JP2014529405A - ヒストン変種含有ヌクレオソーム検出法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、モノヌクレオソーム及びオリゴヌクレオソーム及び特定のヒストン変種を含有するヌクレオソームの存在を検出及び測定する方法、並びに疾患の検出及び診断のためのそのような測定の使用に関する。本発明はまた、疾患の検出及び診断のためにヒストン変種バイオマーカーを同定する方法、並びに該方法により同定されたバイオマーカーに関する。
ヒトの体は、数百種の細胞型を含んでいる。これらの細胞型は全て、同じゲノムを含んでいるが、広範に異なる表現型及び体内での異なる機能を有する。この表現型の多様性は、異なる細胞型におけるゲノムの差次的発現によるものである。差次的遺伝子発現の制御は、完全には理解されていないが、その基本的機構は、ユークロマチン又はヘテロクロマチンとしてのクロマチンパッキングの制御、ヌクレオソームポジショニング及びヌクレアーゼ到達可能部位の制御、DNAのメチル化、並びにその周りにDNAが巻き付いたヌクレオソームの構造の変化を含む、遺伝子と関連する多数の相互接続されたエピジェネティックシグナルによる遺伝子調節を含んでいる。
本発明の第一の態様に従い、癌、心筋症、全身性紅斑性狼瘡、大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、クローン病及び関節リウマチの診断用バイオマーカーとして使用するための、ヒストン変種又はヒストンアイソフォームを含有する無細胞系ヌクレオソームが、提供される。
(i)該試料を、該ヒストン変種又はヒストンアイソフォームに結合する結合剤(binding agent)と接触させる工程;
(ii)該結合剤の、該試料中のヒストン変種又はヒストンアイソフォームへの結合を検出又は定量する工程;並びに
(iii)該試料中の、ヒストン変種又はヒストンアイソフォームを含有するヌクレオソームの存在の測定値として、当該結合の存在又は程度を使用する工程:
を含む方法が、提供される。
(i)該試料を、ヌクレオソームに結合する第一の結合剤と接触させる工程;
(ii)該ヌクレオソーム又は試料を、該ヒストン変種又はヒストンアイソフォームに結合する第二の結合剤と接触させる工程;
(iii)該第二の結合剤の、該試料中のヒストン変種又はヒストンアイソフォームへの結合を検出又は定量する工程;並びに
(iv)該試料中の、ヒストン変種又はヒストンアイソフォームを含有するヌクレオソームの存在の測定値として、当該結合の存在又は程度を使用する工程:
を含む方法が、提供される。
(i)該試料を、ヒストン変種又はヒストンアイソフォームに結合する第一の結合剤と接触させる工程;
(ii)該ヌクレオソーム又は試料を、ヌクレオソームに結合する第二の結合剤と接触させる工程;
(iii)該第二の結合剤の、試料中のヌクレオソームへの結合を検出又は定量する工程;並びに
(iv)該試料中の、ヒストン変種又はヒストンアイソフォームを含有するヌクレオソームの存在の測定値として、当該結合の存在又は程度を使用する工程:
を含む方法が、提供される。
(i)遊離のヒストン変種又はアイソフォーム部分を生成するために、ヌクレオソーム複合体から、ヒストン変種又はアイソフォームを除去、放出又は抽出する工程;
(ii)該試料中の遊離のヒストン変種又はアイソフォームを検出又は定量する工程;並びに
(iii)該試料中のヒストン変種又はヒストンアイソフォームを含有するヌクレオソームの存在の測定値として、遊離のヒストン変種又はアイソフォームの存在又は量を使用する工程:
を含む方法が、提供される。
(i)細胞からクロマチンを単離する工程;
(ii)該クロマチンを消化するか、音波処理するか又は別様に破壊し、モノヌクレオソーム及び/又はオリゴヌクレオソームを形成する工程;並びに
(iii)本発明の方法に従い、該ヌクレオソーム内のヒストン変種又はヒストンアイソフォームの存在を検出又は測定する工程:
を含む方法が、提供される。
(i)対象の体液中の、ヒストン変種又はヒストンアイソフォームを含有するヌクレオソームを検出又は測定する工程;並びに
(ii)該対象の疾患状態を同定するために検出されたヌクレオソームに会合されたヒストン変種又はヒストンアイソフォームのレベルを使用する工程:
を含む方法が、提供される。
(i)該対象の体液中の、ヒストン変種又はヒストンアイソフォームを含有するヌクレオソームを検出又は測定する工程;並びに
(ii)該対象に関する好適な治療の選択のためのパラメータとして、検出されたヌクレオソームに会合されたヒストン変種又はヒストンアイソフォームのレベルを使用する工程:
を含む方法が、提供される。
(i)該対象の体液中の、ヒストン変種又はヒストンアイソフォームを含有するヌクレオソームを検出又は測定する工程;
(ii)1回以上にわたって対象の体液中の、ヒストン変種又はヒストンアイソフォームを含有するヌクレオソームの検出又は測定を反復する工程;並びに
(iii)該対象の状態の何らかの変化に関するパラメータとして、検出されたヌクレオソームに会合されたヒストン変種又はヒストンアイソフォームのレベルの何らかの変化を使用する工程:
を含む方法が、提供される。
(i)該対象の体液中の、ヒストン変種又はヒストンアイソフォームを含有するヌクレオソームを検出又は測定する工程;
(ii)健常対象又は対照対象の体液中の、ヒストン変種又はヒストンアイソフォームを含有するヌクレオソームを検出又は測定する工程;並びに
(iii)ヒストン変種又はヒストンアイソフォームが、疾患状態のバイオマーカーとして有用であるかどうかを同定するために、罹患対象及び対照対象において検出されたレベル間の差異を使用する工程:
を含む方法が、提供される。
本発明の第一の態様に従い、癌、心筋症、全身性紅斑性狼瘡、大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、クローン病及び関節リウマチの診断用バイオマーカーとしての使用するための、ヒストン変種又はヒストンアイソフォームを含有する無細胞系ヌクレオソームが提供される。
一実施態様において、前記ヌクレオソームは、モノヌクレオソーム又はオリゴヌクレオソームである。
一実施態様において、前記癌は、膀胱、乳房、結腸、頸部、食道、腎臓、大腸、肺、口腔、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、皮膚又は胃の癌である。言及され得る一つの特定の実施態様において、癌は、結腸、肺、口腔又は膵臓の癌である。
従って、本発明の方法は、癌患者から採取された血漿試料及び血清試料の両方において癌を検出することができる。
(i)該試料を、ヒストン変種に結合する抗体又は他のバインダーと接触させる工程;
(ii)該抗体又は他のバインダーの、該試料中のヒストン変種の種類(species)への結合を検出及び/又は定量する工程;並びに
(iii)該試料中の、ヌクレオソーム会合されたヒストン変種の存在の測定値として、当該結合の存在又は程度を使用する工程:
を含む方法が、提供される。
(i)ヌクレオソームを含有し得る試料を、ヌクレオソームに結合する一次抗体又は他のバインダーと接触させる工程;
(ii)ヌクレオソーム又は試料を、ヒストン変種に結合する二次抗体又は他のバインダーと接触させる工程;
(iii)該二次抗体又は他のバインダーの、試料中のヒストン変種の種類への結合を検出及び/又は定量する工程;並びに
(iv)試料中のヌクレオソームに会合されたヒストン変種の存在の測定値として、当該結合の存在又は程度を使用する工程:
を含む、免疫検定である。
(i)ヌクレオソームを含有し得る試料を、ヒストン変種に結合する一次抗体又は他のバインダーと接触させる工程;
(ii)ヌクレオソーム又は試料を、ヌクレオソームに結合する二次抗体又は他のバインダーと接触させる工程;
(iii)該二次抗体又は他のバインダーの、試料中のヌクレオソームへの結合を検出及び/又は定量する工程;並びに
(iv)試料中のヌクレオソームに会合されたヒストン変種の存在の測定値として、当該結合の存在又は程度を使用する工程:
を含む方法が、提供される。
(i)試料を、ヒストンアイソフォーム又は変種に結合する抗体又は他のバインダーと接触させる工程;
(ii)試料中のヒストンアイソフォーム又は変種への該抗体又は他のバインダーの結合を検出及び/又は定量する工程;並びに
(iii)試料中のヒストンアイソフォーム若しくは変種又はヌクレオソームに会合されたヒストンアイソフォーム若しくは変種の存在の測定値として、当該結合の存在又は程度を使用する工程:
を含む方法が、提供される。
(i)試料を、ヒストンアイソフォーム又は変種に結合する抗体又は他のバインダーと接触させる工程;
(ii)試料中のヒストンアイソフォーム又は変種への該抗体又は他のバインダーの結合を検出及び/又は定量する工程;並びに
(iii)試料中のヒストンアイソフォーム又は変種の存在の測定値として、当該結合の存在又は程度を使用する工程:
を含む方法が、提供される。
(i)試料中のヌクレオソームのレベルを検出又は測定する工程;
(ii)本発明の方法に従い、ヌクレオソーム会合されたヒストンアイソフォームのレベルを検出又は測定する工程;並びに
(iii)前記ヒストンアイソフォームを含むヌクレオソームの割合を決定するために、2つの測定値を使用する工程:
を含む方法が、提供される。
(i)細胞からクロマチンを単離する工程;
(ii)該クロマチンを破壊し、モノヌクレオソーム及び/又はオリゴヌクレオソームを形成する工程;並びに
(iii)本明細書記載の免疫検定法により、該モノヌクレオソーム及び/又はオリゴヌクレオソーム中のヒストン変種の存在を検出又は測定する工程:
を含む方法が、提供される。
(i)罹患対象の体液中の、ヒストン変種を含有する無細胞系ヌクレオソームのレベルを検出又は測定する工程;
(ii)対照対象の体液中の、ヒストン変種を含有する無細胞系ヌクレオソームのレベルを検出又は測定する工程;並びに
(iii)特定のヒストン変種が、その疾患のバイオマーカーとして有用であるかどうかを同定するために、罹患対象及び対照対象において検出されたレベル間の差異を使用する工程:
を含む、方法。
(i)罹患対象の体液中のヒストン変種を含有する無細胞系ヌクレオソームのレベルを検出又は測定する工程;並びに
(ii)罹患対象の体液中で検出されたヒストン変種を含有する無細胞系ヌクレオソームのレベルを、該対象の疾患転帰と相関させる工程:
を含む方法が、提供される。
(i)罹患対象の体液中のヒストン変種を含有する無細胞系ヌクレオソームのレベルを検出又は測定する工程;並びに
(ii)罹患対象の体液中のヒストン変種を含有する無細胞系ヌクレオソームのレベルを、それらの対象における治療レジメンの認められた有効性と相関させる工程:
を含む方法が、提供される。
(i)罹患対象の体液中の、ヒストン変種を含有する無細胞系ヌクレオソームのレベルを検出又は測定する工程;
(ii)対象の疾患進行時、1回以上にわたって、該検出又は測定を反復する工程;並びに
(iii)罹患対象の体液中に検出されたヒストン変種を含有する無細胞系ヌクレオソームのレベルを、対象における疾患進行と相関させる工程:
を含む方法が、提供される。
(i)本明細書に規定されたバイオマーカーの量を定量する工程;並びに
(ii)試験試料中の該バイオマーカーの量を、1以上の対照及び/又は同じ試験対象からより早い時点で採取した1以上の以前の試験試料中に存在する量と比較する工程:
を含む方法が、提供される。
更なる実施態様において、素早く作用する療法に起因した、より迅速な変化のモニタリングを、数時間又は数日の短い間隔で行うことができる。
本発明のバイオセンサーは、バイオマーカーへの特異的結合が可能である本明細書記載のリガンドバインダー又はリガンドを含んでよい。そのようなバイオセンサーは、本発明のバイオマーカーの検出及び/又は定量において有用である。
更に、診断用バイオマーカー試験は、軽度の又は無症候性の疾患を伴うか、或いは症候性疾患を発症するリスクの高い、家族の一員又は患者を同定するために有用である。このことは、適切な療法の開始、又は予防的対策、例えばリスク因子の管理を可能にする。これらの方策は、転帰を改善し、且つ該障害の顕性の発症を防止することができることが認められる。
(実施例1)
Holdenriederにより説明された方法(*Holdenriederらの文献、2001)に従い、健常対象から調製した無細胞系ヌクレオソームを含有するヒト血液試料を、無傷のヌクレオソームに結合する固相抗-ヒストン捕獲抗体、及びビオチン化されたアフィニティ精製されたポリクローナル抗-ヒストン変種macroH2A1.1検出抗体を使用する、ヌクレオソームに会合されたヒストン変種macroH2A1.1に関するELISAを使用し、試験した。ヒト試料を、ウシ胎仔血清中に連続希釈し、未希釈並びに1:2、1:4、及び1:8の希釈を、ELISAにおいて2つ組で試験した。未希釈のウシ胎仔血清もまた、無細胞系ヌクレオソームを含有しない対照試料として、ELISAにおいて試行した。アッセイ法は、下記に従う:0.1Mリン酸緩衝液(pH7.4)中の抗-ヒストン抗体の溶液を、マイクロタイターウェルに添加し(100μL/ウェル)、4℃で一晩インキュベーションし、ウェルを捕獲抗体により被覆した。過剰な抗-ヒストン抗体をデカントした。ウシ血清アルブミン(20g/L)の溶液をウェルへ添加し(150μL/ウェル)、室温で60分間インキュベーションし、ウェル上の過剰なタンパク質結合部位をブロックした。過剰なウシ血清アルブミン溶液をデカントし、これらのウェルを、洗浄緩衝液(200μL/ウェル、1%Tween 20を含有する0.05Mトリス/HCl緩衝液(pH7.5))により2回洗浄した。試料(10μL/ウェル)及びアッセイ緩衝液(50μL/ウェル、0.9%NaCl、0.05%デオキシコール酸ナトリウム及び1% Nonidet P40置換体(substitute)を含有する0.05Mトリス/HCl(pH7.5))を、ウェルへ添加し、室温で90分間、穏やかに攪拌しながらインキュベーションした。試料とアッセイ緩衝液の混合物をデカントし、ウェルを、洗浄緩衝液(200μL/ウェル)により3回洗浄した。ビオチン化されたアフィニティ精製されたポリクローナル抗-ヒストン変種macroH2A1.1検出抗体の溶液を添加し(50μL/ウェル)、且つ穏やかに攪拌しながら、室温で90分間インキュベーションした。過剰な検出抗体をデカントし、再度ウェルを、洗浄緩衝液(200μL/ウェル)により3回洗浄した。ストレプトアビジン−ホースラディッシュペルオキシダーゼ複合体を含有する溶液を添加し(50μL/ウェル)、且つ穏やかに攪拌しながら、室温で30分間インキュベーションした。過剰な複合体をデカントし、ウェルを再度、洗浄緩衝液(200μL/ウェル)により3回洗浄した。呈色基質溶液(100μL/ウェル、2,2'-アジノビス[3-エチルベンゾチアゾリン-6-スルホン酸]-ジアンモニウム塩)を添加し、穏やかに攪拌しながら、室温で30分間インキュベーションした。1%ドデシル硫酸ナトリウムを含有するストップ溶液(100μL/ウェル)を添加し、ウェルの光学密度(OD)を、標準マイクロタイタープレートリーダーを用い、波長405nmで測定した。ヌクレオソームに会合されたヒストン変種macroH2A1.1濃度を増加することにより増加する色の再現可能な用量反応曲線が認められ、ヌクレオソームに会合されたヒストン変種macroH2A1.1非存在(ウシ胎仔血清)下では、低いバックグラウンドシグナルが認められた。陽性ELISAシグナルは、使用される捕獲抗体は、無傷のヌクレオソーム内のヒストンに結合し、ヒストンH2には結合しないので、ELISAにより検出されたヒストン変種macroH2A1.1は、ヌクレオソーム内に組み込まれていることを指摘している。これらの結果は、図1に示している。
ヌクレオソーム内のDNA及びタンパク質が安定のために架橋されているMCF7細胞から抽出されたクロマチンの消化により生成された市販のヌクレオソーム調製品(その調製品中に存在する全てのヒストンが無傷のヌクレオソーム中に組み込まれていることを確実にするため)を、無傷のヌクレオソームに結合する固相抗-ヒストン捕獲抗体、及びビオチン化されたアフィニティ精製されたポリクローナル抗-ヒストン変種macroH2A2検出抗体を使用する、ヌクレオソーム会合されたヒストン変種macroH2A2に関するELISA法を用い、アッセイした。ヌクレオソーム試料を、ウシ胎仔血清中に連続希釈し、且つELISAにおいて2つ組で試験した。未希釈のウシ胎仔血清もまた、無細胞系ヌクレオソームを含有しない対照試料として、ELISAにおいて試行した。アッセイ法は、下記に従う:0.1Mリン酸緩衝液(pH7.4)中の抗-ヒストン抗体の溶液を、マイクロタイターウェルに添加し(100μL/ウェル)、4℃で一晩インキュベーションし、ウェルを捕獲抗体により被覆した。過剰な抗-ヒストン抗体をデカントした。ウシ血清アルブミン(20g/L)の溶液をウェルへ添加し(200μL/ウェル)、室温で30分間インキュベーションし、ウェル上の過剰なタンパク質結合部位をブロックした。過剰なウシ血清アルブミン溶液をデカントし、これらのウェルを、洗浄緩衝液(200μL/ウェル、1%Tween 20を含有する0.05Mトリス/HCl緩衝液(pH7.5))により3回洗浄した。試料(10μL/ウェル)及びアッセイ緩衝液(50μL/ウェル、0.9%NaCl、0.05%デオキシコール酸ナトリウム及び1% Nonidet P40置換体を含有する0.05Mトリス/HCl(pH7.5))を、ウェルへ添加し、4℃で一晩インキュベーションした。試料及びアッセイ緩衝液の混合物をデカントし、ウェルを洗浄緩衝液(200μL/ウェル)で3回洗浄した。ビオチン化されアフィニティ精製されたポリクローナル抗-ヒストン変種macroH2A1.1検出抗体の溶液を添加し(50μL/ウェル)、且つ穏やかに攪拌しながら、室温で90分間インキュベーションした。過剰な検出抗体をデカントし、再度ウェルを、洗浄緩衝液(200μL/ウェル)により3回洗浄した。ストレプトアビジン−ホースラディッシュペルオキシダーゼ複合体を含有する溶液を添加し(50μL/ウェル)、且つ穏やかに攪拌しながら、室温で30分間インキュベーションした。過剰な複合体をデカントし、ウェルを再度、洗浄緩衝液(200μL/ウェル)により3回洗浄した。呈色基質溶液(100μL/ウェル、2,2'-アジノビス[3-エチルベンゾチアゾリン-6-スルホン酸]-ジアンモニウム塩)を添加し、穏やかに攪拌しながら、室温で20分間インキュベーションした。ウェルの光学密度(OD)を、標準マイクロタイタープレートリーダーを用い、波長405nmで測定した。ヌクレオソームに会合されたヒストン変種macroH2A2濃度を増加することにより増加する色の用量反応曲線が認められ、ヒストン変種macroH2A2非存在(ウシ胎仔血清)下では、低いバックグラウンドシグナルが認められた。陽性ELISAシグナルは、(i)試料中に、遊離のヒストンは存在せず、且つ(ii)使用した捕獲抗体は、無傷のヌクレオソーム内のヒストンに結合し、且つヒストンH2には結合しないので、ELISAにより検出されたヒストン変種macroH2A2は、ヌクレオソーム内に組み込まれていることを指摘している。これらの結果は、図2に示している。
DNA及びタンパク質が安定のために架橋されているMCF7細胞から抽出されたクロマチンの消化により生成された市販のヌクレオソーム調製品(存在する全てのヒストンが無傷のヌクレオソーム中に組み込まれていることを確実にするため)を、無傷のヌクレオソームに結合し且つヒストンH2には結合しない固相抗-ヒストン捕獲抗体、及びビオチン化されたアフィニティ精製されたポリクローナル抗-ヒストン変種H2AZ検出抗体を使用する、ヌクレオソームに会合されたヒストン変種H2AZに関するELISA法を用い、試験した。アッセイ手順の詳細は、先の実施例2に説明したものに類似している。ヌクレオソームに会合されたヒストン変種H2AZ濃度を増加することにより増加する色の再現可能な用量反応曲線が認められ、ヌクレオソームに会合されたヒストン変種H2AZ非存在(ウシ胎仔血清)下では、低いバックグラウンドシグナルが認められた。陽性ELISAシグナルは、(i)試料中に、遊離のヒストンは存在せず、且つ(ii)使用した捕獲抗体は、無傷のヌクレオソーム内のヒストンに結合し、且つヒストンH2には結合しないので、検出されたヒストン変種macroH2A2は、ヌクレオソーム内に組み込まれていることを指摘している。これらの結果は、図3に示している。
本発明者らは、健常対象20名から採取した血清及び血漿の血液試料の循環無細胞系ヌクレオソーム含量を測定するために、現在の技術の2つのヌクレオソームELISA法を使用した。第一の現在のELISA法(ELISA 1)は、ロッシュ細胞死検出ELISAであり、他方(ELISA 2)は、抗-ヒストン捕獲抗体及び抗-ヒストン-DNA複合体検出抗体を利用するELISAである。両方の現在のヌクレオソームELISA法により検出したヌクレオソームレベルは両方共、正常血漿中において、正常血清中よりもより低かった。ヌクレオソームの血清レベルに関する正常範囲(光学密度単位で表される)を計算し(20名の健常対象の血清の結果の平均±平均の2標準偏差)、ELISA 1に関して0〜4.3 OD単位、及びELISA 2に関して0〜1.4であった。血漿に関する各々の範囲は、0〜0.95及び0〜0.96であった。これらの結果は、図4に示している。
本発明者らは、健常対象13名、並びに胃、大腸、直腸、肺(小細胞癌及び様々な非小細胞癌)、乳房、卵巣、前立腺、腎臓の癌及び様々な口腔癌(口腔、口蓋、咽頭及び喉頭)を伴う対象55名から採取したEDTA血漿中の無細胞系ヌクレオソームを測定した。健常対象及び癌患者由来の試料全てが、無細胞系ヌクレオソームについて陽性であった。しかし、癌対象から採取した試料中に検出されたレベルは、健常対象由来の試料において認められたレベルよりも高く、これらの結果は、健常対象と癌対象を識別することができることを示した。例えば、H2AZヌクレオソームアッセイに関する、平均±該平均の2標準偏差としてのOD項目において算出された正常範囲は、0〜0.95であった。このカットオフレベル0.95を使用すると;上昇したヌクレオソームH2AZレベルについて、健常対象13名全員陰性であった。対照的に、上昇したヌクレオソームH2AZレベルについて陽性の結果が、55種の癌試料中46について認められ(全般的臨床感受性84%)、これは胃癌試料の100%(8中8)、大腸癌試料の100%(5中5)、直腸癌試料の67%(3中2)、小細胞肺癌試料の83%(6中5)、非小細胞肺癌試料の79%、乳癌試料の50%(6中3)、卵巣癌試料の100%(1中1)、膵臓癌試料の100%(1中1)、前立腺癌試料の80%(5中4)、腎臓癌試料の100%(1中1)及び口腔癌試料の100%(5中5)であった。これらの結果は、図19に示している。
本発明者らは、現在の技術の2種のヌクレオソームELISA法を使用し、Holdenriederの方法(*Holdenriederらの文献、2001)に従い、結腸癌対象3名、肺癌対象13名、膵臓癌対象2名、口腔癌対象1名から採取したEDTA血漿試料、及び健常対象から生成されたヌクレオソーム試料の循環無細胞系ヌクレオソーム含量を測定した。第一の現在のELISA法(ELISA 1)は、ロッシュ細胞死検出ELISAであり、他方(ELISA 2)は、抗-ヒストン捕獲抗体及び抗-ヒストン-DNA複合体検出抗体を利用するELISAである。
本発明者らは、先に記載した本発明の方法を使用し、健常対象4名から採取した血清試料及び膵臓癌対象から採取した20種の血清試料中の、ヌクレオソームに会合されたヒストン変種レベルを測定した。カットオフレベル0.27(健常患者において認められたレベルの平均+2標準偏差)を使用し、ヌクレオソームに会合されたH2AZレベルは、膵臓癌患者から採取した試料の80%(20中16)において上昇したが、健常対象では上昇しなかった。これらの結果は、図21に示している。
本発明者らは、実施例3に説明したように、ビオチン化された抗-H2AZ検出抗体を使用し、癌患者から採取したいくつかのヒト試料のヌクレオソームに会合されたヒストンH2AZレベルを測定した。この方法は、2種の異なるモノクローナルのクローン性抗-ヒストン捕獲抗体を使用し2回行い、H2AZの結果が異なる捕獲抗体について再現可能であるかどうかを決定した。図16の結果は、これら2つのアッセイのヌクレオソームに会合されたヒストンH2AZレベルは、切片ほぼ0であるベストフィットのラインに関して線形であることを示している。これらの単位は、単純な光学密度測定値である。
本発明者らは、実施例3に説明されたように、肺癌患者から採取したヒトEDTA血漿試料のヌクレオソームに会合されたヒストンH2AZレベルを測定した。検出したレベルを、患者の疾患進行と相関させた。図22に示した結果は、ヌクレオソームに会合されたヒストンH2AZレベルは、サイズ、病期、結節の播種及び遠位転移性播種に関する疾患の重篤度と共に増加し、且つヌクレオソームに会合されたヒストンH2AZレベルは、結節、サイズ、病期又は転移の疾患進行の指標として、単独で又は診断パネルの一部として、使用することができることを指摘している。
Claims (22)
- 癌、心筋症、全身性紅斑性狼瘡、大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、クローン病及び関節リウマチの診断用バイオマーカーとして使用するための、ヒストン変種又はヒストンアイソフォームを含有する、無細胞系ヌクレオソーム。
- 前記ヌクレオソームが、モノヌクレオソーム又はオリゴヌクレオソームである、請求項1記載の使用のためのヌクレオソーム。
- 前記ヒストン変種又はヒストンアイソフォームを含有する無細胞系ヌクレオソームが、血液試料中で測定される、請求項1又は2記載の使用のためのヌクレオソーム。
- 前記癌が、膀胱、乳房、結腸、頸部、食道、腎臓、大腸、肺、口腔、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、皮膚又は胃の癌である、請求項1〜3のいずれか一項記載の使用のためのヌクレオソーム。
- 前記癌が、結腸、肺、口腔又は膵臓の癌である、請求項4記載の使用のためのヌクレオソーム。
- 試料中の、ヒストン変種又はヒストンアイソフォームを含有するヌクレオソームの存在を検出する方法であって:
(i)該試料を、該ヒストン変種又はヒストンアイソフォームに結合する結合剤と接触させる工程;
(ii)該結合剤の、該試料中のヒストン変種又はヒストンアイソフォームへの結合を検出又は定量する工程;並びに
(iii)該試料中の、ヒストン変種又はヒストンアイソフォーム又はヒストン変種若しくはヒストンアイソフォームを含有するヌクレオソームの存在の測定値として、当該結合の存在又は程度を使用する工程:
を含む、前記方法。 - 試料中の、ヒストン変種又はヒストンアイソフォームを含有するヌクレオソームの存在を検出する方法であって:
(i)該試料を、ヌクレオソームに結合する第一の結合剤と接触させる工程;
(ii)該ヌクレオソーム又は試料を、該ヒストン変種又はヒストンアイソフォームに結合する第二の結合剤と接触させる工程;
(iii)該第二の結合剤の、該試料中のヒストン変種又はヒストンアイソフォームへの結合を検出又は定量する工程;並びに
(iv)該試料中の、ヒストン変種又はヒストンアイソフォームを含有するヌクレオソームの存在の測定値として、当該結合の存在又は程度を使用する工程:
を含む、前記方法。 - 試料中の、ヒストン変種又はヒストンアイソフォームを含有するヌクレオソームの存在を検出する方法であって:
(i)該試料を、該ヒストン変種又はヒストンアイソフォームに結合する第一の結合剤と接触させる工程;
(ii)該ヌクレオソーム又は試料を、ヌクレオソームに結合する第二の結合剤と接触させる工程;
(iii)該第二の結合剤の、該試料中のヌクレオソームへの結合を検出又は定量する工程;並びに
(iv)該試料中の、ヒストン変種又はヒストンアイソフォームを含有するヌクレオソームの存在の測定値として、当該結合の存在又は程度を使用する工程:
を含む、前記方法。 - 前記ヒストンアイソフォームが、ヌクレオソームそれ自身を試験するために、全ての又はほとんどのヌクレオソームにおいて生じる共通ヒストンアイソフォームである、請求項6〜8のいずれか一項記載の方法。
- 前記ヒストンに結合するために使用される結合剤が、該ヒストン部分の全て又はほとんどのヒストン変種又はアイソフォームに共通であり、且つヌクレオソームそれ自身を試験するために、全ての又はほとんどのヌクレオソームにおいて生じる、該ヒストンの領域に結合するように標的化される、請求項6〜9のいずれか一項記載の方法。
- 前記結合剤が、抗体である、請求項6〜10のいずれか一項記載の方法。
- 前記試料が、生物学的液体である、請求項6〜11のいずれか一項記載の方法。
- 前記試料が、血液、血清又は血漿である、請求項6〜12のいずれか一項記載の方法。
- 細胞中の、請求項6〜13のいずれか一項記載のヒストン変種又はヒストンアイソフォームを含有するヌクレオソームの存在を検出する方法であって:
(i)細胞からクロマチンを単離する工程;
(ii)該クロマチンを消化するか、音波処理するか又は別様に破壊し、モノヌクレオソーム及び/又はオリゴヌクレオソームを形成する工程;並びに
(iii)請求項6〜13のいずれか一項記載の方法に従い、該ヌクレオソーム中のヒストン変種又はヒストンアイソフォームの存在を検出又は測定する工程:
を含む、前記方法。 - 血液、血清又は血漿試料中のヒストン変種又はヒストンアイソフォームを含有するヌクレオソームの存在を検出する方法であって:
(i)遊離のヒストン変種又はアイソフォーム部分を生成するために、ヌクレオソーム複合体から、ヒストン変種又はアイソフォームを除去、放出又は抽出する工程;
(ii)該試料中の遊離のヒストン変種又はアイソフォームを検出又は定量する工程;並びに
(iii)該試料中のヒストン変種又はヒストンアイソフォームを含有するヌクレオソームの存在の測定値として、遊離のヒストン変種又はアイソフォームの存在又は量を使用する工程:
を含む、前記方法。 - 動物又はヒト対象における疾患状態を検出又は診断する方法であって:
(i)対象の体液中の、ヒストン変種又はヒストンアイソフォームを含有するヌクレオソームを検出又は測定する工程;並びに
(ii)該対象の疾患状態を同定するために検出されたヌクレオソームに会合されたヒストン変種又はヒストンアイソフォームレベルを使用する工程:
を含む、前記方法。 - 医学治療に関する適性について動物又はヒト対象を評価する方法であって:
(i)対象の体液中の、ヒストン変種又はヒストンアイソフォームを含有するヌクレオソームを検出又は測定する工程;並びに
(ii)該対象に関する好適な治療の選択のためのパラメータとして、検出されたヌクレオソームに会合されたヒストン変種又はヒストンアイソフォームレベルを使用する工程:
を含む、前記方法。 - 動物又はヒト対象の治療をモニタリングする方法であって:
(i)該対象の体液中の、ヒストン変種又はヒストンアイソフォームを含有するヌクレオソームを検出又は測定する工程;
(ii)1回以上にわたって対象の体液中の、ヒストン変種又はヒストンアイソフォームを含有するヌクレオソームの検出又は測定を反復する工程;並びに
(iii)該対象の状態の何らかの変化に関するパラメータとして、検出されたヌクレオソームに会合されたヒストン変種又はヒストンアイソフォームレベルの何らかの変化を使用する工程:
を含む、前記方法。 - 前記ヌクレオソームに会合されたヒストン変種又はヒストンアイソフォームが、測定のパネルの一つとして検出又は測定される、請求項16〜18のいずれか一項記載の方法。
- 動物又はヒト対象における疾患状態を検出又は診断するためのヒストン変種又はヒストンアイソフォームバイオマーカーを同定する方法であって:
(i)該対象の体液中の、ヒストン変種又はヒストンアイソフォームを含有するヌクレオソームを検出又は測定する工程;
(ii)健常対象又は対照対象の体液中の、該ヒストン変種又はヒストンアイソフォームを含有するヌクレオソームを検出又は測定する工程;並びに
(iii)ヒストン変種又はヒストンアイソフォームが、疾患状態のバイオマーカーとして有用であるかどうかを同定するために、罹患対象及び対照対象において検出されたレベル間の差異を使用する工程:
を含む、前記方法。 - 請求項20記載の方法により同定されるバイオマーカー。
- ヒストン変種又はヒストンアイソフォーム若しくはそれらの部分成分、又はヒストン変種若しくはヒストンアイソフォーム若しくはそれらの部分成分の構造/形状の模倣体に特異的なリガンド又はバインダーを、請求項6〜20記載の方法のいずれか一つに従う該キットの使用説明書と一緒に備える、ヌクレオソームに会合されたヒストン変種又はヒストンアイソフォームの検出のためのキット。
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