JP6749377B2 - 19−ノル神経刺激性ステロイドおよびその使用方法 - Google Patents
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Description
脳の興奮性は、昏睡状態から痙攣に及ぶ連続である動物の覚醒レベルと定義され、様々な神経伝達物質によって制御されている。一般に、神経伝達物質は、ニューロン膜を横断するイオンのコンダクタンスの制御に関与する。安静時、ニューロン膜は、およそ−70mVという電位(または膜電圧)を有し、細胞内部は、細胞外部に対して負である。電位(電圧)は、ニューロン半透膜を横断するイオン(K+、Na+、Cl−、有機アニオン)バランスの結果である。神経伝達物質は、前シナプス小胞に貯蔵され、ニューロン性活動電位の影響下において放出される。シナプス間隙へ放出されると、アセチルコリンなどの興奮性の化学伝達物質は、膜の脱分極(−70mVから−50mVへの電位の変化)を引き起こす。この作用は、Na+イオンに対する膜透過性を高めるアセチルコリンによって刺激されるシナプス後ニコチン性レセプターにより媒介される。低下した膜電位は、シナプス後活動電位の形でニューロンの興奮性を刺激する。
3);Gyermekら,J Med Chem.11:117(1968);Lambert,J.ら,Trends Pharmacol.Sci.8:224−227(1987))。プロゲステロンおよびその代謝産物のレベルは、月経周期の時期に応じて変動する。プロゲステロンおよびその代謝産物のレベルが、月経開始前に低下することは充分に証明されている。月経開始前にある特定の身体的症候が毎月繰り返されることも充分に証明されている。月経前症候群(PMS)に伴って生じるこれらの症候としては、ストレス、不安および偏頭痛が挙げられる(Dalton,K.,Premenstrual
Syndrome and Progesterone Therapy,第2版,Chicago Yearbook,Chicago(1984))。PMSを有する被験体は、月経前に現れて月経後になくなる症候を毎月繰り返す。
nnersteinら,Brit.Med J 290:16−17(1986))。
本発明は、優良な効力、薬物動態学的(PK)特性、経口バイオアベイラビリティ、製剤化適性(formulatability)、安定性、安全性、クリアランスおよび/または代謝を有する新規19−ノル(すなわち、C19デスメチル)化合物、例えば、プロゲステロン、デオキシコルチコステロン、およびこれらの代謝産物に関連するものを提
供したいという要望に部分的に基づく。本明細書中に記載されるような化合物の1つの重要な特徴は、C3位における二置換である(例えば、1個の置換基が3αのヒドロキシ部分である)。本発明者らは、C−3における二置換が、このヒドロキシ部分のケトンへの酸化に対する可能性を排除し、さらなる代謝を防ぎ、グルクロン酸抱合などの第2の排除経路に対する可能性を低下させると予想している。本発明者らはさらに、C3二置換の全体的な効果が、全体的なPKパラメータを改善しかつ潜在的な毒性および副作用を減少させるものであるはずであり、それによって、ある特定の実施形態において、経口的におよび/または慢性的に投与することが可能になり得ると予想している。本明細書中に記載されるような化合物の別の重要な特徴は、C19位におけるメチル基ではなく水素の存在である(「19−ノル」)。本発明者らは、19−ノル化合物が、そのC19−メチル対応物と比べて、改善された溶解性などの改善された物理的特性を有すると予想している。本発明者らはさらに(futher)、例えば、AB環系がcis配置であるとき、溶解性が増大されると予想している。
式(I)において:
-----は、単結合または二重結合を表し;
R1は、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、または置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリルであり;
R2は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、または置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリル、または−ORA2であり、ここでRA2は、水素、または置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、または置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリルであり;
R3aは、水素または−ORA3であり、ここでRA3は、水素、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、または置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリルであり、そしてR3bは水素であるか;あるいはR3aとR3bとは一緒になって、オキソ(=O)基を形成し;
R4aおよびR4bの各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、またはハロゲンであり;
但し、結合pが二重結合である場合、結合qは単結合であり、結合qが二重結合である場合、結合pは単結合であり、かつR4bは存在せず;そして両方の結合pおよびqが単結合である場合、C5の水素は、α配置またはβ配置にあり;
Aは、式(A−1)または式(A−2):
G1は、原子価が許容するように、N、NRN1、O、S、C、またはC−RG1であり;
G2は、原子価が許容するように、N、NRN2、O、S、C、−C=N−、またはC−RG2であり;
G3は、原子価が許容するように、N、NRN3、O、S、C、またはC−RG3であり;
G4は、原子価が許容するように、N、NRN4、C−RG4、またはC−(RG4)2であり;
G5は、原子価が許容するように、N、NRN5、C−RG5、またはC−(RG5)2であり;
G6は、原子価が許容するように、N、NRN6、C−RG6、またはC−(RG6)2であり;そして
G7は、原子価が許容するように、N、NRN7、C−RG7、またはC−(RG7)2であり;
RG1、RG2、RG3、RG4、RG5、RG6、およびRG7の各例は独立して、水素、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORGA、−N(RGA)2、−C(=O)RGA、−C(=O)ORGA、−OC(=O)RGA、−OC(=O)ORGA、−C(=O)N(RGA)2、−N(RGA)C(=O)RGA、−OC(=O)N(RGA)2、−N(RGA)C(=O)ORGA、−S(=O)2RGA、−S(=O)2ORGA、−OS(=O)2RGA、−S(=O)2N(RGA)2、−N(RGA)S(=O)2RGA、−S(=O)RGA、−S(=O)ORGA、−OS(=O)RGA、−S(=O)N(RGA)2、−N(RGA)S(=O)RGA、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリル(carbocylyl)、置換もしくは非置換の3員〜6員のヘテロシクリル(heterocylyl)、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり;
RN1、RN2、RN3、RN4、RN5、RN6、およびRN7の各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、または窒素保護基であり;そして
RGAの各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3員〜6員のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、酸素に結合している場合には酸素保護基、窒素に結合している場合には窒素保護基であるか、あるいは2個のRGA基は、介在する原子と一緒になって、置換または非置換の炭素環式環または複素環式環を形成する。
たはG7はNもしくはNRN7である。
化学的定義
特定の官能基および化学的用語の定義を下記で詳細に説明する。化学元素は、元素周期表(CASバージョン,Handbook of Chemistry and Physics,第75版,内表紙)に従って特定され、特定の官能基は、通常、その中に記載されているとおりに定義される。さらに、有機化学の通則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999;SmithおよびMarch,March’s Advanced Organic Chemistry,第5版,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989;およびCarruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載されている。
結晶化を含む)によって混合物から単離され得るか;または好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacquesら、Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981);Wilenら、Tetrahedron 33:2725(1977);Eliel,Stereochemistry of Carbon
Compounds(McGraw−Hill,NY,1962);およびWilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel編者,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)を参照のこと。本発明はさらに、本明細書中に記載される化合物を、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、およびあるいは様々な異性体の混合物として、含む。
1)、エチル(C2)、n−プロピル(C3)、イソプロピル(C3)、n−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、iso−ブチル(C4)、n−ペンチル(C5)、3−ペンタニル(C5)、アミル(C5)、ネオペンチル(C5)、3−メチル−2−ブタニル(C5)、第3級アミル(C5)およびn−ヘキシル(C6)が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、n−ヘプチル(C7)、n−オクチル(C8)などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換アルキル」)か、または1つ以上の置換基;例えば、1〜5個の置換基、1〜3個の置換基もしくは1個の置換基で置換される(「置換アルキル」)。ある特定の実施形態において、アルキル基は、非置換C1〜10アルキル(例えば、−CH3)である。ある特定の実施形態において、アルキル基は、置換C1〜10アルキルである。一般的なアルキルの略号としては、Me(−CH3)、Et(−CH2CH3)、iPr(−CH(CH3)2)、nPr(−CH2CH2CH3)、n−Bu(−CH2CH2CH2CH3)、またはi−Bu(−CH2CH(CH3)2)が挙げられる。
施形態において、アルケニル基は、2個〜4個の炭素原子を有する(「C2〜4アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2個〜3個の炭素原子を有する(「C2〜3アルケニル」)。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、2個の炭素原子を有する(「C2アルケニル」)。1つ以上の炭素−炭素二重結合は、内部に存在し得る(例えば、2−ブテニル)かまたは末端に存在し得る(例えば、1−ブテニル)。C2〜4アルケニル基の例としては、エテニル(C2)、1−プロペニル(C3)、2−プロペニル(C3)、1−ブテニル(C4)、2−ブテニル(C4)、ブタジエニル(C4)などが挙げられる。C2〜6アルケニル基の例としては、上述のC2〜4アルケニル基、ならびにペンテニル(C5)、ペンタジエニル(C5)、ヘキセニル(C6)などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル(C7)、オクテニル(C8)、オクタトリエニル(C8)などが挙げられる。別段特定されない限り、アルケニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換アルケニル」)か、または1つ以上の置換基、例えば、1〜5個の置換基、1〜3個の置換基もしくは1個の置換基で置換される(「置換アルケニル」)。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換C2〜10アルケニルである。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、置換C2〜10アルケニルである。
基、ならびにペンチニル(C5)、ヘキシニル(C6)などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としては、ヘプチニル(C7)、オクチニル(C8)などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換アルキニル」)か、または1つ以上の置換基;例えば、1〜5個の置換基、1〜3個の置換基もしくは1個の置換基で置換される(「置換アルキニル」)。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換C2〜10アルキニルである。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、置換C2〜10アルキニルである。
個より多くのヘテロ原子は、炭素原子とその親分子との間(すなわち、結合点の間)に挿入されている、本明細書中で定義されるようなアルケニル基のことを指す。特定の実施形態において、ヘテロアルケニル基とは、2個〜10個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を有する基(「ヘテロC2〜10アルケニル」)のことを指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、2個〜9個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜9アルケニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、2個〜8個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜8アルケニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、2個〜7個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜7アルケニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、2個〜6個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1個、2個、または3個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜6アルケニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、2個〜5個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1個または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜5アルケニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、2個〜4個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1個または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜4アルケニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、2個〜3個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜3アルケニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、2個〜6個の炭素原子、少なくとも1個の二重結合、および1個または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜6アルケニル」)。他に特定されない限り、ヘテロアルケニル基の各例は独立して、置換されていない(「非置換ヘテロアルケニル」)か、または1個もしくは1個より多くの置換基で置換されている(「置換ヘテロアルケニル」)。特定の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、非置換ヘテロC2〜10アルケニルである。特定の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、置換ヘテロC2〜10アルケニルである。
の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、2個〜3個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜3アルキニル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、2個〜6個の炭素原子、少なくとも1個の三重結合、および1個または2個のヘテロ原子を有する(「ヘテロC2〜6アルキニル」)。他に特定されない限り、ヘテロアルキニル基の各例は独立して、置換されていない(「非置換ヘテロアルキニル」)か、または1個もしくは1個より多くの置換基で置換されている(「置換ヘテロアルキニル」)。特定の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、非置換ヘテロC2〜10アルキニルである。特定の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、置換ヘテロC2〜10アルキニルである。
両方の環に1つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が1つ以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合している環系を含み、ここで、結合点は、ヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロアリール環系内の環メンバーの数を指摘する。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が1つ以上のアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、アリール環上またはヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、縮合(アリール/ヘテロアリール)環系内の環メンバーの数を指摘する。1つの環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基(例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど)、結合点は、いずれかの環上、すなわち、ヘテロ原子を有する環(例えば、2−インドリル)またはヘテロ原子を含まない環(例えば、5−インドリル)上に存在し得る。
ロアリール基としては、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。
、カルボシクリル基は、単環式(「単環式カルボシクリル」)であるか、または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系(例えば、二環式系(「二環式カルボシクリル」))を含み、飽和であり得るか、または部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、上で定義されたようなカルボシクリル環が1つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリル環上に存在し、そのような場合、炭素の数は、引き続き炭素環系内の炭素の数を指摘する。別段特定されない限り、カルボシクリル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない(「非置換カルボシクリル」)か、または1つ以上の置換基で置換される(「置換カルボシクリル」)。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換C3〜10カルボシクリルである。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換C3〜10カルボシクリルである。
テロ原子を有する5〜10員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される(「5〜10員ヘテロシクリル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜8員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5〜8員ヘテロシクリル」)。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する5〜6員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される(「5〜6員ヘテロシクリル」)。いくつかの実施形態において、5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される1〜2個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、5〜6員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される1個の環ヘテロ原子を有する。
ルキルアリールアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジアルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノ基を含む。置換アミノは、一置換アミノ基と二置換アミノ基の両方を包含する。
クロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチルおよびシクロオクチルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
原子の結合価を満たし、その結果、安定した部分を形成する、本明細書中に記載されるような水素置換基および/または任意の好適な置換基を有し得る。
または炭素原子上の2つのジェミナル水素は、=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbbもしくは=NORcc基で置き換えられ;
Raaの各存在は、独立して、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリールおよび5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRaa基が連結して、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rbbの各存在は、独立して、水素、−OH、−ORaa、−N(Rcc)2、−CN、−C(=O)Raa、−C(=O)N(Rcc)2、−CO2Raa、−SO2Raa、−C(=NRcc)ORaa、−C(=NRcc)N(Rcc)2、−SO2N(Rcc)2、−SO2Rcc、−SO2ORcc、−SORaa、−C(=S)N(Rcc)2、−C(=O)SRcc、−C(=S)SRcc、−P(=O)2Raa、−P(=O)(Raa)2、−P(=O)2N(Rcc)2、−P(=O)(NRcc)2、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリールおよび5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRbb基が連結して、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;Rccの各
存在は、独立して、水素、C1〜10アルキル、C1〜10ペルハロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜14員ヘテロシクリル、C6〜14アリールおよび5〜14員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRcc基が連結して、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRdd基で置換され;
Rddの各存在は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−ORee、−ON(Rff)2、−N(Rff)2、−N(Rff)3 +X−、−N(ORee)Rff、−SH、−SRee、−SSRee、−C(=O)Ree、−CO2H、−CO2Ree、−OC(=O)Ree、−OCO2Ree、−C(=O)N(Rff)2、−OC(=O)N(Rff)2、−NRffC(=O)Ree、−NRffCO2Ree、−NRffC(=O)N(Rff)2、−C(=NRff)ORee、−OC(=NRff)Ree、−OC(=NRff)ORee、−C(=NRff)N(Rff)2、−OC(=NRff)N(Rff)2、−NRffC(=NRff)N(Rff)2、−NRffSO2Ree、−SO2N(Rff)2、−SO2Ree、−SO2ORee、−OSO2Ree、−S(=O)Ree、−Si(Ree)3、−OSi(Ree)3、−C(=S)N(Rff)2、−C(=O)SRee、−C(=S)SRee、−SC(=S)SRee、−P(=O)2Ree、−P(=O)(Ree)2、−OP(=O)(Ree)2、−OP(=O)(ORee)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4もしくは5個のRgg基で置換されるか、または2つのジェミナルRdd置換基が連結して、=Oもしくは=Sを形成し得;
Reeの各存在は、独立して、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリルおよび3〜10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換され;
Rffの各存在は、独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、3〜10員ヘテロシクリル、C6〜10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールから選択されるか、または2つのRff基が連結して、3〜14員ヘテロシクリルもしくは5〜14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4または5個のRgg基で置換され;
Rggの各存在は、独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−N3、−SO2H、−SO3H、−OH、−OC1〜6アルキル、−ON(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)2、−N(C1〜6アルキル)3 +X−、−NH(C1〜6アルキル)2 +X−、−NH2(C1〜6アルキル)+X−、−NH3 +X−、−N(OC1〜6アルキル)(C1〜6アルキル)、−N(OH)(C1〜6アルキル)、−NH(OH)、−SH、−SC1〜6アルキル、−SS(C1〜6アルキル)、−C(=O)(C1〜6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜6アルキル)、−OC(=O)(C1〜6アルキル)、−OCO2(C1〜6アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)N(C1〜6アルキル)2、−OC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)(C1〜6アルキル)、−N(C1〜6アルキル)C(=O)(C1〜6アルキル)、−NHCO2(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=O)NH(C1〜6アルキル)、−NHC(=O)NH2、−C(=NH)O(C1〜6ア
ルキル)、−OC(=NH)(C1〜6アルキル)、−OC(=NH)OC1〜6アルキル、−C(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−C(=NH)NH(C1〜6アルキル)、−C(=NH)NH2、−OC(=NH)N(C1〜6アルキル)2、−OC(NH)NH(C1〜6アルキル)、−OC(NH)NH2、−NHC(NH)N(C1〜6アルキル)2、−NHC(=NH)NH2、−NHSO2(C1〜6アルキル)、−SO2N(C1〜6アルキル)2、−SO2NH(C1〜6アルキル)、−SO2NH2、−SO2C1〜6アルキル、−SO2OC1〜6アルキル、−OSO2C1〜6アルキル、−SOC1〜6アルキル、−Si(C1〜6アルキル)3、−OSi(C1〜6アルキル)3 −C(=S)N(C1〜6アルキル)2、C(=S)NH(C1〜6アルキル)、C(=S)NH2、−C(=O)S(C1〜6アルキル)、−C(=S)SC1〜6アルキル、−SC(=S)SC1〜6アルキル、−P(=O)2(C1〜6アルキル)、−P(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(C1〜6アルキル)2、−OP(=O)(OC1〜6アルキル)2、C1〜6アルキル、C1〜6ペルハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリールであるか;または2つのジェミナルRgg置換基が連結して、=Oもしくは=Sを形成し得;ここで、X−は、対イオンである。
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益/危険比に釣り合う、塩のことを指す。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Bergeらは、薬学的に受容可能な塩を、J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1−19において詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸)または有機酸(例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸)と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される薬学的に受容可能な塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびN+(C1〜4アルキル)4塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式(I):
式(I)において:
-----は、原子価が許容するように単結合または二重結合を表し;
Aは、式(A−1)または式(A−2):
G1は、原子価が許容するように、N、NRN1、O、S、C、またはC−RG1であり;
G2は、原子価が許容するように、N、NRN2、O、S、C、−C=N−、またはC−RG2であり;
G3は、原子価が許容するように、N、NRN3、O、S、C、またはC−RG3であり;
G4は、原子価が許容するように、N、NRN4、C−RG4、またはC−(RG4)2であり;
G5は、原子価が許容するように、N、NRN5、C−RG5、またはC−(RG5)2であり;
G6は、原子価が許容するように、N、NRN6、C−RG6、またはC−(RG6)2であり;そして
G7は、原子価が許容するように、N、NRN7、C−RG7、またはC−(RG7)2であり;
RG1、RG2、RG3、RG4、RG5、RG6、およびRG7の各例は独立して、水素、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORGA、−N(RGA)2、−C(=O)RGA、−C(=O)ORGA、−OC(=O)RGA、−OC(=O)ORGA、−C(=O)N(RGA)2、−N(RGA)C(=O)RGA、−OC(=O)N(RGA)2、−N(RGA)C(=O)ORGA、−S(=O)2RGA、−S(=O)2ORGA、−OS(=O)2RGA、−S(=O)2N(RGA)2、−N(RGA)S(=O)2RGA、−S(=O)RGA、−S(=O)ORGA、−OS(=O)RGA、−S(=O)N(RGA)2、−N(RGA)S(=O)RGA、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3員〜6員のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり;
RN1、RN2、RN3、RN4、RN5、RN6、およびRN7の各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、または窒素保護基であり;
RGAの各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3員〜6員のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、酸素に結合している場合には酸素保護基、窒素に結合している場合には窒素保護基であるか、あるいは2個のRGA基は、介在する原子と一緒になって、置換または非置換の炭素環式環または複素環式環を形成し;
R1は、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、または置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリルであり;
R2は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリル、または−ORA2であり、ここでRA2は、水素、または置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、または置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリルであり;
R3aは、水素または−ORA3であり、ここでRA3は、水素、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、または置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリルであり、そしてR3bは水素であるか;あるいはR3aとR3bとは一緒になって、オキソ(=O)基を形成し;
R4aまたはR4bの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、またはハロゲンであり;
但し、結合pが二重結合である場合、結合qは単結合であり、結合qが二重結合である
場合、結合pは単結合であり、かつR4bは存在せず;そして両方の結合pおよびqが単結合である場合、C5の水素は、α配置またはβ配置にある、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目2)
G4はNもしくはNRN4であり、そして/またはG5はNもしくはNRN5であり、そして/またはG6はNもしくはNRN6であり、そして/またはG7はNもしくはNRN7である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
前記化合物は、式(II):
(項目4)
前記化合物は、式(II−a):
(項目5)
前記化合物は、以下の式:
(項目6)
前記化合物は、以下の式:
(項目7)
前記化合物は、式(II−b):
(項目8)
前記化合物は、以下の式:
(項目9)
前記化合物は、以下の式:
(項目10)
前記化合物は、式(III):
(項目11)
前記化合物は、式(III−a):
(項目12)
前記化合物は、式(III−b):
(項目13)
前記化合物は、式(III−b1):
(項目14)
前記化合物は、式(IV):
(項目15)
前記化合物は、式(IV−a):
(項目16)
前記化合物は、式(IV−a1):
(項目17)
前記化合物は、以下の式:
(項目18)
前記化合物は、式(V):
(項目19)
前記化合物は、式(VI):
(項目20)
前記化合物は、式(VII):
(項目21)
前記化合物は、式(VIII):
(項目22)
前記化合物は、式(IX):
(項目23)
前記化合物は、式(X):
(項目24)
結合pは二重結合であり、そして結合qは単結合である、項目1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
(項目25)
結合pは単結合であり、そして結合qは二重結合である、項目1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
(項目26)
結合pと結合qとの両方が単結合である、項目1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
(項目27)
C5の水素はα配置にある、項目26に記載の化合物。
(項目28)
C5の水素はβ配置にある、項目26に記載の化合物。
(項目29)
R1は、置換または非置換のアルキルである、前出の項目のいずれか1項に記載の化合物。
(項目30)
R1はメチルである、項目29に記載の化合物。
(項目31)
R4aはハロゲンであり、そしてR4bは水素である、前出の項目のいずれか1項に記
載の化合物。
(項目32)
R4aはFであり、そしてR4bは水素である、項目31に記載の化合物。
(項目33)
R4aとR4bとの両方が独立して、ハロゲンである、項目1〜31のいずれか1項に記載の化合物。
(項目34)
R4aとR4bとの両方がFである、項目1〜31のいずれか1項に記載の化合物。
(項目35)
前記化合物は:
(項目36)
前記化合物は:
(項目37)
薬学的に受容可能なキャリア、および前出の項目のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有する、薬学的組成物。
(項目38)
CNS関連障害の処置を必要とする被験体において、CNS関連障害を処置する方法であって、該被験体に、有効量の項目1〜34のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
(項目39)
前記CNS関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、耳鳴、あるいはてんかん発作重積状態である、項目38に記載の方法。
(項目40)
前記化合物は、経口投与、皮下投与、静脈内投与、または筋肉内投与される、項目38または項目39に記載の方法。
(項目41)
前記化合物は、慢性的に投与される、項目38または項目39に記載の方法。
本明細書中に記載されるように、本発明は、式(I):
式(I)において:
-----は、原子価が許容するように単結合または二重結合を表し;
Aは、式(A−1)または式(A−2):
G1は、原子価が許容するように、N、NRN1、O、S、C、またはC−RG1であり;
G2は、原子価が許容するように、N、NRN2、O、S、C、−C=N−、またはC−RG2であり;
G3は、原子価が許容するように、N、NRN3、O、S、C、またはC−RG3であり;
G4は、原子価が許容するように、N、NRN4、C−RG4、またはC−(RG4)2であり;
G5は、原子価が許容するように、N、NRN5、C−RG5、またはC−(RG5)2であり;
G6は、原子価が許容するように、N、NRN6、C−RG6、またはC−(RG6)2であり;そして
G7は、原子価が許容するように、N、NRN7、C−RG7、またはC−(RG7)2であり;
RG1、RG2、RG3、RG4、RG5、RG6、およびRG7の各例は独立して、水素、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORGA、−N(RGA)2、−C(=O)RGA、−C(=O)ORGA、−OC(=O)RGA、−OC(=O)ORGA、−C(=O)N(RGA)2、−N(RGA)C(=O)RGA、−OC(=O)N(RGA)2、−N(RGA)C(=O)ORGA、−S(=O)2RGA、−S(=O)2ORGA、−OS(=O)2RGA、−S(=O)2N(RGA)2、−N(RGA)S(=O)2RGA、−S(=O)RGA、−S(=O)ORGA、−OS(=O)RGA、−S(=O)N(RGA)2、−N(RGA)S(=O)RGA、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3員〜6員のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり;
RGAの各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3員〜6員のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、酸素に結合している場合には酸素保護基、窒素に結合している場合には窒素保護基であるか、あるいは2個のRGA基は、介在する原子と一緒になって、置換または非置換の炭素環式環または複素環式環を形成し;
R1は、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、または置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリルであり;
R2は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、または置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリル、または−ORA2であり、ここでRA2は、水素、
または置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、または置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリルであり;
R3aは、水素または−ORA3であり、ここでRA3は、水素、または置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、または置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリルであり、そしてR3bは水素であるか;あるいはR3aとR3bとは一緒になって、オキソ(=O)基を形成し;
R4aまたはR4bの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、またはハロゲンであり;そして
但し、結合pが二重結合である場合、結合qは単結合であり、結合qが二重結合である場合、結合pは単結合であり、かつR4bは存在せず;そして結合qと結合pとの両方が単結合である場合、C5の水素は、α配置またはβ配置にある。
本明細書中で一般的に定義されるように、R1は、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、または置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリルである。
キニルである。特定の実施形態において、R1は、エチニル、プロピニル、またはブチニルであり、置換されていないか、またはアルキル、ハロ、ハロアルキル(例えば、CF3)、アルコキシアルキル、シクロアルキル(例えば、シクロプロピルもしくはシクロブチル)、もしくはヒドロキシルで置換されている。特定の実施形態において、R1は、トリフルオロエチニル、シクロプロピルエチニル、シクロブチルエチニル、ならびにプロピニル、フルオロプロピニル、およびクロロエチニルからなる群より選択される。特定の実施形態において、R1は、エチニル(C2)、プロピニル(C3)、またはブチニル(C4)であり、置換されていないか、または置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のカルボシクリル、および置換もしくは非置換のヘテロシクリルからなる群より選択される1個もしくは1個より多くの置換基で置換されている。特定の実施形態において、R1は、エチニル(C2)、プロピニル(C3)、またはブチニル(C4)であり、フェニルで置換されている。特定の実施形態において、このフェニル置換基は、ハロ、アルキル、トリフルオロアルキル、アルコキシ、アシル、アミノまたはアミドからなる群より選択される1個または1個より多くの置換基でさらに置換されている。特定の実施形態において、R1は、エチニル(C2)、プロピニル(C3)、またはブチニル(C4)であり、置換もしくは非置換のピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、またはテトラゾリルで置換されている。
の実施形態において、R1は、置換もしくは非置換のシクロプロピル、または置換もしくは非置換のシクロブチルである。
本明細書中で一般的に定義されるように、R2は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、または置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリル、または−ORA2であり、ここでRA2は、水素、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、または置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリルである。
3aが−ORA3である特定の実施形態において、R3aは、α配置またはβ配置(例えば、R配置またはS配置)である。R3aが−ORA3である特定の実施形態において、R3aはα配置にある。R3aが−ORA3である特定の実施形態において、R3aはβ配置にある。特定の実施形態において、RA3は水素である。特定の実施形態において、RA3は、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、例えば、置換もしくは非置換のC1〜2アルキル、置換もしくは非置換のC2〜3アルキル、置換もしくは非置換のC3〜4アルキル、置換もしくは非置換のC4〜5アルキル、または置換もしくは非置換のC5〜6アルキルである。特定の実施形態において、RA3は、水素、−CH3、−CH2CH3、または−CH2CH2CH3であり、すなわち、式−OH、−OCH3、−OCH2CH3、または−OCH2CH2CH3の基R3aを提供する。
はβ配置で提供され、そしてR4bは存在しない。
とも1個は水素である。特定の実施形態において、-----は単結合であり、R4aおよび
R4bのうちの少なくとも1個は、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、例えば、置換もしくは非置換のC1〜2アルキル、置換もしくは非置換のC2〜3アルキル、置換もしくは非置換のC3〜4アルキル、置換もしくは非置換のC4〜5アルキル、または置換もしくは非置換のC5〜6アルキルである。特定の実施形態において、-----は単結合で
あり、R4aおよびR4bのうちの少なくとも1個は、C1アルキルであり、例えば、−CH3または−CF3である。特定の実施形態において、-----は単結合であり、R4a
およびR4bのうちの少なくとも1個は、ハロゲン(例えば、フルオロ)である。
素である。特定の実施形態において、-----は単結合であり、そしてR4aとR4bとの
両方は独立して、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、例えば、置換もしくは非置換のC1〜2アルキル、置換もしくは非置換のC2〜3アルキル、置換もしくは非置換のC3〜4アルキル、置換もしくは非置換のC4〜5アルキル、または置換もしくは非置換のC5〜6アルキルである。特定の実施形態において、-----は単結合であり、そしてR4
aとR4bとの両方は独立して、C1アルキルであり、例えば、−CH3または−CF3である。特定の実施形態において、-----は単結合であり、そしてR4aとR4bとの両
方は、ハロゲン(例えば、フルオロ)である。
る。-----が単結合を表す特定の実施形態において、R4aは、β配置の非水素置換基で
ある。
の実施形態において、-----は二重結合であり、そしてR4aは、置換もしくは非置換の
C1〜6アルキルであり、例えば、置換もしくは非置換のC1〜2アルキル、置換もしくは非置換のC2〜3アルキル、置換もしくは非置換のC3〜4アルキル、置換もしくは非置換のC4〜5アルキル、または置換もしくは非置換のC5〜6アルキルである。特定の実施形態において、-----は二重結合であり、そしてR4aはC1アルキルであり、例え
ば、−CH3または−CF3である。特定の実施形態において、-----は二重結合であり
、そしてR4aは、ハロゲン(例えば、フルオロ)である。
本明細書中で一般的に定義されるように、Aは、式(A−1)または式(A−2)
その結合点は、式(A−1)においてはG1またはG2にあり、そしてその結合点は、式(A−2)においてはG2またはG3にあり;
G1は、原子価が許容するように、N、NRN1、O、S、C、またはC−RG1であり;
G2は、原子価が許容するように、N、NRN2、O、S、C、−C=N−、またはC−RG2であり;
G3は、原子価が許容するように、N、NRN3、O、S、C、またはC−RG3であり;
G4は、原子価が許容するように、N、NRN4、C−RG4、またはC−(RG4)2であり;
G5は、原子価が許容するように、N、NRN5、C−RG5、またはC−(RG5)2であり;
G6は、原子価が許容するように、N、NRN6、C−RG6、またはC−(RG6)2であり;そして
G7は、原子価が許容するように、N、NRN7、C−RG7、またはC−(RG7)2であり;
RG1、RG2、RG3、RG4、RG5、RG6、およびRG7の各例は独立して、水素、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORGA、−N(RGA)2、−C(=O)RGA、−C(=O)ORGA、−OC(=O)RGA、−OC(=O)ORGA、−C(=O)N(RGA)2、−N(RGA)C(=O)RGA、−OC(=O)N(RGA)2、−N(RGA)C(=O)ORGA、−S(=O)2RGA、−S(=O)2ORGA、−OS(=O)2RGA、−S(=O)2N(RGA)2、−N(RGA)S(=O)2RGA、−S(=O)RGA、−S(=O)ORGA、−OS(=O)RGA、−S(=O)N(RGA)2、−N(RGA)S(=O)RGA、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3員〜6員のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり;
RN2、RN4、RN5、RN6、およびRN7の各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、または窒素保護基であり;そして
RGAの各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3員〜6員のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、酸素に結合している場合には酸素保護基、窒素に結合している場合には窒素保護基であるか、あるいは2個のRGA基は、介在する原子と一緒になって、置換または非置換の炭素環式環または複素環式環を形成する。
もしくはNRN5であり、そして/またはG6はNもしくはNRN6であり、そして/またはG7はNもしくはNRN7であり;特定の実施形態において、Aは、式(A−1)
合を表す。特定の実施形態において、結合sは二重結合である。特定の実施形態において、結合sは単結合である。特定の実施形態において、結合tは二重結合である。特定の実施形態において、結合tは単結合である。
−CF3である。特定の実施形態において、RG1は、非置換C1〜6アルキルである。特定の実施形態において、RG1は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。いくつかの実施形態において、RG1は−CNである。いくつかの実施形態において、RG1は−NO2である。いくつかの実施形態において、RG1は、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、RG1は、シクロプロピルまたはシクロブチルである。特定の実施形態において、RG1は、−ORGA、−N(RGA)2、−C(=O)RGA、−C(=O)ORGA、−OC(=O)RGA、−OC(=O)ORGA、−C(=O)N(RGA)2、−N(RGA)C(=O)RGA、−OC(=O)N(RGA)2、−N(RGA)C(=O)ORGA、−S(=O)2RGA、−S(=O)2ORGA、−OS(=O)2RGA、−S(=O)2N(RGA)2、または−N(RGA)S(=O)2RGAである。特定の実施形態において、RG1は−NHRGAである。特定の実施形態において、RG1は−NH2である。特定の実施形態において、RG1は−NHRGAであり、ここでRGAは、置換または非置換のC1〜6アルキルである。特定の実施形態において、RG1は−NHRGAであり、ここでRGAは、メチル、エチルまたはプロピルである。特定の実施形態において、RG1は−N(RGA)2であり、ここで各RGAは独立して、置換もしくは非置換のC1〜6アルキルである。特定の実施形態において、RG1は−N(CH3)RGAであり、ここで各RGAは独立して、非置換C1〜6アルキルである。特定の実施形態において、RG1は−N(CH2CH3)RGAであり、ここで各RGAは独立して、置換もしくは非置換のC1〜6アルキルである。特定の実施形態において、RG1は−ORGAである。特定の実施形態において、RG1は−OHである。特定の実施形態において、RG1は−ORGAであり、ここでRGAは、置換もしくは非置換のC1〜6アルキルである。特定の実施形態において、RG1は、−O−メチル、−O−エチル、または−O−プロピルである。特定の実施形態において、RG1は−ORGAであり、ここでRGAは、置換もしくは非置換のアリールである。特定の実施形態において、RG1は−O−フェニルである。
換のヘテロシクリル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、RG2は、シクロプロピルまたはシクロブチルである。特定の実施形態において、RG2は、−ORGA、−N(RGA)2、−C(=O)RGA、−C(=O)ORGA、−OC(=O)RGA、−OC(=O)ORGA、−C(=O)N(RGA)2、−N(RGA)C(=O)RGA、−OC(=O)N(RGA)2、−N(RGA)C(=O)ORGA、−S(=O)2RGA、−S(=O)2ORGA、−OS(=O)2RGA、−S(=O)2N(RGA)2、または−N(RGA)S(=O)2RGAである。特定の実施形態において、RG2は−NHRGAである。特定の実施形態において、RG2は−NH2である。特定の実施形態において、RG2は−NHRGAであり、ここでRGAは、置換もしくは非置換のC1〜6アルキルである。特定の実施形態において、RG2は−NHRGAであり、ここでRGAは、メチル、エチルまたはプロピルである。特定の実施形態において、RG2は−N(RGA)2であり、ここで各RGAは独立して、置換もしくは非置換のC1〜6アルキルである。特定の実施形態において、RG2は−N(CH3)RGAであり、ここで各RGAは独立して、非置換C1〜6アルキルである。特定の実施形態において、RG2は−N(CH2CH3)RGAであり、ここで各RGAは独立して、置換もしくは非置換のC1〜6アルキルである。特定の実施形態において、RG2は−ORGAである。特定の実施形態において、RG2は−OHである。特定の実施形態において、RG2は−ORGAであり、ここでRGAは、置換もしくは非置換のC1〜6アルキルである。特定の実施形態において、RG2は、−O−メチル、−O−エチル、または−O−プロピルである。特定の実施形態において、RG2は−ORGAであり、ここでRGAは、置換もしくは非置換のアリールである。特定の実施形態において、RG2は−O−フェニルである。
)C(=O)ORGA、−S(=O)2RGA、−S(=O)2ORGA、−OS(=O)2RGA、−S(=O)2N(RGA)2、または−N(RGA)S(=O)2RGAである。特定の実施形態において、RG3は−NHRGAである。特定の実施形態において、RG3は−NH2である。特定の実施形態において、RG3は−NHRGAであり、ここでRGAは、置換もしくは非置換のC1〜6アルキルである。特定の実施形態において、RG3は−NHRGAであり、ここでRGAは、メチル、エチルまたはプロピルである。特定の実施形態において、RG3は−N(RGA)2であり、ここで各RGAは独立して、置換もしくは非置換のC1〜6アルキルである。特定の実施形態において、RG3は−N(CH3)RGAであり、ここで各RGAは独立して、非置換C1〜6アルキルである。特定の実施形態において、RG3は−N(CH2CH3)RGAであり、ここで各RGAは独立して、置換もしくは非置換のC1〜6アルキルである。特定の実施形態において、RG3は−ORGAである。特定の実施形態において、RG3は−OHである。特定の実施形態において、RG3は−ORGAであり、ここでRGAは、置換もしくは非置換のC1〜6アルキルである。特定の実施形態において、RG3は、−O−メチル、−O−エチル、または−O−プロピルである。特定の実施形態において、RG3は−ORGAであり、ここでRGAは、置換もしくは非置換のアリールである。特定の実施形態において、RG3は−O−フェニルである。
、RG4は−NHRGAであり、ここでRGAは、メチル、エチルまたはプロピルである。特定の実施形態において、RG4は−N(RGA)2であり、ここで各RGAは独立して、置換もしくは非置換のC1〜6アルキルである。特定の実施形態において、RG4は−N(CH3)RGAであり、ここで各RGAは独立して、非置換C1〜6アルキルである。特定の実施形態において、RG4は−N(CH2CH3)RGAであり、ここで各RGAは独立して、置換もしくは非置換のC1〜6アルキルである。特定の実施形態において、RG4は−ORGAである。特定の実施形態において、RG4は−OHである。特定の実施形態において、RG4は−ORGAであり、ここでRGAは、置換もしくは非置換のC1〜6アルキルである。特定の実施形態において、RG4は、−O−メチル、−O−エチル、または−O−プロピルである。特定の実施形態において、RG4は−ORGAであり、ここでRGAは、置換もしくは非置換のアリールである。特定の実施形態において、RG4は−O−フェニルである。
RGAは独立して、置換もしくは非置換のC1〜6アルキルである。特定の実施形態において、RG5は−ORGAである。特定の実施形態において、RG5は−OHである。特定の実施形態において、RG5は−ORGAであり、ここでRGAは、置換もしくは非置換のC1〜6アルキルである。特定の実施形態において、RG5は、−O−メチル、−O−エチル、または−O−プロピルである。特定の実施形態において、RG5は−ORGAであり、ここでRGAは、置換もしくは非置換のアリールである。特定の実施形態において、RG5は−O−フェニルである。
り、ここでRGAは、置換もしくは非置換のアリールである。特定の実施形態において、RG6は−O−フェニルである。
RN2は水素である。いくつかの実施形態において、RN2は置換C1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、RN2は非置換C1〜6アルキルである。特定の実施形態において、RN2はメチルである。特定の実施形態において、RN2はエチルである。特定の実施形態において、RN2はプロピルである。特定の実施形態において、RN2は窒素保護基である。特定の実施形態において、RN2は、Bn、BOC、Cbz、Fmoc、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、またはTsである。
oc、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、またはTsである。
特定の実施形態の種々の組み合わせが、本明細書中でさらに想定される。
bとの両方は水素である。環BがC5−C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R4aとR4bとの両方は、−CH3または−CF3である。環BがC5−C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R4aとR4bとの両方がフルオロである。環BがC5−C6二重結合を含まない特定の実施形態において、R4aは非水素置換基であり、そしてR4bは水素である。
別の局面において、本発明は、本発明の化合物(「活性成分」とも称される)および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、有効量の活性成分を含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、治療有効量の活性成分を含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、予防有効量の活性成分を含む。
lus)も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、40〜80kgのヒト患者にとって約2g/日を越えると予想されない。
agents)、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る:結合剤(例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン);賦形剤(例えば、デンプンまたはラクトース)、崩壊剤(例えば、アルギン酸、Primogelまたはトウモロコシデンプン);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム);滑剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素);甘味剤(例えば、スクロースまたはサッカリン);または香味料(例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー)。
本明細書中に一般的に記載されるように、本発明は、例えばGABA調節因子として働くように設計された、C21−置換神経刺激性ステロイドに関する。特定の実施形態において、このような化合物は、被験体において麻酔および/または鎮静を誘導するための治療剤として有用であると予測される。いくつかの実施形態において、このような化合物は、CNS関連障害(例えば、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および/または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および/または離脱症候群、あるいは耳鳴)の処置を必要とする被験体(例えば、レット症候群、脆弱X症候群、またはアンジェルマン症候群を有する被験体)における、その処置のための治療剤として有用であると予測される。
s:Drugs for the Treatment of Anxiety,Insomnia and Seizure Disorders」,Central Nervous System Disorders,Horvell編者,Marcel−Dekker,New York(1985),pp.123−147;Lloyd,K.G.and Morselli,P.L.,「Psychopharmacology of GABAergic Drugs」,Psychopharmacology:The Third Generation of Progress,H.Y.Meltzer編者,Raven Press,N.Y.(1987),pp.183−195;およびGeeら、European Journal of Pharmacology,136:419−423(1987)を参照のこと。これらの化合物は、それらの持続時間、効力および経口活性(他の投与形態に加えて)にとって望ましい。
麻酔とは、健忘症、痛覚脱失、反応性の喪失、骨格筋反射の喪失、低下したストレス応答、またはこれらすべての同時の、薬理学的に誘導される可逆的状態である。これらの影響は、影響の正しい組み合わせを単独で提供する1個の薬物から得られ得るか、または時々、結果の非常に特殊な組み合わせを達成するために、薬物(例えば、催眠薬、鎮静薬、麻痺薬、鎮痛薬)の組み合わせを用いて得られ得る。麻酔は、患者が外科手術および他の手順を、麻酔を受けなければ経験するであろう困難および疼痛を経験せずに、行うことを可能にする。
不安障害とは、数種の異なる形態の、異常なおよび病理学的な恐怖および不安を網羅する、総括的な用語である。現在の精神医学的診断基準は、広範な種々の不安障害を認識している。
用語「神経変性疾患」は、ニューロンの構造もしくは機能の進行性の喪失、またはニューロンの死に関連する、疾患および障害を包含する。神経変性疾患および障害としては、アルツハイマー病(軽症、中等度、または重篤な認知機能障害の関連する症状を包含する);筋萎縮性側索硬化症(ALS);無酸素性および虚血性の損傷;運動失調および痙攣(処置および予防のため、ならびに統合失調感情障害によって、または統合失調症を処置するために使用される薬物によって引き起こされる発作の予防のためを包含する);良性健忘;脳水腫;小脳性運動失調(マクラウド神経有棘赤血球症症候群(MLS)が挙げられる);閉鎖性頭部外傷;昏睡;挫傷による損傷(例えば、脊椎損傷および頭部損傷);痴呆(多発脳梗塞性痴呆および老年痴呆が挙げられる);意識の障害;ダウン症候群;薬物により誘導されるかまたは薬剤により誘導される振顫麻痺(例えば、精神遮断薬により誘導される急性静座不能、急性失調症、振顫麻痺、もしくは遅発性ジスキネジー、神経弛
緩薬性悪性症候群、または薬剤により誘導される姿勢振顫);てんかん;脆弱X症候群;ジル・ド・ラ・ツレット症候群;頭部外傷);聴覚障害および聴覚損失;ハンティングトン病;レノックス症候群;レボドパにより誘導されるジスキネジー;精神遅滞;運動不能症および無動(硬直)症候群を含めた運動障害(脳幹神経石灰化、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、パーキンソニズム−ALS痴呆コンプレクス、パーキンソン病、脳炎後振顫麻痺、および進行性核上性麻痺が挙げられる);筋肉の痙縮および筋肉の痙性または虚弱に関連する障害(舞踏病(例えば、良性遺伝性舞踏病、薬物により誘導される舞踏病、片側バリスム、ハンティングトン病、神経有棘赤血球症、シドナム舞踏病、および症候性舞踏病)、ジスキネジー(単純チック、複合チック、および症候性チックなどのチックが挙げられる)、ミオクローヌス(全身性ミオクローヌスおよび限局性シロクローヌス(cyloclonus)が挙げられる)、振顫(例えば、安静時振顫、姿勢振顫、および企図振顫)ならびに失調症(軸性失調症、ジストニー性書痙、片麻痺性失調症、発作性失調症、および限局性失調症(例えば、眼瞼痙攣、口顎ジストニア(oromandibular dystonia)、ならびに痙攣性発声障害および斜頚)が挙げられる)が挙げられる);ニューロン損傷(眼の損傷、眼の網膜症または黄斑変性が挙げられる);脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害;パーキンソン病;発作;てんかん発作重積状態;脳卒中;耳鳴;尿細管硬化症、ならびにウイルス感染により誘導される神経変性(例えば、後天性免疫不全症候群(AIDS)および脳障害により引き起こされるもの)が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患としてはまた、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患を処置または予防する方法はまた、神経変性障害に特徴的であるニューロン機能の損失を処置または予防することを包含する。
てんかんは、長期に亘って繰り返される発作によって特徴付けられる脳障害である。てんかんのタイプには、これらに限定されないが、全般性てんかん、例えば、小児欠神てんかん、若年性のミオクローヌス(nyoclonic)てんかん、覚醒時大発作の発作を伴うてんかん、ウエスト症候群、レノックス−ガストー症候群、部分てんかん、例えば、側頭葉てんかん、前頭葉てんかん、小児期の良性の焦点性てんかんが含まれることができる。
てんかん発作重積状態(SE)は、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態;非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態;全般性周期性てんかん型放電;および周期性一側性てんかん型放電を含むことができる。痙攣性てんかん発作重積状態は、痙攣性てんかん重積発作の存在によって特徴付けられ、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態を含むことができる。早期てんかん発作重積状態は、第一選択治療で処置される。確立したてんかん発作重積状態は、第一選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、第二選択治療が行われる。難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療および第二選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、全身麻酔剤が一般に投与される。超難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療、第二選択治療、および24時間以上の全身麻酔剤による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられる。
えば、複雑性部分非痙攣性てんかん発作重積状態、単純部分非痙攣性てんかん発作重積状態、微細非痙攣性てんかん発作重積状態;全般性非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、晩期発症型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態、非定型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態、または定型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態を含むことができる。
発作とは、脳内の異常な電気活性のエピソードの後に起こる、行動の身体的知見または変化である。用語「発作」はしばしば、「痙攣」と交換可能に使用される。痙攣は、ヒトの身体が急速に制御不可能に震える場合である。痙攣中に、そのヒトの筋肉は、収縮と弛緩とを繰り返す。
本明細書中に提供される化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など)が与えられるが、別段述べられない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒によって変動し得るが、そのような条件は、慣用的な最適化によって当業者によって決定され得る。
例えば、20%〜35%のメタノールまたはエタノールおよび0.1%の水酸化アンモニウム)で溶出して、55〜200mL/分の流量で、220nmの波長で監視しながら、化合物を分離した。
本発明の化合物は、当業者に公知の適切な試薬、出発物質および精製方法を使用して、当該分野において報告されている方法(Upasaniら、J.Med.Chem.1997,40:73−84;およびHogenkampら、J.Med.Chem.1997,40:61−72)に従って調製され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、19−ノルプレグナンブロミドの、求核試薬での求核置換を含む、一般スキーム1〜4に示される方法を使用して、調製され得る。特定の実施形態において、この求核試薬は、19−ノルプレグナンブロミドと、THF中K2CO3の存在下で反応する。
1H NMR:(400 MHz, CDCl3) δ 2.45−2.41 (m, 1H), 2.11−3.44 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.18−2.15 (m, 1H), 2.01−1.95 (m, 1H), 1.81−1.57 (m, 7H), 1.53−1.37 (m, 7H), 1.29−1.13 (m, 3H), 1.13−0.90 (m, 2H), 0.89 (s,
3H)。
、化合物SA−C(40.2g,収率:90.4%)を白色粉末として得た。1H NMR:(400 MHz, CDCl3) δ 2.47−2.41 (m, 1H), 2.13−2.03 (m, 1H), 1.96−1.74 (m, 6H), 1.70−1.62 (m, 1H), 1.54−1.47 (m, 3H), 1.45−1.37 (m, 4H), 1.35−1.23 (m, 8H), 1.22−1.10 (m, 2H), 1.10−1.01 (m, 1H), 0.87 (s,
3H)。
3H), 0.88−0.84 (m, 1H), 0.61 (s, 3H)。
7.33 (d, 1H), 5.44 (1H, AB), 5.40 (1H, AB),.2.70(t,1H ), 0.73(s, 3H)。化合物SA−2:1HNMR (500MHz,CDCl3), δ(ppm), 7.88(d,2H), 7.39(d,2H), 5.53−5.52(m,2H), 2.65(t,1H),
0.75(s, 3H)。
3H)。
6−7.74(d,1H), 7.41−7.37(t,1H), 7.22−7.16(d and t, 2H), 5.15 (1H, AB), 5.09(1H, AB), 2.66 (t,1H) 0.72( s, 3H)。化合物SA−6:1HNMR(500MHz,CDCl3),δ(ppm), 7.93(s,1H), 7.70−7.66(m,2H), 7.28−7.26(m,1H), 7.08−7.07(m,1H), 5.25 (1H, AB), 5.15(1H, AB,), 2.64 (t,1H ), 0.72 (s, 3H)。
δ (ppm) (400 MHz, CD3OD) δ 7.74 (s, 1H), 5.34−5.19 (m, 2H), 2.80−2.74 (m, 3H), 2.65−2.62 (m, 2H), 2.22−2.11 (m, 2H), 1.92−1.70 (m, 11H), 1.53−1.39 (m, 9H), 1.30−1.15 (m, 8H), 0.92−0.84 (m, 1H), 0.73 (s, 3H)。LC/MS:rt=1.33min;m/z=439.3 [M+H]。化合物SA−8:1HNMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm)
(400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (s, 1H), 5.14−4.99 (m, 2H), 2.80−2.75 (m, 1H), 2.60−2.48 (m, 4H), 2.22−2.09 (m, 2H), 1.91−1.72 (m, 11H), 1.58−1.39 (m, 9H), 1.32−1.26 (m, 5H), 1.22−1.12 (m, 3H), 0.72 (s, 3H)。LC/MS:rt=1.37min;m/z=439.3 [M+H]。
1H), 5.29 (AB, 1H), 5.21 (AB, 1H), 2.68
(t, 1H 0.72 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.16min,m/z=436.3 [M+H]+。
て濃縮した。その残渣の混合物を逆相prep−HPLCにより精製して、表題化合物SA−11を白色固体として(23mg,29%)、およびSA−12を白色固体として(15mg,19%)得た。化合物SA−11 1HNMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 9.46 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 5.62 (AB, 1H), 5.56 (AB, 1H), 2.69 (t, 1H)0.76 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.31min,m/z=437.3 [M+H]+。化合物SA−12 1HNMR
(400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 9.50 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 5.49 (AB, 1H), 5.41 (AB, 1H), 2.75 (t, 1H) 0.73 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.24min,m/z=437.3[M+H]+。
5.51 (AB, 1H), 5.42 (AB, 1H), 2.75 (t, 1H) 0.72 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.21min,m/z=437.5 [M+H]+。化合物SA−14 1HNMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 8.83 (s, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 5.60 (AB, 1H), 5.54 (AB, 1H), 2.69 (t, 1H), 0.76 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.29min,m/z=437.5 [M+H]+。化合物SA−15 1HNMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 8.65 (dd, 1H), 8.41 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 5.56 (AB, 1H), 5.50 (AB, 1H), 2.77 (t, 1H) 0.75 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.32min,m/z=437.5 [M+H]+。
,dd),5.30 (AB,1H),5.19 (AB,1H), 2.67 (1H, t)0.70 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.19min,m/z=436.1 (M+ + 1)。SA−19:1HNMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm) 8.50(1H,dd),8.08(s,1H),8.06 (1H,d),7.13(1H,dd), 5.32(AB,1H), 5.29(AB1H), 2.70(1H, t),0.73 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.26min,m/z=436.1 (M+ + 1)。
+ 1)。SA−21:1HNMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 8.80 (s, 1H), 8.33(1H,d), 8.10(s,1H), 7.65(1H,dd), 5.26(AB,1H), 5.24(AB,1H), 2.68(1H, t), 0.72 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.29min,m/z=436.2 (M+ + 1)。
+ 1)。
収率=1.7%(2工程))および生成物SA−25(6mg,0.0128mmol,収率=2.1%(2工程))を白色固体として得た。化合物SA−24:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm):9.19 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.32 (1H, s), 5.28 (1H, AB),
5.19 (1H, AB), 2.66 (1H, t), 2.61 (3H, s), 0.72 (3H, s)。LCMS:rt=2.31min,m/z=450.2 [M+H]+ 。化合物SA−25:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm):8.67 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.45 (1H, s), 5.22 (1H, AB), 5.21 (1H, AB), 2.67 (1H, t), 2.66 (3H, s) 0.72 (3H, s)。LCMS:rt=2.38min,m/z=450.2 [M+H]+。
(1H, s), 8.24 (1H, d), 7.57 (1H, dd), 5.16 (1H, AB), 5.09 (1H, AB), 2.68 (1H, t), 0.72 (3H, s)。LCMS:rt=2.50min,m/z=470.1 [M+H]+。
(3H, s)。LCMS:rt=2.37min,m/z=437.2 [M+H]+。
チル(200mL)で希釈し、そして得られた溶液をブライン(2×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相prep−HPLCにより精製して、画分1および2を得た。画分1は、白色固体としての純粋な生成物SA−30(10.4mg,0.0221mmol,収率=3.5%(2工程))であった。画分2は純粋ではなかったので、白色固体としての純粋な生成物SA−31(12.2mg,0.026mmol,収率=4.1%(2工程))を得るために、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:石油エーテル/酢酸エチル=2:3)によって精製する必要があった。化合物SA−30:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm):9.06 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.59 (1H, d), 5.31 (1H, AB), 5.22 (1H, AB), 2.68 (1H, t), 0.72 (3H, s)。LCMS:rt=2.42min,m/z=470.1 [M+H]+。化合物SA−31:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm):8.55 (1H, s), 8.05
(1H, d), 7.67 (1H, d), 5.24 (1H, AB), 5.22 (1H, AB), 2.68 (1H, t),0.71 (3H, s)。LCMS:rt=2.47min,m/z=470.1 [M+H]+。
d6−DMSO) δ(ppm):13.91 (1H, br), 9.35 (1
H, s), 9.04 (1H, s), 8.45 (1H, s)。
(3H, s)。LCMS:rt=2.10min,m/z=437.1 [M+H]+。化合物SA−33:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm):9.14 (1H, s), 8.96 (1H, s), 8.30 (1H, s), 5.29 (1H, AB), 5.22 (1H, AB), 2.71 (1H, t), 0.72 (3H, s)。LCMS:rt=2.18min,m/z=437.1 [M+H]+。化合物SA−34:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm):9.15 (1H, s), 8.98 (1H, s), 8.32 (1H, s), 5.35 (1H, AB), 5.19 (1H,
AB), 2.89 (1H, dd), 0.99 (3H, s)。LCMS:rt=2.24min,m/z=437.1 [M+H]+。
7.9%(2工程))および生成物SA−36(59.4mg,0.136mmol,収率=22%(2工程))を白色固体として得た。化合物SA−35:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm):9.37 (1H, s), 9.11
(1H, s), 8.17 (1H, s), 5.35 (1H, AB), 5.22 (1H, AB), 2.71 (1H, t1.28 (3H, s), 0.71 (3H, s)。LCMS:rt=2.04min,m/z=437.1 [M+H]+。化合物SA−36:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm):9.21 (1H, s), 9.00 (1H, s), 8.20 (1H, s), 5.32 (1H, AB), 5.27 (1H, AB), 2.71 (1H, t), 0.73 (3H, s)。LCMS:rt=2.20min,m/z=437.1 [M+H]+。
0.71 (s, 3H)。LCMS:Rt=2.340min,MS (ESI) m/z:460 [M+H] +。SA−38:1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 8.14 (s, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.21 (1H,AB), 5.15 (1H,AB), 2.67 (t,1H), 0.71 (s, 3H)。LCMS:Rt=2.372min,MS (ESI) m/z:460 [M+H] +。
3H)。LC−MS:rt=2.48min,m/z=470.4 [M+H]+。化合物SA−41:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm):7.87 (d, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 5.53 (AB, 1H), 5.48 (AB, 1H), 2.66 (t, 1H),0.74 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.61min,m/z=470.1 [M+H]+。
び化合物SA(118mg,0.3mmol)を添加した。この混合物を室温で15時間撹拌し、次いでその残渣の混合物を5mLのH2Oに注ぎ、そしてEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相prep−HPLCにより精製して、SA−42を白色固体として(19mg,14%)、およびSA−43を白色固体として(13mg,10%)、およびSA−44を白色固体として(5mg,5%)得た。化合物SA−42:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm):7.93 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.08 (s, 1H),
5.38 (AB, 1H), 5.33 (AB, 1H), 2.70 (t, 1H), 2.50 (s, 3H)0.73 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.39min,m/z=450.4 [M+H]+。化合物SA−43:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm):7.82 (s, 1H), 7.31 (dd,1H), 7.21 (d, 1H), 5.38 (AB, 1H), 5.35 (AB, 1H), 2.68 (t, 1H), 2.51 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.39min,m/z=450.4 [M+H]+。化合物SA−44:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm):7.75 (d, 1H), 7.60(s, 1H), 7.22 (d, 1H), 5.48 (AB, 1H), 5.46 (AB, 1H), 2.63 (t, 1H), 0.74 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.51min,m/z=450.4 [M+H]。
5.16 (s, 2H), 2.66 (t, 1H), 2.50 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.45min,m/z=449.3 [M+H]+。
3H), 2.67 (t, 1H0.69 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.39min,m/z=466.2 [M+H]+。化合物SA−48:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):7.38 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 5.39 (AB, 1H), 5.34 (AB, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.69 (t,
1H), 0.72 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.39min,m/z=466.2 [M+H]+。化合物SA−49:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):7.73 (dd, 1H), 7.08−7.05 (m, 2H), 5.47 (AB, 1H), 5.42 (AB, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.63 (t, 1H), 0.74 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.49min,m/z=466.2 [M+H]+。
して、粗製生成物A2(1.7g,粗製)を褐色固体として得た。この粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程に使用した。
7.16 (d, 1H) ,5.08 (AB, 1H), 5.07(AB, 1H), 2.63 (1H, t), 0.71(s, 3H)。LC−MS:rt=2.59min, m/z=469.3 (M+ + 1)。
2.75 (1H, t), 0.72 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.37min,m/z=471.4 (M+ + 1)。SA−57 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):8.74(d,1H), 8.23(d
,1H) 5.55 (AB,1H),5.53 (AB,1H,), 2.68(1H, t), 0.75 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.45min,m/z=471.4 (M+ + 1)。SA−58 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):8.58 (d, 1H), 8.37 (d, 1H) 5.51 (AB, 1H), 5.50 (AB, 1H), 2.75 (1H, t), 0.74 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.48min,m/z=471.4 (M+ + 1)。
NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.87 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.20 (td, 1H), 5.52 (AB, 1H), 5.48 (AB, 1H), 2.66 (t, 1H0.75 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.41min,m/z=454.3 [M+H]+。
チル−1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール(48mg,0.36mmol)およびSA(72mg,0.18mmol)を添加した。この混合物を室温で15時間撹拌した。その残余の混合物を5mLのH2Oに注ぎ、そしてEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相prep−HPLCにより精製して、表題化合物SA−67を白色固体として(26mg,32%)、およびSA−69を白色固体として(18mg,22%)得、そして白色固体の副生成物(3mg,3.7%)得た。化合物SA−67 1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm),
7.36 (t, 1H), 7.14−7.12 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.68 (t, 1H), 0.73
(s, 3H)。LC−MS:rt=2.38min,m/z=450.1 [M+H]+。化合物SA−69 1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.68 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H,), 7.13
(d, 1H), 5.53 (AB, 1H), 5.49 (AB, 1H), 2.65 (t, 1H), 2.65 (s, 3H), 0.75 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.49min,m/z=450.1 [M+H]+。
CDCl3), δ (ppm), 7.94 (s, 1H), 7.40−7.34 (m, 2H), 5.48 (AB, 1H), 5.40 (AB, 1H),
2.73 (t, 1H0.72 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.49min,m/z=520.0 [M+H]+。化合物SA−71 1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 8.09 (d, 1H), 7.26
(d, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.45 (AB, 1H), 5.38 (AB, 1H), 2.73 (t, 1H), 0.73 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.49min,m/z=520.0 [M+H]+。化合物SA−72 1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.91 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.55 (AB, 1H), 5.50 (AB, 1H), 2.67 (t, 1
H), 0.75 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.59min,m/z=520.0 [M+H]+。
d), 7.30 (1H, t), 6.64 (1H, d), 5.50 (2H, s), 4.03 (3H , s), 2.64 (1H , t), 0.74 (3H, s)。LCMS:Rt=2.50min.m/z=466.1 [M+H]+。
7.47−7.37 (m, 2H)。
して(8.5mg,0.018mmol,7.2%)、およびSA−78を白色固体として(26.6mg,0.056mmol,22.6%)得た。SA−76:1H NMR:(400 MHz, CDCl3) δ7.43−7.38 (m, 2H), 7.25−7.23 (m, 1H), 5.43 (d, 2H), 2.73−2.69
(m, 1H), 2.26−2.14(m, 1H), 1.89−1.74 (m, 6H), 1.75−1.62 (m, 1H), 1.55−1.37 (m, 8H), 1.35−1.26 (m, 8H), 1.19−1.11 (m, 3H), 0.73 (s, 3H)。LCMS:Rt=2.36min.m/z=470.3 [M+H]+。SA−77:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ
(ppm):8.00 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.30 (1H, t), 5.71 (2H, s), 2.72 (1H, t), 1.28 (s, 3H), 0.74 (s, 3H)。LCMS:Rt=2.40min.m/z=470.2 [M+H]+。SA−78:1H NMR:(400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.34−7.30 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 2.69−2.64 (m, 1H), 2.27−2.13 (m, 2H), 1.82−1.75(m,
5H), 1.51−1.43 (m, 11H),1.34−1.28 (m, 5H), 1.19−1.07 (m, 3H), 0.89−0.86 (m, 1H), 0.76 (s, 3H)。LCMS:Rt=2.45min.m/z=470.3
[M+H]+。
(1.0M,13.0mL,13.0mmol)を添加し、この溶液を25℃で一晩撹拌した。次いで、この反応を、水(5mL)の添加によりクエンチした。2MのNaOH溶液(20mL)を添加し、その後、30%のH2O2(20mL)を添加した。この混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、そして得られた溶液をブライン(2×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物混合物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
2.54 (t, 1H0.62 (s, 3H)。
(AB, 1H), 5.40 (AB, 1H), 4.49 (ABxd, 1H), 4.39 (ABxd, 1H), 2.72 (t, 1H), 0.74 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.26min;m/z=454.4 (M+H)+
SA−80:1H NMR:(500 MHz, CDCl3), δ (ppm),
7.89 (dd, 2H), 7.40 (dd, 2H), 5.54 (AB,
1H), 5.50 (AB, 1H), 4.49 (ABxd, 1H), 4.40 (ABxd, 1H), 2.67 (t, 1H), 0.77 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.38min;m/z=454.3 (M+H)+。
MHz, CDCl3), δ (ppm), 9.45 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 5.62 (AB, 1H),
5.57 (AB, 1H), 4.48 (ABxd, 1H), 4.39 (ABxd, 1H),2.75 (t, 1H), 0.76 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.26min;m/z=455.3 (M+H)+ SA−82:1H NMR:(500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 9.51 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 5.50 (AB, 1H), 5.41 (dd, 1H), 4.49 (ABxd, 1H), 4.39 (ABxd, 1H)), 2.76 (t, 1H), 0.74 (s,
3H)。LC−MS:rt=2.19min;m/z=455.3 (M+H)+。
1H), 5.21 (AB, 1H), 4.50 (AB×d, 1H), 4.38 (AB×d, 1H), 2.67 (t, 1H), 0.73 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.11min,m/z=454.4 [M+H]+。化合物SA−84:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):8.60 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 5.20 (AB, 1H), 5.14 (AB, 1H), 4.50 (AB×d, 1H), 4.38 (AB×d, 1H), 2.68 (t, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.24−2.12 (m,
2H), 0.72 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.15min,m/z=454.4 [M+H]+。
(ppm):9.26 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 5.32 (AB, 1H), 5.23 (AB, 1H), 4.48 (AB×d, 1H), 4.39 (AB×d, 1H), 2.68 (t, 1H), 0.72 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.18min,m/z=454.1 [M+H]+。化合物SA−86:1H
NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm):8.8 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 5.28 (AB, 1H), 5.23 (AB, 1H), 4.48 (AB×d, 1H), 4.39 (AB×d, 1H), 2.69 (t, 1H), 0.73 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.14min,m/z=454.1 [M+H]+。
2H), 5.45 (AB, 1H), 5.38 (AB, 1H), 4.49
(AB×d, 1H), 4.38 (AB×d, 1H), 2.72 (t, 1H), 0.73 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.26min,m/z=472.3 [M+H]+。化合物SA−88:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm):8.04 (dd, 1H), 7.15 (td, 1H), 6.98 (dd, 1H), 5.41 (AB, 1H), 5.34 (AB, 1H), 4.49 (AB×d, 1H), 4.39 (AB×d, 1H),
2.72 (t, 1H), 0.73 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.27min,m/z=472.3 [M+H]+ 化合物SA−89:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm):7.86 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.20 (td, 1H), 5.52 (AB, 1H), 5.48 (AB, 1H), 4.49 (AB×d, 1H), 4.39 (AB×d, 1H), 2.66 (t, 1H) 0.75 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.36min,m/z=472.0 [M+H]+。
MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.99−7.97 (d, 2H), 7.77−7.75 (m, 1H), 7.64−7.60 (m, 2H), 5.14−5.08 (m, 1H), 0.88 (s, 3H);化合物SC−E2(260mg,t=5.66min)。1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 8.00−−7.98 (d, 2H), 7.77−7.75 ( m, 1H), 7.64−7.60 (m, 2H), 5.14−5.09
(m, 1H), 0.88 (s, 3H)。
OAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を10%の水性Na2S2O3(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製化合物SC−G2(210mg)を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
δ (ppm):7.88(dd, 2H), 7.40 (dd, 2H) 6.01(t, 1H), 5.53 (AB,1H), 5.48 (AB, 1H), 2.68 (t, 1H), 0.76 (s,3H)。LC−MS:rt=2.45mi
n,m/z=472.3(M++1)。
(ppm):8.58(d, 1H), 8.21 (s, 1H) 8.06 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 5.88(t, 1H),5.30 (AB, 1H), 5.26 (AB,1H), 2.69 (t, 1H), 0.71(s,3H)。LC−MS:rt=2.21min,m/z=472.3(M++1)。SA−94 1H NMR (400 MHz, CDC l3) δ (ppm):8.60 (d, 1H), 8.28 (1H,s) 7.58 (d, 1H),7.31 (dd,1H), 5.88(t, 1H), 5.17(AB, 1H),5.15(AB,1H), 2.65 (t, 1H),0.72 (s,3H)。LC−MS:rt=2.24min,m/z=472.2(M++1)。
0(86mg,0.2mmol)を添加した。この混合物を室温で15時間撹拌した。その残渣の混合物を5mLのH2Oに注ぎ、そしてEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相prep−HPLCにより精製して、SA−96を白色固体として(30mg,31.8%)、およびSA−97を白色固体として(16mg,16.9%)、および白色固体の副生成物(2mg,2%)得た。化合物SA−96:1H
NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm):9.50 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 5.88 (t,
1H), 5.49 (AB, 1H), 5.41 (AB, 1H), 2.75
(t, 1H), 2.27−2.16 (m, 2H), 0.74 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.24min,m/z=473.1 [M+H]+。化合物SA−97:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm):9.46 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 5.87 (t, 1H), 5.62 (AB, 1H), 5.57 (AB, 1H), 2.70 (t, 1H), 2.28−2.16 (m, 2H), 0.76 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.31min,m/z=473.1 [M+H]+。
1H), 7.53 (dd, 1H), 5.87 (t, 1H), 5.32 (AB, 1H), 5.23 (AB, 1H), 2.68 (t, 1H), 2.27−2.20 (m, 1H), 0.73 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.12min,m/z=472.0 [M+H]+。化合物SA−100:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm):8.80 (s, 1H),
8.33 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 5.87 (t, 1H), 5.28 (AB, 1H), 5.23 (AB, 1H), 2.69 (t, 1H), 2.24−2.13 (m, 2H),
0.73 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.18min,m/z=472.0
[M+H]+。
(ppm):7.70 (dd, 1H), 7.31−7.28 (m, 2H),
5.88 (t, 1H), 5.45 (AB, 1H), 5.38 (AB, 1H), 2.72 (t, 1H), 2.27−2.13 (m, 2H), 0.73 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.38min,m/z=490.1 [M+H]+。化合物SA−103:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
(ppm):8.04 (dd, 1H), 7.15 (td, 1H), 6.98 (dd, 1H), 5.88 (t, 1H), 5.42 (AB, 1H),
5.34 (AB, 1H), 2.72 (t, 1H), 2.23−2.14 (m, 2H), 0.73 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.39min,m/z=490.1 [M+H]+。化合物SA−104:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm):7.86 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.20 (td, 1H), 5.87 (t, 1H), 5.52 (AB, 1H), 5.47 (AB, 1H), 2.66 (t, 1H),
2.24−2.13 (m, 2H), 0.75 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.48min,m/z=490.1 [M+H]+。
(1H), 1.65 (m, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.45−1.1 (m, 6H), 0.98 (s, 3H)。
13 (s, 3H), 2.43 (dd, 1H), 2.1 (m, 1H), 1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.6−1.1 (m, 13H), 0.83 (s, 3H)。
NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm) 4.65 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 2.6 (t, 1H), 2.5 (dd,
1H), 2.2 (m, 5H), 2.1 (m, 1H), 1.9−1.7 (mm, 4H), 1.6 (m, 3H), 1.5 (bd, 1H), 1.4−1.1 (m, 7H), 0.82 (s, 3H)。
1H), 2.5 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.9 (d, 1H), 1.8 (d, 3H), 1.7 (m, 3H), 1.6 (s, 3H), 1.5−1.2 (mm, 13H), 1.1 (m, 4H), 0.82
(s, 3H)。
q.,100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、SA−Hを白色固体として得た(83mg,91%)。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
1H), 2.17 (bt, 1H), 1.8−1.6 (m, 8H), 1.5−1.2 (several m and s, 14H), 1.1 (m, 3H), 0.73 (s, 3H)。
1,7.23−7.34,7.16−7.18 (m, 4H,C−20ケトンおよびエノール), 5.20 (s, 1H,C−20エノール), 4.11(1H,AB), 4.05(1H,AB),3.71(3H,s,C−20ケトン), 3.57(3H、C−20エノール),2.78 (1H,t,C−20ケトン), 2.40 (1H,t、C−20エノール), 0.70 (s, 3H)。LCMS::rt=2.39min,m/z=449.3[M+H]。
.62mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後に、この反応混合物を氷水に注ぎ、次いで酢酸エチル(15mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、化合物SD−D(36mg粗製)を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
δ (ppm):7.70 (d, 1H), 7.30−7.28 (m, 2H), 5.43 (AB, 1H), 5.39 (AB, 1H), 2.71 (t,
1H), 2.23−2.09 (m, 2H), 1.47 (q, 2H), 0.93 (t, 3H), 0.74 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.32min,m/z=468.3 [M+H]+。化合物SA−108:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm):8.04 (dd, 1H), 7.15 (td, 1H), 6.98 (dd, 1H), 5.39 (AB, 1H), 5.35 (AB, 1H), 2.71 (t, 1H), 2.25−2.08
(m, 2H), 1.47 (q, 2H), 0.93 (t, 3H), 0.74 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.34min,m/z=468.3 [M+H]+。化合物SA−109:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ
(ppm):7.86 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.20 (td, 1H), 5.52 (AB, 1H), 5.48 (AB, 1H), 2.66 (t, 1H), 2.24−2.07 (m, 2H), 1.46 (q, 2H), 0.93 (t, 3H), 0.75 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.43min,m/z=468.3 [M+H]+。
MHz, CDCl3), δ (ppm), 8.58 (t, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 5.27 (AB, 1H), 5.21 (AB, 1H), 2.67 (t, 1H), 0.89 (t, 3H), 0.72 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.276min;m/z=450.4 (M+H)+。SA−111:1H NMR:(500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 8.60 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 5.19 (AB, 1H), 5.13 (AB, 1H), 2.67(t, 1H), 0.90 (t, 3H), 0.72 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.389min;m/z=450.2 (M+H)+。
(AB, 1H), 5.42 (AB, 1H), 2.75 (t, 1H),
0.90 (t, 3H), 0.76 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.291min;m/z=451.1 (M+H)+。SA−113:1H NMR:(500
MHz, CDCl3), δ (ppm), 8.97 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 5.57 (AB, 1H), 5.52 (AB, 1H), 2.77 (t, 1H), 0.90 (t, 3H), 0.76 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.305min;m/z=451.1 (M+H)+。SA−114:1H NMR:(500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 9.46 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 5.62 (AB, 1H), 5.57 (AB, 1H), 2.70 (t, 1H), 0.90 (t, 3H), 0.76 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.373min;m/z=451.4 (M+H)+。
リジニウム(PCC)を少しずつ添加した(6.0g,27.8mmol)。この溶液を25℃で一晩撹拌し、次いで、この混合物をシリカゲルのショートパッドで濾過し、そしてこのシリカゲルをジクロロメタン(3×50mL)で洗浄した。全ての濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:石油エーテル/酢酸エチル=15:1)により精製して、生成物SE−C1(2.1g,6.03mmol,収率=43%(2工程))を白色固体として、そして生成物SE−C2(2.2g,6.32mmol,収率=45%(2工程))を白色固体として得た。化合物SE−C1:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm):3.40
(s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.62−2.51 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.02−1.99 (m, 2H), 0.62
(s, 3H)。化合物SE−C2:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm):3.42 (AB, 1H), 3.38 (AB, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.54 (t, 1H), 2.16−2.14 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02−1.98 (m, 1H), 0.61 (s, 3H)。
1H), 5.21 (AB, 1H), 3.42 (AB, 1H), 3.40
(s, 3H), 3.39 (AB, 1H), 2.67 (t, 1H), 2.64 (s, 1H), 0.73 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.22min;m/z=466.2 (M+H)+。SA−117:1H NMR:(500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 8.60 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 5.19 (AB, 1H), 5.14 (AB, 1H), 3.42 (AB, 1H), 3.40 (S, 3H), 3.39 (AB, 1H), 2.67 (t,
1H), 2.6 (s, 1H), 0.72 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.26min;m/z=466.2 (M+H)+。
.5%)、およびSA−119を白色固体として(15mg,16.1%)得た。化合物SA−118:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm):9.25 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.98 (s, 1H),
7.52 (dd, 1H), 5.32 (AB, 1H), 5.23 (AB,
1H), 3.42 (AB, 1H), 3.39 (AB, 1H), 3.40
(s, 3H), 2.67 (t, 1H), 2.26−2.19 (m, 1H), 2.14−2.12 (m, 1H), 0.71 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.11min,m/z=466.1 [M+H]+。化合物SA−119:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm):8.79 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 5.28 (AB, 1H), 5.23 (AB, 1H), 3.43 (AB, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.39 (AB, 1H),
2.71−2.67 (m, 1H), 2.21−2.12 (m, 1H), 0.72 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.18min,m/z=466.1 [M+H]+。
(AB, 1H), 5.38 (AB, 1H), 3.42 (AB, 1H),
3.39 (AB, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.72 (t, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.22−2.13 (m, 2H), 0.72 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.42min,m/z=484.2 [M+H]+。化合物SA−121:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm):8.04 (dd, 1H), 7.15 (td, 1H), 6.98 (dd, 1H), 5.41 (AB, 1H), 5.34 (AB, 1H), 3.42 (AB, 1H), 3.39 (AB, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.72 (t, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.23−2.13 (m, 2H), 0.73 (s, 3H)。L
C−MS:rt=2.43min,m/z=484.2 [M+H]+。化合物SA−122:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm):7.86 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.20 (td, 1H), 5.52 (AB, 1H), 5.47 (AB, 1H), 3.42 (AB, 1H), 3.39 (AB, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.66 (t, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.23−2.12 (m, 2H),
0.74 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.53min,m/z=484.2
[M+H]+。
(d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 5.48 (AB, 1H), 5.40 (AB, 1H), 3.42 (AB, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.39 (AB, 1H), 2.74 (t, 1H), 0.71 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.253min;m/z=467.1 (M+H)+。SA−124:1H NMR:(500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 8.96 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 5.57 (AB, 1H), 5.50 (AB, 1H), 3.42 (AB, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.39 (AB, 1H), 2.77 (t, 1H), 0.73 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.271min;m/z=467.1 (M+H)+。SA−125:1H NMR:(500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 9.46 (d, 1H), 8.47
(d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 5.62 (AB, 1H), 5.57 (AB, 1H), 3.42 (AB, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.39 (AB, 1H), 2.70 (t, 1H), 0.76 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.271min;m/z=467.2 (M+H)+。
g,4.97mmol,収率=38%(2工程))を白色固体として得た。化合物SF−C2:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm):3.53 (q, 2H), 3.45 (AB, 1H), 3.41 (AB, 1H), 2.54 (t, 1H), 2.16−2.12 (m, 1H), 2.11 (s,
3H), 2.02−1.98 (m, 1H), 1.2 (t, 3H), 0.61 (s, 3H)。
化合物SA−128:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm):7.86 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.20 (td,
1H), 5.52 (AB, 1H), 5.48 (AB, 1H), 3.54
(q, 2H), 3.46 (AB, 1H), 3.41 (AB, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.66 (t, 1H), 2.23−2.13 (m, 2H), 1.21 (t, 3H), 0.74 (s, 3H)。LC−MS:rt=2.51min,m/z=498.0 [M+H]+。
、50mLの無水ジクロロメタン中の溶液を、クロロギ酸ピリジニウム(PCC)(32.8g,152mmol)の、450mLのジクロロメタン中の懸濁物に添加した。室温で2時間撹拌した後に、2NのNaOH溶液(500mL)をこの暗褐色の反応混合物に添加し、そしてさらに10分間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を2NのHCl、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20:1から10:1)により精製して、表題化合物SB−C(16.8g,80%)を白色固体として得た。SB−Bの1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 3.65 (t, 1H), 0.77 (s, 3H)。SB−Cの1H NMR(400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 0.88 (s, 3H)。
CDCl3), δ (ppm), 5.05−5.03 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 0.90 (s, 3H)。
4.23−4.13 (m, 2H), 2.48−2.44 (m, 1H), 2.24−2.17 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.64 (s,
3H)。
(400 MHz, CDCl3) δ(ppm):7.88 (2H, dd), 7.40 (2H, dd), 5.54 (1H, AB), 5.52 (1H, AB), 2.67 (1H, t), 2.12−2.28 (2H, m), 1.21 (3H, s), 0.76 (3H, s)。LC−MS:rt=2.49min,m/z=436.2 [M+H]+。
d), 8.28 (1H, s), 7.59 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 5.19 (1H, AB), 5.14 (1H, AB), 2.67 (1H, t), 2.09−2.25 (2H, m), 1.22 (3H,
s), 0.72 (3H, s)。LC−MS:rt=2.26min,m/z=436.4 [M+H]+。
8 (1H, AB), 2.70 (1H, t), 1.22 (3H, s), 0.76 (3H, s)。LC−MS:rt=2.31min,m/z=437.4[M+H]+。
s), 0.73 (3H, s)。LC−MS:rt=2.18min,m/z=436.4 [M+H]+。化合物SB−10:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm):8.80 (1H, s), 8.34 (1H, d), 8.10 (1H, s), 7.65 (1H, dd), 5.27 (1H, AB), 5.25 (1H, AB), 2.70 (1H, t), 1.22 (3H, s), 0.73 (3H, s)。LC−MS:rt=2.21min,m/z=436.3 [M+H]+。
(1H, td), 5.50 (1H, AB), 5.48 (1H, AB),
2.67 (1H, t), 1.21 (3H, s), 0.75 (3H, s)。LCMS:Rt=2.47min.m/z=454.3 [M+H]+。
(s, 3H);SG−A2 (200mg,t=3.66min);1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.96−7.95 (m,
1H), 7.71−7.69 (m, 1H), 7.62−7.58 (m, 2H), 5.13−5.09 (m, 1H), 4.87−4.77 (d, 1H), 0.88 (s, 3H);SG−B1 (235mg,t=4.9min)。1H
NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.99−7.97 (m, 1H), 7.72−7.70 (m, 1H), 7.62−7.59 (m, 2H), 5.29−5.20 (d, 1H), 4.88−4.78 (m,1H), 0.88 (s, 3H);SG−B2 (220mg,t=5.2min)。1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm), 7.99−7.97 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.62−7.59 (m, 2H ), 5.30−5.20 (d, 1H), 5.09−5.08 (m,1H), 0.88 (s, 3H)。
MS:rt=2.41min, m/z=454 [M+H]+。
(1H, d), 7.76 (1H, d),5.62(1H, AB), 5.60 (1H, AB), 4.18 (2H, d), 2.70 (1H, t), 0.77(3H, s)。LCMS:rt=2.41min, m/z=455 [M+H]+。
液に、2H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン(140mg,1.2mmol)を添加し、その後、炭酸カリウム(170g,1.2mmol)を添加した。この溶液を60℃で2時間加熱し、次いでこの溶液を室温まで冷却し、そして酢酸エチル(100mL)で希釈した。得られた溶液をブライン(2×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相prep−HPLCにより精製して、生成物SB−16(18mg,0.04mmol,収率=17%)およびSB−17(40mg,0.09mmol,収率=38%)を白色固体として得た。SB−16:1H
NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm):8.58 (1H,dd),8.28 (1H, s),8.04 (1H, d), 7.22(1H,dd),5.28(1H, AB), 5.20 (1H, AB), 4.17(2H, d),2.67 (1H,t), 0.73 (3H, s)。LCMS:rt=2.09min, m/z=454 [M+H]+。SB−17:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm):8.60 (1H,dd),8.22 (1H, s),7.59 (1H, d), 7.30 (1H,dd),5.20 (1H, AB), 5.13 (1H, AB), 4.18 (2H, d), 2.68(1H,t),0.73(3H, s)。LCMS:rt=2.13min, m/z=454 [M+H]+。
7.53 (1H, dd), 5.32 (1H, AB), 5.23 (1H,
AB), 4.17 (2H, d), 2.69 (1H, t), 0.73 (3H, s)。LCMS:rt=2.10min,m/z=454.1 [M+H]+。SB−19:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm):8.80 (1H, s), 8.34 (1H, d), 8.10 (1H, s), 7
.64 (1H, d), 5.27 (1H, AB), 5.25 (1H, AB), 4.18 (1H, d), 2.70 (1H, t), 0.74 (3H,
s)。LCMS:rt=2.26min,m/z=454.2 [M+H]+。
d), 7.63 (1H, dd), 7.27 (1H, dd), 6.89 (1H, td), 5.19 (1H, AB), 5.14 (1H, AB), 4.17 (2H, d), 2.65 (1H , t), 0.72 (3H, s)。LCMS:Rt=2.33min.m/z=471.0 [M+H]+。
mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相prep−HPLCにより精製して、SG−21を白色固体として(12.8mg,0.026mmol,11.5%)、SG−22を白色固体として(25.4mg,0.053mmol,22.1%)、およびSG−23を白色固体として(14.5mg,0.029mmol,12.5%)得た。SG−21:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm):7.73 (d), 7.08−7.05 (m, 2H), 5.50 (AB), 5.43 (AB,), 4.17 (d), 3.88 (3H, s), 2.65 (t,), 0.75 (s, 3H)。LCMS:Rt=2.34min.m/z=484.3 [M+H]+。SG−22:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm):7.92 (1H, d), 7.01 (1H, dd), 6.61 (1H, d), 5.35 (1H, AB), 5.30 (1H, AB), 4.17 (2H, d), 3.89 (3H, s), 2.70
(1H, t), 0.74 (3H, s)。LCMS:Rt=2.36min.m/z=484.1 [M+H]+。SG−23:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm):7.39 (1H, d), 7.21 (1H, d), 7.15 (1H, dd), 6.61 (1H, d), 5.37 (1H,
AB), 5.35 (1H, AB), 4.17 (2H, d), 3.89 (3H, s), 2.69 (1H, t), 0.73 (3H, s)。LCMS:Rt=2.36min.m/z=484.2 [M+H]+。
(ppm), 7.85 (1H, dd), 7.46 (1H, dd), 7.19 (1H, td), 5.50 (1H, AB), 5.48 (1H, AB), 4.17 (2H, d), 2.66 (1H, t), 0.73 (3H,
s)。LCMS:Rt=2.39min.m/z=472.3 [M+H]+。SG−25:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):8.04 (1H, dd), 8.15 (1H, td), 6.98 (1H, dd),
5.40 (1H, AB), 5.36 (1H, AB), 4.18 (2H, d), 2.72 (1H, t), 0.74 (3H, s)。LCMS:Rt=2.30min.m/z=472.3 [M+H]+。
4.17 (d, 2H), 2.77 (t), 0.75 (s, 3H)。LCMS:Rt=2.24min.m/z=455.1 [M+H]+。
mL)を滴下により0℃で添加した。次いで、この溶液をゆっくりと温め、そして周囲温度で15時間撹拌した。Sat.NH4Cl溶液(20mL)を添加してこの反応をクエンチし、そして得られた溶液を酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。その抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液:石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製して、生成物8(3.15g,10.00mmol,64.8%)を白色固体として得た。
8.21 (1H, s), 8.04 (1H,d), 7.22 (1H, dd), 5.26 (1H, AB), 5.22 (1H, AB), 2.67 (1H, t), 0.73 (3H, s)。LCMS:rt=2.40min, m/z=450.2 [M+H]+。SB−30:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(ppm):8.60 (1H, dd), 8.28 (1H, s), 7.59 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 5.17 (1H, AB), 5.15(1H, AB), 2.67 (1H, t),0.73(3H, s)。LCMS:rt=2.43min,m/z=450.2 [M+H]+。
d), 5.61(1H,AB), 5.58(1H,AB),2.70(1H,t), 1.27−1.42(2H, q), 0.91 (3H, t), 0.73 (3H, s)。LCMS:rt=2.50min, m/z=451 [M+H]+。
H,t), 1.45(2H, q), 0.91 (3H, t), 0.74 (3H, s)。LCMS:rt=2.44min, m/z=450 [M+H]+。SB−36:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm):7.88(2H, dd), 7.40(2H, dd), 5.53(1H,AB), 5.51(1H,AB), 2.67(1H,t), 1.42−1.46(2H, q), 0.91 (3H, t), 0.73 (3H, s)。LCMS:rt=2.64min, m/z=450 [M+H]+。
AB), 5.38 (1H, AB), 2.72 (1H, t), 0.91(t), 0.73 (3H, s)。LCMS:Rt=2.43min.m/z=468.3 [M+H]+。SB−38:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm):8.04 (1H, dd), 7.15 (1H, td), 6.99 (1H, dd), 5.40 (1H, AB), 5.36 (1H, AB), 2.72 (1H, t), 0.91(t), 0.74 (3H, s)。LCMS:Rt=2.46min.m/z=468.3 [M+H]+。SB−39:1H
NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):7.85 (1H, dd), 7.46 (1H, dd), 7.20 (1H, td), 5.50 (1H, AB), 5.48 (1H, AB), 2.66 (1H, t), 0.91(t), 0.74 (3H, s)。LCMS:Rt=2.53min.m/z=468.3 [M+H]+。
10mmol)、そして得られた反応混合物を24時間激しく撹拌した。この反応溶液をDCM(100mL)で希釈し、10%の水性Na2S2O3(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(溶出液:石油エーテル/酢酸エチル=20:1から10:1)により精製して、表題化合(1.2g,3.79mmol,75%を白色固体として得た。H1 NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):2.63 (s, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.12 (s, 3H), 0.63 (s, 3H)。
(ppm):3.39 (s, 5H),3.37 (s, 2H), 2.52 (t, 1H), 2.11 (s, 3H), 0.62 (s, 3H)。
1%)、およびSB−41を白色固体として(16.2mg,0.033mmol,14.6%)得た。SB−40:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm):8.04 (1H, dd), 7.15 (1H, td), 6.98 (1H, dd), 5.40 (1H, AB), 5.35 (1H, AB), 3.39 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.73 (1H, t), 0.73 (3H, s)。LCMS:Rt=2.33min.m/z=484.3
[M+H]+。SB−41:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm):7.85 (1H, dd), 7.46 (1H, dd), 7.20
(1H, td), 5.50 (1H, AB), 5.48 (1H, AB),
3.39 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.67 (1H, t), 0.75 (3H, s)。LCMS:Rt=2.42min.m/z=484.3 [M+H]+。
CDCl3) δ(ppm):9.50 (1H, s), 8.58 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 5.49 (1H, AB), 5.42 (1H, AB), 3.40 (3H, s), 3.20 (2H, s), 2.76
(1H, t), 0.73 (3H, s)。LC−MS:rt=2.14min,m/z=467.2 [M+H]+。化合物SB−44:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm):9.46 (1H, s), 8.47 (1H,
d), 7.76 (1H, dd), 5.61 (1H, AB), 5.58 (1H, AB), 3.40 (3H, s), 3.20 (2H, s), 2.71 (1H, t), 0.76 (3H, s)。LC−MS:rt=2.22min,m/z=467.3 [M+H]+。
8.34 (1H, d), 8.10 (1H, s), 7.65 (1H, dd), 5.27 (1H, AB), 5.25 (1H, AB), 3.40 (3H, s), 3.20 (2H, s), 2.70 (1H, t), 0.73
(3H, s)。LC−MS:rt=2.29min,m/z=466.2 [M+H]+。
せ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相prep−HPLCにより精製して、生成物SB−47(18.3mg,0.0393mmol,収率=6.8%(2工程))および生成物SB−48(57.1mg,0.213mmol,収率=21%(2工程))を淡黄色固体として得た。化合物SB−47:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm):8.59 (1H, d), 8.21 (1H, s), 8.04 (1H, d), 7.22 (1H, dd), 5.27 (1H,
AB), 5.21 (1H, AB), 3.39 (3H, s), 3.19 (2H, s), 2.67 (1H, t), 0.73 (3H, s)。LC−MS:rt=2.15min,m/z=466.4 [M+H]+。化合物SB−48:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm):8.60 (1H, dd), 8.28 (1H, s), 7.59 (1H, t), 7.31 (1H, dd), 5.18 (1H, t), 5.15 (1H, AB), 3.39 (3H, s), 3.19 (2H, s), 2.68 (1H, t), 0.72 (3H, s)。LC−MS:rt=2.19min,m/z=466.4 [M+H]+。
(1H, d), 5.43 (1H, AB), 5.40 (1H, AB), 3.39 (3H, s), 3.19 (2H, s), 2.72 (1H, t), 0.74 (3H, s)。LC−MS:rt=2.37min,m/z=466.3 [M+H]+。化合物SB−50:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm):7.88 (2H, dd), 7.39 (2H, dd), 5.54 (1H, AB), 5.51 (1H, AB), 3.39 (3H, s), 3.19 (2H, s), 2.67 (1H, t), 0.75 (3H,
s)。LC−MS:rt=2.50min,m/z=466.2 [M+H]+。化合物SB−51:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm):7.
89 (2H, dd), 7.40 (2H, dd), 5.56 (1H, AB), 5.48 (1H, AB), 3.38 (3H, s), 3.18 (2H, s), 2.74 (1H, dd), 0.92 (3H, s)。LC−MS:rt=2.48min,m/z=466.2 [M+H]+。
2H), 0.80 (s, 3H)。
O飽和ジクロロメタン(ジクロロメタンを数ミリリットルのH2Oと一緒に振盪し、次いでその水層から分離した)に溶解させた溶液に、Dess−Martinペルヨージネート(4.4g,10.4mmol)を添加した。室温で24時間撹拌した後に、この反応混合物をジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を10%の水性Na2S2O3(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1から5:1)により精製して、SJ−C(1g,2.8mmol,2工程について56%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm), 3.52 (q, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.20 (t, 3H), 0.61 (s, 3H)。LCMS:Rt=7.25min.m/z=345.1 [M−17]+。
5.44 (AB, 1H), 5.40 (AB, 1H), 3.53 (q, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.72 (t, 1H), 1.21 (t, 3H), 0.74 (s, 3H)。LCMS:Rt=2.43min.m/z=480.4 [M+H]+。SB−53:1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ (ppm):7.88 (dd, 2H), 7.39 (dd, 2H),
5.55 (AB, 1H), 5.49 (AB, 1H), 3.53 (q, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.37 (t, 1H), 1.20 (t, 3H), 0.76 (s, 3H)。LCMS:Rt=2.55min.m/z=480.4 [M+H]+。
dd), 8.28 (1H, s), 7.59 (1H, t), 7.31 (1H, dd), 5.17 (1H, t), 5.15 (1H, AB), 3.53 (2H, q), 3.22 (2H, s), 2.68 (1H, t), 1.21 (3H, t), 0.72 (3H, s)。LCMS:Rt=2.32min.m/z=480.4 [M+H]+。SB−55:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):8.58 (1H, d), 8.21 (1H, s), 8.04 (1H, d), 7.22 (1H, dd), 5.27 (1H, AB), 5.21 (1H, AB), 3.53 (2H, q), 3.22 (2H, s), 2.67 (1H, t), 1.21 (3H, t),
0.73 (3H, s)。LCMS:Rt=2.27min.m/z=480.4 [M+H]+。
(1H, AB), 3.53 (2H, q), 3.22 (2H, s), 2.68 (1H, t), 1.21 (3H, t), 0.72(3H, s)。LCMS:Rt=2.23min.m/z=480.3 [M+H]+。
d), 7.76 (1H, dd), 5.60 (1H, AB), 5.58 (1H, AB), 3.53 (2H, q), 3.22 (2H, s), 2.70 (1H, t), 1.21 (3H, t), 0.76(3H, s)。LCMS:Rt=2.28min.m/z=481.1 [M+H]+。
0.75 (s, 3H)。LCMS:Rt=2.51min.m/z=498.3 [M+H]+。
本明細書中に提供される化合物は、様々なインビトロおよびインビボアッセイを用いて評価され得る;それらのアッセイの例を下記に記載する。
5μM GABAの存在下においてラット脳皮質膜を使用するTBPS結合アッセイが報告されている(Geeら、J.Pharmacol.Exp.Ther.1987,241,346−353;Hawkinsonら、Mol.Pharmacol.1994,46,977−985;Lewin, A.Hら, Mol.Pharmacol.1989, 35, 189−194)。
細胞電気生理学を使用して、異質細胞系において、本発明者らのGABAAレセプター調節因子の薬理学的特性を測定する。各化合物を、最大下アゴニスト用量(GABA EC20=2μM)でGABAによって媒介される電流に影響する能力について試験する。LTK細胞を、GABAレセプターのα1β2γ2サブユニットで安定にトランスフェクトし、そしてCHO細胞を、リポフェクタミン法によって、α4β3δサブユニットで一過性トランスフェクションする。細胞を約50%〜80%のコンフルエンスで継代し、次いで、抗生物質も抗真菌物質も含まない2mlの培養完全培地を含む35mmの滅菌培養
ディッシュに播種した。細胞のコンフルエントなクラスターを電気的に交接させる(Pritchettら, 1988)。遠くの細胞の応答は充分に電圧クランプされないこと、および交接の程度に関する不確実性(Verdoornら, 1990)に起因して、細胞を、1個の細胞の記録を可能にする密度で(他の細胞との目に見える連結がないように)培養した。
請求項において、冠詞(例えば、「a」、「an」および「the」)は、反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、1つまたは1つより多いことを意味し得る。反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、ある群の1つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、1つの、1つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連していることを満たすと考えられる。本発明は、その群の厳密に1つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。本発明は、1つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。
節および記述用語が別の請求項に導入されているすべてのバリエーション、組み合わせおよび順列を包含する。例えば、別の請求項に従属している任意の請求項は、同じ基本請求項に従属している他の任意の請求項に見られる1つ以上の制限を含むように改変され得る。エレメントが、例えば、マーカッシュ群の形式でリストとして提示される場合、そのエレメントの各部分群もまた開示され、任意のエレメントが、その群から除去され得る。一般に、本発明または本発明の局面が、特定のエレメントおよび/または特徴を含むと言及される場合、本発明または本発明の局面のある特定の実施形態は、そのようなエレメントおよび/もしくは特徴からなるかまたはそれらから本質的になると理解されるべきである。単純にする目的で、それらの実施形態は、この通りの言葉で本明細書中に明確に示されていない。用語「含む(comprising)」および「含む(containing)」は、オープンであるように意図されており、さらなるエレメントまたは工程を含むことを許容することも注意されたい。範囲が与えられている場合、終点は含まれる。さらに、別段示されないかまたは別段文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表現された値は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、本発明の種々の実施形態において述べられた範囲内の任意の特定の値または部分範囲をその範囲の下限の単位の10分の1まで想定し得る。
Claims (24)
- 式(I):
式(I)において:
Aは、式(A−1)または式(A−2):
G1は、原子価が許容するように、N、NRN1、O、S、C、またはC−RG1であり;
G2は、原子価が許容するように、N、NRN2、O、S、C、またはC−RG2であり;
G3は、原子価が許容するように、N、NRN3、O、S、C、またはC−RG3であり;
G4は、原子価が許容するように、N、NRN4、C−RG4、またはC−(RG4)2であり;
G5は、原子価が許容するように、N、NRN5、C−RG5、またはC−(RG5)2であり;
G6は、原子価が許容するように、N、NRN6、C−RG6、またはC−(RG6)2であり;そして
G7は、原子価が許容するように、N、NRN7、C−RG7、またはC−(RG7)2であり;
RG1、RG2、RG3、RG4、RG5、RG6、およびRG7の各例は独立して、水素、ハロゲン、−NO2、−CN、−ORGA、−N(RGA)2、−C(=O)RGA、−C(=O)ORGA、−OC(=O)RGA、−OC(=O)ORGA、−C(=O)N(RGA)2、−N(RGA)C(=O)RGA、−OC(=O)N(RGA)2、−N(RGA)C(=O)ORGA、−S(=O)2RGA、−S(=O)2ORGA、−OS(=O)2RGA、−S(=O)2N(RGA)2、−N(RGA)S(=O)2RGA、−S(=O)RGA、−S(=O)ORGA、−OS(=O)RGA、−S(=O)N(RGA)2、−N(RGA)S(=O)RGA、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3員〜6員のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり;
RN1、RN2、RN3、RN4、RN5、RN6、およびRN7の各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、または窒素保護基であり;
RGAの各例は独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリル、置換もしくは非置換の3員〜6員のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、酸素に結合している場合には酸素保護基、窒素に結合している場合には窒素保護基であるか、あるいは2個のRGA基は、介在する原子と一緒になって、置換または非置換の炭素環式環または複素環式環を形成し;
R1は、−CH3であり;
R2は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリル、または−ORA2であり、ここでRA2は、水素、または置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、または置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリルであり;
R3aは、水素または−ORA3であり、ここでRA3は、水素、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、置換もしくは非置換のC2〜6アルケニル、置換もしくは非置換のC2〜6アルキニル、または置換もしくは非置換のC3〜6カルボシクリルであり、そしてR3bは水素であるか;あるいはR3aとR3bとは一緒になって、オキソ(=O)基を形成し;
R4aまたはR4bの各々は独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜6アルキル、またはハロゲンであり;
両方の結合pおよびqは単結合であり;
結合sは二重結合または単結合であり;
結合tは二重結合または単結合であり;
但し、C5の水素は、β配置にある、
組成物。 - 前記化合物は、式(II):
- 前記化合物は、式(II−a):
- 前記化合物は、以下の式:
- 前記化合物は、以下の式:
- 前記化合物は、式(II−b):
- 前記化合物は、以下の式:
- 前記化合物は、以下の式:
- 前記化合物は、式(III):
- 前記化合物は、式(III−a):
- 前記化合物は、式(III−b):
- 前記化合物は、式(III−b1):
- 前記化合物は、式(IV):
- 前記化合物は、式(IV−a):
- 前記化合物は、式(IV−a1):
- 前記化合物は、以下の式:
- 前記化合物は、式(V):
- 前記化合物は、式(VI):
- 前記化合物は、式(VII):
- 前記化合物は、式(VIII):
- 前記化合物は、式(IX):
- 前記化合物は、式(X):
- 前記化合物は:
- 請求項1に記載の組成物であって、前記化合物が、以下:
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