JP2019527361A - 大腸癌の併用検査 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、検出及びスクリーニング方法、特に、大腸癌、大腸腺腫、又はポリープについて患者をスクリーニングする方法に関する。
大腸癌(CRC)は、死亡率が高い、よく見られる疾患である。この疾患の生物学は、増大する異形成を伴う前癌性の腺腫(ポリープ)から、ステージI、II、III、及び最終的にはステージIV CRCへと続く進行を含むと理解されている。死亡率は、有効な治療選択肢が利用可能である場合に疾患が初期の限局段階で検出されるか、疾患が結腸又は直腸内に広がっている可能性がある場合に末期段階で検出されるか、それを超えて、治療がより困難な時に検出されるかによって大きく異なる。5年生存率は、疾患がステージIで検出された人については90%を超えるが、ステージIVの転移性疾患が検出された人についてはわずか約10%である。この理由から、多くの国は、CRC又は前癌性腺腫若しくはポリープを有する個人を特定するためのCRCスクリーニングプログラムを有する。CRC発生率は、年齢及び性別依存性であり;女性よりも男性によく見られ、高齢者によく見られる。CRCは、50歳未満の人では稀であるので、高齢の人をスクリーニングすることが、より有用である。検査される実際のスクリーニング年齢範囲は、異なる国におけるスクリーニングプログラムで異なるが、典型的には、ほぼ50〜74歳程度である。将来は、スクリーニング年齢範囲は、50歳未満の年齢の人の間で発生率が増大していることから若い年齢にも、また、平均余命が増大していることから高齢者にも拡大される可能性がある。
本発明の第1の態様によれば、患者における大腸癌(CRC)、大腸腺腫、又はポリープを検出及び/又はスクリーニングする方法であって:
(a)便潜血について陽性であると判明した患者を特定することと;
(b)該患者から得られた血液、血清、又は血漿試料中の1以上の部分(ここでは、該部分は、細胞外遊離ヌクレオソーム、細胞外遊離ヌクレオソームのエピジェネティック特徴物、癌胎児抗原、鉄代謝バイオマーカー、又は低酸素誘導因子から選択される)のレベルを検出又は測定することと;
を含み、
ステップ(b)で得られた結果が、患者が大腸癌(CRC)、大腸腺腫、又はポリープを有する可能性を示すものである、前記方法が提供される。
(a)該患者から得られた便試料中の便潜血について検査することと;
(b)該患者から得られた血液、血清、又は血漿試料中の1以上の部分(ここでは、該部分は、細胞外遊離ヌクレオソーム、細胞外遊離ヌクレオソームのエピジェネティック特徴物、癌胎児抗原、鉄代謝バイオマーカー、又は低酸素誘導因子から選択される)のレベルを検出又は測定することと;
(c)大腸内視鏡検査に対する該患者の適合性の指標として、(b)で得られた結果を使用することと
を含む前記方法が提供される。
本発明は、陽性の便中ヘモグロビン検査結果を有する人に実施されるFIT併用検査であり、これを使用して、大腸内視鏡検査資源の最良の使用を最大限にし、かつスクリーニングプログラムの医療経済的側面を改善し、かつ不必要な大腸内視鏡検査処置を受ける人の数を最小限にしながら、こうした便検査を含むCRCスクリーニングの感度及び特異度を改善することができる。この方法は、以下のパラメータのいずれかの2以上の組み合わせを含むことができる;
i.測定された便中ヘモグロビンレベルの数値的な値(FITレベル):より高いFITレベルは、より高いCRCの確率と関連する;
ii.循環ヌクレオソームのエピジェネティック特徴物:癌は、遺伝子の及びエピジェネティックな誤制御の疾患であり、循環血清若しくは血漿ヌクレオソームにおけるこうした誤制御、及び/又はその関連するDNAの検出は、癌検出のために利用されている。本発明者らは、健康な循環血清/血漿エピジェネティックヌクレオソームプロフィールの確立を他の因子と組み合わせて使用して、癌を排除することができることを、本明細書で示す;
iii.循環鉄代謝バイオマーカー:FIT検査では、ある種の閾値カットオフ値を超えるヘモグロビンのレベルは、他の因子にかかわらず、陽性の結果とみなされる。しかし、便中のヘモグロビンの存在は、偽陽性であった可能性がある。癌は、一般に、貧血と関係がある可能性があり、さらに、真の陽性の便中ヘモグロビン結果は、長期間にわたる消化管出血(GI出血)と関係がある、また、患者の鉄代謝の障害と関係がある可能性が高い。こうした障害は、患者のヘマトクリット、血中血球容積、ヘモグロビンレベル、フェリチンレベル、トランスフェリンレベル、可溶性トランスフェリン受容体(sTfR)レベル、ヘプシジンレベル、ヘモジュベリン(hemojuvelin)(HJV)レベル、及び/又は骨形成タンパク質6(BMP6)レベルを含めた、血液/血清/血漿中のいくつかの鉄代謝バイオマーカーを測定することによって検出することができる。鉄代謝マーカーは、男性と女性では、異なる正常レベルを有するので、結果の解釈において、患者の性別が使用され得る。本発明者らは、この目的のために、血清バイオマーカーとして、フェリチンを、単独でも組み合わせでも使用することができることを、本明細書で示す。フェリチンは、炎症に起因して上昇し得る急性期タンパク質であるので、鉄代謝失調の他のマーカーも使用することができる。こうしたマーカーとしては、炎症とは関係がないヘマトクリット及びヘモグロビンレベルが挙げられる。トランスフェリンも、炎症とは関係がなく、より小さい鉄代謝の失調に対して、ヘマトクリット又はヘモグロビンレベルよりも感受性が高い可能性がある。STfRも、鉄均衡の少しの喪失を正確に表すことができ、したがって、鉄均衡の健康/状態の予測因子として使用することができる。慢性的な低レベル鉄代謝失調は、検出することが可能である可溶性HJVレベルの上昇をもたらす。ヘプシジンは、全身的な鉄恒常性の調節因子であり、鉄レベルの変動に直接的に応答するので、マーカーとして使用することもできる。鉄レベルが低下するならば、肝細胞は、ヘプシジン産生を停止して、その結果食事からの鉄吸収の上方調節及び鉄の全身的な動員/再利用/保存が誘発される。ヘプシジン依存性の上方調節は、慢性の少量のGI出血において、長期間、中立の鉄均衡を維持することができる。BMP6レベルも、鉄レベルの変動と直接的に関連する。BMP6は、ヘプシジン活性化の主要経路において活性なサイトカインである。
iv.低酸素誘導因子(HIF):HIF-1、並びにそのサブユニットHIF-1a、HIF-1b、HIF-2、並びにそのサブユニットHIF-2a及びHIF-1b、及びHIF-3を含めた低酸素誘導因子(HIF)は、低酸素条件で誘発される転写因子である。低酸素誘導因子は、遺伝子発現を変えることによって、幅広い細胞内及び細胞外変化を促進し、細胞が、全身的貧血(ここでは、体のすべての細胞が、低酸素を経験し、HIF上昇の一因となる)と、腫瘍微小環境に限定される低酸素(HIF合成の局所的上昇をもたらす)とのいずれか又は両方に起因する低酸素環境に適応する及び低酸素環境で生存することを可能にする。
v.循環癌胎児抗原(CEA)、又はCRCに対する他の公知のマーカーのレベル:増大しているCEAレベルは、より高いCRC疾患の確率と、また、より後期の疾患と関連する。
vi.他の患者パラメータ、特に、患者の性別及び年齢又は生年月日:年齢、性別、喫煙歴、体重、又は肥満度指数(Body Mass Index)(BMI)などの患者パラメータも、CRC疾患の確率と関連する。発明者らは、組み合わせられた年齢と数値的なFITレベルが、FIT単独の使用と比較して、組み合わせられた検査の精度を増大させることを、本明細書で示す。
(a)便潜血について陽性であると判明した患者を特定することと;
(b)該患者から得られた血液、血清、又は血漿試料中の1以上の部分(ここでは、該部分は、細胞外遊離ヌクレオソーム、細胞外遊離ヌクレオソームのエピジェネティック特徴物、癌胎児抗原、鉄代謝バイオメーカー、又は低酸素誘導因子から選択される)のレベルを検出又は測定することと;
を含み、
ステップ(b)で得られた結果が、患者が大腸癌(CRC)、大腸腺腫、又はポリープを有する可能性を示すものである、前記方法が提供される。
(a)便潜血について陽性であると判明した患者を特定することと;
(b)該患者から得られた血液、血清、又は血漿試料中のヌクレオソームそれ自体のレベル及び/又は細胞外遊離ヌクレオソームのエピジェネティック特徴物のレベルを検出又は測定することと;
を含み、
ステップ(b)で得られた結果が、患者が大腸癌(CRC)、大腸腺腫、又はポリープを有する可能性を示すものである、
前記方法が提供される。
(a)該患者から得られた便試料中の便潜血について検査することと;
(b)該患者から得られた血液、血清、又は血漿試料中の1以上の部分(ここでは、該部分は、細胞外遊離ヌクレオソーム、細胞外遊離ヌクレオソームのエピジェネティック特徴物、癌胎児抗原、鉄代謝バイオマーカー、又は低酸素誘導因子から選択される)のレベルを検出又は測定することと;
(c)大腸内視鏡検査に対する該患者の適合性を示すものとして、(b)で得られた結果を使用することと
を含む前記方法が提供される。
(a)該患者から得られた便試料中の便潜血について検査することと;
(b)該患者から得られた血液、血清、又は血漿試料中のヌクレオソームそれ自体のレベル及び/又は細胞外遊離ヌクレオソームのエピジェネティック特徴物のレベルを検出又は測定することと;
(c)大腸内視鏡検査に対する該患者の適合性を示すものとして、ステップ(b)でもたらされた細胞外遊離ヌクレオソーム結果を使用することと
を含む前記方法が提供される。
(a)該患者から得られた便試料中の便潜血について検査することと;
(b)該患者から得られた血液、血清、又は血漿試料中のヌクレオソームそれ自体のレベル及び/又は細胞外遊離ヌクレオソームのエピジェネティック特徴物のレベルを検出又は測定することと;
(c)患者がCRC及び/又はポリープを有する相対的リスクの指標として、FITレベル及び他の因子(1又は複数)と任意に組み合わせて、(b)でもたらされた細胞外遊離ヌクレオソーム結果を使用することと
を含む前記方法が提供される。
(a)便潜血について陽性であると判明した患者を特定することと;
(b)該患者から得られた血液、血清、又は血漿試料中の鉄代謝バイオマーカーのレベルを検出又は測定することと;
(c)該患者が大腸癌(CRC)、大腸腺腫、又はポリープを有する可能性を示すものとして、FITレベル及び他の因子(1又は複数)と任意に組み合わせて、ステップ(b)で得られた鉄代謝バイオマーカー結果を使用することと
を含む前記方法が提供される。
(a)該患者から得られた便試料中の便潜血について検査することと;
(b)該患者から得られた血液、血清、又は血漿試料中の鉄代謝バイオマーカーのレベルを検出又は測定することと;
(c)大腸内視鏡検査に対する該患者の適合性の指標として、FITレベル及び/又は他の因子(1又は複数)と任意に組み合わせて、ステップ(b)でもたらされた鉄代謝バイオマーカー結果を使用することと
を含む前記方法が提供される。
(a)該患者から得られた便試料中の便潜血について検査することと;
(b)該患者から得られた血液、血清、又は血漿試料中の鉄代謝バイオマーカーのレベルを検出又は測定することと;
(c)患者がCRC及び/又はポリープを有する相対的リスクの指標として、FITレベル及び/又は他の因子(1又は複数)と任意に組み合わせて、(b)でもたらされた鉄代謝バイオマーカー結果を使用することと
を含む前記方法が提供される。
(a)便潜血について陽性であると判明した患者を特定することと;
(b)該患者から得られた血液、血清、又は血漿試料中の公知のCRCバイオマーカーのレベルを検出又は測定することと;
(c)患者が大腸癌(CRC)、大腸腺腫、又はポリープを有する可能性を示すものとして、FITレベル及び/又は他の因子(1又は複数)と任意に組み合わせて、ステップ(b)で得られたCRCバイオマーカー結果を使用することと
を含む前記方法が提供される。
(a)該患者から得られた便試料中の便潜血について検査することと;
(b)該患者から得られた血液、血清、又は血漿試料中の公知のCRCバイオマーカーのレベルを検出又は測定することと;
(c)大腸内視鏡検査に対する該患者の適合性の指標として、FITレベル及び他の因子(1又は複数)と任意に組み合わせて、ステップ(b)でもたらされたCRCバイオマーカー結果を使用することと
を含む前記方法が提供される。
(a)該患者から得られた便試料中の便潜血について検査することと;
(b)該患者から得られた血液、血清、又は血漿試料中の公知のCRCバイオマーカーのレベルを検出又は測定することと;
(c)患者がCRC及び/又はポリープを有する相対的リスクの指標として、FITレベル及び他の因子(1又は複数)と任意に組み合わせて、(b)でもたらされたCRCバイオマーカー結果を使用することと
を含む前記方法が提供される。
(a)便潜血について陽性であると判明した患者を特定することと;
(b)該患者から得られた血液、血清、又は血漿試料中の低酸素誘導因子のレベルを検出又は測定することと;
(c)患者が大腸癌(CRC)、大腸腺腫、又はポリープを有する可能性を示すものとして、FITレベル及び/又は他の因子(1又は複数)と任意に組み合わせて、ステップ(b)で得られた低酸素誘導因子結果を使用することと
を含む前記方法が提供される。
(a)該患者から得られた便試料中の便潜血について検査することと;
(b)該患者から得られた血液、血清、又は血漿試料中の低酸素誘導因子のレベルを検出又は測定することと;
(c)大腸内視鏡検査に対する該患者の適合性の指標として、FITレベル及び他の因子(1又は複数)と任意に組み合わせて、ステップ(b)でもたらされた低酸素誘導因子結果を使用することと
を含む前記方法が提供される。
(a)該患者から得られた便試料中の便潜血について検査することと;
(b)該患者から得られた血液、血清、又は血漿試料中の低酸素誘導因子のレベルを検出又は測定することと;
(c)患者がCRC及び/又はポリープを有する相対的リスクの指標として、FITレベル及び他の因子(1又は複数)と組み合わせて、(b)でもたらされた低酸素誘導因子結果を使用することと
を含む前記方法が提供される。
(i)便潜血について陽性であると判明した患者を特定することと;
(ii)対象が大腸癌(CRC)、大腸腺腫、又はポリープを有する可能性の指標として、便中ヘモグロビンレベル及び他の患者データを使用することと
を含む前記方法を提供する。
(a)便潜血について陽性であると判明した対象を特定することと;
(b)該対象の年齢及び便中ヘモグロビンレベルを使用して、該対象を、大腸癌、大腸腺腫、又はポリープを有する可能性が高い又は低いと割り当てることと
を含む前記方法が提供される。
0.0129×FITレベル(μg Hb/g(便))+0.0688×年齢(年)
に入力した。
表1.
0.063×年齢(年)-19.2×(5×FITレベル)-0.1
に入力される。
0.063×年齢(年)-1.58×LOG(FITレベル)
に入力される。
(a)該患者から得られた便試料中の便潜血について検査することと;
(b)該対象の年齢及び便中ヘモグロビンレベルを使用して、該対象を、大腸癌、大腸腺腫、又はポリープを有する可能性が高い又は低いと割り当てることと;
(d)ステップ(c)において、大腸癌、大腸腺腫、又はポリープを有する可能性が高い対象と特定された対象に対して、大腸内視鏡検査によって、及び/又は外科的に、及び/又は治療薬を投与することによって、治療することと
を含む前記方法が提供される。
(i)試料を、細胞外遊離ヌクレオソーム又はその構成成分と結合する第1の結合剤と接触させることと;
(ii)試料又は細胞外遊離ヌクレオソームを、前記細胞外遊離ヌクレオソーム内のエピジェネティック特徴物と結合する第2の結合剤と接触させることと;
(iii)試料中の前記細胞外遊離ヌクレオソーム内のエピジェネティック特徴物に対する前記第2の結合剤の結合を検出又は定量化することと
を含む。
(i)試料を、前記細胞外遊離ヌクレオソーム内のエピジェネティック特徴物と結合する第1の結合剤と接触させることと;
(ii)試料又は細胞外遊離ヌクレオソームを、細胞外遊離ヌクレオソーム又はその構成成分と結合する第2の結合剤と接触させることと;
(iii)試料中の細胞外遊離ヌクレオソーム又はその構成成分に対する前記第2の結合剤の結合を検出又は定量化することと
を含む。
(i)該対象から試料を得ることと;
(ii)該試料を、第1及び第2の結合剤(ここでは、前記結合剤のうちの一方は、細胞外遊離ヌクレオソーム又はその構成成分と結合し、前記結合剤のうちの他方は、前記細胞外遊離ヌクレオソームのエピジェネティック特徴物と結合する)と接触させることと;
(iii)該試料中の前記結合剤の一方又は両方の結合を検出又は定量化することと
を含む。
(i)該対象から試料を得ることと;
(ii)該試料におけるある特定のヒストンバリアント、ヒストンアイソフォーム、ある特定の翻訳後修飾を含有するヒストン、又はヌクレオソーム付加物のレベルを検出又は測定することと
を含む。
(a)該患者から得られた便試料中の便潜血について検査することと;
(b)該対象から得られた血液、血清、又は血漿試料中の1以上の部分(ここでは、該部分は、細胞外遊離ヌクレオソーム、細胞外遊離ヌクレオソームのエピジェネティック特徴物、癌胎児抗原、鉄代謝、又は低酸素誘導因子から選択される)のレベルを検出又は測定することと;
(c)該対象が大腸癌、大腸腺腫、又はポリープを有する可能性を示すものとして、(b)でもたらされた結果を使用することと;
(d)ステップ(c)において、大腸癌、大腸腺腫、又はポリープを有する可能性が高い対象と特定された対象に対して、大腸内視鏡検査によって、及び/又は外科的に、及び/又は治療薬を投与することによって、治療することと
を含む前記方法が提供される。
(a)該患者から得られた便試料中の便潜血について検査することと;
(b)該対象から得られた血液、血清、又は血漿試料中のヌクレオソームそれ自体のレベル及び/又は細胞外遊離ヌクレオソームのエピジェネティック特徴物のレベルを検出又は測定することと;
(c)該対象が大腸癌、大腸腺腫、又はポリープを有する可能性を示すものとして、(b)でもたらされた細胞外遊離ヌクレオソームの結果を使用することと;
(d)ステップ(c)において、大腸癌、大腸腺腫、又はポリープを有する可能性が高い対象と特定された対象に対して、大腸内視鏡検査によって、及び/又は外科的に、及び/又は治療薬を投与することによって治療することと
を含む前記方法が提供される。
(a)便潜血検査(FOBT)及び/又は免疫学的便潜血検査(FIT);及び
(b)細胞外遊離ヌクレオソーム、細胞外遊離ヌクレオソームのエピジェネティック特徴物、癌胎児抗原、鉄代謝、又は低酸素誘導因子から選択される1以上の部分に特異的なリガンド又は結合剤
を含む、大腸癌、大腸腺腫、又はポリープを診断することに使用するためのキットが提供される。
(a)便潜血検査(FOBT)及び/又は免疫学的便潜血検査(FIT);及び
(b)細胞外遊離ヌクレオソームのエピジェネティック特徴物及び/又は細胞外遊離ヌクレオソームそれ自体の検出に特異的なリガンド又は結合剤
を含む、大腸癌、大腸腺腫、又はポリープを診断することに使用するためのキットが提供される。
FIT(便潜血)検査において陽性と判定され、この理由から大腸内視鏡検査で調べられた1907人に、血液試料を提供することについての、及び患者データの匿名使用についてのインフォームドコンセントを与えた。大腸内視鏡検査の前に血液試料を採取し、ヌクレオソームそれ自体、及び5-メチルシトシン修飾DNA、ヒストンバリアントH2AZ及びmH2A1.1、ヒストン修飾pH2AX、H2AK119Ub、H3K36Me3、H4K20Me3、H4PanAc、及びH3S10Ph、並びにヌクレオソーム付加物・ヌクレオソーム-HMGB1及びヌクレオソーム-EZH2のエピジェネティック特徴物を含有するヌクレオソームを含めた細胞外遊離ヌクレオソームに関するいくつかの分析を使用して分析した。
FIT(便潜血)検査において陽性と判定され、この理由から大腸内視鏡検査で調べられた1907人に、患者データの匿名使用についてのインフォームドコンセントを与えた。それぞれの人について、その便中ヘモグロビン(Hb)レベル(μg Hb/g(便))、及び患者の年齢(年)を、式:
0.0129×FITレベル(μg Hb/g(便))+0.0688×年齢(年)
に入力した。
FIT(便潜血)検査において陽性と判定され、この理由から大腸内視鏡検査で調べられた599人に、血液試料を提供することについての、及び患者データの匿名使用についてのインフォームドコンセントを与えた。大腸内視鏡検査の前に血液試料を採取し、フェリチン及びCEAについて分析した。患者の年齢及び数値的なFIT結果と組み合わせた分析結果を、式:
0.51×年齢(年)+0.17×CEA(ng/ml)-17.85×(5×FIT)-0.1(μg Hb/g(便))-0.17×フェリチン(ng/ml)
に入力した。
Claims (5)
- 患者における大腸癌(CRC)、大腸腺腫、又はポリープを検出及び/又はスクリーニングする方法であって:
(a)便潜血について陽性であると判明した患者を特定することと;
(b)該患者から得られた血液、血清、又は血漿試料中の1以上の部分(ここでは、該部分は、細胞外遊離ヌクレオソーム、細胞外遊離ヌクレオソームのエピジェネティック特徴物、癌胎児抗原、鉄代謝バイオマーカー、又は低酸素誘導因子から選択される)のレベルを検出又は測定することと;
を含み、
ステップ(b)で得られた結果が、患者が大腸癌(CRC)、大腸腺腫、又はポリープを有する可能性を示すものである、前記方法。 - 大腸内視鏡検査に対する患者の適合性を評価するための方法であって:
(a)該患者から得られた便試料中の便潜血について検査することと;
(b)該患者から得られた血液、血清、又は血漿試料中の1以上の部分(ここでは、該部分は、細胞外遊離ヌクレオソーム、細胞外遊離ヌクレオソームのエピジェネティック特徴物、癌胎児抗原、鉄代謝バイオマーカー、又は低酸素誘導因子から選択される)のレベルを検出又は測定することと;
(c)大腸内視鏡検査に対する該患者の適合性の指標として、(b)で得られた結果を使用することと
を含む前記方法。 - ステップ(b)において、パラメータとしての数値的な便潜血結果の使用をさらに含む、請求項1から2のいずれか1項記載の方法。
- ステップ(b)において、臨床的パラメータの使用をさらに含む、請求項1から3のいずれか1項記載の方法。
- 前記臨床的パラメータが、年齢、性別、及び肥満度指数(BMI)から選択される、請求項4記載の方法。
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