JP6811292B2 - フローサイトメータ - Google Patents
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Description
1. 細胞または粒子がフローセル中の単一の縦列を通過するように、通常、シースフロー、液体、または流体と呼ばれる液体ストリームが細胞または粒子を担持しかつこれらを流体力学的に整列させる、フローセルと、
2. フローセルを通過する細胞または粒子を検出し、通常、
a. インピーダンスもしくは導電率測定サブシステム、または
b. 光検知サブシステムを有する光学イルミネーションサブシステム
のいずれか一方である、フローセルに連結した測定サブシステムと、
3. 測定サブシステムからの出力信号をコンピュータ処理可能なデータへ変換するための変換サブシステムと、
4. 変換サブシステムによって生成されるデータを解析するためのコンピュータ。
1. 一つもしくは複数のランプ、例えば、水銀もしくはキセノン、
2. 一つもしくは複数の高出力水冷式レーザ、例えば、アルゴン、クリプトン、もしくは色素レーザ、
3. 一つもしくは複数の低出力空冷レーザ、例えば、アルゴン(488 nm)、ヘリウムネオン(赤‐633 nm)、ヘリウムネオン(緑)およびヘリウムカドミウム(UV)、ならびに/または、
4. 一つもしくは複数のダイオードレーザ(青、緑、赤、紫)
を含む一つまたは複数の光源を有する。
1. 光ビームと同一線上の検出器(前方散乱、即ち、FSC)と、
2. それに垂直な検出器(側方散乱、即ち、SSC)と、
3. 蛍光検出器と、
を含む。
大部分の機器において、血液細胞またはマイクロスフェアなどの対象の粒子は、流体力学的絞り込みを用いたシースフローによってキュベットまたはジェット流の内部の観察ゾーン内へ運ばれ、集束されたレーザビームによってそこで照射される。この技術は、記録時間窓の外側で発生するバックグラウンドノイズによって邪魔されることなく、対象の粒子を正確に識別し計数する手段を提供する(Practical Flow Cytometry, Howard M. Shapiro, Wiley (2003) ISBN 0471411256(非特許文献1))。検出感度を高めるために、集束されたレーザビームの断面は、通常、フロー方向に沿った短軸を有する楕円形である。閾値の完全性を維持するために、レーザプロファイルは、フロー方向に沿って滑らかなまたは釣鐘状のプロファイルを持つ必要がある。このようなビームを生成するための一般的な一つの方法は、ほぼコリメートされた円形ガウスビームを、プリズムまたは円柱レンズ対から作られたビームエキスパンダによってフロー方向に沿って細長くし、その後、球面レンズによってビームを集束させることである。焦点におけるビームの形状は遠視野におけるビームの空間フーリエ変換であるので、これによってフローに沿った短軸を有するガウス形の楕円形スポットが生成される。
顕微鏡対物レンズ
現代のフローサイトメータは、不要なバックグラウンド光がサイトメータの検出器に入るのを回避するために対物レンズの結像位置に配置された、通常、機械的ピンホールまたは大きなコアの光ファイバのいずれかを含む、空間フィルタを含む。粒子は数マイクロ秒の間サイトメータの観察ゾーン内にとどまるので、集光効率を最大化するためには大きな開口数を有する顕微鏡対物レンズを使用する必要がある。米国特許第4,727,020号(特許文献5)に開示されているように、フローサイトメータ内の複数の空間的に分離された励起レーザ光を支持するためには、大きな視野を有する対物レンズを使用することも望ましい。これらの目標を達成するために、米国特許第6,5100,07号(特許文献6)および第7,110,192号(特許文献7)は、複数のメニスカスレンズが後ろに続く、サンプルの最近位にある光学素子としてゲル結合またはエポキシ接合されたほぼ半球のレンズを有する改良されたアポクロマートを使用した対物レンズの設計を開示している。このような顕微鏡対物レンズは満足できる開口数と視野との両方を提供するが、画質を著しく低下させ、それによって、
1. 空間フィルタの効果的な使用を制限し、かつ、
2. バックグラウンド光の区別能力が低い。
さらに、このような屈折顕微鏡対物レンズはかさ高く、製造コストが高く、多くの場合、深刻な色収差を示す。これらの制約を克服するために、特許協力条約(「PCT」)特許出願番号WO 01/27590(特許文献8)は、球面凹面鏡に基づく代替的な対物レンズ設計を開示している。この設計は大きな開口数と光軸に沿った良好な画質を提供する。しかしながら、軸外特性が劣るため、このような設計は複数の空間的に分離されたレーザビームを有するフローサイトメータには不向きであった。
フローサイトメータの性能は、安定したシース液フローに大きく依存する。具体的には、複数の空間的に分離された励起レーザビームを有するかまたは液滴選別を実行するフローサイトメータは、タイミング同期のためにシース液フローの一定速度に依存する。米国特許第5,245,318号(特許文献9)に開示されているように、従来のフローサイトメータは、
1. フローセルを通る流体を押圧するためにシース液リザーバへ一定の空気圧を適用するか、または、
2. 真空ポンプを使ってフローセルを介してシース液リザーバから流体を吸引する
気密流体システムを使うことにより安定したシース液フローを提供する。
1. a. シース液ポンプとフローセルとの間に一つの流体コンデンサと、
b. フローセルおよび廃液ポンプの間に別の流体コンデンサと、
を配置することによって、ポンプ脈動を減衰させることによって、および
2. ポンプコントローラの動作がフローセルの入口と出口の間の差圧を測定する圧力センサに応答するポンプコントローラ
によって、克服することを報告している。
サンプル液供給
蠕動ポンプは、一組の線形または円形の移動ローラが圧縮性チューブを連続的に圧縮して、チューブを通る流体を推進させる体積ポンプである。蠕動ポンプは、露出したポンプの部品が交差汚染されるのを回避するために清潔な/無菌の流体または攻撃的な流体をポンプによって汲み上げるために特に広く使用される。
フローサイトメータなどの多くのマルチカラー蛍光検出機器(Practical Flow Cytometry, Howard M. Shapiro, Wiley (2003) ISBN 0471411256(非特許文献1))において、対象のオブジェクトから発せられた蛍光は、
1. 顕微鏡対物レンズによって集光され、
2. 小さなピンホールまたはマルチモード光ファイバを介して再結像され、
3. その後、コリメートされ、複数のカラーバンドに分離され、
4. 光電子増倍管(PMT)、PINフォトダイオードまたはアバランシェフォトダイオード(APD)などの光検出器によって最終的に検出される。
本開示は、様々な改良された構成要素を含む改良されたフローサイトメータを提供する。
1. 光ビームを、観察ゾーンを通過する粒子に入射するためのLDベースの光学サブシステムと、
2. 観察ゾーンを通過する粒子から散乱された光または該粒子によって発された蛍光を集光して結像するための複合顕微鏡対物レンズと、
3. 観察ゾーンへシース液フローを供給するための流体サブシステムと、
4. シース液フローと共に観察ゾーンを通過する粒子を担持するサンプル液フローを、シース液フローへ注入するための蠕動ポンプと、
5. 複合顕微鏡対物レンズが集光および結像する観察ゾーンからの散乱光と蛍光を受光するマルチモード光ファイバと、
6. 光ファイバを介して受光した光をカラーバンドに光学的に分離するための波長分割マルチプレクサ。
1. 低速軸がフロー方向に平行に向けられているレーザダイオードと、
2. LDからの発散ビームを、フローに直交する長軸を有するコリメートされた楕円形ビームへ変換するコリメートレンズと、
3. 観察ゾーンにおけるレーザビームを、フローに直交する方向において最適の幅まで縮小する集束レンズシステムと、
4. 最後に、円柱形集束素子の軸がフロー方向に直交する、観察ゾーンに近接して配置された高倍率円柱形集束素子と、
を含む。
1. 凹面球面鏡と、
2. 透明収差補償板と、
を含み、フローサイトメータの観察ゾーンが、前記鏡と前記板との間に配置されている。観察ゾーン内で粒子から放たれる散乱光と蛍光が鏡によって集光され補償板へ向かって後ろに反射される。鏡により生じる光収差は、光が補償板を通過した後に大幅に低減される。本開示の一態様において、観察ゾーンは、中に粒子担持液が流れる小さな矩形流路を有する矩形ガラスキュベットによって提供されるフローセルの内側に配置される。凹面鏡は、内部反射のための凸面上の高反射コーティングを有する平凸形の、ガラスまたは光学品質プラスチックなどの光学的に透明な材料から作られる。鏡の平面はキュベットの一つの側面にゲルで結合されるかまたは接合されるかのいずれかである。平面非球面補償板は、平面がキュベットの反対側にゲルで結合されるかまたは接合されている、ガラスまたは光学品質プラスチックなどの透明材料から作られる。また、平凸形の鏡と非球面補償板はキュベットと一体形成することができる。本開示の更に別の態様において、観察ゾーンはジェット流内にあり、凹面鏡と補償板は共に観察ゾーンから独立しており、鏡は、好ましくは、凹面表面鏡である。
以下を含むフローサイトメータ(40):
(a) 粒子を担持するサンプル液が中を流れるフローサイトメータ(40)の観察ゾーン内へ光ビームを方向付けるためのレーザダイオード(「LD」)ベースの光学サブシステム(50)であって、前記サンプル液が、同じく前記観察ゾーンを通って流れるシース液フローによって前記観察ゾーン内で流体力学的に絞り込まれており、光学サブシステム(50)が、
i. LDの端面から発散光ビームを放つためのLDであって、前記発散光ビームが長軸と短軸との両方を有する楕円形断面プロファイルを有している、LDと、
ii. 前記LDから放たれた発散光ビームをコリメートされた楕円形光ビームへ変換するためのコリメートレンズであって、前記コリメートされた楕円形光ビームの短軸が、前記観察ゾーンを粒子が通過する方向に対して平行に向けられている、コリメートレンズと、
iii. 前記観察ゾーンにおける前記楕円形光ビームの大きさを縮小するためのビーム圧縮光学素子であって、これによって、前記観察ゾーンを粒子が通過する方向に対して垂直に向けられた前記楕円形光ビームの長軸の幅がシース液フローの幅より短くなる、ビーム圧縮光学素子と、
v. 円柱形集束素子の軸が、前記観察ゾーンを粒子が通過する方向に対して垂直に向けられている、前記観察ゾーンに隣接して位置づけられた円柱形集束素子であって、これによって、
(1) 前記光ビームの短軸が前記観察ゾーンにおいて集束され、かつ
(2) 前記観察ゾーンにおける前記楕円形光ビームの長軸の大きさが本質的に変化しないままである、
円柱形集束素子と、
を含む、光学サブシステム(50)と、
(b) 前記観察ゾーン内に存在している粒子から散乱された光および前記粒子によって発された蛍光を結像するための複合顕微鏡対物レンズ(60)であって、複合顕微鏡対物レンズ(60)が、
i. 散乱光および蛍光が入射する凹面境と、
ii. 光学的に透明な材料から作られた収差補正板であって、前記収差補正板が、
(1) 前記収差補正板が
A. 最も薄く、かつ
B. 負の光学的パワーを有する、
前記収差補正板の中間ゾーンの外側の前記収差補正板の第1のゾーンと、
(2) 正の光学的パワーを有する、前記中間ゾーンの内側の前記収差補正板の第2のゾーンと、
を有する非球面レンズであり、複合顕微鏡対物レンズ(60)から反射した光が前記収差補正板を通過する、収差補正板と
を含み、フローサイトメータ(40)の前記観察ゾーンが前記凹面鏡と前記収差補正板との間に配置されている、複合顕微鏡対物レンズ(60)と、
(c) 脈動がないシース液フローを前記観察ゾーンに供給するための流体サブシステム(70)であって、
1. リザーバから引いた液体を供給するための液体ポンプと、
ii. 少なくとも一つの入口と二つの出口を有するT字連結器であって、
(1) 前記T字連結器の入口が前記液体ポンプから液体を受け、
(2) 前記入口によって受けられた液体の第1の部分が、前記出口のうちの第1の出口とバイパス導管を介して流れて前記リザーバへ戻り、かつ
(3) 前記入口によって受けられた液体の第2の部分が、前記出口のうちの第2の出口と粒子フィルタを介してフローサイトメータ(40)の前記観察ゾーンへ流れる、
T字連結器と、
を含む、流体サブシステム(70)と、
(d) 粒子を担持するサンプル液を供給するための蠕動ポンプ80であって、前記サンプル液がシース液フローによって前記観察ゾーン内で流体力学的に絞り込まれており、蠕動ポンプ80が、
i. ポンプ入口とポンプ出口との間に延在する弓形湾曲トラックが内部に形成されたポンプ筐体と、
ii. ロータに取り付けられた複数のローラであって、前記ローラが、直接隣接している各ローラ対の間に実質的に等しい角度間隔を有しており、前記ロータが、前記ポンプ筐体の内側で前記ロータに取り付けられた前記ローラと共に回転可能である、複数のローラと、
ii. 前記ローラと前記ポンプ筐体の前記弓形湾曲トラックとの間に挟まれた圧縮性チューブであって、前記弓形湾曲トラックが、
(1) 出口部分であって、ローラが前記出口部分を通って転動する時、前記ローラに隣接する前記圧縮性チューブが、前記出口部分の始まりでの完全閉口状態から、前記ローラが前記圧縮性チューブとの接触が絶たれる前記ポンプ出口での完全開口状態まで、連続的に拡大する、出口部分と、
(2) 前記ポンプ入口と前記ポンプ出口との間の前記弓形湾曲トラックに沿った少なくとも一つのポンプ部分であって、前記圧縮性チューブが前記ローラのうちの少なくとも一つによって完全閉口状態まで圧縮される、少なくとも一つのポンプ部分と、
を含む、圧縮性チューブと、
を含む、蠕動ポンプ80と、
(e) 最初に前記観察ゾーンから放たれ、波長分割マルチプレクサ90(「WDM(90)」)への伝送のために複合顕微鏡対物レンズ(60)によって光ファイバ内へと結像された光ビームを、複数のカラーバンドに分離するためのWDM(90)であって、
i. コリメート光学素子の有効サイズと実質的に同じ大きさの像を生成するように拡大するコリメート光学素子と、
ii. 前記コリメート光学素子と前記像との間に配置された少なくとも一つのダイクロイックフィルタであって、コリメートされた光ビームを二つの特徴的カラーの枝路に分離する、少なくとも一つのダイクロイックフィルタと、
iii. 前記枝路のうちの一つの枝路内に配置された集束光学素子であって、前記集束光学素子によって前記枝路内の光ビームが1.0 mm未満の直径を有するスポットに集束される、集束光学素子と、
iv. 他方の枝路内の前記コリメート光学素子によって生成される像の付近に配置された像中継光学素子であって、前記コリメート光学素子の像を実質的に等倍(unit magnification)で生成する、像中継光学素子と、
を含む、WDM(90)。
[本発明1002]
キュベットが矩形形状を有しており、フローサイトメータ(40)の前記観察ゾーンが、前記キュベット内に配置された矩形断面を有する流路内に配置されている、本発明1001のフローサイトメータ(40)。
[本発明1003]
キュベットが管状断面を有しており、フローサイトメータ(40)の前記観察ゾーンが、前記キュベット内に配置された円形断面を有する流路内に配置されている、本発明1001のフローサイトメータ(40)。
[本発明1004]
前記サンプル液と前記シース液フローが、内部にフローサイトメータ(40)の前記観察ゾーンが配置されたジェット流を形成する、本発明1001のフローサイトメータ(40)。
[本発明1005]
前記円柱形集束素子が前記矩形キュベットの入射面とオプティカルコンタクトしている、本発明1002のフローサイトメータ(40)。
[本発明1006]
前記円柱形集束素子が前記矩形キュベットから分離されている、本発明1002のフローサイトメータ(40)。
[本発明1007]
前記円柱形集束素子が前記管状キュベットから分離されている、本発明1003のフローサイトメータ(40)。
[本発明1008]
前記円柱形集束素子が前記ジェット流から分離されている、本発明1004のフローサイトメータ(40)。
[本発明1009]
前記コリメートされた楕円形光ビームが通過する偏光調整素子を更に含む、本発明1001のフローサイトメータ(40)。
[本発明1010]
前記観察ゾーンの光学像が複合顕微鏡対物レンズ(60)の外側に形成されている、本発明1001のフローサイトメータ(40)。
[本発明1011]
前記観察ゾーンが、光学的に透明な材料から作られた矩形キュベット内に含まれたフロー流路内に配置されている、本発明1010のフローサイトメータ(40)。
[本発明1012]
前記凹面鏡が、光学的に透明な材料から作られた平凹裏面鏡である、本発明1011のフローサイトメータ(40)。
[本発明1013]
前記平凹裏面鏡の平面が、前記キュベットの平面に光学的に結合されている、本発明1012のフローサイトメータ(40)。
[本発明1014]
光学接着材料が前記光学的な結合を実現する、本発明1013のフローサイトメータ(40)。
[本発明1015]
屈折率整合ゲルが前記光学的な結合を実現する、本発明1013のフローサイトメータ(40)。
[本発明1016]
屈折率整合流体が前記光学的な結合を実現する、本発明1013のフローサイトメータ(40)。
[本発明1017]
オプティカルコンタクト接合が前記光学的な結合を実現する、本発明1013のフローサイトメータ(40)。
[本発明1018]
前記平凹裏面鏡が前記キュベット手段と一体形成された、本発明1013のフローサイトメータ(40)。
[本発明1019]
前記収差補正板が平面非球面レンズである、本発明1011のフローサイトメータ(40)。
[本発明1020]
前記収差補正板の平面が、前記平凹裏面鏡の反対側の前記キュベットの平面に光学的に結合されている、本発明1019のフローサイトメータ(40)。
[本発明1021]
屈折率整合ゲルが前記光学的な結合を実現する、本発明1020のフローサイトメータ(40)。
[本発明1022]
屈折率整合流体が前記光学的な結合を実現する、本発明1020のフローサイトメータ(40)。
[本発明1023]
オプティカルコンタクト接合が前記光学的な結合を実現する、本発明1020のフローサイトメータ(40)。
[本発明1024]
前記平面非球面レンズが前記キュベットと一体形成されている、本発明1020のフローサイトメータ(40)。
[本発明1025]
前記収差補正板が前記キュベットから離れている、本発明1019のフローサイトメータ(40)。
[本発明1026]
前記観察ゾーンがジェット流の内側にある、本発明1010のフローサイトメータ(40)。
[本発明1027]
前記凹面鏡が表面鏡である、本発明1025のフローサイトメータ(40)。
[本発明1028]
前記観察ゾーンが平らな透明基板の表面上に配置されている、本発明1010のフローサイトメータ(40)。
[本発明1029]
前記凹面鏡が、光学的に透明な材料から作られた平凹裏面鏡である、本発明1028のフローサイトメータ(40)。
[本発明1030]
前記平凹裏面鏡の平面が、前記平らな透明基板に光学的に結合されている、本発明1029のフローサイトメータ(40)。
[本発明1031]
光学接着材料が前記光学的な結合を実現する、本発明1030のフローサイトメータ(40)。
[本発明1032]
屈折率整合ゲルが前記光学的な結合を実現する、本発明1030のフローサイトメータ(40)。
[本発明1033]
屈折率整合流体が前記光学的な結合を実現する、本発明1030のフローサイトメータ(40)。
[本発明1034]
オプティカルコンタクト接合が前記光学的な結合を実現する、本発明1030のフローサイトメータ(40)。
[本発明1035]
前記平凹裏面鏡が前記平らな透明基板と一体形成されている、本発明1029のフローサイトメータ(40)。
[本発明1036]
前記収差補正板が前記平らな透明基板から離れている、本発明1028のフローサイトメータ(40)。
[本発明1037]
前記粒子フィルタが前記T字連結器から液体を受けるための入口を有しており、前記粒子フィルタの前記入口が、空気が前記入口で前記粒子フィルタ内に閉じ込められるように配置されている、本発明1001のフローサイトメータ(40)。
[本発明1038]
前記液体ポンプが停止した時に、空気が前記バイパス導管に入ることができない、本発明1037のフローサイトメータ(40)。
[本発明1039]
前記液体ポンプが停止した時に前記粒子フィルタから排出された空気を格納するために、前記T字連結器の前記出口のうちの第2の出口と前記粒子フィルタとの間に配置された小型カプセルを更に含む、本発明1038のフローサイトメータ(40)。
[本発明1040]
前記液体ポンプが停止した時に前記粒子フィルタから排出された空気を格納するために、前記T字連結器の前記出口のうちの第2の出口と前記粒子フィルタとの間に配置された、ある長さの管を更に含む、本発明1038のフローサイトメータ(40)。
[本発明1041]
前記T字連結器の前記出口のうちの第1の出口と前記リザーバとの間の液体フローを制限するために、前記第1の出口と前記リザーバとの間の前記バイパス導管内に配置された調整弁を更に含む、本発明1038のフローサイトメータ(40)。
[本発明1042]
前記T字連結器の前記出口のうちの第2の出口と前記観察ゾーンとの間の液体フローを制限するために、前記第2の出口と前記観察ゾーンとの間に配置された調整弁を更に含む、本発明1038のフローサイトメータ(40)。
[本発明1043]
前記液体ポンプのスループットが調整可能である、本発明1038のフローサイトメータ(40)。
[本発明1044]
前記ポンプ筐体の前記弓形湾曲トラックが少なくとも二つのポンプ部分を含み、前記弓形湾曲トラックが、前記弓形湾曲トラックに沿って前記ポンプ部分の間に配置された少なくとも一つの凹み部分を更に含み、前記ローラのうちの一つが前記凹み部分を通って転動する時、前記凹み部分における前記圧縮性チューブが、完全拡大まで減圧され、その後、完全閉口状態まで圧縮される、本発明1001のフローサイトメータ(40)。
[本発明1045]
前記ポンプ出口の上流の前記弓形湾曲トラックに沿って複数の凹み部分を含む、フローサイトメータ(40)であって、前記ポンプ出口に隣接する前記凹み部分の圧縮部と前記弓形湾曲トラックの前記出口部分との間の角度間隔が、直接隣接している各ローラ対の間の前記角度間隔と実質的に同じである、本発明1044のフローサイトメータ(40)。
[本発明1046]
前記ポンプ出口に隣接する前記凹み部分の前記圧縮部が、前記弓形湾曲トラックの前記出口部分の形状を補完する形状を有し、前記ローラのうちの一つが前記弓形湾曲トラックの前記出口部分から離れて連続的に転動する時に、前記凹み部分から前記ポンプ出口まで延在する前記圧縮性チューブの部分の内部の全流体体積が、実質的に不変であるように維持される、本発明1044のフローサイトメータ(40)。
[本発明1047]
複数のポンプ部分の直接隣接している対の間にそれぞれ散在している複数の凹み部分を有している、本発明1044のフローサイトメータ(40)。
[本発明1048]
(a) 凹み部分の隣接している対の間の角度間隔と、
(b) 前記弓形湾曲トラックの前記出口部分と前記出口部分に隣接する凹み部分との間の角度間隔と、
の両方が、直接隣接している各ローラ対の間の前記角度間隔と実質的に同じである、本発明1046のフローサイトメータ(40)。
[本発明1049]
前記弓形湾曲トラックの複数の凹み部分の形状が前記弓形湾曲トラックの前記出口部分の形状を補完し、前記ローラのうちの一つが前記弓形湾曲トラックの前記出口部分から離れて連続的に転動する時に、前記複数の凹み部分と前記出口部分における前記圧縮性チューブの部分の中の流体体積が、実質的に不変であるように維持される、本発明1047のフローサイトメータ(40)。
[本発明1050]
前記弓形湾曲トラックの前記出口部分付近の前記圧縮性チューブの圧縮変化による、前記圧縮性チューブにおける流体体積の変化率に実質的に反比例して変動するように、前記ロータの速度がプログラマブルに制御される、本発明1001のフローサイトメータ(40)。
[本発明1051]
少なくとも一つの追加のダイクロイックフィルタが前記像中継光学素子と前記像中継光学素子によって生成される像との間に配置され、前記ダイクロイックフィルタが特徴的カラーを有する前記光ビームの二つの枝路を生成する、本発明1001のフローサイトメータ(40)。
[本発明1052]
別の集束光学素子が前記枝路のうちの一つの枝路内に配置され、前記枝路内の前記光ビームを1.0 mm未満の直径を有するスポットに集束させる、本発明1051のフローサイトメータ(40)。
[本発明1053]
前記像中継光学素子、ダイクロイックフィルタ、および集束光学素子の連続的な組み合わせが、前記光ビームの複数のカラーバンドに対して1.0 mm未満の直径を有する追加の集束されたスポットを生成するようにカスケード配列されている、本発明1052のフローサイトメータ(40)。
[本発明1054]
前記ダイクロイックフィルタがオプティカルコンタクトで共に接合された二つの光学的に平らなガラス板を含むテンプレートを用いて組み立てられ、前記テンプレートを用いて前記ダイクロイックフィルタがフィルタホルダに接合され、それにより、前記ダイクロイックフィルタのコーティングされたフィルタ表面が前記フィルタホルダの基準面に対して引っ込めて設けられ、かつ前記基準面に対して光学的に平行になる、本発明1052のフローサイトメータ(40)。
[本発明1055]
前記フィルタホルダの基準面がWDM(90)内に含まれた基準ブロックの光学的に平らな面に支えられており、それにより、WDM(90)内に前記ダイクロイックフィルタを設置する時に一貫した光学的アライメントが提供される、本発明1054のフローサイトメータ(40)。
[本発明1056]
中に粒子が存在している観察ゾーン内へ光ビームを入射するためのLDベースの光学サブシステム(50)であって、
(a) LDの端面から発散光ビームを放つためのLDであって、前記発散光ビームが長軸と短軸との両方を有する楕円形断面プロファイルを有している、LDと、
(b) 前記LDから放たれた発散光ビームをコリメートされた楕円形光ビームへ変換するためのコリメートレンズであって、前記コリメートされた楕円形光ビームの短軸が、前記観察ゾーンを粒子が通過する方向に対して平行に向けられている、コリメートレンズと、
(c) 前記観察ゾーンにおける前記楕円形光ビームの大きさを縮小するためのビーム圧縮光学素子であって、これによって、前記観察ゾーンを粒子が通過する方向に対して垂直に向けられた前記楕円形光ビームの長軸の幅がシース液フローの幅より短くなる、ビーム圧縮光学素子と、
(d) 円柱形集束素子の軸が、前記観察ゾーンを粒子が通過する方向に対して垂直に向けられている、前記観察ゾーンに隣接して位置づけられた円柱形集束素子であって、これによって、
i. 前記光ビームの短軸が前記観察ゾーンにおいて集束され、かつ
ii. 前記観察ゾーンにおける前記楕円形光ビームの長軸の大きさが本質的に変化しないままである、
円柱形集束素子と、
を含む、光学サブシステム(50)。
[本発明1057]
矩形断面を有するキュベットを更に含む、光学サブシステム(50)であって、前記観察ゾーンが、前記キュベット内に配置された矩形断面を有する流路内に配置されている、本発明1056の光学サブシステム(50)。
[本発明1058]
管状断面を有するキュベットを更に含む、光学サブシステム(50)であって、前記観察ゾーンが、前記キュベット内に配置された円形断面を有する流路内に配置されている、本発明1056の光学サブシステム(50)。
[本発明1059]
サンプル液とシース液フローが、内部に前記観察ゾーンが配置されたジェット流を形成する、本発明1056の光学サブシステム(50)。
[本発明1060]
前記円柱形集束素子が前記矩形キュベットの入射面とオプティカルコンタクトしている、本発明1057の光学サブシステム(50)。
[本発明1061]
前記円柱形集束素子が前記矩形キュベットから分離されている、本発明1057の光学サブシステム(50)。
[本発明1062]
前記円柱形集束素子が前記管状キュベットから分離されている、本発明1058の光学サブシステム(50)。
[本発明1063]
前記円柱形集束素子が前記ジェット流から分離されている、本発明1059の光学サブシステム(50)。
[本発明1064]
前記コリメートされた楕円形光ビームが通過する偏光調整素子を更に含む、本発明1056の光学サブシステム(50)。
[本発明1065]
LDベースの光学サブシステム(50)を用いて楕円形光ビームを伝送するための方法であって、前記光ビームが、中をサンプル液が流れる観察ゾーンに配置された前記光ビームの短軸の焦点において滑らかなプロファイルを有しており、前記サンプル液が、同じく前記観察ゾーンを通って流れるシース液フローによって前記観察ゾーン内で流体力学的に絞り込まれており、前記方法が、
(a) LDの端面から発散光ビームを放つLDを提供する工程であって、前記発散光ビームが長軸と短軸との両方を有する楕円形断面プロファイルを有している、工程と、
(b) 前記LDによって放たれた発散光ビームを、前記LDから放たれた発散光ビームをコリメートされた楕円形光ビームへ変換するためのコリメートレンズへ入射させる工程であって、前記コリメートされた楕円形光ビームの短軸が、サンプル液が前記観察ゾーンを通過する方向に対して平行に向けられている、工程と、
(c) 前記コリメートレンズを通過した後、前記コリメートされた楕円形光ビームを、前記観察ゾーンにおける前記楕円形光ビームの大きさを縮小するためのビーム圧縮光学素子へ入射させる工程であって、これによって、サンプル液が前記観察ゾーンを通過する方向に対して垂直に向けられた前記楕円形光ビームの長軸の幅が前記シース液フローの幅より短くなる、工程と、
(d) 前記ビーム圧縮光学素子を通過した後、前記光ビームを、前記観察ゾーンに隣接して位置づけられた円柱形集束素子へ入射させる工程であって、前記円柱形集束素子の軸が、サンプル液が前記観察ゾーンを通過する方向に対して垂直に向けられており、これによって、
i. 前記光ビームの短軸が前記観察ゾーンにおいて集束され、かつ
ii. 前記観察ゾーンにおける前記楕円形光ビームの長軸の大きさが本質的に変化しないままである、
工程と、
を含む、方法。
[本発明1066]
前記観察ゾーンが、キュベット内に配置された矩形断面を有する流路内に配置されている、本発明1065の方法。
[本発明1067]
前記観察ゾーンが、キュベット内に配置された円形断面を有する流路内に配置されている、本発明1065の方法。
[本発明1068]
前記観察ゾーンが、ジェット流内に配置されている、本発明1065の方法。
[本発明1069]
前記円柱形集束素子と前記キュベットの入射面との間にオプティカルコンタクトを確立する工程を更に含む、本発明1066の方法。
[本発明1070]
前記円柱形集束素子と前記キュベットとの間に間隔を確立する工程を更に含む、本発明1066の方法。
[本発明1071]
前記円柱形集束素子と前記キュベットとの間に間隔を確立する工程を更に含む、本発明1067の方法。
[本発明1072]
前記円柱形集束素子と前記ジェット流との間に間隔を確立する工程を更に含む、本発明1068の方法。
[本発明1073]
前記コリメートレンズと前記ビーム圧縮光学素子との間に偏光調整素子を挿入して、これによって、前記コリメートされた楕円形光ビームが前記偏光調整素子を通過する工程を更に含む、本発明1065の方法。
[本発明1074]
観察ゾーン内に存在している粒子から散乱された光および前記粒子によって発された蛍光を結像するために適合された複合顕微鏡対物レンズ(60)であって、複合顕微鏡対物レンズ(60)が、
(a) 散乱光および蛍光が入射する凹面鏡と、
(b) 光学的に透明な材料から作られた収差補正板であって、前記収差補正板が、
i. 前記収差補正板が、
(1) 最も薄く、かつ
(2) 負の光学的パワーを有する、
前記収差補正板の中間ゾーンの外側の前記収差補正板の第1のゾーンと、
ii. 正の光学的パワーを有する、前記中間ゾーンの内側の前記収差補正板の第2のゾーンと、
を有する非球面レンズであり、複合顕微鏡対物レンズ(60)から反射した光が前記収差補正板を通過する、収差補正板と、
を含み、前記観察ゾーンが前記凹面鏡と前記収差補正板との間に配置されている、複合顕微鏡対物レンズ(60)。
[本発明1075]
前記観察ゾーンの光学像が複合顕微鏡対物レンズ(60)の外側に形成されている、本発明1074の複合顕微鏡対物レンズ(60)。
[本発明1076]
前記観察ゾーンが、光学的に透明な材料から作られた矩形キュベット内に含まれたフロー流路内に配置されている、本発明1075の複合顕微鏡対物レンズ(60)。
[本発明1077]
前記凹面鏡が、光学的に透明な材料から作られた平凹裏面鏡である、本発明1076の複合顕微鏡対物レンズ(60)。
[本発明1078]
前記平凹裏面鏡の平面が、前記キュベットの平面に光学的に結合されている、本発明1077の複合顕微鏡対物レンズ(60)。
[本発明1079]
光学接着材料が前記光学的な結合を実現する、本発明1078の複合顕微鏡対物レンズ(60)。
[本発明1080]
屈折率整合ゲルが前記光学的な結合を実現する、本発明1078の複合顕微鏡対物レンズ(60)。
[本発明1081]
屈折率整合流体が前記光学的な結合を実現する、本発明1078の複合顕微鏡対物レンズ(60)。
[本発明1082]
オプティカルコンタクト接合が前記光学的な結合を実現する、本発明1078の複合顕微鏡対物レンズ(60)。
[本発明1083]
前記平凹裏面鏡が前記キュベット手段と一体形成された、本発明1078の複合顕微鏡対物レンズ(60)。
[本発明1084]
前記収差補正板が平面非球面レンズである、本発明1076の複合顕微鏡対物レンズ(60)。
[本発明1085]
前記収差補正板の平面が、前記平凹裏面鏡の反対側の前記キュベットの平面に光学的に結合されている、本発明1084の複合顕微鏡対物レンズ(60)。
[本発明1086]
屈折率整合ゲルが前記光学的な結合を実現する、本発明1085の複合顕微鏡対物レンズ(60)。
[本発明1087]
屈折率整合流体が前記光学的な結合を実現する、本発明1085の複合顕微鏡対物レンズ(60)。
[本発明1088]
オプティカルコンタクト接合が前記光学的な結合を実現する、本発明1085の複合顕微鏡対物レンズ(60)。
[本発明1089]
前記平面非球面レンズが前記キュベットと一体形成されている、本発明1085の複合顕微鏡対物レンズ(60)。
[本発明1090]
前記収差補正板が前記キュベットから離れている、本発明1084の複合顕微鏡対物レンズ(60)。
[本発明1091]
前記観察ゾーンがジェット流の内側にある、本発明1075の複合顕微鏡対物レンズ(60)。
[本発明1092]
前記凹面鏡が表面鏡である、本発明1090の複合顕微鏡対物レンズ(60)。
[本発明1093]
前記観察ゾーンが平らな透明基板の表面上に配置されている、本発明1075の複合顕微鏡対物レンズ(60)。
[本発明1094]
前記凹面鏡が、光学的に透明な材料から作られた平凹裏面鏡である、本発明1093の複合顕微鏡対物レンズ(60)。
[本発明1095]
前記平凹裏面鏡の平面が、前記平らな透明基板に光学的に結合されている、本発明1094の複合顕微鏡対物レンズ(60)。
[本発明1096]
光学接着材料が前記光学的な結合を実現する、本発明1095の複合顕微鏡対物レンズ(60)。
[本発明1097]
屈折率整合ゲルが前記光学的な結合を実現する、本発明1095の複合顕微鏡対物レンズ(60)。
[本発明1098]
屈折率整合流体が前記光学的な結合を実現する、本発明1095の複合顕微鏡対物レンズ(60)。
[本発明1099]
オプティカルコンタクト接合が前記光学的な結合を実現する、本発明1095の複合顕微鏡対物レンズ(60)。
[本発明1100]
前記平凹裏面鏡が前記平らな透明基板と一体形成されている、本発明1094の複合顕微鏡対物レンズ(60)。
[本発明1101]
前記収差補正板が前記平らな透明基板から離れている、本発明1093の複合顕微鏡対物レンズ(60)。
[本発明1102]
以下を含む顕微鏡対物レンズデバイスを用いて微視的種を特徴付けるための方法:
(a) 凹面鏡と、
(b) 光学的に透明な材料から作られた収差補正板であって、前記板手段の厚さが最も薄く、負の光学的パワーを有する、中間ゾーンの外側の前記板手段のゾーンと、正の光学的パワーを有する、前記中間ゾーンの内側のゾーンとを有する非球面レンズである、収差補正板と、
(c) 前記凹面鏡と前記収差補正板との間に配置された観察ゾーン。
[本発明1103]
前記観察ゾーンの光学像が前記デバイスの外側に形成されている、本発明1102の方法。
[本発明1104]
前記観察ゾーンが、光学的に透明な材料から作られた矩形キュベット手段内に含まれたフロー流路内に配置されている、本発明1103の方法。
[本発明1105]
前記凹面鏡が、光学的に透明な材料から作られた平凹裏面鏡である、本発明1104の方法。
[本発明1106]
前記平凹裏面鏡手段の平面が、前記キュベット手段の平面に光学的に結合されている、本発明1105の方法。
[本発明1107]
光学接着材料が前記光学的な結合を実現する、本発明1106の方法。
[本発明1108]
屈折率整合ゲルが前記光学的な結合を実現する、本発明1106の方法。
[本発明1109]
屈折率整合流体が前記光学的な結合を実現する、本発明1106の方法。
[本発明1110]
オプティカルコンタクト接合が前記光学的な結合を実現する、本発明1106の方法。
[本発明1111]
前記平凹裏面鏡が前記キュベットと一体形成されている、本発明1106の方法。
[本発明1112]
前記収差補正板が平面非球面レンズである、本発明1104の方法。
[本発明1113]
前記収差補正板の平面が、前記凹面鏡の反対側の前記キュベット手段の平面に光学的に結合されている、本発明1112の方法。
[本発明1114]
屈折率整合ゲルが前記光学的な結合を実現する、本発明1113の方法。
[本発明1115]
屈折率整合流体が前記光学的な結合を実現する、本発明1113の方法。
[本発明1116]
オプティカルコンタクト接合が前記光学的な結合を実現する、本発明1113の方法。
[本発明1117]
前記平面非球面レンズが前記キュベットと一体形成されている、本発明1113の方法。
[本発明1118]
前記収差補正板が前記キュベットから離れている、本発明1112の方法。
[本発明1119]
前記観察ゾーンがジェット流の内側にある、本発明1102の方法。
[本発明1120]
前記凹面鏡が表面鏡である、本発明1119の方法。
[本発明1121]
前記観察ゾーンが平らな透明基板の表面上に配置されている、本発明1102の方法。
[本発明1122]
前記凹面鏡が、光学的に透明な材料から作られた平凹裏面鏡である、本発明1121の方法。
[本発明1123]
前記平凹裏面鏡手段の平面が、前記平らな透明基板に光学的に結合されている、本発明1122の方法。
[本発明1124]
光学接着材料が前記光学的な結合を実現する、本発明1123の方法。
[本発明1125]
屈折率整合ゲルが前記光学的な結合を実現する、本発明1123の方法。
[本発明1126]
屈折率整合流体が前記光学的な結合を実現する、本発明1123の方法。
[本発明1127]
オプティカルコンタクト接合が前記光学的な結合を実現する、本発明1123の方法。
[本発明1128]
前記平凹裏面鏡が前記平らな透明基板と一体形成されている、本発明1122の方法。
[本発明1129]
前記収差補正板が前記平らな透明基板から離れている、本発明1128の方法。
[本発明1130]
脈動のない液体フローを流体サブシステム(70)の出口に供給するための流体サブシステム(70)であって、
(a) リザーバから引いた液体を供給するための液体ポンプと、
(b) 少なくとも一つの入口と二つの出口を有するT字連結器であって、
i. 前記T字連結器の前記入口が前記液体ポンプから液体を受け、
ii. 前記入口によって受けられた液体の第1の部分が、前記出口のうちの第1の出口とバイパス導管を介して流れて前記リザーバへ戻り、かつ
iii. 前記入口によって受けられた液体の第2の部分が、前記出口のうちの第2の出口と粒子フィルタを介して流体サブシステム(70)の前記出口へ流れる、
T字連結器と、
を含む、流体サブシステム(70)。
[本発明1131]
前記粒子フィルタが前記T字連結器から液体を受けるための入口を有しており、前記粒子フィルタの前記入口が、空気が前記入口で前記粒子フィルタ内に閉じ込められるように配置されている、本発明1130の流体サブシステム(70)。
[本発明1132]
前記液体ポンプが停止した時に、空気が前記バイパス導管に入ることができない、本発明1131の流体サブシステム(70)。
[本発明1133]
前記液体ポンプが停止した時に前記粒子フィルタから排出された空気を格納するために、前記T字連結器の前記出口のうちの第2の出口と前記粒子フィルタとの間に配置された小型カプセルを更に含む、本発明1132の流体サブシステム(70)。
[本発明1134]
前記液体ポンプが停止した時に前記粒子フィルタから排出された空気を格納するために、前記T字連結器の前記出口のうちの第2の出口と前記粒子フィルタとの間に配置された、ある長さの管を更に含む、本発明1132の流体サブシステム(70)。
[本発明1135]
前記T字連結器の前記出口のうちの第1の出口と前記リザーバとの間の液体フローを制限するために、前記第1の出口と前記リザーバとの間の前記バイパス導管内に配置された調整弁を更に含む、本発明1132の流体サブシステム(70)。
[本発明1136]
前記T字連結器の前記出口のうちの第2の出口と流体サブシステム(70)の前記出口との間の液体フローを制限するために、前記第2の出口と流体サブシステム(70)の前記出口との間に配置された調整弁を更に含む、本発明1132の流体サブシステム(70)。
[本発明1137]
前記液体ポンプのスループットが調整可能である、本発明1132の流体サブシステム(70)。
[本発明1138]
脈動のない液体フローを流体サブシステム(70)の出口に供給するための方法であって、
(a) リザーバから引いた液体を供給するための液体ポンプと、
(b) 少なくとも一つの入口と二つの出口を有するT字連結器であって、
i. 前記T字連結器の前記入口が前記液体ポンプから液体を受け、
ii. 前記入口によって受けられた液体の第1の部分が、前記出口のうちの第1の出口とバイパス導管を介して流れて前記リザーバへ戻り、かつ
iii. 前記入口によって受けられた液体の第2の部分が、前記出口のうちの第2の出口と粒子フィルタを介して流体サブシステム(70)の前記出口へ流れる、
T字連結器と、
を含む、方法。
[本発明1139]
正常動作中、ある量の空気が前記フィルタカートリッジ手段の入口部付近に閉じ込められる、本発明1138の方法。
[本発明1140]
前記ポンプ手段が停止した時に前記T字形手段と前記リザーバ手段との間の管の一部が液体でまだ充填されているように、前記リザーバ手段が十分な量の液体を保持して、前記閉じ込められた空気が前記バイパス手段内へ漏れるのを防止する、本発明1139の方法。
[本発明1141]
前記リザーバ手段がカプセルである、本発明1140の方法。
[本発明1142]
前記リザーバ手段が管の一部分である、本発明1140の方法。
[本発明1143]
調整可能なフロー制限器手段が前記バイパス経路内に配置されている、本発明1140の方法。
[本発明1144]
調整可能なフロー制限器手段がシース経路内に配置されている、本発明1140の方法。
[本発明1145]
前記シースポンプのスループットが調整可能である、本発明1140の方法。
[本発明1146]
(a) ポンプ入口とポンプ出口との間に延在する弓形湾曲トラックが内部に形成されたポンプ筐体と、
(b) ロータに取り付けられた複数のローラであって、前記ローラが、直接隣接している各ローラ対の間に実質的に等しい角度間隔を有しており、前記ロータが、前記ポンプ筐体の内側で前記ロータに取り付けられた前記ローラと共に回転可能である、複数のローラと、
(c) 前記ローラと前記ポンプ筐体の前記弓形湾曲トラックとの間に挟まれた圧縮性チューブであって、前記弓形湾曲トラックが、
i. 出口部分であって、ローラが前記出口部分を通って転動する時、前記ローラに隣接する前記圧縮性チューブが、前記出口部分の始まりでの完全閉口状態から、前記ローラが前記圧縮性チューブとの接触が絶たれる前記ポンプ出口での完全開口状態まで、連続的に拡大する、出口部分と、
ii. 前記ポンプ入口と前記ポンプ出口との間の前記弓形湾曲トラックに沿った少なくとも一つのポンプ部分であって、前記圧縮性チューブが前記ローラのうちの少なくとも一つによって完全閉口状態まで圧縮される、少なくとも一つのポンプ部分と、
を含む、圧縮性チューブと、
を含む、蠕動ポンプ80。
[本発明1147]
前記ポンプ筐体の前記弓形湾曲トラックが少なくとも二つのポンプ部分を含み、前記弓形湾曲トラックが、前記弓形湾曲トラックに沿って前記ポンプ部分の間に配置された少なくとも一つの凹み部分を更に含み、前記ローラのうちの一つが前記凹み部分を通って転動する時、前記凹み部分における前記圧縮性チューブが、完全拡大まで減圧され、その後、完全閉口状態まで圧縮される、本発明1146の蠕動ポンプ80。
[本発明1148]
前記ポンプ出口の上流の前記弓形湾曲トラックに沿って複数の凹み部分を含む、蠕動ポンプ80であって、前記ポンプ出口に隣接する前記凹み部分の圧縮部と前記弓形湾曲トラックの前記出口部分との間の角度間隔が、直接隣接している各ローラ対の間の前記角度間隔と実質的に同じである、本発明1147の蠕動ポンプ80。
[本発明1149]
前記ポンプ出口に隣接する前記凹み部分の前記圧縮部が、前記弓形湾曲トラックの前記出口部分の形状を補完する形状を有し、前記ローラのうちの一つが前記弓形湾曲トラックの前記出口部分から離れて連続的に転動する時に、前記凹み部分から前記ポンプ出口まで延在する前記圧縮性チューブの部分の内部の全流体体積が、実質的に不変であるように維持される、本発明1147の蠕動ポンプ80。
[本発明1150]
複数のポンプ部分の直接隣接している対の間にそれぞれ散在している複数の凹み部分を有している、本発明1147の蠕動ポンプ80。
[本発明1151]
(a) 凹み部分の隣接している対の間の角度間隔と、
(b) 前記弓形湾曲トラックの前記出口部分と前記出口部分に隣接する凹み部分との間の角度間隔と、
の両方が、直接隣接している各ローラ対の間の前記角度間隔と実質的に同じである、本発明1149の蠕動ポンプ80。
[本発明1152]
前記弓形湾曲トラックの複数の凹み部分の形状が前記弓形湾曲トラックの前記出口部分の形状を補完し、前記ローラのうちの一つが前記弓形湾曲トラックの前記出口部分から離れて連続的に転動する時に、前記複数の凹み部分と前記出口部分における前記圧縮性チューブの部分の中の流体体積が、実質的に不変であるように維持される、本発明1150の蠕動ポンプ80。
[本発明1153]
前記弓形湾曲トラックの前記出口部分付近の前記圧縮性チューブの圧縮変化による、前記圧縮性チューブにおける流体体積の変化率に実質的に反比例して変動するように、前記ロータの速度がプログラマブルに制御される、本発明1146の蠕動ポンプ80。
[本発明1154]
以下を含む蠕動ポンプ80を用いて液体を送達するための方法:
(a) 弓形湾曲トラックを有するポンプ筐体と、
(b) 前記ポンプ筐体の内側で回転可能なロータ手段に取り付けられた複数のローラと、
(c) 実質的に等しい角度間隔で互いから離間されている前記複数のローラと、
(d) 前記ローラと前記ポンプ筐体の前記弓形湾曲トラックとの間に挟まれた圧縮性チューブと、
(e) 出口部分を含む前記ポンプ筐体の前記弓形湾曲トラックであって、前記ローラのうちの一つが前記ポンプ出口において前記圧縮性チューブから離れて転動する時、前記圧縮性チューブが完全拡大まで連続的に減圧される、前記弓形湾曲トラックと、
(f) ポンプ入口とポンプ出口との間の前記ポンプ筐体の前記弓形湾曲トラックに沿った少なくとも一つのポンプ部分であって、前記圧縮性チューブが前記ローラのうちの一つによって完全閉口まで圧縮される、少なくとも一つのポンプ部分。
[本発明1155]
前記ポンプ筐体の前記弓形湾曲トラックが少なくとも二つのポンプ部分を含み、前記弓形湾曲トラックが、前記弓形湾曲トラックに沿って前記ポンプ部分の間に配置された少なくとも一つの凹み部分を更に含み、前記ローラのうちの一つが前記凹み部分を通って転動する時、前記凹み部分における前記圧縮性チューブが、完全拡大まで減圧され、その後、完全閉口状態まで圧縮される、本発明1154の方法。
[本発明1156]
蠕動ポンプ80が、前記ポンプ出口の上流の前記弓形湾曲トラックに沿って複数の凹み部分を含み、前記ポンプ出口に隣接する前記凹み部分の圧縮部と前記弓形湾曲トラックの前記出口部分との間の角度間隔が、直接隣接している各ローラ対の間の前記角度間隔と実質的に同じである、本発明1155の方法。
[本発明1157]
前記ポンプ出口に隣接する前記凹み部分の前記圧縮部が、前記弓形湾曲トラックの前記出口部分の形状を補完する形状を有し、前記ローラのうちの一つが前記弓形湾曲トラックの前記出口部分から離れて連続的に転動する時に、前記凹み部分から前記ポンプ出口まで延在する前記圧縮性チューブの部分の内側の全流体体積が、実質的に不変であるように維持される、本発明1155の方法。
[本発明1158]
複数のポンプ部分の直接隣接している対の間にそれぞれ散在している複数の凹み部分を有している、本発明1155の方法。
[本発明1159]
(a) 凹み部分の隣接している対の間の角度間隔と、
(b) 前記弓形湾曲トラックの前記出口部分と前記出口部分に隣接する凹み部分との間の角度間隔と、
の両方が、直接隣接している各ローラ対の間の前記角度間隔と実質的に同じである、本発明1157の方法。
[本発明1160]
前記弓形湾曲トラックの複数の凹み部分の形状が前記弓形湾曲トラックの前記出口部分の形状を補完し、前記ローラのうちの一つが前記弓形湾曲トラックの前記出口部分から離れて連続的に転動する時に、前記複数の凹み部分と前記出口部分における前記圧縮性チューブの部分の中の流体体積が、実質的に不変であるように維持される、本発明1158の方法。
[本発明1161]
前記弓形湾曲トラックの前記出口部分付近の前記圧縮性チューブの圧縮変化による、前記圧縮性チューブにおける流体体積の変化率に実質的に反比例して変動するように、蠕動ポンプ80の前記ロータの速度がプログラマブルに制御される、本発明1154の方法。
[本発明1162]
放たれた光ビームを複数のカラーバンドに分離するためのWDM(90)であって、
(a) コリメート光学素子の有効サイズと実質的に同じ大きさの像を生成するように拡大するコリメート光学素子と、
(b) 前記コリメート光学素子と前記像との間に配置された少なくとも一つのダイクロイックフィルタであって、コリメートされた光ビームを二つの特徴的カラーの枝路に分離する、少なくとも一つのダイクロイックフィルタと、
(c) 前記枝路のうちの一つの枝路内に配置された集束光学素子であって、前記集束光学素子によって前記枝路内の前記光ビームが1.0 mm未満の直径を有するスポットに集束される、集束光学素子と、
(d) 他方の枝路内の前記コリメート光学素子によって生成される像の付近に配置された像中継光学素子であって、前記コリメート光学素子の像を実質的に等倍で生成する、像中継光学素子と、
を含む、WDM(90)。
[本発明1163]
少なくとも一つの追加のダイクロイックフィルタが前記像中継光学素子と前記像中継光学素子によって生成される像との間に配置され、前記ダイクロイックフィルタが特徴的カラーを有する前記光ビームの二つの枝路を生成する、本発明1162のWDM(90)。
[本発明1164]
別の集束光学素子が前記枝路のうちの一つの枝路内に配置され、前記枝路内の前記光ビームを1.0 mm未満の直径を有するスポットに集束させる、本発明1163のWDM(90)。
[本発明1165]
前記像中継光学素子、ダイクロイックフィルタ、および集束光学素子の連続的な組み合わせが、前記光ビームの複数のカラーバンドに対して1.0 mm未満の直径を有する追加の集束されたスポットを生成するようにカスケード配列されている、本発明1164のWDM(90)。
[本発明1166]
前記ダイクロイックフィルタがオプティカルコンタクトで共に接合された二つの光学的に平らなガラス板を含むテンプレートを用いて組み立てられ、前記テンプレートを用いて前記ダイクロイックフィルタがフィルタホルダに接合され、それにより、前記ダイクロイックフィルタのコーティングされたフィルタ表面が前記フィルタホルダの基準面に対して引っ込めて設けられ、かつ前記基準面に対して光学的に平行になる、本発明1164のWDM(90)。
[本発明1167]
前記フィルタホルダの前記基準面がWDM(90)内に含まれた基準ブロックの光学的に平らな面に支えられており、それにより、WDM(90)内に前記ダイクロイックフィルタを設置する時に一貫した光学的アライメントが提供される、本発明1166のWDM(90)。
[本発明1168]
以下を含むWDM(90)を用いて、放たれた光ビームをカラーバンドに分離するための方法:
(a) コリメート光学素子の有効サイズと実質的に同じ大きさの像を生成するように拡大するコリメート光学素子と、
(b) 前記コリメート光学素子と前記像との間に配置された少なくとも一つのダイクロイックフィルタであって、前記コリメートされた光ビームを二つの特徴的カラーの枝路に分離する、少なくとも一つのダイクロイックフィルタと、
(c) 前記枝路のうちの一つの枝路内に配置された集束光学素子であって、前記集束光学素子によって前記枝路内の前記光ビームが1.0 mm未満の直径を有するスポットに集束される、集束光学素子と、
(d) 他方の枝路内の前記コリメート光学素子によって生成される像の付近に配置された像中継光学素子であって、前記コリメート光学素子の像を実質的に等倍で生成する、像中継光学素子。
[本発明1169]
少なくとも一つの追加のダイクロイックフィルタが前記像中継光学素子と前記像中継光学素子によって生成される像との間に配置され、前記ダイクロイックフィルタが特徴的カラーを有する前記光ビームの二つの枝路を生成する、本発明1168の方法。
[本発明1170]
別の集束光学素子が前記枝路のうちの一つの枝路内に配置され、前記枝路内の前記光ビームを1.0 mm未満の直径を有するスポットに集束させる、本発明1169の方法。
[本発明1171]
前記像中継光学素子、ダイクロイックフィルタ、および集束光学素子の連続的な組み合わせが、前記光ビームの複数のカラーバンドに対して1.0 mm未満の直径を有する追加の集束されたスポットを生成するようにカスケード配列されている、本発明1170の方法。
[本発明1172]
前記ダイクロイックフィルタがオプティカルコンタクトで共に接合された二つの光学的に平らなガラス板を含むテンプレートを用いて組み立てられ、前記テンプレートを用いて前記ダイクロイックフィルタがフィルタホルダに接合され、それにより、前記ダイクロイックフィルタのコーティングされたフィルタ表面が前記フィルタホルダの基準面に対して引っ込めて設けられ、かつ前記基準面に対して光学的に平行になる、本発明1170の方法。
[本発明1173]
前記フィルタホルダの前記基準面がWDM(90)内に含まれた基準ブロックの光学的に平らな面に支えられており、それにより、WDM(90)内に前記ダイクロイックフィルタを設置する時に一貫した光学的アライメントが提供される、本発明1172の方法。
これらの特徴および他の特徴、目的、ならびに利点は、様々な図面および本開示の好ましい態様の以下の詳細な説明によって、当業者により明確に理解されよう。
フローサイトメータ
図1は一般参照符号40によって特定される本開示によるフローサイトメータを示している。フローサイトメータ40は、
1. LDベースの光学サブシステム50と、
2. 複合顕微鏡対物レンズ60と、
3. シース液フローを供給するための流体サブシステム70と、
4. 流体サブシステム70によって供給されるシース液フロー内へ、分析される粒子を含むサンプル液フローを注入するための蠕動ポンプ80であって、シース液フローによって流体力学的に絞り込まれたサンプル液フローは観察ゾーンを通過し、複合顕微鏡対物レンズ60は観察ゾーンにおいて粒子によって散乱される光および/または該粒子によって発される蛍光を集光し結像する、蠕動ポンプ80と、
5. 複合顕微鏡対物レンズ60が集光し結像する、観察ゾーン内の粒子によって散乱される光および/または該粒子によって発される蛍光を受光する光ファイバ852と、
6. 光ファイバ852から受光した散乱光および/または蛍光を光学的に処理するための波長分割マルチプレクサ90(「WDM90」)と、
を含む。
光学サブシステム50は、図2により詳細に示すように、LDの端面から発散光ビームを放つLD501を含む。図2および図2Aにより視覚的に示すように、発散光ビームが長軸、別称高速軸と、短軸、別称低速軸と、の両方を有する楕円形断面プロファイルを有している。LD501から放たれる発散光ビームはコリメートレンズ502に入射し、コリメートレンズ502はLD501によって放たれた発散光ビームを、楕円形断面を有するコリメータされた光ビームへ変換する。必ずしも必須ではないが、光学サブシステム50は、複合顕微鏡対物レンズ60へ向けてコリメートされた楕円形の光ビームを方向付けるために位置づけられた任意の鏡503を含む。複合顕微鏡対物レンズ60の近くに位置づけられた平凸レンズ504はサンプル液とこれを取り囲むシース液が複合顕微鏡対物レンズ60内の観察ゾーンを通って流れる方向に対して垂直に向けられている、楕円形光ビームの長軸を縮小する。観察ゾーンにおいて、楕円形光ビームの幅は
1. サンプル液フローが観察ゾーンを通過する方向に対して垂直な幅は、好ましくは、シース液フローの幅よりわずかに短く、一方、
2. サンプル液フロー内の粒子がビーム最大強度で楕円形光ビームのほぼ平らな部分を通過するようになお十分に幅広である。
1. 組み合わされたサンプル液フローとシース液フローにまたがる密に集束された短軸と、
2. LD501の低速軸に沿った遠視野ビームプロファイルのフーリエ共役である、組み合わされたサンプル液フローとシース液フローの方向の滑らかな短軸プロファイルと、
を有する楕円形である光ビームプロファイルを観察ゾーンにおいて確立する。
図8は、本開示の一態様による図1、5A、5Bおよび7に示した複合顕微鏡対物レンズ60を示している。図8に示したように、複合顕微鏡対物レンズ60は小フロー流路604内のプリズム形ガラスキュベット603の内側に配置される観察ゾーンを撮像し、好ましくは、小フロー流路604は、粒子を担持する組み合わされたサンプル液フローおよびシース液フローが通過する矩形断面形状を有している。複合顕微鏡対物レンズ60内に含まれる平凹裏面鏡601は、ガラスまたは光学品質プラスチックなどの、ガラスキュベット603と同様の屈折率を好ましくは有する光学的に透明な材料から作られている。光学的損失を最小限にするために裏面鏡601はプリズム形キュベット603の当接平面に光学的に結合された平らな前面を含む。キュベット603への裏面鏡601の光学的な結合には、屈折率整合ゲル、光学接着剤、または直接的な光学的接合を用いてもよい。あるいは、裏面鏡601はキュベット603と一体形成されてもよい。
1. 最初に、裏面鏡601へ向かって伝搬し、裏面鏡601によって内部反射されて、
2. 次に、まずキュベット603を通過し、
3. その後、非球面補正板602を通過し、
4. 最後に、像平面605の近くに三つの異なる像を形成する。
1. 最初にスライド616と裏面鏡617を通って伝搬し、
2. 裏面鏡617によって内部反射してスライド616を通り、
3. 次に、補正板618を通り、
4. 最後に、補正板618より上に配置された像平面で像を形成する。
図15はシース液リザーバ702と、シース液リザーバ702からシース液を引く液体ポンプ701と、を含む本開示による流体サブシステム70を示している。液体ポンプ701は、ダイヤフラムポンプ、または蠕動ポンプ、またはピストンポンプ、または任意の種類の連続流体ポンプであってよい。液体ポンプ701の出口は、液体ポンプ701からシース液を受けるT字連結器703の入口に連結している。T字連結器703は、二つの出口を有しており、第1の出口が、液体ポンプ701からT字連結器703によって受けられたシース液の一部分をシース液リザーバ702に戻すために、バイパス導管710に連結される。液体ポンプ701からT字連結器703によって受けられたシース液の一部分をシース液リザーバ702に戻すことは、以下の二つの理由から有利である:
1. 図1に示したように、バイパス導管710が周囲の大気に対して開いたままであり、このことは、脈動を効果的に減衰させ、これによって、液体ポンプ701の動作に特有の脈動を大幅に低減させる。
2. 液体ポンプ701からT字連結器703によって受けられたシース液の一部分をシース液リザーバ702に戻すことも、液体ポンプ701のスループットを効果的に低減させ、これによって、フローサイトメータ40において比較的高い流量の低コストのポンプの使用が可能になる。
本開示の一態様による蠕動ポンプ80を図17に示す。ポンプは、弓形湾曲トラック808と、筐体809内で回転可能なロータ816に取り付けられた三つのローラ810、811および812と、筐体809の圧縮性チューブ807とローラ810、811および812との間に挟まれた圧縮性チューブ807と、を有する筐体809を含む。図18A〜18Dに概略的に示すように、蠕動ポンプ80のローラ810,811、および812はロータ816の周りで実質的に等しい角距離、離間距離、または間隔で互いから離間されている。分かりやすくするために、以下の説明においてロータ816は反時計回りに回転すると仮定するが、この説明は時計周りに回転するロータを有する蠕動ポンプにも等しく適用されることが理解されるべきである。筐体809の圧縮性チューブ807は、以下のいくつかの部分に分けることができる:
1. 圧縮を受けない、ポイント801とポイント806との間の開口部分と、
2. この部分の上をローラが転動する時に完全閉口状態まで連続的に圧縮される、ポイント801とポイント802との間のポンプ入口部分と、
3. ローラによって完全に閉口する、ポイント802とポイント803との間、および、ポイント804とポイント805との間、の二つのポンプ部分と、
4. ポイント803からポイント813までの凹み部分の拡大部を通ってローラが転動する時に、完全閉口状態から完全開口状態まで連続的に拡大する、ポイント803とポイント804との間の凹み部分と、
5. 次いで、ポイント813からポイント804までの、凹み部分の圧縮部を通ってローラが転動する時に、完全閉口状態まで、連続的に圧縮され、
6. ローラがこの部分を通って転動する時に、完全閉口状態から完全開口状態まで連続的に拡大する、ポイント805とポイント806との間の出口部分。
1. ポイント801での完全開口状態から、ポイント802での完全閉口状態まで、連続的に減少し、ポイント803まで閉口したままであり;
2. その後、ポイント813での完全開口状態まで連続的に再び拡大し;
3. その後、ポイント804での完全閉口状態まで連続的に減少し、ローラがポイント805に到達するまで閉口したままであり;
4. 最後に、ポイント806での完全開口状態まで連続的に再び拡大する。
はθに依存しない。総和項は、圧縮性チューブ819を部分的に圧縮する他の全ての下流のローラからの寄与を表す。ここで、ΔSを圧縮性チューブ819の圧縮による断面積変化とし、Lをその断面形状がチューブの圧縮の影響を受けるチューブの長さとする。よって、Lがチューブ圧縮δに比例し、ΔSがその2乗であるδ2に比例していることは当業者に明確である。これによって、ローラによるチューブの圧縮に起因する流体損失の体積ΔVは以下の式(3)で表される。
式中、Dは、圧縮性チューブの内径であり、Gは、図19、19Aおよび19Bに示された最小間隙であり、これは、図18A〜18Dにおいて破線の円と筐体809の固体圧縮性チューブ807との間の間隔によっても示されている。ここで、図20Aおよび20Bを参照するに、円座標系において、図20Aは、図18Aおよび18Bに示したポンプの状態に対応している。この期間中、ローラ810'の下流にローラは存在しないので、式(2)の総和項は消滅する。図20Bは、図18Cに示されたポンプの状態に対応している。ローラ12'によって塞がれ、ローラ810'と811'によって部分的に圧縮される。しかしながら、二つのローラ810'と811'によって引き起こされた体積変化は実質的に互いに打ち消し合う。これによって、式(2)の総和項は同様に消滅する。よって、蠕動ポンプ80の流量は、ローラの位置とは無関係に実質的に一定のままである。
に従う場合、図21に示したように、これらの二つの部分の全流体体積は実質的に一定のままである。蠕動ポンプ80において、ポンプ筐体809の形状はその中心線に対して対称形であり、これによって、ポンプ筐体809の入口半分は、図17に示したように、筐体809の出口半分の鏡像となる。よって、蠕動ポンプ80は、殆ど脈動のない反時計回りおよび時計回りの回転の両方において動作することができるが、本開示による脈動のない蠕動ポンプを実現するために対称性は必要とされないことは理解されよう。例えば、ポイント13とポイント3との間の部分における弓形圧縮性チューブ807の間隙G13,3、および、ポイント2とポイント1との間の部分における弓形圧縮性チューブ807の間隙G2,1が、以下の式(5):
に従う限り、本開示による蠕動ポンプは、ロータ816が時計回りに回転する際に殆ど脈動を示さない。
図25は、ジグザグ構成を使用した本開示の例示的な6ポート波長分割マルチプレクサのための光学レイトレースを示している。図25に示したように、ピンホールを通過する、または、図1に示した光ファイバ852などのマルチモード光ファイバの端面から放たれる蛍光は、位置901において分散オブジェクトまたは分散光源、即ち、WDM90の光入力を形成する。オブジェクトの大きさはピンホールの直径またはマルチモード光ファイバのコア径によって規定される。ピンホールまたはマルチモード光ファイバのコア径の実用的な大きさは、マイクロメートル単位で測定されるシングルモード光ファイバの直径とは対照的に、ミリメートル単位で測定されることに留意されたい。これによって、ビームサイズとその発散角との積として定義される蛍光光源のエタンデュ(etendue)は、光通信におけるその対応物よりも何百倍も大きい。エタンデュ保存定理(Julio Chaves, Introduction to Nonimaging Optics, CRC Press, 2008 [ISBN 978-1420054293])によれば、フラッシュ光からの光と同様に、このような分散光源からの光は、コリメートされた部分の直径が小さい必要がある場合は特に、非常に限定された距離の間でのみコリメートが保たれ得る。
フローサイトメトリ用途のためのLDベースの光学系の本開示の一態様を詳細に記載し、ストリームベースのフローサイトメトリ機器について同様に有利な態様も記載してきたが、添付の特許請求の範囲に記載される本開示の原理および概念から逸脱することなく、上記の教示を考慮して、記載された態様の数多くの変更および変形が可能であることは、当業者にとって明らかであろう。
Claims (26)
- フローサイトメータのための光学サブシステムであって、
光源からの光を受光するように配置されたコリメート光学素子であって、コリメートされたビームを投影するように構成されたコリメート光学素子;
該コリメート光学素子からの該コリメートされたビームの少なくとも一部を受光するように配置された光学中継素子であって、該コリメート光学素子から受光した該コリメートされたビームの該一部を反射し第1の像を生成するように構成された曲面鏡を含む、光学中継素子;
該光学中継素子によって反射されたコリメートされたビームの少なくとも一部を受光するように配置された第1の集束光学素子;および
第1の半導体検出器
を含み、該第1の集束光学素子が該光学中継素子から受光したコリメートされたビームの該一部を該第1の半導体検出器上に集束させるように構成された、
光学サブシステム。 - ピンホールを通過する光またはマルチモード光ファイバの端面から放たれる光を含む前記光源をさらに含む、請求項1記載の光学サブシステム。
- 前記第1の集束光学素子が、前記光学中継素子から受光した前記コリメートされたビームの一部を直径1mmより小さいサイズに集束させるように構成された、請求項2記載の光学サブシステム。
- 前記光源がオブジェクトを形成し、前記コリメート光学素子が該オブジェクトの拡大像を投影するように構成され、前記光学中継素子が、該コリメート光学素子と該コリメート光学素子によって投影された該拡大像との間の距離にほぼ等しい曲率半径を有している凹面鏡を含む、請求項2記載の光学サブシステム。
- 前記コリメート光学素子が色消し複レンズを含む、請求項1記載の光学サブシステム。
- 前記コリメート光学素子と前記光学中継素子との間に光路に沿って配置された第1の光学フィルタであって、前記コリメートされたビームを第1の枝路と第2の枝路に分離するように構成された第1の光学フィルタをさらに含む、請求項1記載の光学サブシステム。
- 前記コリメートされたビームが複数の波長の光を含み、前記第1の光学フィルタが該複数の波長の内の第1の波長域の光を反射し該コリメートされたビームの前記第1の枝路を形成するように構成され、前記第1の光学フィルタが該複数の波長の内の第2の波長域の光を通過させ該コリメートされたビームの前記第2の枝路を形成するように構成され、該第1の枝路が前記コリメート光学素子から投影され前記光学中継素子によって受光される該コリメートされたビームの一部を含む、請求項6記載の光学サブシステム。
- 第2の集束光学素子と第2の半導体検出器をさらに含み、該第2の集束光学素子が前記コリメートされたビームの前記第2の枝路を受光するように配置されかつ該コリメートされたビームの該第2の枝路を該第2の半導体検出器上に集束させるように構成された、請求項7記載の光学サブシステム。
- 前記光学中継素子によって反射されかつ前記第1の集束光学素子によって受光される、前記コリメートされたビームの一部の直径が、該コリメートされたビームの前記第2の枝路の直径と実質的に同じである、請求項8記載の光学サブシステム。
- 第2の光学フィルタであって、前記光学中継素子と前記第1の集束光学素子の間に光路に沿って配置され、前記コリメートされたビームの前記第1の枝路中の、前記第1の波長域の一部である第3の波長域の光を該第1の集束光学素子に通過させるように構成された、第2の光学フィルタをさらに含む、請求項8記載の光学サブシステム。
- 前記コリメートされたビームの多数の波長域の光に関して1mmより小さい直径を有する集束されたスポットを生成するようにカスケード配列された、光学中継素子、光学フィルタ、および集束光学素子の連続的な組み合わせをさらに含む、請求項10記載の光学サブシステム。
- 前記コリメート光学素子が、第2の像を生成するようにさらに構成され、前記第1の像が該第2の像の再結像である、請求項1記載の光学サブシステム。
- 前記第1の像が前記コリメート光学素子の像である、請求項1記載の光学サブシステム。
- フローサイトメータのための光学サブシステムであって、
光源からの光を受光するように配置されたコリメート光学素子であって、第1の像を含むコリメートされたビームを投影するように構成され、該コリメートされたビームがコリメートされた距離を有する、コリメート光学素子;
該コリメートされたビームを受光するように配置された光学中継素子であって、該コリメートされたビームの該コリメートされた距離を伸ばすよう構成された光学中継素子;
を含み、該光学中継素子が、第2の像を生成するように構成された曲面鏡または凹面ダイクロイックフィルタを含む、光学サブシステム。 - 第2の像と第1の像が実質的に同じサイズである、請求項14記載の光学サブシステム。
- 前記コリメート光学素子から前記第1の像へのコリメートされたビームが前記光学中継素子から前記第2の像への前記コリメートされたビームと実質的に同じ直径を有する、請求項14記載の光学サブシステム。
- 前記伸ばされたコリメートされた距離で前記光学中継素子からの前記コリメートされたビームを受光するように配置された第1の集束光学素子であって、該伸ばされたコリメートされたビームを第1の半導体検出器上に集束させるように構成された、該第1の集束光学素子をさらに含む、請求項14記載の光学サブシステム。
- 前記コリメート光学素子と前記光学中継素子との間に光路に沿って配置された光学フィルタであって、前記コリメートされたビームを第1の枝路と第2の枝路に分割し、該第1の枝路と該第2の枝路が異なる色の光を含み、該光学中継素子が該第1の枝路を受けるように配置された、光学フィルタ;および
該第2の枝路を受けるように配置された、第2の集束光学素子であって、該第2の枝路を第2の半導体検出器に集束させるように構成された、第2の集束光学素子
をさらに含む、請求項17記載の光学サブシステム。 - 前記コリメート光学素子から前記光学中継素子への前記コリメートされたビームの光路の長さが、該光学中継素子から前記第1の集束光学素子への前記コリメートされたビームの光路の長さと実質的に同じである、請求項17記載の光学サブシステム。
- フローサイトメータのための光学サブシステムであって、
光源からの光を受光するように配置されたコリメート光学素子であって、第1の像を生成するように構成されたコリメート光学素子;および
該第1の像の近傍に配置された光学中継素子であって、前記コリメート光学素子からの光を受光し、第2の像を投影するように構成された光学中継素子
を含み、該第1の像のサイズが該第2の像のサイズと実質的に同じあり、かつ該光学中継素子が曲面鏡または凹面ダイクロイックフィルタを含む、光学サブシステム。 - 前記コリメート光学素子から前記第1の像までの光学距離が前記光学中継素子から前記第2の像までの光学距離と実質的に同じである、請求項20記載の光学サブシステム。
- オブジェクトを形成する分散光源を含む光源であって、前記第1の像が該オブジェクトの拡大像である、光源をさらに含む、請求項20記載の光学サブシステム。
- 前記光源がピンホールを通過する光またはマルチモード光ファイバの端面から放れる光を含む、請求項22記載の光学サブシステム。
- 前記コリメート光学素子が、前記第1の像と平行の平面内の断面によって規定される有効サイズを有し、前記第1の像のサイズが前記コリメート光学素子の有効サイズと実質的に同じ大きさである、請求項22記載の光学サブシステム。
- 前記第1の像が前記オブジェクトのサイズの約10倍より小さい、請求項22記載の光学サブシステム。
- 前記第2の像の近傍に配置された第1の集束光学素子であって、前記光学中継素子からの光を第1の半導体検出器へ前記光源の前記オブジェクトより小さいサイズに集束させるように構成された、第1の集束光学素子をさらに含む、請求項22記載の光学サブシステム。
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