JP2016123776A - 針状体の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】、エッチング法を用いる原版作製や、電鋳法を用いる転写版作製といった、工程を経ず、生体適合材料に適用可能で、安価に、針状体を作製することが可能な針状体の製造方法を提供する。
【解決手段】基板１上に設けられた薬剤層３上に、複数の針状部８を設ける針状体の製造方法であって、針状体形成材料を、溶媒に溶解または分散させた針状体形成液５をパターン状に形成する印刷工程と、前記パターン状に形成された針状体形成液５の表面に治具６を接触させる接触工程と、前記基板と前記治具を離間させ、前記パターン状に形成された針状体形成液５を延伸させる延伸工程と、前記延伸させ針状体形成液を乾燥させる乾燥工程とを備えた。
【選択図】図１

Description

本発明は、針状体の製造方法に関し、より詳しくは、皮膚に貼付し薬剤を皮膚上から体内に浸透投与する経皮吸収法に用いられ、薬剤を効率良く吸収するため薬剤層上に設けられるミクロンオーダーの針状体の製造方法に関する。

皮膚から薬剤などの送達物を浸透させ、体内に送達物を投与する方法である経皮吸収法は、人体に痛みを与えることなく簡便に送達物を投与することが出来る方法として用いられている。

経皮吸収法を用いた経皮投与の分野において、μｍオーダーのサイズの針が形成された針状体を用いて皮膚に穿刺を行い、皮膚内に薬剤などを投与する方法が提案されている（特許文献１）。

針状体の製造方法として、機械加工を用いて原版を作製し、該原版から転写版を形成し、該転写版を用いた転写加工成型を行なうことが提案されている（特許文献２）。

また、針状体の製造方法として、エッチング法を用いて原版を作製し、該原版から転写版を形成し、該転写版を用いた転写加工成型を行なうことも提案されている（特許文献３）。

しかしながら、原版を作製し、該原版から転写版を形成し、該転写版を用いた転写加工成型を行なう方法では、原版および転写版の作製が煩雑であり、その製造に時間と費用がかかり、薬剤層上に針状体を設けると、非常に高価な経皮薬となってしまうため、安価な製造方法が望まれている。

一方、針状体を構成する材料は、仮に破損した針状体が体内に残留した場合でも、人体に悪影響を及ぼさない材料であることが望ましい。このため、針状体材料としてキチン・キトサン等の生体適合材料が提案されている（特許文献４）。

即ち、安価で、しかも上記キチン・キトサン等の生体適合材料にも適用可能な、安全な製造方法が望まれている。

特開昭４８−９３１９２号公報 国際公開第２００８／０１３２８２号公報 国際公開第２００８／００４５９７号公報 国際公開第２００８／０２０６３２号公報

本発明は上記問題点に鑑みてなされたものであり、エッチング法を用いる原版作製や電鋳法を用いる転写版作製といった工程を経ず、生体適合材料に適用可能で、安価に針状体を作製することが可能な針状体の製造方法を提供することにある。

上記の課題を解決するための手段として、請求項１に記載の発明は、基板上に設けられた薬剤層上に、複数の針状部を設ける針状体の製造方法であって、
針状体形成材料を、溶媒に溶解または分散させた針状体形成液をパターン状に形成する印刷工程と、
前記パターン状に形成された針状体形成液の表面に治具を接触させる接触工程と、
前記基板と前記治具を離間させ、前記パターン状に形成された針状体形成液を延伸させる延伸工程と、
前記延伸させ針状体形成液を乾燥させる乾燥工程と、
を備えたことを特徴とする針状体の製造方法である。

また、請求項２に記載の発明は、前記治具が、前記パターン状に形成された針状体形成液それぞれに対応するように、複数の棒状部材を備えたことを特徴とする請求項１記載の針状体の製造方法である。

また、請求項３に記載の発明は、前記乾燥工程が、前記治具を前記針状体形成液の表面に接触させ、前記針状体形成液を延伸させた状態でおこなうことを特徴とする請求項１または請求項２に記載の針状体の製造方法である。

また、請求項４に記載の発明は、前記基材がウェブ状であり、前記印刷工程、前記接触工程、前記延伸工程、前記乾燥工程を、ロール・ツー・ロール方式でおこなうことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の針状体の製造方法である。

また、請求項５に記載の発明は、前記薬剤層が、粘着性を備えていることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の針状体の製造方法である。

本発明の針状体の製造方法によれば、作製が煩雑で、高価な原版や転写版を用いることなく、キチン・キトサン等の生体適合材料にも適用可能な、安価で安全な針状体の製造方法を提供することができる。

本発明の、針状体の製造方法を説明した工程概念図である。 本発明の、針状体の製造方法における、薬剤層を持つ基板の構成を示した断面概念図である。 本発明の針状体の製造方法における印刷工程を説明する工程概念図である。 本発明の針状体の製造方法における接触工程を説明する工程概念図である。 本発明の針状体の製造方法における延伸工程を説明する工程概念図である。 本発明の針状体の製造方法における乾燥工程を説明する工程概念図である。 本発明の針状体の製造方法における後工程を説明する工程概念図である。 本発明の、針状体の構成を示した断面概念図である。

以下本発明を実施するための形態を、図面を用いて詳細に説明する。図１は本発明の針状体の製造方法を説明しており、基材２上に薬剤層３を設けた基材シート１上に、針状体形成材料を溶媒に溶解または分散させた針状体形成液を、塗布装置４を用いてパターン状に針状体形成液５を印刷し、次に針状体形成液５の表面に治具６を接触させ、基板シート１と治具６を離間させ、前記パターン状に形成された針状体形成液を延伸させ、延伸させた状態で乾燥させ、針状部８を形成し、打ち抜き刃（トムソン刃）９を用いて経皮吸収パッチ１０が作製される。

図２は、本発明の針状体の製造方法における薬剤層を持つ基板シート１の構成を示しており、基材２上に薬剤層３が形成されている。

基材２としては、布、不織布、プラスチックフィルム等を用いることができる。これらは、可撓性を有し、後述するようにロール・ツー・ロールで針状体を作製することができる。布、不織布、プラスチックフィルムは公知のものを使用することができる。プラスチックフィルムとしては、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン系フィルム、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート等のポリエステル系フィルム、トリアセチルセルロース、ジアセチルセルロース、セロファン等のセルロース系フィルム、６−ナイロン、６，６−ナイロン等のポリアミド系フィルム、ポリメチルメタクリレート等のアクリル系フィルム、ポリスチレンフィルム、ポリ塩化ビニルフィルム、ポリイミドフィルム、ポリビニルアルコールフィルム、ポリカーボネートフィルム等を用いることができるがこれらに限定されるものではない。

基材シート１は、基材２上に薬剤層３を形成したものであり、薬剤層３は、薬剤として各薬理活性物質、各種タンパク質、化粧品組成物等が用いられる。

薬理活性物質は、用途に応じて適宜選択してよく、例えば、インフルエンザなどのワクチン、鎮痛薬、インスリン、生物製剤、遺伝子治療薬、注射剤、経口剤、皮膚適用製剤等であっても良い。本発明の針状体は皮膚を穿刺することから、従来の経皮投与に用いられる薬理活性物質以外にも、皮下注射が必要な薬理活性物質にも適用することができる。

特に、注射剤であるワクチンなどは、針状体を用いた場合、投与に際し痛みがないため、小児への適用に適している。また、従来の経口剤の投与では、小児は経口剤を飲むのが困難であるが、針状体を用いた場合、投与に際し薬剤を飲む必要がないため、小児への使用に適している。

化粧品組成物とは、化粧品および美容品として用いられる組成物である。例えば、保湿剤、色料、香料、美容効果（しわ、にきび、妊娠線などに対する改善効果、脱毛に対する改善効果など）を示す生理活性物質、などが挙げられる。化粧品組成物として、芳香を有する材料を用いた場合、針状体の使用に際して良い香りを付与することができ、美容品として用いるのに好ましいものとすることができる。

なお、薬剤層３は粘着性を備えることが好ましい。薬剤層３が粘着性を備えることにより、針状体を皮膚に貼付した状態で保持することが容易となる。なお、薬剤層３が粘着性を備えるために、粘着材料を含むことができる。粘着材料としては、アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、ウレタン系粘着剤を用いることができる。

＜印刷工程＞
図３は、本発明の針状体の製造方法における印刷工程を示しており、基材２上に薬剤層３を形成された基板シート１に針状体形成材料を溶媒に溶解または分散させた針状体形成液５を塗布装置４を用いてパターン状に形成する。

まず、針状体形成材料を溶媒に溶解または分散させた針状体形成液を用意する。針状体形成材料としては、水溶性高分子または多糖を含むことが好ましい。

水溶性高分子および多糖としては、キトサン、キトサンサクシナミド、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カードラン、トレハロース、スクロース、ゼラチン、コラーゲン、プルラン、ペクチン、アルギン酸塩、デンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリアクリル酸系ポリマー，ポリアクリルアミド（ＰＡＭ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）等を用いることができるが、これに限定されるものではない。また、これらの材料を混合しても良い。

中でも、針状体形成材料として、キトサン、キトサンサクシナミド、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カードラン、トレハロース、スクロース、ゼラチン、コラーゲン、プルラン、ペクチン、アルギン酸塩の中から選択されることが好ましい。理由としては、生物学的に安全性が高いことによる。なお、これらの材料を混合しても良い。

針状体形成材料は、水または水系溶媒に溶解または分散させることにより針状体形成液となる。針状体形成液にあっては、針状体形成材料である水溶性高分子を溶媒である水に溶解させるために溶解促進物質を添加しても良い。例えば、第１の針状体形成材料としてキトサンを用いた場合には、針状体形成液に酸を添加する必要がある。

調液された針状体形成液は、基板の該薬剤層上にパターン形成される。薬剤層上へのパターン形成方法としては、インクジェット法、ディスペンサ法、凸版印刷法、凹版印刷法等の各種印刷方法を用いることができる。

針状体形成液５は、薬剤層３の少なくとも一部が露出するように形成される。針状体形成液はドット状にパターン形成されることが好ましい。ただし、針状体形成液はライン状等に形成されていてもよい。

＜接触工程＞
図４は、接触工程を示しており、薬剤層３上にパターン状に形成された針状体形成液５表面に治具６を接触させる。針状体形成液５に上方から治具６を移動させることにより、針状体形成液５の表面に治具６を接触させる。

治具は、先端は針状または棒状となっていることが好ましい。先端を針状または棒状とすることにより、先端が鋭利な皮膚に穿刺しやすい針状体とすることができる。なお、針状体形成液の１つのパターンに対し１箇所で治具を接触させることが好ましい。

ただし、ライン状の針状体形成液の１パターン（１ライン）に対し、複数の箇所で治具を接触させることもできる。この場合、針状部はライン状に複数個所形成される。また、ドット状の針状体形成液に対し、板状の治具６を基板と平行となるように配置し、板状の治具に複数のドット状の針状体形成液を接触させることもできる。

＜延伸工程＞
図５は、延伸工程を示しており、基材シート１から治具６を上方に引き離すことにより、針状体形成液５を延伸させることができる。延伸にあたっては、針状体形成液５が粘性を有する必要がある。したがって、印刷工程から延伸工程までの間に、薬剤層３上に形成された針状体形成液５を半乾燥状態となるまで乾燥させてもよい。

＜乾燥工程＞
図６は、乾燥工程を示しており、前記薬剤層３上の針状体形成液５を乾燥する。乾燥にあたっては、針状体形成液表面と治具６が接触した状態でおこなうことが好ましい。ただし、針状体形成液が十分に形状を保持することが可能な場合には、治具６を引き離した後で乾燥させることもできる。

＜後工程＞
図７は、後工程を示しており、乾燥後、乾燥により形成された針状部８と治具６は引き離され、薬剤層３上に針状部８が形成される。針状部８と治具６を引き離す方法としては、さらに針状部８と治具６の距離を大きくする方法でもよいし、カッター等により裁断してもよいし、加熱により裁断してもよい。なお、前述したように、乾燥前に針状体形成液と治具を引き離すこともできる。以上により、針状部８は作製される。

＜針状部の形状＞
図８は、針状部８の形状を示しており、寸法は、皮膚に穿刺孔を形成するのに適した細さと長さを有することが好ましい。具体的には、針部の高さＨは１０μｍ以上１０００μｍ以下の範囲内であることが好ましい。なお、高さＨは、基板上の薬剤層の面上から針状部８の先端部までの距離を意味する。

針状部８の高さＨは、上述の範囲内で針状体を穿刺した際に形成される穿刺孔を皮膚内のどのくらいの深さまでとするかを考慮して決定すればよく、例えば、針状体を穿刺した際に形成される穿刺孔を人体の皮膚の「角質層内」に留める場合、高さＨを１０μｍ以上３００μｍ以下、より好ましくは３０μｍ以上２００μｍ以下、の範囲内にすることが好ましい。

穿刺孔を「角質層を貫通し、かつ神経層へ到達しない長さ」に留める場合、高さＨを２００μｍ以上７００μｍ以下、より好ましくは２００μｍ以上５００μｍ以下、さらに好ましくは２００μｍ以上３００μｍ以下、の範囲内にすることが好ましい。

穿刺孔を「穿刺孔が真皮に到達する長さ」とする場合、高さＨは２００μｍ以上５００μｍ以下の範囲内にすることが好ましく、穿刺孔を「穿刺孔が表皮に到達する長さ」とする場合、高さＨは２００μｍ以上３００μｍ以下の範囲内とすることが好ましい。

針状部のアスペクト比は、１以上１０以下の範囲内であることが好ましい。アスペクト比Ａは、針部の高さＨと幅Ｄを用い、Ａ＝Ｈ／Ｄにより定義される。

針状部が錐形状のように先端角を有し、角質層を貫通させる場合、針部の先端角θは５°以上３０°以下、より好ましくは１０°以上２０°以下の範囲内であることが好ましい。なお、先端角θとは、針部２０を支持基板１０の面と平行に投影した際の角度（頂角）のうち最大のものを意味する。

本発明の針状体は、ロール・ツー・ロール方式で作製されることが好ましい。基材シート上に薬剤層が形成されたウェブ状の基板はロールから供給し、搬送され、印刷ユニット、接触ユニット、延伸ユニット、乾燥ユニット、打ち抜きユニットを通過する。これにより、経皮吸収パッチ１０を大量生産することが可能となる。

＜薬剤層の作製＞
厚み５０μｍのＰＥＴフィルムに、５％アスコルビン酸／１０％ＰＶＡ水溶液をバーコーターを用いて塗工した。１００度に設定したオーブンに２分間保管し、塗工膜を乾燥させ薬剤層３を形成した。

＜針状体の作製＞
薬剤層を設けた基板を５０ｍｍ角に切り取り、薬剤層の上面に、５０％ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）水溶液を、ディスペンサを用いて液滴の系が１ｍｍ程度になるように５ｍｍ感覚で格子状に３６個滴下した。

滴下した溶液をΦ１ｍｍのピンを用いて、上方向に引き伸ばした。熱風を溶液に加えて
乾燥した後、ピンを剥離することで、薬剤層３の上面に針状部８を形成することができた。

１・・・基材シート
２・・・基材
３・・・薬剤層
４・・・塗布装置
５・・・針状態形成液
６・・・治具
７・・・オーブン
８・・・針状部
９・・・打ち抜き刃（トムソン刃）
１０・・・経皮吸収パッチ

Claims (5)

1. 基板上に設けられた薬剤層上に、複数の針状部を設ける針状体の製造方法であって、
   針状体形成材料を、溶媒に溶解または分散させた針状体形成液をパターン状に形成する印刷工程と、
   前記パターン状に形成された針状体形成液の表面に治具を接触させる接触工程と、
   前記基板と前記治具を離間させ、前記パターン状に形成された針状体形成液を延伸させる延伸工程と、
   前記延伸させ針状体形成液を乾燥させる乾燥工程と、
   を備えたことを特徴とする針状体の製造方法。
2. 前記治具が、前記パターン状に形成された針状体形成液それぞれに対応するように、複数の棒状部材を備えたことを特徴とする請求項１記載の針状体の製造方法。
3. 前記乾燥工程が、前記治具を前記針状体形成液の表面に接触させ、前記針状体形成液を延伸させた状態でおこなうことを特徴とする請求項１または請求項２に記載の針状体の製造方法。
4. 前記基材がウェブ状であり、前記印刷工程、前記接触工程、前記延伸工程、前記乾燥工程を、ロール・ツー・ロール方式でおこなうことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の針状体の製造方法。
5. 前記薬剤層が、粘着性を備えていることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項に記載の針状体の製造方法。

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