JP6974617B2 - マイクロニードル・シートの製造方法、およびマイクロニードル・シート - Google Patents

Description

本発明の一側面は、マイクロニードル・シートおよびその製造方法に関する。

活性成分の経皮投与を補助するために用いるマイクロニードル・シートが知られている。このマイクロニードル・シートは、使用時に皮膚に刺さる１以上の（例えば多数の）マイクロニードルを備える。例えば、特許文献１には、シートが曲げられることでマイクロニードルが主面から立ち上がり、立ち上がった該マイクロニードルが皮膚に刺さるという構成を備えるマイクロニードル・シートが記載されている。

国際公開第２０１３／１８７３９２号パンフレット

マイクロニードルの先端部は穿刺のために鋭利であることが好ましい。そのため、先端部が鋭利なマイクロニードルを作製するためのマイクロニードル・シートの製造方法が望まれている。

本発明の一側面に係るマイクロニードル・シートの製造方法は、少なくとも一つのマイクロニードルを有するマイクロニードル・シートの製造方法であって、第１面および第２面を有するシートを用意する用意工程と、シートの第１面から第２面までの範囲に第１の切れ込みを入れることで、マイクロニードルの先端部を構成する第１外縁を形成する第１切込工程と、第１外縁を形成した後に、シートの第１面から第２面までの範囲に第２の切れ込みを入れることで、マイクロニードルの先端部を構成する第２外縁を形成し、これによりマイクロニードルの先端部を形成する第２切込工程とを含む。

このような側面においては、シートに２段階で切れ込みを入れることで、マイクロニードルの先端部を構成する二つの外縁（第１外縁および第２外縁）が一度に形成されるのではなく別々に形成される。この手法により、マイクロニードルの先端部を鋭利にすることができる。

本発明の一側面によれば、先端部が鋭利なマイクロニードルを作製することができる。

実施形態に係るマイクロニードル・シートの例を示す平面図である。 実施形態に係るマイクロニードル・シートの二つの状態を示す図である。 マイクロニードルの例を示す図である。 実施形態に係るマイクロニードル・シートの製造方法の例を示すフローチャートである。 実施形態に係るマイクロニードル・シートの製造方法で用いられる刃型の例を示す図である。 実施形態に係るマイクロニードル・シートの製造方法の例を示す図である。 マイクロニードルの別の例を示す図である。 マイクロニードルによる穿刺の実験結果を示す図である。

以下、添付図面を参照しながら本発明の実施形態を詳細に説明する。なお、図面の説明において同一または同等の要素には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。

［マイクロニードル・シートの構造］
図１〜図３を参照しながら、実施形態に係るマイクロニードル・シート１０の構造について説明する。図１は実施形態に係るマイクロニードル・シート１０の例を示す平面図である。図２はマイクロニードル・シート１０の二つの状態を示す図である。図３はマイクロニードル１２の例を示す図である。

マイクロニードル・シート１０は、生体内に任意の活性成分（例えば薬剤）を経皮投与するための器具である。図１の例ではマイクロニードル・シート１０は帯状（細長い矩形）を呈する。マイクロニードル・シート１０は、薄板状のシート本体１１と、このシート本体１１に形成された１以上のマイクロニードル１２とを有する。本実施形態では、長辺に沿った方向をマイクロニードル・シート１０（またはシート本体１１）の長手方向といい、短辺に沿った方向（長手方向と直交する方向）をマイクロニードル・シート１０（またはシート本体１１）の幅方向という。また、長手方向および幅方向の双方と直交する方向をマイクロニードル・シート１０（またはシート本体１１）の厚さ方向という。

個々のマイクロニードル１２は、マイクロニードル・シート１０の使用時に生体の皮膚に刺さる部分である。例えば、複数のマイクロニードル１２は、シート本体１１の長手方向および幅方向のそれぞれにおいて２以上のマイクロニードル１２が整列するように形成されてもよい。

マイクロニードル・シート１０が提供される時点（すなわち、使用前の時点）では、マイクロニードル・シート１０は曲げられていない真っ直ぐな状態である。以下ではこの状態を「第１状態」ともいう。一方、マイクロニードル・シート１０が使用される際には、マイクロニードル・シート１０は、マイクロニードル１２の先端部の向きと交差する方向に曲面が形成されるようにシート本体１１の少なくとも一部が曲げられた状態になる。以下ではこの状態を「第２状態」ともいう。例えば、マイクロニードル１２の先端部の向きと直交またはほぼ直交する方向に沿って曲面が形成されるようにシート本体１１が曲げられる。図２に示すように、マイクロニードル・シート１０は第１状態Ｓ１から第２状態Ｓ２に移ることが可能であり、第２状態Ｓ２から第１状態Ｓ１に戻ることも可能である。図２に示す第２状態Ｓ２では、マイクロニードル１２の先端部の向きと直交する方向に沿って曲面が形成されるようにシート本体１１が曲げられている。

「マイクロニードルの先端部」とは、マイクロニードルの先端側の領域である。より具体的には、「マイクロニードルの先端部」とは、マイクロニードルの頂点（理論的には穿刺時に最初に皮膚に接する部分）と、その頂点に近いマイクロニードルの部分とを含む領域である。

第１状態Ｓ１では、各マイクロニードル１２は、シート本体１１の主面１１ａから立ち上がっておらず、主面１１ａに沿って寝た状態にある。言い換えると、複数のマイクロニードル１２のそれぞれの先端部は、長手方向におけるシート本体１１の一端（図１では左方向）を向く。あるいは、各マイクロニードル１２とシート本体１１（主面１１ａ）との成す角度が０°またはほぼ０°であると言い換えることもできる。なお、一部のマイクロニードル１２の向きが他のマイクロニードル１２の向きと異なってもよい。

第２状態Ｓ２は、マイクロニードル１２の先端部が向く方向へと進むシート本体１１が鋭角に曲げられることで生ずる。この第２状態Ｓ２では、シート本体１１の曲げられた部分に位置する少なくとも一つのマイクロニードル１２が主面１１ａから立ち上がる。マイクロニードル・シート１０の第１部分に位置するマイクロニードル１２と主面１１ａとの成す角度は、その第１部分が曲げられることで変化（増加）する。具体的には、その角度は０°またはほぼ０°から、より大きな値（例えば、１０〜９０°の間の任意の値）に増加する。立ち上がったマイクロニードル１２がそのまま皮膚へと進められると、そのマイクロニードル１２は皮膚に刺さることができる。

曲げられている第１部分が元の状態（すなわち、真っ直ぐな状態）に戻ると、第１部分に位置するマイクロニードル１２と主面１１ａとの成す角度は変化（減少）する。例えば、その角度は再び０°またはほぼ０°になる。ただし、当然ながら、皮膚に刺さっているマイクロニードル１２は、該マイクロニードル１２が位置するシート本体１１の箇所が真っ直ぐになっても、主面１１ａから立ち上がった状態である。

本実施形態ではマイクロニードル１２の形状は三角形であるが、その形状は何ら限定されない。図１の例では、マイクロニードル１２の大きさおよび向きが均一であるが、その大きさおよび向きの少なくとも一方が均一でなくてもよい。マイクロニードル・シート１０におけるマイクロニードル１２の分布は均一でもよいし均一でなくてもよい。例えば、マイクロニードル・シート１０を長手方向に沿って見た場合に、１以上のマイクロニードル１２を含む領域と、マイクロニードル１２を含まない領域とが交互に存在するように、シート本体１１に複数のマイクロニードル１２が形成されてもよい。

マイクロニードル・シート１０の寸法は限定されない。具体的には、厚さの下限は５μｍ、１０μｍ、２０μｍ、３０μｍ、４０μｍ、または５０μｍでもよく、厚さの上限は１０００μｍ、５００μｍ、３００μｍ、２００μｍ、１５０μｍ、１００μｍ、９０μｍ、８０μｍ、７０μｍ、６０μｍ、または５０μｍでもよい。この厚さは、シート本体１１の厚さでもあり、マイクロニードル１２の厚さでもある。したがって、マイクロニードル・シート１０の厚さの下限は、皮膚を穿刺するマイクロニードル１２の強度を考慮して定められてもよい。また、その厚さの上限はシート本体１１の屈曲性、マイクロニードル１２の穿刺特性などを考慮して定められてもよい。マイクロニードル・シート１０の長さの下限は０．１ｃｍでも１ｃｍでもよく、長さの上限は５０ｃｍでも２０ｃｍでもよい。マイクロニードル・シート１０の幅の下限は０．１ｃｍでも１ｃｍでもよく、幅の上限は６０ｃｍでも３０ｃｍでもよい。マイクロニードル・シート１０の長さおよび幅の下限は活性成分の投与量を考慮して定められてもよい。その長さおよび幅の上限は生体の大きさを考慮して定められてもよい。

図３に示すように、マイクロニードル１２は穿刺のために尖鋭である。マイクロニードル１２の先端部は第１外縁１２１および第２外縁１２２で構成される。第１外縁１２１は、頂点１２３から根元１２４に向かって延びる外縁である。第２外縁は、頂点１２３を挟んで第１外縁１２１の反対側に位置し、かつ頂点１２３から根元１２４に向かって延びる外縁である。本実施形態ではマイクロニードル１２は三角形状であり、したがって、第１外縁１２１および第２外縁１２２によりマイクロニードル１２の全体が構成される。しかし、上述したようにマイクロニードルの形状は限定されないので、マイクロニードルは、第１外縁、第２外縁、および１以上の更なる外縁で構成されてもよい。したがって、第１外縁および第２外縁の少なくとも一方がマイクロニードルの根元（図３では根元１２４）まで至らない場合があり得る。

尖鋭なマイクロニードルとは、マイクロニードルの先端部が許容範囲内で丸まっている場合も含む概念である。例えば、マイクロニードル１２の先端部の曲率半径Ｒが３０μｍ以下であれば、そのマイクロニードル１２は尖鋭であるということができる。したがって、尖鋭とは、マイクロニードル１２の先端部の曲率半径Ｒが３０μｍ以下であることを意味してもよい。曲率半径Ｒが小さいほどマイクロニードル１２はより尖鋭である。曲率半径は０でもよい。図３は、曲率半径Ｒが０であるマイクロニードル１２と、曲率半径Ｒが０より大きいが尖鋭であるマイクロニードル１２とを示す。最終的に得られるマイクロニードル１２の曲率半径Ｒは、マイクロニードル１２を形成する段階で生ずる誤差であってもよいし、マイクロニードル・シート１０の設計段階から意図的に設定された値であってもよい。

図３に示すマイクロニードル１２の先端部の角度（先端角度）αは１０°以上１８０°未満であってもよい。先端角度αの下限は例えば１０°、２０°、２５°、または３０°でもよく、先端角度αの上限は例えば１５０°、１２０°、９０°、８０°、７０°、６０°、５０°、または４０°でもよい。第１外縁および第２外縁が曲線状である場合には、先端角度αは、頂点付近の第１外縁の接線と第２外縁の接線との成す角度で定義されてもよい。

マイクロニードル１２の高さ（長さ）の下限は１０μｍ、１００μｍ、または２００μｍでもよく、その高さの上限は１００００μｍでも１０００μｍでも５００μｍでもよい。マイクロニードル１２の密度の下限は０．０５本／ｃｍ^２でも１本／ｃｍ^２でもよく、その密度の上限は１００００本／ｃｍ^２でも５０００本／ｃｍ^２でもよい。密度の下限は、１ｍｇの活性成分を投与し得るマイクロニードル１２の本数および面積から換算されてもよい。密度の上限は、マイクロニードル１２の形状を考慮した上での限界値で設定されてもよい。

マイクロニードル１２はシート（シート本体１１）に切れ込みを入れることで形成される。したがって、個々のマイクロニードル１２の厚さ（厚さ方向に沿った長さ）はシート本体１１の厚さと同じである。

皮膚に適用する活性成分の準備方法は限定されない。例えば、マイクロニードル・シート１０自体に（より具体的には、マイクロニードル１２自体に）予め活性成分を内包させておいてもよい。あるいは、マイクロニードル・シート１０自体に予め活性成分をコーティングしておいてもよい。あるいは、マイクロニードル１２を皮膚に穿刺する前にその皮膚上に活性成分を塗布しておいてもよい。あるいは、マイクロニードル１２を皮膚に穿刺した後にその皮膚上に活性成分を塗布してもよい。マイクロニードル・シート１０に予め活性成分をコーティングするのであれば、所定の粘度のコーティング液をなるべく均一な厚さでシート全体に塗布するのが好ましい。マイクロニードル１２の先端部がシート本体１１の一端を向いているので（マイクロニードル１２が主面１１ａに沿って寝ているので）、その均一な塗布を容易に為し得る。コーティングはスクリーン印刷の原理を用いて実施してもよいし、他の方法により実施してもよい。マイクロニードル・シート１０自体に活性成分を内包させることは、例えば、生分解性のシートまたは水溶性高分子を用いて作製されるシートを用いる場合に可能である。

マイクロニードル・シート１０は、主面１１ａが剥離ライナーにより保護された形態で提供されてもよい。剥離ライナーの材料の例としてＰＥＴ等のプラスチックが挙げられる。しかし、その材料は何ら限定されるものでなく、例えば金属や他の種類の樹脂などが用いられてもよい。マイクロニードル・シート１０が剥離ライナーで保護される場合には、マイクロニードル・シート１０はテープや粘着剤などにより剥離ライナーの片面に固定または仮着される。

各マイクロニードル１２は、曲げられるまではシート本体１１の主面１１ａに沿って寝た状態にある。したがって、マイクロニードル・シート１０を実際に使用する前の段階で、マイクロニードル１２が他の物（例えばユーザの皮膚や衣服など）に当たったり引っ掛かったりする心配がない。その結果、マイクロニードル１２の取扱時の安全性を確保することができる。例えば、ユーザはマイクロニードル・シート１０の保管、搬送、および、使用直前の準備を安全に行うことができる。

［マイクロニードル・シートの製造方法］
図４〜図６を参照しながら、実施形態に係るマイクロニードル・シートの製造方法について説明する。図４はその製造方法の例を示すフローチャートである。図５はその製造方法で用いられる刃型の例を示す図である。図６はその製造方法の例を示す図である。

マイクロニードル・シート１０は、シートに切れ込みを入れてマイクロニードル１２を形成することで得ることができる。図４はその手順の一例を示す。ここで、「マイクロニードルを形成する」とは、マイクロニードルの先端部を構成する外縁を少なくとも形成することをいう。

ステップＳ１１では、第１面および第２面を有するシートを用意する（用意工程）。このシートには、マイクロニードル１２は未だ形成されていない。第１面とはシートの一方の面（長手方向および幅方向の双方に広がる面）のことをいい、第２面とは第１面の反対側の面のことをいう。シートの第１面および第２面のいずれか一方がシート本体１１の主面１１ａになる。

シートの材料は限定されない。例えば、その材料は、樹脂、水溶性高分子、生分解性素材、生体吸収性素材、金属、またはセラミックのいずれかであってもよい。材料のより具体的な例として、プルラン、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、乳酸／グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、でんぷん、サクラン、ポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）、ナイロン、ポリイミド、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、およびポリグルタミン酸を挙げることができる。あるいは、シートはこれらの材料を組み合わせて作製されてもよい。

上記の通り、マイクロニードル・シート１０は、シートに切れ込みを入れてマイクロニードル１２を形成することで得られる。したがって、シートの材料は、マイクロニードル・シート１０およびマイクロニードル１２の材料でもある。「シートの材料」とは、製作者がマイクロニードル・シート１０およびマイクロニードル１２を作製するために意図的に用いる物質のことである。シートまたはマイクロニードル・シート１０の製造過程において、材料として選択されなかった物質（例えば、微量の不純物）が意図せず混入したり、そのような意図しない物質を完全に除去しきれなかったりすることがあり得る。マイクロニードル・シート１０は、製作者が意図する材料に加えて、その者が意図しない物質も最終的に含んでもよい。

ステップＳ１２では、シートの第１面から第２面までの範囲に第１の切れ込みを入れることで、マイクロニードル１２の先端部を構成する第１外縁１２１を形成する（第１切込工程）。すなわち、シートの第１面から第２面に亘って第１の切れ込みを入れることで第１外縁１２１を形成する。「第１面から第２面までの範囲に第１の切れ込みを入れる」こと、すなわち、「第１面から第２面に亘って第１の切れ込みを入れる」ことは、切れ込みを入れる方向に依存しないことに留意されたい。したがって、第１面から第２面に向かって第１の切れ込みが入れられてもよいし、第２面から第１面に向かって第１の切れ込みが入れられてもよい。第１の切れ込みは第１面から第２面までの範囲に形成されるので、第１の切れ込みはシートを厚さ方向に貫通する。したがって、シートには、第１の切れ込みによる空隙が生ずる。

図３を参照しながら上述したように、マイクロニードル１２の先端部は、マイクロニードル１２の頂点１２３を挟んで向かい合う第１外縁１２１および第２外縁１２２により構成される。ステップＳ１２では、第１外縁１２１は形成されるが第２外縁１２２は形成されない。したがって、この段階ではマイクロニードル１２の先端部は未だ形成されない。すなわち、ステップＳ１２（第１切込工程）は、マイクロニードル１２の先端部を形成することなく第１外縁１２１を形成する工程であるということができる。

ステップＳ１３では、シートの第１面から第２面までの範囲に第２の切れ込みを入れることで、マイクロニードル１２の先端部を構成する第２外縁１２２を形成する（第２切込工程）。すなわち、シートの第１面から第２面に亘って第２の切れ込みを入れることで第２外縁１２２を形成する。「第１面から第２面までの範囲に第２の切れ込みを入れる」こと、すなわち、「第１面から第２面に亘って第２の切れ込みを入れる」ことも、切れ込みを入れる方向に依存しないことに留意されたい。したがって、第１面から第２面に向かって第２の切れ込みが入れられてもよいし、第２面から第１面に向かって第２の切れ込みが入れられてもよい。第２の切れ込みは、第１の切れ込みと同様にシートを厚さ方向に貫通し、かつ第１の切れ込みとつながる。

このステップＳ１３はステップＳ１２の後に行われる。すなわち、第１外縁１２１が形成された後に第２外縁１２２が形成される。この段階で第１外縁１２１および第２外縁１２２の双方が形成され、その結果、マイクロニードル１２の先端部が形成される。マイクロニードル１２の先端部の周囲には、第１および第２の切れ込みによる空隙が生ずる。ここで、「マイクロニードルの先端部を形成する」とは、該先端部に対応するマイクロニードルの外縁を形成することをいう。

ステップＳ１４では、シートを裁断することで、１枚のシートから複数のマイクロニードル・シート１０を生成する（裁断工程）。例えば、図１に示す帯状のマイクロニードル・シート１０は、ステップＳ１１〜Ｓ１３で処理されたシートを機械方向および幅方向に沿って裁断することで得られてもよい。ここで、機械方向とは、マイクロニードル・シート１０を製造する際のシートの送り方向である。幅方向とは、機械方向およびシートの厚さ方向の双方と直交する方向である。

上述したように、マイクロニードルは、第１外縁および第２外縁の双方と異なる更なる外縁で構成されてもよい。したがって、本実施形態に係るマイクロニードル・シートの製造方法は、ステップＳ１１〜Ｓ１４に加えて、該更なる外縁を形成するための工程を含んでもよい。言い換えると、マイクロニードルの全体は、ステップＳ１２，Ｓ１３の２段階で形成されてもよいし、これら２工程と更なる１以上の工程とにより形成されてもよい。

ステップＳ１４（裁断工程）は必須ではない。例えば、ステップＳ１１（用意工程）において、完成時のマイクロニードル・シート１０の形状および寸法を有するシートを用意した場合には、ステップＳ１４を省略することができる。

実施形態に係るマイクロニードル・シートの製造方法では、マイクロニードル１２を予めシート本体１１の主面１１ａから立ち上げる必要がない。したがって、マイクロニードル・シート１０を容易かつ安価に製造することができる。

シートに２段階で切れ込みを入れるために２種類の刃型が用いられてもよい。すなわち、第１の切れ込みを入れるための刃型と、第２の切れ込みを入れるための刃型とが用いられてもよい。刃型とは、少なくとも一つの刃を有する物品、部品、または装置のことをいう。図５はその２種類の刃型の例である第１刃型２１および第２刃型２２を示す。図５の例では第１刃２１１および第２刃２２１の断面形状はほぼ三角形であるが、刃の形状はこれに限定されず、任意の方針で設計されてよい。

第１刃型２１は、機械方向ＭＤに対して予め定められた角度だけ傾くように配置された１以上の直線状の第１刃２１１を備える。第２刃型２２は、１以上の第１刃２１１に対応する位置に配置された１以上の直線状の第２刃２２１を備える。第１刃型２１は１以上の第１刃２１１の集合であり、第２刃型２２は１以上の第２刃２２１の集合であるともいえる。第２刃２２１の傾斜方向は第１刃２１１の傾斜方向とは逆である。例えば、機械方向ＭＤに対する第１刃２１１の傾斜角度が＋θであれば、機械方向ＭＤに対する第２刃２２１の傾斜角度は−θであってもよい。ここで、刃の傾斜方向とは、機械方向に対して刃先の延び方向が傾いている状態での該延び方向のことをいう。刃の傾斜角度とは、刃先の延び方向と機械方向との成す角度である。

刃はシートを貫通する必要があるので、刃の高さ（根元から刃先までの長さ）はシートの厚さを考慮して設定されてもよい。例えば、刃の高さはシートの厚さ以上でもよい。

刃を構成する材料は限定されない。例えば、錆びにくく、かつ活性成分に影響を与えないステンレス製の刃が用いられてもよい。

図６は、第１刃型２１および第２刃型２２を用いるマイクロニードル・シート１０の製造方法の例を示す。まず、シート１を用意し（ステップＳ１１）、続いて、第１刃型２１を用いてシート１に第１の切れ込み３１を入れることで第１外縁１２１を形成する（ステップＳ１２）。この段階では、第１刃２１１に対応する直線状の第１の切れ込み３１がシート１に形成されるだけであり、したがって、マイクロニードル１２の先端部は形成されない。続いて、第２刃型２２を用いてシート１に第２の切れ込み３２を入れることで第２外縁１２２を形成する（ステップＳ１３）。この段階で初めてマイクロニードル１２の先端部が形成される。その後、必要に応じてシート１を裁断することでマイクロニードル・シート１０を得る（ステップＳ１４）。

図６に示すように、ステップＳ１３（第２切込工程）では、第２の切れ込み３２が第１の切れ込み３１と交差するように第２の切れ込み３２を入れてもよい。「第２の切れ込みが第１の切れ込みと交差する」とは、第２の切れ込みが第１の切れ込みの途中の部分を横切るように形成されることをいう。この場合には、第１の切れ込み３１および第２の切れ込み３２により、マイクロニードル・シート１０のシート本体１１には、第１外縁１２１および第２外縁１２２が形成されるとともに、マイクロニードル１２の先端部の付近にＸ字状の切れ込み３３が形成される。第１の切れ込み３１と交差するように第２の切れ込み３２を入れることで、先端部が鋭利なマイクロニードル１２を確実に形成することができる。例えば、マイクロニードル１２の先端角度を小さく設定した場合にも尖鋭なマイクロニードル１２を確実に形成できる。

Ｘ字状の切れ込み３３はマイクロニードル・シート１０の必須の構成要素ではない。一つのマイクロニードル・シート１０において、先端部付近にＸ字状の切れ込み３３が形成されたマイクロニードル１２と、先端部付近にＸ字状の切れ込み３３が存在しないマイクロニードル１２とが混在してもよい。

図６の例では、第１刃型２１を用いて第１の切れ込み３１を入れ、第２刃型２２を用いて第２の切れ込み３２を入れる。しかし、刃型と切れ込みとの間の「第１」「第２」の関係は便宜的なものであることに留意されたい。したがって、第２刃型２２を用いて第１の切れ込み３１を入れ、第１刃型２１を用いて第２の切れ込み３２を入れてもよい。

［変形例］
上述したように、マイクロニードルの形状は限定されない。例えば、マイクロニードルは図７に示すような形状を有してもよい。図７は４種類の形状を示し、それぞれの種類について、Ｘ字状の切れ込み３３が形成される場合と、その切れ込みが形成されない場合とを示す。マイクロニードル１２Ａの形状は三角形に近いが、第１外縁１２１Ａおよび第２外縁１２２Ａはマイクロニードル１２Ａの内側に向かって凸である弧状を呈する。マイクロニードル１２Ｂの形状も三角形に近いが、第１外縁１２１Ｂおよび第２外縁１２２Ｂは、マイクロニードル１２Ｂの外側に向かって凸である弧状を呈する。マイクロニードル１２Ｃは、矩形の根元と三角形の先端部とを組み合わせたような形状を呈する。先端部を構成する第１外縁１２１Ｃおよび第２外縁１２２Ｃは直線状である。マイクロニードル１２Ｄは、矩形の根元と菱形状の先端部とを組み合わせたような形状を呈する。菱形形状の先端側を構成する第１外縁１２１Ｄおよび第２外縁１２２Ｄは直線状である。図３および図７の例ではマイクロニードルの形状が線対称であるが、その形状は線対称でなくてもよい。

本実施形態ではマイクロニードル・シート１０が帯状である。しかし、マイクロニードル・シートの形状は限定されず、例えば円または楕円でもよいし、八角形などの他の多角形でもよいし、より複雑な形状でもよい。

図６に示す例では、第１の切れ込みを入れる刃型と第２の切れ込みを入れる刃型とが別々であるが、一つの刃型で第１および第２の切れ込みを入れてもよい。例えば、唯一の刃型で第１の切れ込みを入れた後に、マイクロニードルの先端角度の分だけシートを回転させる。そして、回転後のシートにその刃型で第２の切れ込みを入れることで、マイクロニードルの先端部を形成することができる。

本実施形態では第１の切れ込みおよび第２の切れ込みを入れるために刃型を用いるが、これらの切れ込みを入れるための物品、部品、または装置の構成は限定されない。例えば、刃型以外のカッターが用いられてもよいし、レーザ光が用いられてもよい。

本実施形態では、個々のマイクロニードル１２は、シート本体１１が真っ直ぐな状態では寝た状態であり、シート本体１１が曲げられることで、曲げられた部分にあるマイクロニードル１２が初めて立ち上がる。すなわち、本実施形態に係る製造方法により形成されたマイクロニードル１２は、マイクロニードル・シート１０が提供される時点（すなわち、使用前の時点）では寝た状態である。しかし、本実施形態に係る製造方法で形成されたマイクロニードルは、その製造工程において主面から立ち上げられてもよい。すなわち、マイクロニードル・シートが提供される時点でマイクロニードルが既に主面から立ちあがっていてもよい。

［効果］
以上説明したように、本発明の一側面に係るマイクロニードル・シートの製造方法は、少なくとも一つのマイクロニードルを有するマイクロニードル・シートの製造方法であって、第１面および第２面を有するシートを用意する用意工程と、シートの第１面から第２面までの範囲に第１の切れ込みを入れることで、マイクロニードルの先端部を構成する第１外縁を形成する第１切込工程と、第１外縁を形成した後に、シートの第１面から第２面までの範囲に第２の切れ込みを入れることで、マイクロニードルの先端部を構成する第２外縁を形成し、これによりマイクロニードルの先端部を形成する第２切込工程とを含む。

このような側面においては、シートに２段階で切れ込みを入れることで、マイクロニードルの先端部を構成する二つの外縁（第１外縁および第２外縁）が一度に形成されるのではなく別々に形成される。この手法により、マイクロニードルの先端部を鋭利にすることができる。

本発明者らは、マイクロニードルの形成について鋭意検討した結果、マイクロニードルの先端部を構成する二つの外縁を一度にではなく別々に形成することで尖鋭なマイクロニードルを形成できることを見出した。マイクロニードルの先端部に対応するＶ字状の刃を用いて１段階で切れ込みを入れると、先端部が欠けたり丸まったりしたマイクロニードルが形成されやすい。シートに複数のマイクロニードルを形成した場合には、一部のマイクロニードルは尖鋭であるが他のマイクロニードルについては先端が欠けたり丸まったりしてしまう傾向がある。この傾向は、マイクロニードルの先端角度を小さくするほど顕著になる。これは、品質が悪いマイクロニードル・シートを意味する。一方、シートに２段階で切れ込みを入れると、先端部が欠けたり丸まったりするマイクロニードルの数が大幅に減り、マイクロニードル・シートの品質を上げることができる。例えば、マイクロニードル・シートを構成する複数のマイクロニードルのほとんど、またはほぼすべて、またはすべてを尖鋭にすることができる。

他の側面に係るマイクロニードル・シートの製造方法では、第１外縁が、マイクロニードルの頂点からマイクロニードルの根元に向かって延びる外縁であり、第２外縁が、頂点を挟んで第１外縁の反対側に位置し、かつ頂点から根元に向かって延びる外縁であってもよい。２段階目の切れ込みである第２の切れ込みを入れて初めてマイクロニードルの頂点が形成されるので、マイクロニードルの先端部を鋭利にすることができる。

他の側面に係るマイクロニードル・シートの製造方法では、第１切込工程では、第１刃型により第１の切れ込みを入れ、第２切込工程では、第１刃型とは異なる第２刃型により第２の切れ込みを入れもよい。２種類の刃型を用いることで製造工程が単純になるので、マイクロニードル・シートを高速に製造することができる。また、製造に用いる物品、部品、または装置を安価で構築することができる。ひいては、マイクロニードル・シートの製造コストを抑えることができる。

他の側面に係るマイクロニードル・シートの製造方法では、第１刃型が、直線状の第１刃の集合であり、第２刃型が、直線状の第２刃の集合であってもよい。切れ込みを入れるための刃を直線状にすることでマイクロニードル・シートを製造するための物品、部品、または装置を安価で構築できる。ひいては、マイクロニードル・シートの製造コストを抑えることができる。

他の側面に係るマイクロニードル・シートの製造方法では、機械方向に対する第１刃の傾斜角度が＋θであり、機械方向に対する第２刃の傾斜角度が−θであってもよい。機械方向に沿った軸を対称軸と見立てた場合に第１刃および第２刃の傾きが線対称になるように第１刃型および第２刃型が配される。この配置により、マイクロニードル・シートを製造するための物品、部品、または装置の構成が単純になるので、その分、マイクロニードル・シートの製造コストを抑えることが可能になる。

他の側面に係るマイクロニードル・シートの製造方法では、第２切込工程では、第２の切れ込みが第１の切れ込みと交差するように第２の切れ込みを入れてもよい。第１の切れ込みの一端とつながるように第２の切れ込みを入れるのではなく、第１の切れ込みの途中の部分を横切るように第２の切れ込みを入れることで、マイクロニードルの先端部をより確実に鋭利にすることができる。

他の側面に係るマイクロニードル・シートの製造方法では、第２切込工程では、マイクロニードルの先端部の曲率半径が３０μｍ以下になるようにマイクロニードルの先端部を形成してもよい。このように曲率半径を設定することで、皮膚を確実に穿刺するマイクロニードルを得ることができる。

本発明者らは、２段階で切れ込みを入れるのではなく一度の切れ込みだけでマイクロニードルの先端部を形成しようとすると、先端部の曲率半径が３０μｍ以下であるマイクロニードルを安定して作製することができないことを見出した。この一つの要因として、曲率半径が３０μｍ以下である切れ込みを入れるためのＶ字型の刃を用意することが困難であることが挙げられる。曲率半径が３０μｍ以下である切れ込みを安定して形成するためのＶ字型の刃を製造するにはコストが掛かり、そのＶ字型の刃を低コストで実現しようとすると技術的な限界に遭遇する。一方で本発明者らは、２段階で切れ込みを入れることで、先端部の曲率半径を３０μｍ以下に設定した場合でも、特別なコストを掛けることなく、尖鋭なマイクロニードルを安定して作製できることを見出した。

他の側面に係るマイクロニードル・シートの製造方法では、マイクロニードルの先端部を形成した後に、シートを裁断することでシートから複数のマイクロニードル・シートを生成してもよい。マイクロニードルを形成した後にマイクロニードル・シートの外形を形成することで、マイクロニードル・シートを効率良く製造することができる。

本発明の一側面に係るマイクロニードル・シートは、主面を有するシート本体と、シート本体に形成された、先端部を有する１以上のマイクロニードルと、１以上のマイクロニードルのうちの少なくとも一つのマイクロニードルの先端部の付近に形成されたＸ字状の切れ込みとを備える。

少なくとも一部のマイクロニードルの先端部の付近にＸ字状の切れ込みが形成されているならば、このマイクロニードル・シートは、本発明の一側面に係るマイクロニードル・シートの製造方法により作製されたものといえる。したがって、尖鋭なマイクロニードルを有するそのマイクロニードル・シートにより皮膚を確実に穿刺することができる。

他の側面に係るマイクロニードル・シートでは、シート本体が曲げられていない第１状態では、１以上のマイクロニードルのそれぞれの先端部がシート本体の一端を向き、シート本体が曲げられた第２状態では、１以上のマイクロニードルのうち、シート本体の曲げられた部分に位置する少なくとも一つのマイクロニードルが主面から立ち上がってもよい。シート本体が曲げられたときに初めて少なくとも一つのマイクロニードルが立つので、マイクロニードル１２の取扱時の安全性をより確実に確保することができる。

他の側面に係るマイクロニードル・シートでは、第２状態から第１状態に戻ると、立ち上がっていた少なくとも一つのマイクロニードルと主面との成す角度が減少してもよい。シート本体が曲げられたときだけ少なくとも一つのマイクロニードルが立つので、マイクロニードル１２の取扱時の安全性をより確実に確保することができる。

他の側面に係るマイクロニードル・シートでは、１以上のマイクロニードルの先端部の曲率半径が３０μｍ以下であってもよい。このように曲率半径を設定することで、皮膚を確実に穿刺するマイクロニードルを得ることができる。

以下、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はそれらに何ら限定されるものではない。

ＰＶＡ製のシートを用意し、上記実施形態で説明したようにそのシートに２段階で切れ込みを入れることで、実施例に係るマイクロニードル・シートを作製した。個々のマイクロニードルの設計に関しては、形状を三角形とし、高さ（根元から先端までの長さ）を５００μｍとし、先端角度を４５°とし、曲率半径を０とした。マイクロニードルの密度は２５６本／ｃｍ^２とした。支持体、粘着剤、およびライナーを用意し、これらの部材と作製したマイクロニードル・シートとを用いて製剤を作製した。この製剤を専用のアプリケータにセットした。

固定したヘアレスラットの皮膚上でそのアプリケータを動かすことで製剤（マイクロニードル・シート）を該皮膚に適用し、適用直後に皮膚から製剤を剥がした。製剤を適用した箇所にローダミン染色を施し、蛍光マイクロスコープ（５２５μｍ）でその適用箇所を撮影した。撮影画像を用いてマイクロニードルの穿刺の痕を観察し、穿刺の均一の程度を評価した。

比較例として、ＰＶＡ製のシートを用意し、Ｖ字状の刃の集合である刃型を用いてそのシートに１段階で切れ込みを入れることで、比較例に係るマイクロニードル・シートを作製した。個々のマイクロニードルの設計に関しては、形状を三角形とし、高さ（根元から先端までの長さ）を５００μｍとし、先端角度を４５°とし、曲率半径を３０μｍとした。マイクロニードルの密度は２５６本／ｃｍ^２とした。このマイクロニードル・シートを用いて実施例と同じ手法で製剤を作製した。そして、実施例と同様に、ヘアレスラットの皮膚に製剤を適用し、蛍光マイクロスコープを用いて穿刺の均一の程度を評価した。

これらの実施例および比較例で得られた撮影画像を図８に示す。この図から明らかなように、実施例の方が比較例よりも、適用範囲の全体が確実に穿刺されており、穿刺の均一性が明らかに高い。これは、実施例の方が比較例よりも、尖鋭な複数のマイクロニードルを安定して作製できたことを示すといえる。

プルラン製のシートおよびＰＥＴ製のシートについてもＰＶＡ製のシートと同様の実験を行った。これら２種類のシートについても、シートに２段階で切れ込みを入れてマイクロニードルを形成する方が、１段階で切れ込みを入れる手法よりも、穿刺の均一性を高めることができた。

以上、本発明をその実施形態および実施例に基づいて詳細に説明した。しかし、本発明は上記実施形態に限定されるものではない。本発明は、その要旨を逸脱しない範囲で様々な変形が可能である。

１…シート、１０…マイクロニードル・シート、１１…シート本体、１１ａ…主面、１２，１２Ａ，１２Ｂ，１２Ｃ，１２Ｄ…マイクロニードル、１２１，１２１Ａ，１２１Ｂ，１２１Ｃ，１２１Ｄ…第１外縁、１２２，１２２Ａ，１２２Ｂ，１２２Ｃ，１２２Ｄ…第２外縁、１２３…頂点、１２４…根元、Ｓ１…第１状態、Ｓ２…第２状態、２１…第１刃型、２２…第２刃型、２１１…第１刃、２２１…第２刃、ＭＤ…機械方向、３１…第１の切れ込み、３２…第２の切れ込み、３３…Ｘ字状の切れ込み。

Claims (11)

1. 少なくとも一つのマイクロニードルを有するマイクロニードル・シートの製造方法であって、
   第１面および第２面を有するシートを用意する用意工程と、
   前記シートの前記第１面から前記第２面までの範囲に第１の切れ込みを入れることで、前記マイクロニードルの先端部を構成する第１外縁を形成する第１切込工程と、
   前記第１外縁を形成した後に、前記シートの前記第１面から前記第２面までの範囲に第２の切れ込みを入れることで、前記マイクロニードルの前記先端部を構成する第２外縁を形成し、これにより前記マイクロニードルの前記先端部を形成する第２切込工程と
   を含むマイクロニードル・シートの製造方法。
2. 前記第１外縁が、前記マイクロニードルの頂点から前記マイクロニードルの根元に向かって延びる外縁であり、
   前記第２外縁が、前記頂点を挟んで前記第１外縁の反対側に位置し、かつ前記頂点から前記根元に向かって延びる外縁である、
   請求項１に記載のマイクロニードル・シートの製造方法。
3. 前記第１切込工程では、第１刃型により前記第１の切れ込みを入れ、
   前記第２切込工程では、前記第１刃型とは異なる第２刃型により前記第２の切れ込みを入れる、
   請求項１または２に記載のマイクロニードル・シートの製造方法。
4. 前記第１刃型が、直線状の第１刃の集合であり、
   前記第２刃型が、直線状の第２刃の集合である、
   請求項３に記載のマイクロニードル・シートの製造方法。
5. 機械方向に対する前記第１刃の傾斜角度が＋θであり、
   前記機械方向に対する前記第２刃の傾斜角度が−θである、
   請求項４に記載のマイクロニードル・シートの製造方法。
6. 前記第２切込工程では、前記第２の切れ込みが前記第１の切れ込みと交差するように前記第２の切れ込みを入れる、
   請求項１〜５のいずれか一項に記載のマイクロニードル・シートの製造方法。
7. 前記第２切込工程では、前記マイクロニードルの前記先端部の曲率半径が３０μｍ以下になるように前記マイクロニードルの前記先端部を形成する、
   請求項１〜６のいずれか一項に記載のマイクロニードル・シートの製造方法。
8. 前記マイクロニードルの前記先端部を形成した後に、前記シートを裁断することで前記シートから複数の前記マイクロニードル・シートを生成する裁断工程
   を更に含む請求項１〜７のいずれか一項に記載のマイクロニードル・シートの製造方法。
9. 主面を有するシート本体と、
   前記シート本体に形成された、先端部を有する１以上のマイクロニードルと、
   前記１以上のマイクロニードルのうちの少なくとも一つのマイクロニードルの前記先端部の付近に形成されたＸ字状の切れ込みと
   を備え、
   前記シート本体が曲げられていない第１状態では、前記１以上のマイクロニードルのそれぞれの前記先端部が前記シート本体の一端を向き、
   前記シート本体が曲げられた第２状態では、前記１以上のマイクロニードルのうち、前記シート本体の曲げられた第１部分に位置する少なくとも一つのマイクロニードルが前記主面から立ち上がる、
   マイクロニードル・シート。
10. 前記シート本体が前記第１状態から前記第２状態に変化すると、前記曲げられた第１部分に位置する前記少なくとも一つのマイクロニードルと前記主面との成す角度が増加し、
    前記シート本体が前記第２状態から前記第１状態に戻って、前記曲げられた第１部分が真っ直ぐな状態に戻ると、該真っ直ぐな第１部分に位置する前記少なくとも一つのマイクロニードルと前記主面との成す角度が減少する、
    請求項９に記載のマイクロニードル・シート。
11. 前記１以上のマイクロニードルの前記先端部の曲率半径が３０μｍ以下である、
    請求項９または１０に記載のマイクロニードル・シート。

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