用的硒酯类化合物及其制备方法和在医药上的用途。
背景技术
依托咪酯是一种具有镇静催眠和麻醉活性的咪唑类衍生物，其作为静脉全身麻醉药物已超过30年，具有起效快、持续时间短和苏醒快的特点，同时对心血管和呼吸的抑制作用轻微，临床主要用于诱导麻醉和门诊手术麻醉。
依托咪酯的作用机理主要是通过与中枢的抑制性受体GABAA受体结合，使该受体对抑制性神经递质GABA更加敏感，从而产生镇静和麻醉作用。但依托咪酯可能对11β-羟化酶产生抑制作用，从而减少皮质醇和/或皮质酮的分泌，因此长时间使用依托咪酯具有潜在的致命危险，因此，依托咪酯只能用于麻醉诱导，而不能用于麻醉维持。同时由于皮质激素的自身合成是机体抗炎的重要因素，皮质激素的合成受到抑制对术后病人的恢复不利。有文献表明，依托咪酯麻醉的剂量为0.2～0.3mg/kg，同时，血液中依托咪酯的浓度至少为200ng/ml，而血液中10ng/ml依托咪酯就可明显减低血浆中皮质激素的含量(CriticalCare2012,16:227)。
本发明提供一种具有镇静催眠和/或麻醉作用的硒酯类化合物及其制备方法和在医药上的用途，该类化合物保持了依托咪酯的麻醉活性和起效快等优点，同时对皮质激素没有抑制作用，降低药物的副作用。
发明内容
本发明旨在提供一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、同位素标记的化合物或多晶型物：
式(I)中：
R表示C1-6烷基；所述C1-6烷基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、-NHBoc、C1-6烷基、C2-6烯基、
C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、胺基C1-6烷基、羰基C1-6烷基和羰基C1-6烷氧基取代；
X选自氢、氘或卤素。
本发明所涉及的通式(I)所示的化合物包括但不限于如下结构之一：
本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物包含通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、同位素标记的化合物或多晶型物，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、同位素标记的化合物或多晶型物，或者本申请的药物组合物在制备产生镇静催眠和/或麻醉作用药物中的应用。
定义和说明
除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。
如本文中所使用，术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的(inclusive)或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素根据化学元素周期表，CAS版和化学药品手册，第75版，1994来定义。此外，有机化学一般原理可参考“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和“March's Advanced Organic Chemistry”,by Michael B.Smith and JerryMarch,John Wiley&Sons,NewYork:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
本文中术语“烷基”是1-20个碳原子饱和直链或支链的脂肪族烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。如本文中所使用，术语“C1-6烷基”指具有1至6个碳原子的直链或支链的基团。术语“C1-4烷基”指具有1至4个碳原子的直链或支链的基团，其任选地被一个或多个(诸如1至4个)适合的取代基如卤素取代。烷基基团的实例还包括，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et,-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)，正丁基(-Bu，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基丙基或异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)，1-甲基丙基或仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。
本文中术语“烷氧基”是指烷基通过氧原子连接到主要的碳链上。所述的“烷基”如前文所定义。例如，术语“C1-12烷氧基”是指“C1-12烷基-O-”，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子。在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子。在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。这样的实施例包括，但并不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或正己氧基等。
本文中术语“环烷基”是指饱和或部分不饱和的非芳香族单环或多环(诸如双环)烃环(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环，包括螺环、稠合或桥连系统，诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等)，其任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代。例如，术语“C3-10环烷基”指具有3至10个成环碳原子的饱和或部分不饱和的非芳族单环或多环(包含并环、桥环或螺环结构)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，其任选地被一个或多个(诸如1至3个)适合的取代基取代，其中取代基可以是，但并不限于，氧代(＝O)，氟，氯，溴，碘，羟基，氨基，-C(＝O)-NH2，羧基，-S(＝O)tO-H，-OS(＝O)t-H，-S(＝O)tNH2，三唑基，四唑基，-(CR3bR3c)n-NH2，烷基，烷基-S(＝O)t-，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，卤代烷氧基，氨基，芳基，杂芳基，烯基，炔基，杂环基，疏基，硝基，芳氧基，羟基烷氧基，烷酰基，苄基，环丙基，苯基，烷基-C(＝O)-，烷基-C(＝O)-NH-，甲酰胺基或烷氧基烷基等，t选自1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10。例如，C3-8环烷基、C3-6环烷基。
环烷基的实例进一步包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-稀基，1-环戊基-2-稀基，1-环戊基-3-稀基，环己基，1-环己基-1-稀基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基，金刚烷基等等。
如本文中所使用，术语“卤素”基团定义为包括氟、氯、溴或碘。
如本文中所使用，术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并且其一个氢原子被键代替的脂肪烃基团。烯基可以是直链或支链烯基，并且含有大约2至大约15个碳原子。在一个实施方案中，烯基含有大约2至大约12个碳原子。在另一个实施方案中，烯基含有大约2至大约6个碳原子。烯基的非限制性例子包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。烯基可以是未取代的烯基，或被一个或多个相同或不同的取代基取代，每个取代基独立地选自卤素、烯基、炔基、芳基、环烷基、氰基、羟基、-O-烷基，-O-芳基、-亚烷基-O-烷基、烷硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-环烷基、-C(O)OH和-C(O)O-烷基。术语“C2-6烯基”是指2至6个碳原子的烯基。
术语“炔基”表示含有2-12个碳原子直链或支链的一价烃基，其中至少有一个C-C为sp三键，其中炔基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其中一些实施例是，烷基基团含有2-12个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有2-8个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有2-6个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有2-4个碳原子。具体的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、丙炔基(-C≡C-CH3)、炔丁基(-CH2CH2C≡CH、-CH2C≡CCH3、-C≡CCH2CH3和-CH(CH3)C≡CH)和炔戊基(-CH2CH2CH2C≡CH、-CH2CH2C≡CCH3、-CH2C≡CCH2CH3、-C≡CCH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)C≡CH、-CH(CH3)CH2C≡CH、-C(CH3)2C≡CH、-CH(CH3)C≡CCH3、和-C≡CCH(CH3)2)等等。
本发明中涉及到的基团中的氢可以被氕、氘、氚等同位素取代。
术语“取代”指所指定的原子上的一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。
如果取代基被描述为“任选地被…取代”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的取代基替代或未替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的取代基替代或未替代。
如本文中所使用，术语“一个或多个”意指在合理条件下的1个或超过1个，例如2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个。
除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括但不限于氢的同位素(例如2H、3H、氘D、氚T)；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如37Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。某些同位素标记的本发明的化合物(例如掺入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究(例如分析)中。放射性同位素氚(即3H)及碳-14(即14C)因易于掺入且容易检测而特别可用于该目的。用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O及13N)进行取代可在正电子发射断层显像术(PET)研究中用于检验底物受体占据情况。被同位素标记的本发明的化合物可通过与描述于随附路线和/或实施例及制备中的那些类似的方法通过使用适当的被同位素标记的试剂代替之前采用的非标记的试剂来制备。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶溶剂可被同位素取代的那些，例如，D2O、丙酮-d6或DMSO-d6。
术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。要理解，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。
本发明涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在用于治疗，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于：药学上可接受的盐、溶剂合物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供本发明的化合物或其代谢物或残余物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。
本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。适合的酸加成盐由形成药学上可接受盐的酸来形成。适合的碱加成盐由形成药学上可接受盐的碱来形成。适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。
本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物，当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，第14卷，ACS Symposium Series(T.Higuchi及V.Stella)及“Bioreversible Carriers inDrug Design,”Pergamon Press,1987(E.B.Roche编辑，American Pharmaceutical Association)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(Elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。
本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在ProtectiveGroups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,1991中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，可以在适当的后续阶段移除保护基。
术语“约”是指在所述数值的±10％范围内，优选±5％范围内，更优选±2％范围内。
本申请绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请的描述以及随附的结构式为准。
具体实施方式
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，以下结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，均按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
本发明采用下述缩略词：石油醚(PE)；乙酸乙酯(EA)；克/毫克(g/mg)；摩尔/毫摩尔(mol/mmol)；升/毫升(L/mL)；核磁共振(NMR)；液相-质谱仪(LC-MS)。
实施例1：化合物1的制备
步骤一：化合物1-2的合成
将硒粉(1g，12.66mmol)分散在去离子水(120mL)，体系置换氮气三次后，室温下缓慢滴加NaBH4(958.1mg，25.33mmol)的去离子水(130mL)溶液。室温下搅拌至灰黑色的硒粉消失，体系呈无色澄清溶液，得1-2(0.05M，250mL)水溶液。
步骤二：化合物1的合成
取上述步骤一得到的产物(10mL，0.5mmol，0.05M)的水溶液，室温下加入(R)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰氯(117.4mg，0.5mmol)的1，4-二氧六环(2mL)溶液。体系置于50℃下搅拌1h后，加入碘甲烷(117.5mg，1.25mmol),该温度下继续搅拌，LCMS监测。反应完全后，体系冷却至室温，加入EA(15mL)萃取。有机相水洗，饱和食盐水洗涤后，干燥，浓缩，硅胶柱层析(EA/PE＝30/70)分离得目标化合物(103mg，0.35mmol，收率70％)。MS:m/z＝395.2,[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.45(s,1H),8.00(s,1H),7.33(t,J＝7.4Hz,2H),7.26(t,J＝7.3Hz,1H),7.15(d,J＝7.3Hz,2H),6.10(q,J＝7.2Hz,1H),2.26–2.18(m,3H),1.82(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例2：化合物2的制备
取实施例1步骤一得到的产物(60mL，3mmol，0.05M)的水溶液，室温下加入(R)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰氯(706.5mg，3mmol)的1，4-二氧六环(5mL)溶液。体系置于50℃下搅拌1h后，加入碘乙烷(1.17g，7.53mmol),该温度下继续搅拌，LCMS监测。反应完全后，体系冷却至室温，加入EA(60mL)萃取。有机相水洗，饱和食盐水洗涤后，干燥，浓缩，硅胶柱层析(EA/PE＝30/70)分离得目标化合物(677mg，2.2mmol，收率73.18％)。MS:m/z＝309.2,[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.45(s,1H),7.95(s,1H),7.33(t,J＝7.3Hz,2H),7.26(d,J＝7.2Hz,1H),7.15(d,J＝7.2Hz,2H),6.10(q,J＝7.2Hz,1H),2.98–2.84(m,2H),1.82(d,J＝7.2Hz,3H),1.34(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例3：化合物3的制备
取实施例1步骤一得到的产物(10mL，0.5mmol，0.05M)的水溶液，室温下加入(R)-4-氟-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰氯(126.3mg，0.5mmol)的1，4-二氧六环(2mL)溶液。体系置于50℃下搅拌1h后，加入碘乙烷(195mg，1.25mmol),该温度下继续搅拌，LCMS监测。反应完全后，体系冷却至室温，加入EA(15mL)萃取。有机相水洗，饱和食盐水洗涤后，干燥，浓缩，硅胶柱层析(EA/PE＝30/70)分离得目标化合物(91mg，0.28mmol，收率56％)。MS:m/z＝327.2,[M+H]+。
实施例4：化合物4的制备
取实施例1步骤一得到的产物(10mL，0.5mmol，0.05M)的水溶液，室温下加入(R)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰氯(117.4mg，0.5mmol)的1，4-二氧六环(2mL)溶液。体系置于50℃下搅拌1h后，加入1-碘丙烷(212.6mg，1.25mmol),该温度下继续搅拌，LCMS监测。反应完全后，体系冷却至室温，加入EA(15mL)萃取。有机相水洗，饱和食盐水洗涤后，干燥，浓缩，硅胶柱层析(EA/PE＝30/70)分离得目标化合物(132mg，0.41mmol，收率82.1％)。MS:m/z＝323.2,[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.45(s,1H),7.97(s,1H),7.32(t,J＝7.3Hz,2H),7.25(t,J＝7.3Hz,1H),7.15(d,J＝7.3Hz,2H),6.09(q,J＝7.2Hz,1H),3.00–2.83(m,2H),1.82(d,J＝7.2Hz,3H),1.62(h,J＝7.2Hz,2H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例5：化合物5的制备
取实施例1步骤一得到的产物(10mL，0.5mmol，0.05M)的水溶液，室温下加入(R)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰氯(117.4mg，0.5mmol)的1，4-二氧六环(2mL)溶液。体系置于50℃下搅拌1h后，加入2-碘丙烷(212.6mg，1.25mmol),该温度下继续搅拌，LCMS监测。反应完全后，体系冷却至室温，加入EA(15mL)萃取。有机相水洗，饱和食盐水洗涤后，干燥，浓缩，硅胶柱层析(EA/PE＝30/70)分离得目标化合物(113mg，0.35mmol，收率70.3％)。MS:m/z＝323.2,[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.44(s,1H),7.90(s,1H),7.33(t,J＝7.4Hz,2H),7.26(t,J＝7.3Hz,1H),7.15(d,J＝7.3Hz,2H),6.09(q,J＝7.2Hz,1H),3.72–3.56(m,1H),1.82(d,J＝7.2Hz,3H),1.45(d,J＝6.9Hz,3H),1.39(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例6：化合物6的制备
取实施例1步骤一得到的产物(10mL，0.5mmol，0.05M)的水溶液，室温下加入(R)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰氯(117.4mg，0.5mmol)的1，4-二氧六环(2mL)溶液。体系置于50℃下搅拌1h后，加入1-氟-2-碘乙烷(217.6mg，1.25mmol),该温度下继续搅拌，LCMS监测。反应完全后，体系冷却至室温，加入EA(15mL)萃取。有机相水洗，饱和食盐水洗涤后，干燥，浓缩，硅胶柱层析(EA/PE＝30/70)分离得目标化合物(108mg，0.33mmol，收率66.4％)。MS:m/z＝327.2,[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.48(s,1H),8.04(s,1H),7.33(t,J＝7.4Hz,2H),7.26(t,J＝7.2Hz,1H),7.16(d,J＝7.3Hz,2H),6.07(q,J＝7.2Hz,1H),4.59(t,J＝6.5Hz,1H),4.47(t,J＝6.5Hz,1H),3.28–3.22(m,1H),3.22–3.16(m,1H),1.83(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例7：化合物7的制备
取实施例1步骤一得到的产物(10mL，0.5mmol，0.05M)的水溶液，室温下加入(R)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰氯(117.4mg，0.5mmol)的1，4-二氧六环(2mL)溶液。体系置于50℃下搅拌1h后，冷却至25℃后，加入烯丙基溴(151.3mg，1.25mmol),该温度下继续搅拌，LCMS监测。反应完全后，加入EA(15mL)萃取。有机相水洗，饱和食盐水洗涤后，干燥，浓缩，硅胶柱层析(EA/PE＝30/70)分离得目标化合物(121mg，0.38mmol，收率75.7％)。MS:m/z＝321.2,[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.46(s,1H),7.98(s,1H),7.33(t,J＝7.4Hz,2H),7.26(t,J＝7.3Hz,1H),7.15(d,J＝7.3Hz,2H),6.09(q,J＝7.2Hz,1H),5.86(ddt,J＝17.3,9.9,7.5Hz,1H),5.20(dd,J＝16.9,1.2Hz,1H),5.00(d,J＝9.8Hz,1H),3.69–3.54(m,2H),1.83(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例8：化合物8的制备
取实施例1步骤一得到的产物(10mL，0.5mmol，0.05M)的水溶液，室温下加入(R)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰氯(117.4mg，0.5mmol)的1，4-二氧六环(2mL)溶液。体系置于50℃下搅拌1h后，冷却至25℃后，加入炔丙基溴(149.5mg，1.25mmol),该温度下继续搅拌，LCMS监测。反应完全后，加入EA(15mL)萃取。有机相水洗，饱和食盐水洗涤后，干燥，浓缩，硅胶柱层析(EA/PE＝30/70)分离得目标化合物(109mg，0.34mmol，收率68.2％)。MS:m/z＝319.2,[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.49(s,1H),8.03(s,1H),7.33(t,J＝7.4Hz,2H),7.26(t,J＝7.2Hz,1H),7.16(d,J＝7.3Hz,2H),6.08(q,J＝7.1Hz,1H),3.65(d,J＝2.3Hz,2H),3.11(t,J＝2.6Hz,1H),1.83(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例9：化合物9的制备
取实施例1步骤一得到的产物(10mL，0.5mmol，0.05M)的水溶液，室温下加入(R)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰氯(117.4mg，0.5mmol)的1，4-二氧六环(2mL)溶液。体系置于50℃下搅拌1h后，加入(碘甲烷)环丙烷(217.6mg，1.25mmol),该温度下继续搅拌，LCMS监测。反应完全后，体系冷却至室温，加入EA(15mL)萃取。有机相水洗，饱和食盐水洗涤后，干燥，浓缩，硅胶柱层析(EA/PE＝30/70)分离得目标化合物(137mg，0.41mmol，收率82.2％)。MS:m/z＝335.2,[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.45(s,1H),7.97(d,J＝0.4Hz,1H),7.32(t,J＝7.3Hz,2H),7.26(d,J＝7.2Hz,1H),7.15(d,J＝7.3Hz,2H),6.09(q,J＝7.2Hz,1H),2.99–2.83(m,2H),1.82(d,J＝7.2Hz,3H),1.05–0.94(m,1H),0.57–0.46(m,2H),0.26–0.17(m,2H).
实施例10：化合物10的制备
取实施例1步骤一得到的产物(10mL，0.5mmol，0.05M)的水溶液，室温下加入(R)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰氯(117.4mg，0.5mmol)的1，4-二氧六环(2mL)溶液。体系置于50℃下搅拌1h后，加入1-碘-2-甲氧基乙烷(232.6mg，1.25mmol),该温度下继续搅拌，LCMS监测。反应完全后，体系冷却至室温，加入EA(15mL)萃取。有机相水洗，饱和食盐水洗涤后，干燥，浓缩，硅胶柱层析(EA/PE＝30/70)分离得目标化合物(136mg，0.37mmol，收率74.7％)。MS:m/z＝339.2,[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.46(s,1H),8.00(s,1H),7.33(t,J＝7.4Hz,2H),7.25(t,J＝7.2Hz,1H),7.15(d,J＝7.3Hz,2H),6.09(q,J＝7.2Hz,1H),3.50(t,J＝6.5Hz,2H),3.23(s,3H),3.15–3.02(m,2H),1.82(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例11：化合物11的制备
取实施例1步骤一得到的产物(10mL，0.5mmol，0.05M)的水溶液，室温下加入(R)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰氯(117.4mg，0.5mmol)的1，4-二氧六环(2mL)溶液。体系置于50℃下搅拌1h后，冷却至25℃后，加入1-溴频哪酮(224mg，1.25mmol),该温度下继续搅拌，LCMS监测。反应完全后，加入EA(15mL)萃取。有机相水洗，饱和食盐水洗涤后，干燥，浓缩，硅胶柱层析(EA/PE＝30/70)分离得目标化合物(98mg，0.26mmol，收率51.9％)。MS:m/z＝379.2,[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.47(s,1H),8.06(s,1H),7.32(t,J＝7.3Hz,2H),7.27(d,J＝7.2Hz,1H),7.13(d,J＝7.3Hz,2H),6.06(d,J＝7.2Hz,1H),4.14(s,2H),1.82(d,J＝7.2Hz,3H),1.14(s,10H).
实施例12：化合物12的制备
取实施例1步骤一得到的产物(10mL，0.5mmol，0.05M)的水溶液，室温下加入(R)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰氯(117.4mg，0.5mmol)的1，4-二氧六环(2mL)溶液。体系置于50℃下搅拌1h后，冷却至25℃后，加入溴乙酸乙酯(208.8mg，1.25mmol),该温度下继续搅拌，LCMS监测。反应完全后，加入EA(15mL)萃取。有机相水洗，饱和食盐水洗涤后，干燥，浓缩，硅胶柱层析(EA/PE＝30/70)分离得目标化合物(107mg，0.29mmol，收率58.6％)。MS:m/z＝367.2,[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.50(s,1H),8.08(s,1H),7.33(t,J＝7.3Hz,2H),7.27(d,J＝7.1Hz,1H),7.15(d,J＝7.3Hz,2H),6.06(d,J＝7.2Hz,1H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),3.74(s,2H),1.83(d,J＝7.2Hz,3H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例13：化合物13的制备
取实施例1步骤一得到的产物(30mL，1.5mmol，0.05M)的水溶液，室温下加入(R)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-5-甲酰氯(352mg，1.5mmol)的1，4-二氧六环(5mL)溶液。体系置于50℃下搅拌1h后，加入N-Boc-碘乙胺(1g，3.75mmol),该温度下继续搅拌，LCMS监测。反应完全后，体系冷却至室温，加入EA(35mL)萃取。有机相水洗，饱和食盐水洗涤后，干燥，浓缩，硅胶柱层析(EA/PE＝30/70)分离得目标化合物(387mg，0.92mmol，收率61.8％)。MS:m/z＝424.2,[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.45(s,1H),7.98(s,1H),7.33(t,J＝7.4Hz,2H),7.26(t,J＝7.2Hz,1H),7.16(d,J＝7.3Hz,2H),7.02(d,J＝5.2Hz,1H),6.09(q,J＝7.1Hz,1H),3.15(dd,J＝12.6,6.4Hz,2H),3.05–2.90(m,2H),1.82(d,J＝7.2Hz,3H),1.36(s,9H).
实施例14：化合物14的制备
将化合物13(150mg，0.36mmol)溶于DCM(5mL)，冰浴下加入4M HCl 1，4-dioxane(2mL)溶液。自然恢复至25℃后，继续搅拌。LCMS监测。原料反应完全后，浓缩，粗品溶于去离子水后冻干得目标化合物(117mg，0.36mmol，当量收率)。MS:m/z＝324.2,[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.94(s,1H),8.34(s,1H),8.20(s,3H),7.39(t,J＝7.3Hz,2H),7.32(t,J＝7.3Hz,1H),7.22(d,J＝7.2Hz,2H),6.13(q,J＝7.1Hz,1H),3.21–3.13(m,2H),3.04(dd,J＝14.0,5.8Hz,2H),1.88(d,J＝7.2Hz,3H).
实验例1：大鼠翻正反射实验
将受试化物配制于含10％DMSO和5％HS-15的生理盐水中至所需浓度。SPF级SD大鼠，200-220g，雄性，每组3只，实验室环境适应3天。按照5mL/kg经尾静脉匀速注射，10秒钟注射完，实验开始前启动计时器，按照分：秒格式分别记录给药时间(注射给药开始至给药结束时间)、麻醉起效时间(注射结束至翻正反射消失，使之处于仰卧位并能够持续5s的时间)、麻醉维持时间(翻正反射消失至翻正反射能力恢复，使之处于仰卧位翻正时间小于2s的时间)及行走时间(翻正反射能力恢复至出现自主的向前运动，四肢肌张力恢复的时间)。各受试化合物采用一或两个剂量测试麻醉药效，结果如下表所示，表中的各项数据均为各组大鼠的均值。
表1
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LORR：翻正反射消失(Loss ofRighting Reflex)。
结论：本发明的化合物起效快，具有不同程度的麻醉效果：其中化合物1、2、5、8和10与文献报道的依托咪酯相当；化合物6、7和11具有更短的麻醉维持和行走时间，临床上更短的麻醉维持和行走时间更具有价值。
实验例2：大鼠肾上腺皮质功能检测
将受试化物配制于含10％DMSO和5％HS-15的生理盐水中至所需浓度。SPF级SD大鼠，200-220g，雄性，每组3只，实验室环境适应3天。所有动物静脉注射地塞米松0.2mg/kgBW，并于注射后2h采血。采血后，再次静脉注射地塞米松磷酸钠注射液0.2mg/kg BW+受试化合物+ACTH(1-24)25μg/kg。注射15min后采血。检测两次样品的皮质酮浓度，结果如下表所示。
表2
结论：本发明的化合物2在15min时皮质酮的浓度为247.3ng/mL，与空白组浓度252.0ng/mL处于同一水平，所以化合物2对大鼠的皮质酮没有抑制作用；而依托咪酯在15min时皮质酮的浓度仅为64.9ng/mL，所以依托咪酯对大鼠的皮质酮具有强抑制作用。
综上所述，依托咪酯在临床上最大的缺陷是对皮质酮的抑制，导致该药物仅能用于麻醉诱导，而不能用于麻醉维持。本发明的化合物2对大鼠具有很强的麻醉药效，对皮质酮完全没有抑制，同时具有良好的麻醉活性和安全性。上述实验数据显示，该化合物不仅可以用于麻醉诱导，还可以用于麻醉维持，具有很高的临床价值。

Claims (4)

1.一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、同位素标记的化合物或多晶型物：
式(I)中：
R表示C1-6烷基；所述C1-6烷基任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、-NHBoc、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、胺基C1-6烷基、羰基C1-6烷基和羰基C1-6烷氧基取代；
X选自氢、氘或卤素。
2.一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、同位素标记的化合物或多晶型物，所述的化合物选自如下结构式所示的化合物之一：
3.一种药物组合物，所述的药物组合物包含权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、同位素标记的化合物或多晶型物，以及一种或多种药学上可接受的载体。
4.根据权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂合物、同位素标记的化合物或多晶型物，或者权利要求3所述的药物组合物在制备产生镇静催眠和/或麻醉作用药物中的应用。
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