JP6774925B2 - 性別に基づく疾病の識別・評価・予防及び治療を含む、肺病の識別・評価・予防及び治療のための方法並びにそのキット - Google Patents
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Description
[001]本発明は、バイオマーカーを使用する、肺疾患の検出、識別、評価、予防、診断
、及び治療並びにそのキットに関する。更に具体的には、本発明は、特異的バイオマーカーの発現レベルを測定し、そして定量することによる非小細胞肺癌及び反応性気道疾患の診断に関する。本発明は、更に、ヒトの血清又は他の生物学的流体中に存在するバイオマーカーの識別にも関し、これは、正常な集団中に見出されるものと異なったレベルで発現することが見いだされた場合、ヒトの肺組織及びヒトの気道系に関連する病態の指標である。このような病態に伴うバイオマーカーを識別し、これらのバイオマーカーの発現レベルを定量し、そして発現レベルを正常なヒトの血清中に存在することが一般的に予測されるレベルと比較することによって、簡単な血液検査によってその進行の初期において病態の存在を検出し、そして病態の進行を特徴づけし、そして同様に病態間区別することが可能である。
[002]喘息及び肺癌のような呼吸器系の病態は、数百万人のアメリカ人に影響している
。事実、米国肺協会(登録商標)は、殆ど2千万人のアメリカ人が喘息に罹っていることを報告している。米国癌協会は、2007年単年で229,400人の新しい呼吸器系の癌の事例及び164,840人の呼吸器系の癌による死亡を推定した。癌がまだ局所的である間に検出された全ての癌の事例の5年間生存率は46%であるが、肺癌患者の5年間生存率は僅か13%である。それに対応して、肺癌の16%のみが疾病が広がる前に発見されている。肺癌は、一般的に癌細胞の病態に基づいて二つの主要な型に分類される。それぞれの型は、癌性となるために形質転換される細胞の型によって命名される。小細胞肺癌は、ヒトの肺組織の小細胞に由来し、一方非小細胞肺癌は、一般的に小細胞型ではない全ての肺癌を包含する。非小細胞肺癌は、治療が全ての非小細胞型のために一般的に同一であるために、一緒に分類される。更に、非小細胞肺癌、全体として、NSCLCは、全ての肺癌の約75%を構成する。
という事実である。肺癌を診断する、又はヒトにおけるその存在を識別する現時点の方法は、腫瘍の存在又は非存在を物理的に決定するための、肺のX−線の撮影、コンピューター化断層撮影(CT)走査及び同様な試験に制限される。従って、肺癌の診断は、しばしば有意な時間存在する症状に応じてのみ、そして疾病が物理的に検出可能な集団を生じるために十分に長くヒト中に存在した後に行われている。
部絞扼感のような長期の症状の提示後に行われる。喘息を検出する現時点の方法は、典型的には、肺活量測定又は負荷試験のような肺の機能試験に限定される。更に、これらの試験は、しばしば他の病態又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支炎、肺炎、及び鬱血性心不全のような反応性気道疾患を除外するための多くの他の試験と共に行うように医師によって指示される。
技術において存在しない。更に、特定の肺組織の病態の存在を示すことが可能である今日使用可能な血液試験は存在しない。従って、肺癌の存在をその疾病の進行の初期に決定す
るための方法を開発することが好ましい。喘息及び非小細胞肺癌を診断し、そしてこれらを互いに、そして感染のような他の肺疾患と、症状の初期の出現において区別するための方法を開発することも同様に好ましい。発現の相対的強度が変化した場合、非小細胞肺癌及び/又は反応性気道疾患の存在の指標であるヒトの血液中に存在する特異的タンパク質を識別することが更に好ましい。
理学的状態を特徴づけるために有用である多くのバイオマーカーを識別する。これらのバイオマーカーは、表1から23において示される。
て測定された場合に、正常な個体におけるレベルと異なっていることが見いだされたバイオマーカーを記載する。表1Bは、その発現レベルが、非小細胞肺癌又は反応性気道疾患のいずれかを持つ個体において測定された場合に、正常な個体におけるレベルと異なり、そして非小細胞肺癌及び反応性気道疾患の間に異なった発現レベルを示すことが見いだされたバイオマーカーを記載する。表1Cは、その発現が、非小細胞肺癌又は反応性気道疾患を持つ個体において測定された場合に、正常な個体におけるレベルと異なっていることが見いだされたバイオマーカーを記載する。
常な個体におけるレベルと異なっていることが見いだされたバイオマーカーを記載する。表3は、その発現が、非小細胞肺癌を持つ個体において測定された場合に、正常な個体におけるレベルと異なっていることが見いだされたバイオマーカーを記載する。表4は、その発現レベルが、非小細胞肺癌及び反応性気道疾患を持つ個体間で測定された場合に異なっていることが見いだされたバイオマーカーを記載する。
測定された場合に、正常な男性におけるレベルと異なっていることが見いだされたバイオマーカーを記載する。表5Bは、その発現レベルが、非小細胞肺癌又は反応性気道疾患のいずれかを持つ男性において測定された場合に、正常な男性におけるレベルと異なり、そして非小細胞肺癌及び反応性気道疾患の間に異なった発現レベルを示すことが見いだされたバイオマーカーを記載する。表5Cは、その発現が、非小細胞肺癌又は反応性気道疾患を持つ男性において測定された場合に、正常な男性におけるレベルと異なっていることが見いだされたバイオマーカーを記載する。
常な男性におけるレベルと異なっていることが見いだされたバイオマーカーを記載する。表7は、その発現が、非小細胞肺癌を持つ男性において測定された場合に、正常な男性におけるレベルと異なっていることが見いだされたバイオマーカーを記載する。表8は、その発現レベルが、非小細胞肺癌及び反応性気道疾患を持つ男性間で異なっていることが見いだされたバイオマーカーを記載する。
測定された場合に、正常な女性におけるレベルと異なっていることが見いだされたバイオマーカーを記載する。表9Bは、その発現レベルが、非小細胞肺癌又は反応性気道疾患のいずれかを持つ女性において測定された場合に、正常な女性におけるレベルと異なり、そして非小細胞肺癌及び反応性気道疾患の間に異なった発現レベルを示すことが見いだされたバイオマーカーを記載する。表9Cは、その発現が、非小細胞肺癌又は反応性気道疾患を持つ女性において測定された場合に、正常な女性におけるレベルと異なっていることが
見いだされたバイオマーカーを記載する。
正常な女性におけるレベルと異なっていることが見いだされたバイオマーカーを記載する。表11は、その発現が、非小細胞肺癌を持つ女性において測定された場合に、正常な女性におけるレベルと異なっていることが見いだされたバイオマーカーを記載する。表12は、その発現レベルが、非小細胞肺癌及び反応性気道疾患を持つ女性間で異なっていることが見いだされたバイオマーカーを記載する。
るバイオマーカーを記載する。表13Bは、その発現が、男性及び女性の反応性気道疾患の集団間で有意に異ならないバイオマーカーを記載する。表14Aは、その発現が、男性及び女性の非小細胞肺癌の集団間で有意に異なるバイオマーカーを記載する。表14Bは、その発現が、男性及び女性の非小細胞肺癌の集団間で有意に異ならないバイオマーカーを記載する。表15Aは、正常な集団に対する蛍光強度の相対的標準偏差によって順位づけされたバイオマーカーを記載する。表15Bは、正常な女性の集団に対する蛍光強度の相対的標準偏差によって順位づけされたバイオマーカーを記載する。表15Cは、正常な男性の集団に対する蛍光強度の相対的標準偏差によって順位づけされたバイオマーカーを記載する。
て測定した場合に、正常な男性におけるレベルと異なっていることが見いだされたバイオマーカーを記載する。表16Bは、その発現レベルが、正常な男性におけるレベルと、非小細胞肺癌又は反応性気道疾患のいずれかを持つ男性において測定された場合に異なり、そして非小細胞肺癌及び反応性気道疾患の間に異なった発現レベルを示すことが見いだされたバイオマーカーを記載する。表16Cは、その発現が、非小細胞肺癌及び反応性気道疾患を持つ男性において測定された場合に、正常な男性におけるレベルと異なっていることが見いだされたバイオマーカーを記載する。
正常な男性におけるレベルと異なっていることが見いだされたバイオマーカーを記載する。表18は、その発現が、非小細胞肺癌を持つ男性において測定された場合に、正常な男性におけるレベルと異なっていることが見いだされたバイオマーカーを記載する。表19は、その発現レベルが、非小細胞肺癌及び反応性気道疾患を持つ男性間で異なっていることが見いだされたバイオマーカーを記載する。
て測定された場合に、正常な女性におけるレベルと異なっていることが見いだされたバイオマーカーを記載する。表20Bは、その発現レベルが、非小細胞肺癌又は反応性気道疾患のいずれかを持つ女性において測定された場合に、正常な女性における発現レベルと異なり、そして非小細胞肺癌及び反応性気道疾患の間に異なった発現レベルを示すことが見いだされたバイオマーカーを記載する。表20Cは、その発現が、非小細胞肺癌及び反応性気道疾患を持つ女性において測定された場合に、正常な女性における発現レベルと異なっていることが見いだされたバイオマーカーを記載する。
正常な女性におけるレベルと異なっていることが見いだされたバイオマーカーを記載する。表22は、その発現が、非小細胞肺癌を持つ女性において測定された場合に、正常な女性におけるレベルと異なっていることが見いだされたバイオマーカーを記載する。表23は、その発現レベルが、非小細胞肺癌及び反応性気道疾患を持つ女性間で異なっているこ
とが見いだされたバイオマーカーを記載する。
3の有意性は、クラスカル−ウォリス法を使用して決定した。
[019]配列番号1−17を含んでなるポリペプチドは、その発現が一つ又はそれより多
い疾病により変化することが見いだされた更なるバイオマーカーである。
法を提供する。
[021]本発明は、被験者の生理学的試料における、表1−12又は16−23の任意の
数からの少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度を決定することを含んでなる、被験者における生理学的特徴づけの方法を提供し、ここにおいて、前記の少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度は、非小細胞肺癌又は反応性気道疾患のような肺疾患の指標であるか、或いは非小細胞肺癌又は反応性気道疾患のような肺疾患を識別することを補助することができる。本発明は、更に被験者の生理学的試料中の、表1−12又は16−23にも表れる、表13B、14B、又は15Bからの少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度を決定することを含んでなる、被験者における生理学的特徴づけの方法を提供し、好ましくは、バイオマーカーは、表1−12又は16−23の番号1−10のバイオマーカーの少なくとも一つであり、ここにおいて、前記の少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度は、非小細胞肺癌又は反応性気道疾患のような肺疾患の指標である。別に又は更に、これらのバイオマーカーの一次相互作用物質の発現の程度を決定することができる。
を含んでなる被験者における生理学的特徴づけの方法を提供し、ここにおいて、配列番号12の発現の程度は、非小細胞肺癌又は反応性気道疾患のような肺疾患の指標である。
る少なくとも一つのポリペプチドの発現を程度を決定し、そしていずれもの数の表1−12又は表16−23からの少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度を決定することを含んでなる被験者における生理学的特徴づけの方法を提供し、ここにおいて、前記少なくとも一つのポリペプチド及び前記いずれもの数の表1−12又は表16−23からの少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度は、非小細胞肺癌又は反応性気道疾患のような肺疾患の指標である。
らの少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度を決定することを含んでなる、被験者における反応性気道疾患を診断する方法を提供し、ここにおいて、前記少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度は、反応性気道疾患の指標である。
からの少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度を決定することを含んでなる、被験者における非小細胞肺癌を診断する方法を提供し、ここにおいて、前記少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度は、非小細胞肺癌の存在又は発症の指標である。
験者の生理学的試料中の表4、表8、表12、表19、又は表23からの少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度を決定することを含んでなる、非小細胞肺癌又は反応性気道疾患の危険性がある被験者の可能性を区別することを援助するための診断法を提供し、ここにおいて、表4、表8、表12、表19、又は表23からの少なくとも一つのバイオ
マーカーの発現の程度は、前記被験者が非小細胞肺癌又は反応性気道疾患の危険性にある可能性を区別することを援助する。
バイオマーカーの発現の程度を決定することを含んでなる、治療的介入に被験者が反応するものである可能性を予測するための方法を提供し、ここにおいて、前記少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度は、前記治療的介入に対する被験者の反応を予測することを援助する。
つのバイオマーカーの一回目の発現の程度、前記最初の決定後の時間における被験者の生理学的試料中の前記の少なくとも一つのバイオマーカーの二回目の発現の程度を決定し、そして前記一回目の発現の程度及び二回目の発現の程度を比較することを含んでなる、被験者をモニターする方法を提供する。
し、前記の少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度を決定するための手段を選択し、そして前記発現の程度を決定するための手段を含んでなるキットを設計することを含んでなる、キットを設計する方法を提供する。
し、前記の少なくとも一つのバイオマーカーを検出するための検出剤を選択し、そして前記少なくとも一つのバイオマーカーを検出するための検出剤を含んでなるキットを設計することを含んでなる、キットを設計する方法を提供する。
でなるキットを提供する。
[032]本発明は、更に配列番号12からなる群から選択される少なくとも一つのポリペ
プチドの発現の程度を決定するための手段を含んでなるキットを提供する。
プチドを検出するための検出剤を含んでなるキットを提供する。
[034]本発明は、更に(a)配列番号1−17からなる群から選択される少なくとも一
つのポリペプチドの発現の程度を決定するための手段、及び(b)いずれもの表1−12又は表16−23からの少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度を決定するための手段を含んでなるキットを提供する。
つのポリペプチドを検出するための検出剤、及び(b)いずれもの表1−12又は表16−23からの少なくとも一つのバイオマーカーを検出するための検出剤を含んでなるキットを提供する。
有するキットを提供する。
を含む、バイオマーカーを使用する肺疾患の検出、識別、評価、予防、診断、及び治療の各種の方法に関する。これらの方法は、それに対する変化した発現が、非小細胞肺癌及び/又は反応性気道疾患(例えば、喘息、慢性閉塞性肺炎、等)の指標である特異的バイオマーカーの発現の程度を決定することを含む。本発明は、更にこれらのバイオマーカーを検出するための検出剤、又はこれらのバイオマーカーの発現の程度を決定するための手段を含んでなる各種のキットを提供する。
[070]本明細書中で使用される場合、“バイオマーカー”又は“マーカー”は、生物学
的系の生理学的状態の特徴的指標として客観的に測定される生物学的分子である。本開示の目的のために、生物学的分子は、イオン、小分子、ペプチド、タンパク質、翻訳後修飾を保有するペプチド及びタンパク質、ヌクレオシド、ヌクレオチド並びにRNA及びDNAを含むポリヌクレオチド、糖タンパク質、リポタンパク質、並びにこれらの種類の分子の各種の共有結合及び非共有結合の修飾を含む。生物学的分子は、生物学的系の機能に自然な、特徴的な及び/又は必須ないずれものこれらの実体を含む。バイオマーカーの殆どは、ポリペプチドであるが、これらは、更にmRNA又はポリペプチドとして発現される遺伝子産物の翻訳前の形態である修飾されたmRNAであることができるか、或いはこれらは、ポリペプチドの翻訳後修飾を含むことができる。
かし好ましくは、例えばヒトのような哺乳動物である。多くの態様において、被験者は、肺疾患を有する、又はそれを有する危険性があるヒトの患者であるものである。
試料を含む。生物学的流体は、全血、血液血漿、血液血清、痰、尿、汗、リンパ液、及び肺胞洗浄液を含む。組織の試料は、固形肺組織又は他の固形組織からの生検、リンパ節の生検組織、転移巣の生検を含む。生理学的試料を得る方法は公知である。
は大分子、放射線照射、外科手術、又はこれらのいずれもの組合せのような治療剤の投与を含む。
カーを特異的に検出する試薬及び系を含む。検出剤は、抗体、核酸プローブ、アプタマー、レクチン、或いは特定のマーカー又は複数のマーカーに対して、対象の試料中にある特定のマーカー及び他のマーカー間を弁別するために十分な特異的親和性を有する他の試薬のような試薬、並びに先に記載したような結合又は他の方法による不動化されたリガンドを使用するセンサーを含むセンサーのような系を含む。
[075]本発明のバイオマーカーは、二つの方法を使用して識別された。第1に、非小細
胞肺癌及び/又は喘息の指標であるバイオマーカーの識別は、それぞれの病態を持つと診断された集団からの患者の血漿中の59種の選択されたバイオマーカーの測定された発現レベルを、医師によって確認されたように、病態を持つと診断されていない集団と比較することによって行われた。この方法は、実施例1−3中に詳述される。
び/又は喘息の指標であるタンパク質の識別は、異なった生理学的状態の患者から得られた試料のトリプシンペプチド消化物の質量スペクトルのデータを比較することによって行われた。特に、データは、時間を超えて発現した断片を含有するペプチド及びタンパク質の、偽性の又はプロトン化された分子イオンのシグナルの強度の一次元のグラフ化された指示として表されるペプチド断片の質量であった。数千のタンパク質の発現レベルを比較し、17種のタンパク質の識別を得て、これを、いずれもの診断された肺組織の病態を有しない個体の集団、医師によって診断されたように喘息を有する個体の集団、及び医師によって診断されたように非小細胞肺癌を有する個体の集団間で有意に異なった強度で発現した。この方法は、実施例6及び7中に詳述される。
[077]生命を維持するために必要な多数の細胞及び生命体の生理学的機能を促進及び制
御するために、生物学的分子は、互いに相互作用しなければならない。これらの相互作用は、通信の一種と考えることができる。この通信において、各種の生物学的分子は、メッセージと考えることができる。そのシグナル伝達機能の一部として、これらの分子は、他の種類の生物学的分子を含む広範囲の標的と必然的に相互作用する。
分子内相互作用のもう一つの種類は、補助因子の酵素への結合である。これらの分子内相互作用は、シグナル伝達分子のネットワークを形成し、これは一緒に作業して、細胞及び有機体の必須の生命機能を行い、そして制御する。本発明の特定のバイオマーカーは、他のバイオマーカーに生理学的に結合し、そのレベルは、特定のバイオマーカーのレベルと調和した様式で増加又は減少する。これらの他のバイオマーカーは、本発明の特定のバイ
オマーカーに関して“一次相互作用物質”と呼ばれる。
ある。例えば、薬物モルヒネは、オピエート受容体と直接相互作用して、最終的に疼痛の感覚の消失をもたらす。従って、オピエート受容体は“一次相互作用物質”の定義下の一次相互作用物質である。一次相互作用物質は、これらが相互作用する通信経路における前記のバイオマーカーの上流及び下流の両方の直接の近隣物を含む。これらの実体は、タンパク質、核酸及び小分子を包含し、これらは、制約されるものではないが、直接(又は間接)制御、発現、化学反応、分子合成、結合、プロモーター結合、タンパク質修飾及び分子運搬を含む関係によって接続されていることができる。そのレベルが調和されているバイオマーカーの群は、当業者並びに生理学及び細胞生物学の知識のある者にとって公知である。実際に、特定のバイオマーカーに対する一次相互作用物質は、当技術において既知であり、そして各種のデータベース及びARIADNE PATHWAY STUDIO,ExPASY Proteomics Server Qlucore Omics Explorer,Protein Prospector,PQuad,ChEMBL、等のような入手可能な生物情報学のソフトウェアを使用して見出すことができる(例えば、ARIADNE PATHWAY STUDIO,Ariadne,Inc.,<www.ariadne.genomics.com>又はChEMBL Database,European Bioinformatics Institute,European Molecular Biology Laboratory,<www.ebi.ac.uk>を参照されたい)。
イオマーカーと調和する一次相互作用物質のレベルも更に異常である。従って、特定のバイオマーカーのレベルが異常であることの決定は、それと調和する一次相互作用物質のレベルを測定することによって達成することができる。当業者は、もちろん特定のバイオマーカーの代わりに、又はそれに加えて使用された一次相互作用物質のレベルが、特定のバイオマーカーの挙動と一致して、規定された、そして再現可能な方法で変化するものであることを確認するものである。
カーと共に行われる方法を、別の方法として、その特定のバイオマーカーの一次相互作用物質と共に行うことができることを提供する。例えば、本発明は、HGFの発現の程度を決定することを含んでなる、生理学的特徴づけの方法を提供する。同様に、本発明は、更にHGFの一次相互作用物質の発現の程度を決定することを含んでなる、生理学的特徴づけの方法を提供する。HGFの一次相互作用物質は、制約されるものではないが、実施例12において規定されるものを含む。
[082]表1Aは、その発現レベルが、AST対NO集団、LC対NO集団及びAST対
LC集団間の少なくとも一つで、有意な又は僅かに有意な差を有するバイオマーカーを記載する。
対LC集団間の少なくとも一つで、有意な差を有するバイオマーカーを記載する。有意性は、実施例1−3に示すように、スチューデントt検定を使用して決定した。僅かに有意なバイオマーカーは含んでいない。マーカーは、蛍光強度の差の大きさに基づく降順で記載されている。
とも一つで、有意な又は僅かに有意な差を有するバイオマーカーを記載する。有意性は、実施例1−3に示すように、スチューデントt検定を使用して決定した。マーカーは、蛍光強度の差の大きさに基づく降順で記載されている。
有するバイオマーカーを記載する。有意性は、実施例1−3に示すように、スチューデントtを使用して決定した。マーカーは、蛍光強度の差の大きさに基づく降順で記載されている。
するバイオマーカーを記載する。有意性は、実施例1−3に示すように、スチューデントt検定を使用して決定した。マーカーは、蛍光強度の差の大きさに基づく降順で記載されている。
有するバイオマーカーを記載する。有意性は、実施例1−3に示すように、スチューデントt検定を使用して決定した。マーカーは、蛍光強度の差の大きさに基づく降順で記載されている。
集団、及びAST対LCの男性の集団間の少なくとも一つで、有意な又は僅かに有意な差を有するバイオマーカーを記載する。有意性は、実施例1−3に示すように、スチューデントt検定を使用して決定した。マーカーは、蛍光強度の差の大きさに基づく降順で記載されている。
集団、及びAST対LCの男性の集団間の少なくとも一つで、有意な差を有するバイオマーカーを記載する。有意性は、実施例1−3に示すように、スチューデントt検定を使用して決定した。僅かに有意なバイオマーカーは含んでいない。マーカーは、蛍光強度の差の大きさに基づく降順で記載されている。
の集団間の少なくとも一つで、有意な又は僅かに有意な差を有するバイオマーカーを記載する。有意性は、実施例1−3に示すように、スチューデントt検定を使用して決定した。マーカーは、蛍光強度の差の大きさに基づく降順で記載されている。
意な差を有するバイオマーカーを記載する。有意性は、実施例1−3に示すように、スチューデントt検定を使用して決定した。マーカーは、蛍光強度の差の大きさに基づく降順で記載されている。
な差を有するバイオマーカーを記載する。有意性は、実施例1−3に示すように、スチューデントt検定を使用して決定した。マーカーは、蛍光強度の差の大きさに基づく降順で記載されている。
意な差を有するバイオマーカーを記載する。有意性は、実施例1−3に示すように、スチューデントt検定を使用して決定した。マーカーは、蛍光強度の差の大きさに基づく降順で記載されている。
集団、及びAST対LCの女性の集団間の少なくとも一つで、有意な又は僅かに有意な差を有するバイオマーカーを記載する。有意性は、実施例1−3に示すように、スチューデントt検定を使用して決定した。マーカーは、蛍光強度の有意性及び差の大きさに基づく降順で記載されている。
集団、及びAST対LCの女性の集団間で、有意な差を有するバイオマーカーを記載する。有意性は、実施例1−3に示すように、スチューデントt検定を使用して決定した。僅かに有意なバイオマーカーは含んでいない。マーカーは、蛍光強度の差の大きさに基づく降順で記載されている。
の集団間で、有意な又は僅かに有意な差を有するバイオマーカーを記載する。有意性は、実施例1−3に示すように、スチューデントt検定を使用して決定した。マーカーは、蛍光強度の差の大きさに基づく降順で記載されている。
有意な差を有するバイオマーカーを記載する。有意性は、実施例1−3に示すように、スチューデントt検定を使用して決定した。マーカーは、蛍光強度の差の大きさに基づく降順で記載されている。
意な差を有するバイオマーカーを記載する。有意性は、実施例1−3に示すように、スチューデントt検定を使用して決定した。マーカーは、蛍光強度の差の大きさに基づく降順で記載されている。
有意な差を有するバイオマーカーを記載する。有意性は、実施例1−3に示すように、スチューデントt検定を使用して決定した。マーカーは、蛍光強度の差の大きさに基づく降順で記載されている。
[0119]発現の程度は、典型的にはタンパク質又はペプチドである発現産物の定量的測定に、一般的に関係する。本発明は、RNA(翻訳前)又はタンパク質レベル(翻訳後修飾を含む)における発現の程度を決定することを意図する。特に、本発明は、転写、翻訳、翻訳後修飾のレベル、或いはタンパク質の分解の程度又は度合における増加若しくは減少が反映されるバイオマーカーの濃度の変化を決定することを意図し、ここで、これらの変化は、特定の疾病状態又は疾病の進行に伴う。
て決定された値の正常な範囲として記載する。従って、当業者は、特定のバイオマーカーの正常なレベルを必然的に熟知し、そしてそのバイオマーカーのレベルが正常なレベル又は範囲の範囲外であるか否かを決定することができるものである。
[0127]当業者は、本発明において使用するための適当な抗体を容易に選択することが可能であるものである。選択された抗体は、好ましくは対象の抗原に対して選択性であり、前記抗原に対する高い結合特異性を保有し、そして他の抗原と最小の交差反応性を有する。対象の抗原に結合する抗体の能力は、例えば、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、流動細胞計測法、及び免疫組織化学法のような既知の方法によって決定することができる。好ましくは、抗体が結合する対象の抗原は、健康な患者から採取された細胞又は生物学的試料とは対照的に、疾病の患者から採取された細胞又は生物学的試料中に異なって存在する。異なった集団中の抗原の異なった存在は、対象のそれぞれの集団(例えば、疾病
の集団対健康な集団)から採取された試料に対する抗体の結合を比較することによって決定することができる。例えば、実施例1−4を参照されたい;更に図1−8も参照されたい。例えば、非癌細胞より癌細胞中で高いレベルで発現する対象の抗原を決定することができる。例えば、実施例1−4を参照されたい;更に図1−8も参照されたい。更に、抗体は、対象の抗体に対する相対的に高い結合特異性を有していなければならない。抗体の結合特異性は、免疫沈澱法のような既知の方法によって、或いは放射免疫アッセイ(RIA)又はELISAのようなin vitroの結合アッセイによって決定することができる。高い結合特異性及び最小の交差反応性を持つ対象の抗原を結合する能力のある抗体を選択する方法の開示は、例えば、米国特許第7,288,249号中に提供され、これは、参考文献としてその全てが本明細書中に援用される。
の組合せが適用可能であることは理解されるものである。例えば、一つの態様において、この方法は、第1の表の1−20番(又は20個より少ない場合、記載の最大)からの複数のバイオマーカーのいずれもの組合せ、第2の表からの1−20番(又は20個より少ない場合、記載の最大)からの複数のバイオマーカーのいずれもの組合せ、及び第3の表の1−20番(又は20個より少ない場合、記載の最大)からの複数のバイオマーカーのいずれもの組合せ、好ましくはそれぞれの表からの1−10番のバイオマーカーからの複数のバイオマーカーの組合せ、更に好ましくはそれぞれの表からの1−8番のバイオマーカーからの複数のバイオマーカーの組合せ、なお更に好ましくはそれぞれの表からの1−6番のバイオマーカーからの複数のバイオマーカーの組合せ、そして最も好ましくはそれぞれの表からの1−4番のバイオマーカーからの複数のバイオマーカーの組合せの発現の程度を決定することを含んでなる。好ましいモードにおいて、この方法は、第1の表の1−6、1−8、1−10、1−15、又は1−20番のバイオマーカーから選択される三つのバイオマーカーのいずれもの特定の部分集合、第2の表の1−6、1−8、1−10、1−15、又は1−20番のバイオマーカーから選択される三つのバイオマーカーのいずれもの特定の部分集合、及び第3の表の1−6、1−8、1−10、1−15、又は1−20番のバイオマーカーから選択される三つのバイオマーカーのいずれもの特定の部分集合の発現の程度を決定することを含んでなる。別の方法として、この方法は、第1の表の1−8、1−10、1−15、又は1−20番のバイオマーカーから選択される4、5、6、又は7個のバイオマーカーのいずれもの特定の部分集合、第2の表の1−8、1−10、1−15、又は1−20番のバイオマーカーから選択される4、5、6、又は7個のバイオマーカーのいずれもの特定の部分集合、及び第3の表の1−8、1−10、1−15、又は1−20番のバイオマーカーから選択される4、5、6、又は7個のバイオマーカーのいずれもの特定の部分集合の発現の程度を決定することを含んでなる。別の方法として、この方法は、第1の表の1−15、又は1−20番のバイオマーカーから選択される8、9、10、11、12又は13個のバイオマーカーのいずれもの特定の部分集合、第2の表の1−15、又は1−20番のバイオマーカーから選択される8、9、10、11、12又は13個のバイオマーカーのいずれもの特定の部分集合、及び第3の表の1−15、又は1−20番のバイオマーカーから選択される8、9、10、11、12又は13個のバイオマーカーのいずれもの特定の部分集合の発現の程度を決定することを含んでなる。もちろん、当業者は、対象の疾病に伴うか否かを問わず、他のバイオマーカーの発現の程度を同時に決定することが、本発明の意図の範囲内であることを認識するものである。
[0135]診断又は予測アッセイにおいて使用するためのバイオマーカーの選択は、特定のバイオマーカー及びその一次相互作用物質間の既知の関係を使用して容易にすることができる。本発明人等によって識別された全ての、でなければ、多くのバイオマーカー(表1−23参照)は、細胞又は生命体の各種の通信経路に関与する。通信経路の一つの構成要素の正常からの逸脱は、通信経路の他のメンバー中の関連する逸脱によって伴われることが予想される。当業者は、各種のデータベース及び入手可能な生物情報学のソフトウェア(例えば、ARIADNE PATHWAY STUDIO,Ariadne,Inc.,<www.ariadne.genomics.com> 又はChEMBL Database,European Bioinformatics Institute,European Molecular Biology Laboratory,<w
ww.ebi.ac.uk>を参照)を使用して通信経路のメンバーを容易に連結することができる。複数のバイオマーカーが複数のもの中の他のものと同じ通信経路にはない幾つかのバイオマーカーを含む、複数のバイオマーカーのレベルが異常であるか否かを決定することに基づく診断法は、バイオマーカーのレベルを測定することによって収集された情報を最大化する可能性がある。
[0138]本発明は、以下に記載されるように各種の集団中の個体の生理学的特徴づけのための方法に関する。本明細書中で使用する場合、本発明の方法による生理学的特徴づけの方法は、特定の疾病を診断する方法、個体が治療的介入に反応するものである可能性を予測する方法、治療的介入に対する個体の反応をモニターする方法、個体が個々の疾病の危険性があるか否かを決定する方法、特定の疾病に対する危険性の程度を決定するための方法、患者の疾病の重度の程度を分類する方法、及び共通な幾つかの症状を有する疾病間を区別するための方法を含む。一般的に、これらの方法は、先に記載したような特定のバイオマーカーの発現の程度を決定することに依存する。
[0139]本発明は、被験者の生理学的特徴づけの方法を提供する。一つの態様において、本発明は、被験者の生理学的試料中の表1Aからの少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度を決定することを含んでなる被験者の生理学的特徴づけの方法を提供し、ここで、少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度は、反応性気道疾患又は非小細胞肺癌のような肺疾患の指標であるか、或いは反応性気道疾患及び小細胞肺癌間を弁別することを援助する。もう一つの態様において、この方法は、表1Bからの少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度を決定することを含んでなり、ここで、少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度は、反応性気道疾患又は非小細胞肺癌のような肺疾患の指標であるか、或いは反応性気道疾患及び小細胞肺癌間を弁別することを援助する。もう一つの態様において、この方法は、表1Cからの少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度を決定することを含んでなり、ここで、少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度は、反応性気道疾患又は非小細胞肺癌のような肺疾患の指標であるか、或いは反応性気道疾患及び小細胞肺癌間を弁別することを援助する。
で計算されるようなスチューデントt値に基づく誤ったパターンの分類の低い確率に基づいて選択される。もう一つの好ましい態様において、表1Aからのバイオマーカーの発現のパターンは、被験者が特定の疾病又は症状を有するか、又は有することができる可能性の増加に相関する。更に好ましい態様において、被験者中の表1Aからの複数のバイオマーカーの発現の程度を決定する方法は、被験者が、非小細胞肺癌又は反応性気道疾患(例えば、喘息)のような肺疾患を発症するか、有するか又は有することができる可能性の増加を検出する。発現のパターンは、パターン認識に対して当技術において既知のいずれもの技術によって特徴づけすることができる。複数のバイオマーカーは、表1Aに関して先に記載したバイオマーカーのいずれもの組合せを含んでなることができる。
[0146]本発明は、男性の被験者における生理学的特徴づけの方法を提供する。一つの態様において、本発明は、前記男性の被験者から試料を得て、そして男性の被験者の生理学
的試料中の表5A又は16Aからの少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度を決定することを含んでなる男性の被験者の生理学的特徴づけの方法を提供し、ここで、少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度は、反応性気道疾患又は非小細胞肺癌のような肺疾患の指標であるか、或いは反応性気道疾患及び小細胞肺癌間を弁別することを援助する。もう一つの態様において、この方法は、表5B又は16Bからの少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度を決定することを含んでなり、ここで、少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度は、反応性気道疾患又は非小細胞肺癌の指標であるか、或いは反応性気道疾患及び小細胞肺癌間を弁別することを援助する。もう一つの態様において、この方法は、表5C又は16Cからの少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度を決定することを含んでなり、ここで、少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度は、反応性気道疾患又は非小細胞肺癌の指標である。
えば、喘息、慢性閉塞性肺炎、等)の肺疾患に対する危険性がある。“危険性がある”被験者は及び個体は、先に考察されている。一つの態様において、疾病に伴う特定のバイオマーカー(特に表6、7、17又は18からのバイオマーカー)のレベルは、一つの男性の個体に対して決定され、そして正常な集団に対して予測されるものと異なるレベルは、個体に“危険性がある”ことを示唆する。もう一つの態様において、正常から統計的に逸脱する関連するバイオマーカー(疾病に対して適当に表6、7、17又は18から)の数は、より大きい危険性を示す異常なマーカーのより大きい数により決定される。
しながら、いずれもの記載された態様における、表5B又は5Cのバイオマーカーで、表5Aのバイオマーカーを置換えることができ、そして表16B又は16Cのバイオマーカーで、表16Aのバイオマーカーを置換えることができることは認識されるものである。これらの特定の方法において決定される複数のバイオマーカーを、“決定のためのバイオマーカーの選択”と題する項で先に考察した基準を使用して規定された表から選択することができることも更に認識されるものである。
[0151]本発明は、女性の被験者における生理学的特徴づけの方法を提供する。一つの態様において、本発明は、前記女性の被験者から試料を得て、そして女性の被験者の生理学的試料中の表9A又は20Aからの少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度を決定することを含んでなる女性の被験者の生理学的特徴づけの方法を提供し、ここで、少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度は、反応性気道疾患又は非小細胞肺癌のような肺疾患の指標であるか、或いは反応性気道疾患及び小細胞肺癌間を弁別することを援助する。もう一つの態様において、この方法は、表9B又は20Bからの少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度を決定することを含んでなり、ここで、少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度は、反応性気道疾患又は非小細胞肺癌の指標であるか、或いは反応性気道疾患及び小細胞肺癌間を弁別することを援助する。もう一つの態様において、この方法は、表9C又は20Cからの少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度を決定することを含んでなり、ここで、少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度は、反応性気道疾患又は非小細胞肺癌の指標である。
記載されるように使用する。
えば、喘息、慢性閉塞性肺炎、等)の肺疾患に対する危険性がある。“危険性がある”被験者は及び個体は、先に考察されている。一つの態様において、疾病に伴う特定のバイオマーカー(特に表10、11、21、又は22からのバイオマーカー)のレベルは、一つの女性の個体に対して決定され、そして正常な集団に対して予測されるものと異なるレベルは、個体に“危険性がある”ことを示唆する。もう一つの態様において、正常から統計的に逸脱する関連するバイオマーカー(疾病に対して適当に表10、11、21、又は22から)の数は、より大きい危険性を示す異常なマーカーのより大きい数により決定される。
しながら、いずれもの記載された態様における、表9B又は9Cのバイオマーカーで、表9Aのバイオマーカーを置換えることができ、そして表20B又は20Cのバイオマーカーで、表20Aのバイオマーカーを置換えることができることは認識されるものである。これらの特定の方法において決定される複数のバイオマーカーを、“決定のためのバイオマーカーの選択”と題する項で先に考察した基準を使用して規定された表から選択することができることも更に認識されるものである。
[0156]本発明は、肺疾患のための各種の診断及び予測の方法を提供する。特に、本発明は、反応性気道疾患を、そして特に過剰反応性TH2及びTH17細胞に伴う疾病を診断する方法を提供する。反応性気道疾患は、喘息、慢性閉塞性肺炎、アレルギー性鼻炎、嚢胞性線維症、気管支炎、又は各種の生理学的及び/又は環境的刺激に対する過敏性を顕在化した他の疾病を含む。特に、本発明は、喘息及び慢性閉塞性肺炎を診断する、更に特に喘息を診断する方法を提供する。
[0159]本発明は、以下に記載するように各種の集団中の個体における反応性気道疾患を
診断する方法に関する。一般的に、これらの方法は、本明細書中に記載されるような特定のバイオマーカーの発現の程度を決定することに依存する。
[0160]本発明は、(a)被験者の生理学的試料を得て;そして(b)前記被験者中の、表2からの少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度を決定することを含んでなる被験者における反応性気道疾患を診断する方法を提供し、ここにおいて、前記少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度は、反応性気道疾患の指標である。
[0164]本発明は、(a)男性の被験者の生理学的試料を得て;そして(b)前記被験者中の、表6又は17からの少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度を決定することを含んでなる、男性の被験者における反応性気道疾患を診断する方法を提供し、ここにおいて、前記少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度は、反応性気道疾患の指標である。
17からの複数のバイオマーカーの発現の程度を決定することを含んでなる男性の被験者における反応性気道疾患を診断する方法を提供し、ここにおいて、複数のマーカーの発現のパターンは、反応性気道疾患の指標であるか、又は反応性気道疾患の状態の変化に相関する。もう一つの好ましい態様において、発現のパターンは、男性の被験者が、反応性気道疾患を有するか、又は有することができる可能性の増加に相関する。発現のパターンは、パターン認識のための当技術において既知のいずれもの技術によって特徴づけすることができる。複数のバイオマーカーは、表6又は17に関して先に記載したバイオマーカーのいずれもの組合せを含んでなることができる。実際に、これらの特定の方法で決定される複数のバイオマーカーを、“決定のためのバイオマーカーの選択”と題する項で先に考
察した基準を使用して規定された表から選択することができることは認識されるものである。
。一つの態様において、反応性気道疾患に伴う特定のバイオマーカーのレベルが男性の個体に対して決定され、そして正常な集団に対して予測されるものと異なるレベルは、個体が“危険性がある”ことを示唆する。もう一つの態様において、正常から統計的に逸脱する表6からの関連するバイオマーカーの数は、反応性気道疾患のより大きい危険性を示す異常なマーカーのより大きい数により決定される。もう一つの態様において、男性の被験者は、反応性気道疾患の一つ又はそれより多い症状を示す個体から選択される。
C.女性の集団
[0168]本発明は、(a)女性の被験者の生理学的試料を得て;そして(b)前記被験者中の、表10又は21からの少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度を決定することを含んでなる、女性の被験者における反応性気道疾患を診断する方法を提供し、ここにおいて、前記少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度は、反応性気道疾患の指標である。
非小細胞肺癌を診断する方法
[0172]本発明は、以下に記載するように各種の集団中の個体における非小細胞肺癌を診断する方法に関する。一般的に、これらの方法は、本明細書中に記載されるような特定のバイオマーカーの発現の程度を決定することに依存する。
[0173]本発明は、(a)被験者の生理学的試料を得て;そして(b)前記被験者中の、表2からの少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度を決定することを含んでなる被験者における非小細胞肺癌を診断する方法を提供し、ここにおいて、前記少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度は、非小細胞肺癌の存在又は発症の指標である。
[0177]本発明は、(a)男性の被験者の生理学的試料を得て;そして(b)前記被験者中の、表7又は18からの少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度を決定することを含んでなる、男性の被験者における非小細胞肺癌を診断する方法を提供し、ここにおいて、前記少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度は、非小細胞肺癌の存在又は発症の指標である。
18からの複数のバイオマーカーの発現の程度を決定することを含んでなる男性の被験者における非小細胞肺癌を診断する方法を提供し、ここにおいて、複数のマーカーの発現のパターンは、非小細胞肺癌の指標であるか、又は非小細胞肺癌の状態(例えば、段階)の変化に相関する。もう一つの好ましい態様において、発現のパターンは、被験者が、非小細胞肺癌を有するか、又は有することができる可能性の増加に相関する。発現のパターンは、パターン認識のための当技術において既知のいずれもの技術によって特徴づけすることができる。複数のバイオマーカーは、表7又は18に関して先に記載したバイオマーカーのいずれもの組合せを含んでなることができる。実際に、これらの特定の方法で決定される複数のバイオマーカーを、“決定のためのバイオマーカーの選択”と題する項で先に考察した基準を使用して規定された表から選択することができることは認識されるものである。
一つの態様において、非小細胞肺癌に伴う特定のバイオマーカーのレベルが男性の個体に対して決定され、そして正常な男性の集団に対して予測されるものと異なるレベルは、個体が“危険性がある”ことを示唆する。もう一つの態様において、正常から統計的に逸脱する表7からの関連するバイオマーカーの数は、非小細胞肺癌のより大きい危険性を示す異常なマーカーのより大きい数により決定される。もう一つの態様において、男性の被験者は、非小細胞肺癌の一つ又はそれより多い症状を示す個体から選択される。
C.女性の集団
[0181]本発明は、(a)女性の被験者の生理学的試料を得て;そして(b)前記被験者中の、表11又は22からの少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度を決定することを含んでなる、女性の被験者における非小細胞肺癌を診断する方法を提供し、ここにおいて、前記少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度は、非小細胞肺癌の存在又は発症の指標である。
非小細胞肺癌及び反応性気道疾患間を弁別する方法
[0185]本発明は、以下に記載するような各種の集団中の個体における肺疾患を診断する方法に関する。一般的に、これらの方法は、反応性気道疾患及び非小細胞肺癌の指標間を弁別する特定のバイオマーカーの発現の程度を決定することに依存する。
[0186]本発明は、更に前記被験者中の、表4からの少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度を決定することを含んでなる被験者における肺疾患を診断する方法を提供し、ここにおいて、表4からの前記の少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度は、反応性気道疾患及び非小細胞肺癌の指標間を弁別することを援助する。一つの態様において、被験者は、反応性気道疾患及び/又は非小細胞肺癌を有すると診断される。例えば、この
診断は、被験者の生理学的試料中の少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度によって決定することができ、ここで、少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度は、反応性気道疾患及び/又は非小細胞肺癌の指標である。
に記載され、そしてこれに関連する方法は、本明細書中で意図されている。
[0193]本発明は、更に前記被験者中の、表8又は19からの少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度を決定することを含んでなる男性の被験者における肺疾患を診断する方法を提供し、ここにおいて、表8又は19からの前記の少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度は、反応性気道疾患及び非小細胞肺癌の指標間を弁別することを援助する。一つの態様において、男性の被験者は、反応性気道疾患及び/又は非小細胞肺癌を有すると診断される。例えば、この診断は、男性の被験者の生理学的試料中の少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度によって決定することができ、ここで、少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度は、反応性気道疾患及び/又は非小細胞肺癌の指標である。
加と相関する。発現のパターンは、パターン認識のための当技術において既知のいずれもの技術によって特徴づけすることができる。複数のバイオマーカーは、表17、表18、及び表19に関して先に記載したバイオマーカーのいずれもの組合せを含んでなることができる。実際に、これらの特定の方法で決定される複数のバイオマーカーを、“決定のためのバイオマーカーの選択”と題する項で先に考察した基準を使用して規定された表から選択することができることは認識されるものである。
[0202]本発明は、更に前記被験者中の、表12又は23からの少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度を決定することを含んでなる女性の被験者における肺疾患を診断する方法を提供し、ここにおいて、表12又は23からの前記の少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度は、反応性気道疾患及び非小細胞肺癌の指標間を弁別することを援助する。一つの態様において、女性の被験者は、反応性気道疾患及び/又は非小細胞肺癌を有すると診断される。例えば、この診断は、女性の被験者の生理学的試料中の少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度によって決定することができ、ここで、少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度は、反応性気道疾患及び/又は非小細胞肺癌の指標である。
カーの発現の程度は、それぞれ反応性気道疾患及び非小細胞肺癌の肺疾患の指標であり;そして(iii)前記表12からの少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度は、非小細胞肺癌及び反応性気道疾患の指標間を弁別することを援助する。好ましくは、この方法は、それぞれの表からの、他の表のいずれにも存在しない少なくとも一つのマーカーを含む。
気道疾患の危険性がある可能性を区別することを援助する。
[0212]本発明は、以下に記載されるように各種の集団中の個体の治療をモニターする方法に関する。一般的に、これらの方法は、特定のバイオマーカーの発現の程度を決定することに依存する。
[0213]本発明は、更に(a)第1に、被験者から得た試料中の表1Aからの少なくとも一つのバイオマーカーの前記被験者中の発現の程度を決定し;(b)前記第1の発現の程度とは異なった時間において被験者から得た第2の試料を使用して、前記表1Aからの少なくとも一つのバイオマーカーの第2の前記被験者中の発現の程度を決定し;そして(d)前記第1の発現の程度及び前記第2の発現の程度を比較することを含んでなる被験者をモニターする方法を提供する。典型的には、被験者は、第1及び第2の試料を得る時間の間に治療的介入を経験した。第1及び第2の決定間の発現のパターンの変化の検出は、治療的介入の効果を反映すると考えることができる。この態様は、更に特定の治療的介入に反応するその発現の程度の変化を示す特定のバイオマーカーを識別するために有用である。
[0216]本発明は、更に(a)第1に、男性の被験者から得た試料中の表5A又は16Aからの少なくとも一つのバイオマーカーの前記男性の被験者中の発現の程度を決定し;(b)前記第1の発現の程度とは異なった時間において男性の被験者から得た第2の試料を使用して、前記表1A又は16Aからの少なくとも一つのバイオマーカーの第2の前記男性の被験者中の発現の程度を決定し;そして(d)前記第1の発現の程度及び前記第2の発現の程度を比較することを含んでなる男性の被験者をモニターする方法を提供する。典型的には、男性の被験者は、第1及び第2の試料を得る時間の間に治療的介入を経験した。第1及び第2の決定間の発現のパターンの変化の検出は、治療的介入の効果を反映すると考えることができる。この態様は、更に特定の治療的介入に反応するその発現の程度の変化を示す特定のバイオマーカーを識別するために有用である。
[0219]本発明は、更に(a)第1に、女性の被験者から得た試料中の表9A又は20Aからの少なくとも一つのバイオマーカーの前記女性の被験者中の発現の程度を決定し;(b)前記第1の発現の程度とは異なった時間において女性の被験者から得た第2の試料を使用して、前記表9A又は20Aからの少なくとも一つのバイオマーカーの第2の前記女性の被験者中の発現の程度を決定し;そして(d)前記第1の発現の程度及び前記第2の発現の程度を比較することを含んでなる女性の被験者をモニターする方法を提供する。典型的には、女性の被験者は、第1及び第2の試料を得る時間の間に治療的介入を経験した。第1及び第2の決定間の発現のパターンの変化の検出は、治療的介入の効果を反映すると考えることができる。この態様は、更に特定の治療的介入に反応するその発現の程度の変化を示す特定のバイオマーカーを識別するために有用である。
[0222]本発明は、以下に記載されるように各種の集団中の治療的介入に対する被験者の反応を予測する方法に関する。一般的に、これらの方法は、特定のバイオマーカーの発現
の程度を決定することに依存する。
[0223]本発明は、更に(a)被験者の生理学的試料を得て;そして(b)前記被験者中の、表1Aからの少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度を決定することを含んでなる治療的介入に対する被験者の反応を予測するための方法を提供し、ここにおいて、前記表1Aからの少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度は、前記治療的介入に対する被験者の反応を予測することを援助する。この態様において使用するための好ましいバイオマーカーは、被験者の集団をモニターすることによる対象の治療的介入に対して反応性であることを示すバイオマーカーである。この態様は、更に治療に対して反応性である可能性のある患者の選択のために使用することもできる。
[0226]本発明は、更に(a)男性の被験者の生理学的試料を得て;そして(b)前記男性の被験者中の、表5A又は16Aからの少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度を決定することを含んでなる治療的介入に対する男性の被験者の反応を予測するための方法を提供し、ここにおいて、前記表5A又は16Aからの少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度は、前記治療的介入に対する男性の被験者の反応を予測することを援助する。この態様において使用するための好ましいバイオマーカーは、男性の被験者の集団をモニターすることによる対象の治療的介入に対して反応性であることを示すバイオマーカーである。この態様は、更に治療に対して反応性である可能性のある男性の患者の選択のために使用することもできる。
[0229]本発明は、更に(a)女性の被験者の生理学的試料を得て;そして(b)前記女性の被験者中の、表9A又は20Aからの少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度を決定することを含んでなる治療的介入に対する女性の被験者の反応を予測するための方
法を提供し、ここにおいて、前記表9A又は20Aからの少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度は、前記治療的介入に対する女性の被験者の反応を予測することを援助する。この態様において使用するための好ましいバイオマーカーは、女性の被験者の集団をモニターすることによる対象の治療的介入に対して反応性であることを示すバイオマーカーである。この態様は、更に治療に対して反応性である可能性のある女性の患者の選択のために使用することもできる。
A.一般的集団
[0232]本発明は、更に(a)表1Aからの少なくとも一つのバイオマーカーを選択し;(b)前記少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度を決定するための手段を選択し;そして(c)前記発現の程度を決定するための手段を含んでなるキットを設計することを含んでなる、被験者の肺疾患を診断することを援助するためのキットを設計するための方法を提供する。
[0241]本発明は、更に(a)表5A又は16Aからの少なくとも一つのバイオマーカーを選択し;(b)前記少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度を決定するための手段を選択し;そして(c)前記発現の程度を決定するための手段を含んでなるキットを設計することを含んでなる、男性の被験者の肺疾患を診断することを援助するためのキットを設計するための方法を提供する。
[0250]本発明は、更に(a)表9A又は20Aからの少なくとも一つのバイオマーカーを選択し;(b)前記少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度を決定するための手段を選択し;そして(c)前記発現の程度を決定するための手段を含んでなるキットを設計することを含んでなる、女性の被験者の肺疾患を診断することを援助するためのキットを設計するための方法を提供する。
を選択し;(b)前記少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度を決定するための手段を選択し;そして(c)前記発現の程度を決定するための手段を含んでなるキットを設計することを含んでなる、女性の被験者の非小細胞肺癌又は反応性気道疾患を診断するためのキットを設計するための方法を提供する。
[0259]本発明は、本明細書中に記載される少なくとも一つのバイオマーカーの発現の程度を決定するための手段を含んでなるキットを提供する。本発明は、更に本明細書中に記
載される少なくとも一つのバイオマーカーを検出するための検出剤を含んでなるキットを提供する。
バイオマーカーは、同一ではない。
[0272]ヒトの血液試料を、志願者から収集した。30種の試料を、非小細胞肺癌又は喘息のいずれかを有することが知られていない個体から収集した。これらの30種の試料は、本明細書中で“正常な集団”を構成し、そしてそのように呼ばれる。28種の血液試料を、喘息を有し、そして医師によってそのように診断された個体から収集した。これらの28種の試料は、本明細書中で“喘息の集団”を構成し、そしてそのように呼ばれる。30種の血液試料を、非小細胞肺癌を有することが知られ、そしてそのように医師によって診断された個体から収集した。これらの30種の試料は、“肺癌の集団”を構成し、そしてそのように呼ばれる。
“sFasL”)、マクロファージ遊走阻止因子(“MIF”)、sE−セレクチン、可溶性血管細胞接着分子(“sVCAM”)、可溶性細胞間接着分子(“sICAM”)、ミエロペルオキシダーゼ(“MPO”)、C反応性タンパク質(“CRP”)、血清アミロイドA(“SAA”;“SAA1”)、及び血清アミロイドP(“SAP”)を選択した。
な集団と比較した場合、IL−6は、0.076195528のスチューデントt確率を有し、sVCAM−1は、0.08869949のスチューデントt確率を有し、そしてIL−15は、0.086324372のスチューデントT確率を有していた。これらのバイオマーカーは、肺癌の集団及び正常な集団間で有意ではない差を有すると見做される。然しながら、これらの三つのバイオマーカーに対するスチューデントt確率が、0.05に近いという事実のために、それぞれの集団が、正常及び肺癌の集団間で有意に変化することができることが可能である。
[0286]ヒトの血液試料を志願者から収集した。142種の試料を、非小細胞肺癌又は喘息のいずれかを有することが知られていない個体から収集した。これらの試料は、“正常な集団”を構成し、そしてそのように呼ばれる。108種の血液試料を、喘息を有し、そして医師によってそのように診断された個体から収集した。これらの試料は、本明細書中で“喘息の集団”を構成し、そしてそのように呼ばれる。146種の血液試料を、非小細胞肺癌を有することが知られ、そしてそのように医師によって診断された個体から収集した。これらは、“肺癌の集団”を構成し、そしてそのように呼ばれる。
[0289]ヒトの血液試料を、志願者から収集した。288種の試料を、非小細胞肺癌又は喘息のいずれかを有することが知られていない個体から収集した。これらの試料は、“正常な集団”を構成し、そしてそのように呼ばれる。180種の血液試料を、喘息を有することが知られ、そして医師によってそのように診断された個体から収集した。これらの試料は、本明細書中で“喘息の集団”を構成し、そしてそのように呼ばれる。360種の血液試料を、非小細胞肺癌を有することが知られ、そしてそのように医師によって診断された個体から収集した。これらは、“肺癌の集団”を構成し、そしてそのように呼ばれる。
[0293]図4A−4Cは、正常(NO)、非小細胞肺癌(LC)、及び喘息(AST)の女性の集団におけるバイオマーカーの平均の蛍光強度レベルを示す。図4Dは、AST対NOの女性の集団、LC対NOの女性の集団、及びAST対LCの女性の集団における、それぞれのバイオマーカーの平均における変化のパーセントを示す。図4Eは、それぞれのバイオマーカーに対して測定された平均の蛍光強度を比較することによって計算されたスチューデントt値に伴う確率を示し、ここで、比較された平均は、それぞれ、AST対NOの女性の集団、LC対NOの女性の集団、及びAST対LCの女性の集団である。
[0295]次に、女性及び男性の集団のデータを比較した。図6Aは、ASTの女性の集団と比較したASTの男性の集団、LCの女性の集団と比較したLCの男性の集団、及びNOの女性の集団と比較したNOの男性の集団における、それぞれのバイオマーカーの平均における変化のパーセントを示す。図6Bは、実施例3からの男性及び女性の集団における、それぞれのバイオマーカーに対して測定された平均の蛍光強度を比較することによって計算されたスチューデントt値に伴う確率を示し、ここで、比較された平均は、それぞれ、ASTの男性及び女性の集団、LCの男性及び女性の集団、及びNOの男性及び女性の集団である。
[0296]クラスカル−ウォリス検定は、公知のノンパラメトリック統計法である。実施例3から得られたデータを、性別によって分離し、そしてクラスカル−ウォリス(U検定)によって解析した。0.05又はそれより小さい確率値を持つマーカーを、有意と考えた。僅かに有意な(0.051−0.10間の確率)及び有意ではない(0.10より大きい確率)を示すマーカーは廃棄した。保持したマーカーに対する結果を、図7−8に示す。
[0299]バイオマーカーは、独特の性別及び疾病特異的パターンを示した。LCの性別に無関係の解析において、少なくとも25%のカットオフ閾値の絶対的変化を持つ36種のマーカー及び少なくとも50%のカットオフを持つ32種のマーカーが識別された。女性において、少なくとも25%のカットオフを持つ32種のマーカー及び少なくとも50%のカットオフを持つ30種が見いだされた。男性において、39種のマーカーが少なくとも25%のカットオフであり、そして37種が少なくとも50%のカットオフであることが見いだされた。四つのマーカー:IL−8及び血清アミロイドP(下方制御)、ケッセイアミロイドA及びC反応性タンパク質(全て上方制御)の発現が、LCを持つ女性に対して、NOと比較して独特であった。五つのマーカー:インスリン(下方制御)、マトリックスメタルプロテイナーゼ−7及び−8並びに肝細胞増殖因子(全て上方制御)が、LCを持つ男性に対して、NOと比較して独特であった。三つのマーカーが、逆の発現のパターンを示し:(i)VEGFは、LCを持つ女性において、NOと比較して下方制御され、そして男性において上方制御され;(ii)レプチンは、女性において上方制御され、そして男性において下方制御され、そして(iii)MIP−1aは、LCを持つ男性において、NOに対して上方制御され、そして女性において下方制御された。
[0302]ヒトの血液試料を、志願者から収集した。30種の試料を、非小細胞肺癌又は喘息のいずれかを有することが知られていない個体から収集した。非小細胞肺癌又は喘息のいずれかを有さないことが知られてる個体は、“正常な集団”を構成し、そしてそのように呼ばれる。28種の血液試料を、喘息を有することが知られ、そして医師によってそのように診断された個体から収集した。喘息を有することが知られた個体は、本明細書中で“喘息の集団”を構成し、そしてそのように呼ばれる。30種の血液試料を、非小細胞肺癌を有することが知られ、そしてそのように医師によって診断された個体から収集した。非小細胞肺癌を有することが知られた個体は、本明細書中で“肺癌の集団”を構成し、そしてそのように呼ばれる。一般的に、本明細書中で使用される場合、用語“肺癌”又は“複数の肺癌”は、非小細胞肺癌を指すことを意味する。
ゼ又は消化剤を使用することは可能である。少なくともトリプシンのように特異的に開裂するプロテアーゼ、又はプロテアーゼの混合物を使用することが好ましい。
分析から誘導された少なくとも10組のデータからの所定のタンパク質と比較することを含んでいた。所定のタンパク質から誘導されたペプチドのピークの大部分の強度が、血漿のデータの組の80%の強度において少なくとも10倍高い場合、このタンパク質は、二つの病態の群間で異なって制御されると分類された。
[0314]質量スペクトルの読出しからのデータを、有意な一致と照合して、未処理のデータ、ピーク強度、電荷の多重度、同位体の分布及び隣接電荷の状態を確認した。次いで逆検索を行って、MASCOTプログラムによる自動的検索によって欠損され得るペプチドを候補リストに加えた。更なるペプチドを、トリプシンペプチド及びその対応する分子質量が既知のアミノ酸、又はタンパク質の遺伝子配列に基づいて計算されるコンピューター上の消化を行って比較されたペプチドの、それぞれのパラメータと実質的に一致する一つ
のタンパク質を意味する“最良の一致”を選択することによって識別した。次いでこれらの予測したペプチド質量を、未処理の質量スペクトルのデータに対して検索し、そしていずれもの識別されたピークを検査し、そして先に記載したように認定した。次いで、MASCOTによって自動的に識別されたもの及び手計算によって識別されたものを含む全てのペプチドを、MASCOTによって使用される質量リストに入れた。次いで洗練された一致を、洗練されたMOWSEスコアを誘導するために使用した。
[0318]喘息の患者から選択された組織検体を、実施例5に記載したものと同じ方法にかけた。更にその全てが本明細書中に参考文献として援用される、出願番号61/176,437を参照されたい。
非小細胞肺癌の診断試験
[0321]生物学的流体の試料を、診断情報が所望される患者から得る。好ましくは試料は、血液の血清又は血漿である。試料中の次の14種のバイオマーカー:IL−13、I−TAC、MCP−1、MMP−1、MPO、HGF、エオタキシン、MMP−9、MMP−7、IP−10、SAA、レジスチン、IL−5、及びsVACM−1の七つ(7種)の濃度を決定する。それぞれのバイオマーカーに対する試料からの測定された濃度を、正常なヒトの個体、喘息を持つと診断された個体の集団、及びNSCLCを持つと診断された個体の集団中の同じ流体中に見出されたそのマーカーの濃度の範囲と比較する。正常な範囲からの逸脱は、肺疾患の指標であり、そして喘息を持つ個体の集団に対する範囲からの逸脱は、NSCLCの指標である。同じ14種の組からのバイオマーカーを使用する患
者の試験を、喘息又は他の反応性気道疾患の診断のために類似の方法で使用することができる。
非小細胞肺癌に対する治療のモニター
[0322]生物学的流体の治療前の試料を、NSCLCを持つと診断された患者から、疾病に対するいずれもの治療の前に得た。好ましくは試料は、血液の血清又は血漿である。試料中の次の24種のバイオマーカー:IL−13、EGF、I−TAC、MMP−1、IL−12(p70)、エオタキシン、MMP−8、MCP−1、MPO、IP−10、SAA、HGF、MMP−9、MMP−12、アミリン(全体)、MMP−7、IL−6、MIL−1β、アジポネクチン、IL−10、IL−5、IL−4、SE−セレクチン、及びMIP−1αの八つ(8種)の濃度を決定した。試料からのそれぞれのバイオマーカーに対する測定された濃度を、正常なヒトの個体中の同じ流体中に見出されたそのマーカーの濃度の範囲と比較することができる。治療前の試料が採取された後、患者は、外科手術とそれに続く照射を含んでなる治療的介入を受ける。外科手術後、しかし照射の前に同じ流体の試料を採取する。更なる試料をそれぞれの照射セッション後に採取する。それぞれの試料中の同じ八つ(8種)のバイオマーカー中の濃度を決定する。それぞれのバイオマーカーの発現のレベルの変化を記録し、そして疾病の進行の他の症状と比較する。
予知的なバイオマーカーの選択
[0323]生物学的流体の治療前の試料を、NSCLCを持つと診断された患者の集団から、疾病に対するいずれもの治療の前に得た。好ましくは試料は、血液の血清又は血漿である。試料中の次の24種のバイオマーカー:IL−13、EGF、I−TAC、MMP−1、IL−12(p70)、エオタキシン、MMP−8、MCP−1、MPO、IP−10、SAA、HGF、MMP−9、MMP−12、アミリン(全体)、MMP−7、IL−6、MIL−1β、アジポネクチン、IL−10、IL−5、IL−4、SE−セレクチン、及びMIP−1αの八つ(8種)の濃度を決定した。試料からのそれぞれのバイオマーカーに対する測定された濃度を、正常なヒトの個体中の同じ流体中に見出されるそのマーカーの濃度の範囲と比較する。治療前の試料が採取された後、それぞれの患者は、外科手術とそれに続く照射を含んでなる治療的介入を受ける。外科手術後、しかし照射の前に同じ流体の試料を採取する。更なる試料をそれぞれの照射セッション後に採取する。それぞれの試料中の24種のバイオマーカーの濃度を決定する。それぞれのバイオマーカーの発現のレベルの変化を記録し、そして疾病の進行の他の症状と比較する。そのレベルが治療後に変化した全てのマーカーを識別する。
感受性の患者の選択
[0324]生物学的試料を、NSCLCを持つと診断された患者から得る。好ましくは、試料は血液の血清又は血漿である。試料中の先の実施例で識別されたそれぞれのバイオマーカーの濃度を決定し、そして正常から逸脱した値を示す最高の数のバイオマーカーを示す患者を、治療のために選択する。
男性の被験体中の非小細胞肺癌に対する診断試験
[0325]生物学的流体の試料を、診断情報が所望される男性の患者から得る。好ましくは試料は、血液の血清又は血漿である。試料中の次の14種のバイオマーカー:I−TAC、MPO、HGF、MMP−1、MMP−8、エオタキシン、IL−8、MMP−7、IP−10、sVACM−1、IL−10、アジポネクチン、SAP、及びIFN−γの七つ(7種)の濃度を決定する。それぞれのバイオマーカーに対する試料からの測定された
濃度を、正常なヒトの男性の個体、喘息を持つと診断された男性の個体の集団、及びNSCLCを持つと診断された男性の個体の集団中の同じ流体中に見出されたそのマーカーの濃度の範囲と比較する。正常な範囲からの逸脱は、肺疾患の指標であり、そして喘息を持つ個体の集団の範囲からの逸脱は、NSCLCの指標である。同じ14種の組からのバイオマーカーを使用する患者の試験を、喘息又は他の反応性気道疾患の診断のために類似の方法で使用することができる。
男性の被験体における非小細胞肺癌に対する別の試験
[0326]表1−15中に規定した全ての、でなければ、多くバイオマーカーは、先に記載した種類の通信経路に関与する。幾つかのバイオマーカーは、一次相互作用物質として互いに関連する。診断又は予測アッセイにおいて使用するためのマーカーの選択は、特定のバイオマーカー及びその一次相互作用物質間の既知の関係を使用して容易にすることができる。表16Bに記載したバイオマーカー間の既知の通信の関係は、Ariadne系によって発生した図9中に見ることができる。図9は、HGF(肝細胞増殖因子)の一次相互作用物質が、sFasL(可溶性Fasリガンド)、PAI−1(セルピン プラスミノーゲン活性化因子阻害剤1)(活性/全体)、Ins(インスリン;これは更にCペプチドを含む)、EGF(上皮細胞増殖因子)、MPO(ミエロペルオキシダーゼ)、及びMIF(遊走阻止因子)を含むことを示す。他の相互作用物質(一次ではない)は、RETN(レジスチン、xcp1)、SAA1(血清アミロイドA、SAA)、CCL11(エオタキシン)、LEP(レプチン)及びCXCL11(ケモカイン(C−X−Cモチーフ)リガンド11、インターフェロン誘導T細胞アルファ走化性因子(I−TAC)又はインターフェロン−ガンマ誘導タンパク質9(IP−9))を含む。更に、図9は、二つのバイオマーカーMMP1及びMMP−8(マトリックスメタルプロテイナーゼ1及び8)が、HGFとの通信経路上にないことを示す。
男性における非小細胞肺癌に対する治療のモニター
[0328]生物学的流体の治療前の試料を、NSCLCを持つと診断された男性の患者から、疾病に対するいずれもの治療の前に得た。好ましくは試料は、血液の血清又は血漿である。試料中の次の24種のバイオマーカー:IL−13、I−TAC、EGF、MPO、HGF、MMP−1、MMP−8、MIF、エオタキシン、IL−12(p70)、MCP−1、MMP−9、SAA、IP−10、アミリン(全体)、MMP−7、レジスチン
、IL−6、MIL−1β、TNF−α、IL−8、IL−5、CRP、及びIL−10の八つ(8種)の濃度を決定した。試料からのそれぞれのバイオマーカーに対する測定された濃度を、正常なヒトの個体中の同じ流体中に見出されるそのマーカーの濃度の範囲と比較することができる。治療前の試料が採取された後、患者は、外科手術とそれに続く照射を含んでなる治療的介入を受ける。外科手術後、しかし照射の前に同じ流体の試料を採取する。更なる試料をそれぞれの照射セッション後に採取する。それぞれの試料中の同じ八つ(8種)のバイオマーカーの濃度を決定する。それぞれのバイオマーカーの発現のレベルの変化を記録し、そして疾病の進行の他の症状と比較する。
予知的なバイオマーカーの選択
[0329]生物学的流体の治療前の試料を、NSCLCを持つと診断された男性の患者の集団から、疾病に対するいずれもの治療の前に得た。好ましくは試料は、血液の血清又は血漿である。試料中の次の24種のバイオマーカー:IL−13、I−TAC、EGF、MPO、HGF、MMP−1、MMP−8、MIF、エオタキシン、IL−12(p70)、MCP−1、MMP−9、SAA、IP−10、アミリン(全体)、MMP−7、レジスチン、IL−6、MIL−1β、TNF−α、IL−8、IL−5、CRP、及びIL−10の濃度を決定した。試料からのそれぞれのバイオマーカーに対する測定された濃度を、正常なヒトの個体中の同じ流体中に見出されるそのマーカーの濃度の範囲と比較する。治療前の試料が採取された後、それぞれの患者は、外科手術とそれに続く照射を含んでなる治療的介入を受ける。外科手術後、しかし照射の前に同じ流体の試料を採取する。更なる試料をそれぞれの照射セッション後に採取する。それぞれの試料中の24種のバイオマーカーの濃度を決定する。それぞれのバイオマーカーの発現のレベルの変化を記録し、そして疾病の進行の他の症状と比較する。
感受性の患者の選択
[0330]生物学的流体の試料を、NSCLCを持つと診断された男性患者から得る。好ましくは、試料は血液の血清又は血漿である。試料中の先の実施例で識別されたそれぞれのバイオマーカーの濃度を決定し、そして正常から逸脱した値を示す最高の数のバイオマーカーを示す患者を、治療のために選択する。
Claims (13)
- 被験者の生理学的特徴づけの方法であって、生物学的流体である前記被験者由来の生理学的試料中の、肝細胞増殖因子(HGF)、インターロイキン(IL)−10、IL−12(p70)、IL−2、IL−5、IL−7、IL−8、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)、マクロファージ遊走阻止因子(MIF)、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)9、レジスチン、可溶性細胞間接着分子(“sICAM”)−1、単球走化性タンパク質1(“MCP−1”)、IL−4、およびレプチンからなる群から選択される複数のバイオマーカーの発現レベルを決定することを含んでなり、ここにおいて、前記複数のバイオマーカーの少なくとも1つがHGFであり、前記バイオマーカーの発現レベルの程度が、非小細胞肺癌または喘息である肺疾患の指標である、前記方法。
- 前記被験者が、男性である、請求項1に記載の方法。
- 前記被験者が、女性である。請求項1に記載の方法。
- 前記肺疾患が、非小細胞肺癌である、請求項1に記載の方法。
- 前記肺疾患が、喘息である、請求項1に記載の方法。
- 発現の程度を決定することが、定量的多重免疫アッセイを行うことを含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記被験者が、哺乳動物である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 被験者中の肺疾患を診断するためのキットを設計するための方法であって、前記方法が、
(a)肝細胞増殖因子(HGF)、インターロイキン(IL)−10、IL−12(p70)、IL−2、IL−5、IL−7、IL−8、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)、マクロファージ遊走阻止因子(MIF)、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)9、レジスチン、可溶性細胞間接着分子(“sICAM”)−1、単球走化性タンパク質1(“MCP−1”)、IL−4、およびレプチンからなる群から複数のバイオマーカーを選択し、ここにおいて、前記複数のバイオマーカーの少なくとも1つがHGFであり;(b)前記バイオマーカーの発現の程度を決定するための手段を選択し;そして(c)発現の程度を決定するための前記手段を含んでなるキットを設計すること;
を含んでなり、前記肺疾患が、非小細胞肺癌または喘息である、前記方法。 - 肝細胞増殖因子(HGF)、インターロイキン(IL)−10、IL−12(p70)、IL−2、IL−5、IL−7、IL−8、ミエロペルオキシダーゼ(MPO)、マクロファージ遊走阻止因子(MIF)、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)9、レジスチン、可溶性細胞間接着分子(“sICAM”)−1、単球走化性タンパク質1(“MCP−1”)、IL−4、およびレプチンからなる群からの複数のバイオマーカーの発現の程度を決定するための手段を含んでなるキットであって、ここにおいて、前記複数のバイオマーカーの少なくとも1つがHGFであり、前記複数のバイオマーカーの発現の程度が、非小細胞肺癌または喘息である肺疾患の指標である、前記キット。
- 前記バイオマーカーがポリペプチドである、請求項9に記載のキット。
- 前記発現の程度を決定するための前記手段が、検出剤を含んでなる、請求項9に記載のキット。
- 前記検出剤が、前記バイオマーカーに特異的に結合する試薬を含んでなる、請求項11に記載のキット。
- 前記試薬が、抗体を含んでなる、請求項12に記載のキット。
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