JP6742279B2 - 高親和性sirp−アルファ試薬 - Google Patents
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Description
本発明は、国立衛生研究所により付与された契約CA086017、HL058770、およびCA139490の下での政府援助により成された。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
以下の説明において、細胞培養の分野において従来使用されるいくつかの用語が使用される。明細書および特許請求の範囲、ならびにそのような用語に与えられる範囲の明確かつ一貫した理解を提供するために、以下の定義が提供される。
一般に高親和性SIRPα試薬と呼ぶことができる高親和性SIRPαポリペプチドおよびその類似体が提供される。試薬は、天然ヒトSIRPαタンパク質の変異体である。一実施形態において、本発明は、可溶性SIRPα変異体ポリペプチドを提供し、ポリペプチドは、SIRPα膜貫通ドメインを欠き、野生型SIRPα配列に比べて少なくとも1つのアミノ酸変化を含み、アミノ酸変化は、例えばオフ速度を少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍、少なくとも500倍、またはそれ以上低下させることにより、CD47に結合するSIRPαポリペプチドの親和性を増加させる。
・ V27IまたはV27L;K53R;S66TまたはS66G;K68R;およびF103V、
・ L4VまたはL4I;V27IまたはV27L;E47VまたはE47L;K53R;E54Q;S66TまたはS66G;K68R;V92I;およびF103V、
・ L4VまたはL4I;V6IまたはV6L;A21V;V27IまたはV27L;I31T、I31SまたはI31F;E47VまたはE47L;K53R;H56PまたはH56R;S66TまたはS66G;K68R;およびF94LまたはF94V、
・ V6IまたはV6L;V27IまたはV27L;I31T、I31S、またはI31F;E47VまたはE47L;K53R;E54Q;H56PまたはH56R;S66TまたはS66G;V92I;およびF94LまたはF94V、
・ L4VまたはL4I;A21V;V27IまたはV27L;I31T、I31S、またはI31F;E47VまたはE47L;K53R;E54Q;H56PまたはH56R;S66TまたはS66G;F94LまたはF94V;およびF103V、
・ L4VまたはL4I;V6IまたはV6L;V27IまたはV27L;I31T、I31S、またはI31F;E47VまたはE47L;K53R;H56PまたはH56R;S66TまたはS66G;K68R;V92I;およびF94LまたはF94V、
・ L4VまたはL4I;V6IまたはV6L;I31T、I31S、またはI31F;E47V、またはE47L;K53R;H56PまたはH56R;S66T、またはS66G;V92I;およびF103V、
・ V6I;V27I;I31F;E47L;K53R;E54Q;H56P;およびS66T、
・ L4V;V6I;V27I;I31F;E47V;K53R;E54Q;H56P;V63I;S66T;K68R;およびV92I、
・ V6I;V27I;I31T;E47V;K53R;E54Q;H56P;S66G;K68R;V92I;およびF103V、
・ V6I;V27I;I31F;E47V;K53R;E54Q;H56P;S66T;およびV92I。
・ 例えば(配列番号3)に示されるような{V27I;K53R;S66T;S66G;K68R;F103V};
・ 例えば(配列番号4)に示されるような{L4V;V27L;E47V;K53R;E54Q;S66G;K68R;V92I};
・ 例えば(配列番号5)に示されるような{L4V;V6I;A21V;V27I;I31T;E47L;K53R;H56P;S66T;K68R;F94L};
・ 例えば(配列番号6)に示されるような{V6I;V27I;I31S;I31F;E47V;K53R;E54Q;H56P;S66G;V92I;F94L};
・ 例えば(配列番号7)に示されるような{L4I;A21V;V27I;I31F;E47V;K53R;E54Q;H56R;S66G;F94V;F103V};
・ 例えば(配列番号8)に示されるような{L4V;V6I;V27I;I31F;E47V;K53R;H56R;S66G;K68R;V92I;F94L};または
・ 例えば(配列番号9)に示されるような{L4V;V6L;I31F;E47V;K53R;H56P;S66G;V92I;F103V}
・ 例えば配列番号37に示されるような{V6I;V27I;I31F;E47L;K53R;E54Q;H56P;S66T}、
・ 例えば配列番号38に示されるような{L4V;V6I;V27I;I31F;E47V;K53R;E54Q;H56P;V63I;S66T;K68R;V92I}、
・ 例えば配列番号39に示されるような{V6I;V27I;I31T;E47V;K53R;E54Q;H56P;S66G;K68R;V92I;F103V}、
・ 例えば配列番号10に示されるような{V6I;V27I;I31F;E47V;K53R;E54Q;H56P;S66T;V92I}。
SIRPαとCD47との間の相互作用を阻害し、それにより腫瘍細胞のインビボ食作用を増加させることにより、原発性または転移性癌としてのリンパ腫、白血病、癌腫、黒色腫、膠芽細胞腫、肉腫、骨髄腫等を制限なく含む癌を処置、低減または予防するための方法が提供される。そのような方法は、処置を必要とする対象に、試薬と化学療法薬、腫瘍特異的抗体、またはESAとの組み合わせを制限なく含む、治療上効果的な量または効果的な用量の本発明の高親和性SIRPα試薬を投与することを含む。
高親和性SIRPαは、癌細胞のマクロファージ食作用の閾値を低下させる
免疫系を回避する腫瘍の能力は、癌の新たな特徴であり、癌細胞に対する免疫反応を誘導する新たな治療戦略が、実験および臨床の場において有望である。マクロファージは一般に腫瘍に浸潤し、最近の研究では、CD47が、マクロファージ媒介破壊を回避するために多くの種類の癌において高度に発現する抗食作用的「貪食拒否(don’t eat me)シグナル」として特定されている。マクロファージ上の阻害受容体であるSIRPαに対するCD47の結合を遮断する抗体は、癌細胞の食作用を大きく増加させ、抗腫瘍免疫治療による操作に対する興味深い新たな軸を特定している。指向進化およびタンパク質改質を使用して、SIRPαの結合ドメインを修飾したが、その野生型親和性は、CD47の高親和性競合的拮抗剤として治療上有用となるには弱すぎる。
(配列番号10)EEELQIIQPD KSVLVAAGET ATLRCTITSL FPVGPIQWFR GAGPGRVLIY NQRQGPFPRV TTVSDTTKRN NMDFSIRIGN ITPADAGTYY CIKFRKGSPD DVEFKSGAGT ELSVRAKPS
タンパク質発現および精製。 C15G変異およびC末端8ヒスチジンタグを有するCD47 IgSFドメイン(残基1〜117)を、バキュロウイルスを使用してイラクサギンウワバ(Hi−5)細胞から分泌させ、Ni−NTAおよびSuperdex−75カラムを有するサイズ排除クロマトグラフィーにより精製した。結晶学のためのグリカン最小化CD47を生成するために、キフネンシンの存在下でCD47をエンドグリコシダーゼ−H(endoH)と共発現させた。MBPタグおよびC末端8ヒスチジンタグの後にライノウイルス3Cプロテアーゼ切断部位を含有する修飾pMal−p2X発現ベクター(New England Biolabs)を使用して、単量体SIRPα変異体(残基1〜118)をBL−21(DE3)大腸菌のペリプラズム内にMBP融合体として発現させた。細胞を、1mM IPTGで0.8のOD600で誘導し、振盪と共に22℃で24時間インキュベートした。浸透圧衝撃によりペリプラズムタンパク質を得、ニッケル−ニトリロ三酢酸(Ni−NTA)クロマトグラフィーを使用してMBP融合タンパク質を精製した。溶出したタンパク質は、3Cプロテアーゼにより4℃で12時間分解させてMBPを除去し、追加的なNi−NTAクロマトグラフィーステップにより、続いてSuperdex−S75カラムを用いたサイズ排除クロマトグラフィーによりさらに精製した。インビトロ食作用アッセイおよびインビボ実験のために、以前に説明されたようにTriton X−114を使用して内毒素を除去し、ToxinSensor Chromogenic LAL Endotoxin Assay Kit(Genscript)を使用して内毒素除去を確認した。SIRPα−Fc融合体は、SIRPα変異体をIL−2シグナル配列および改質されたSer228 Pro変異を有する修飾pFUSE−hIgG4−Fcベクター(Invivogen)にクローニングすることにより生成した。タンパク質は、Freestyle 293−F細胞(Invitrogen)における一時的トランスフェクションにより発現させ、HiTrap Protein Aカラム(GE Healthcare)上で精製した。キメラ抗CD47クローンB6H12−hIgG4は、CHO細胞(Lonza)における好適な発現により、組み換え生成した。
(配列番号11)5’GAGGAGGAGCTGCAGGTGATTCAGCCTGACAAGTCCGTATCAGTTGCAGCT3’;(配列番号12)5’GGTCACAGTGCAGTGCAGAATGGCCGACTCTCCAGCTGCAACTGATACGGA3’;(配列番号13)5’CTGCACTGCACTGTGACCRSTNTTNTTCNTNTTRSTCNTATCCAGTGGTTCAGAGGA3’;(配列番号14)5’ATTGTAGATTAATTCCCGGGCTGGTCCAGCTCCTCTGAACCACTGGAT3’;(配列番号15)5’CGGGAATTAATCTACAATSAWARGSAWGGCCACTTCCCCCGGGTAACAACTGTTTCAGAG3’;(配列番号16)5’GTTACTGATGCTGATGGAAANGTCCATGTTTTCCYTCYTASYASYCTCTGAAACAGTTGTTAC3’;(配列番号17)5’TCCATCAGCATCAGTAACATCACCCCAGCAGATGCCGGCACCTACTACTGTGTG3’;(配列番号18)5’TCCAGACTTAAACTCCGTWTYAGGASYASYCNTCCGGAACNTCACACAGTAGTA GGTGCC3’;(配列番号19)5’ACGGAGTTTAAGTCTGGAGCAGGCACTGAGCTGTCTGTGCGTGCCA AACCCTCT3’
(配列番号20)5’GGATCCGAGGAGGAGNTTCAGNTTATTCAGCCTGACAAGTCCGTATCAGTTGCAGCT GGAGAG3’;(配列番号21)5’GGGCCCCACAGGGATCAGGGAGGTAANAGTGCAGTGCAGAATGGCCGA CTCTCCAGCTGCAAC3’;(配列番号22)5’CTGATCCCTGTGGGGCCCNTTCAGTGG NTTAGAGGAGCTGGACCAGCCCGGGAA3’;(配列番号23)5’GTGGCCTTCTTTTTGATTAANAANAA NTTCCCGGGCTGGTCCAGC3’;(配列番号24)5’AATCAAAAAGAAGGCCACNTTCCCC GGNTTACAACTGTTTCAGAGTCCACAAAGAGAGAAAAC3’;(配列番号25)5’GCCGGCATCTG CTGGGGTGATGTTACTGATGCTAANGGAAANGTCAANGTTTTCTCTCTTTGTGGA3’;(配列番号26)5’ACCCCAGCAGATGCCGGCACCTACTACTGTNTTAAGNTTCGGAAAGGGAGCCCTGACACGGAG3’,(配列番号27)5’AGAGGGTTTGGCACGCACAGACAGCTCAGTGCCTGCTCCAGACTTAANCTCCGTGTCAGGGCTCCC3’。
PCR産物を、pCT302ベクターとの相同性を含有するプライマーでさらに増幅し、線形化pCT302ベクターDNAと組み合わせ、EBY100酵母に共電気穿孔した。得られたライブラリは、4.0・108 の形質転換体を含有した。
(配列番号28)5’GGATCCGAGGAGGAGNTTCAGNTTATTCAGCCTGACAAGTCCGTATC3’;(配列番号29)5’GTGCAGTGCAGAATGGCCGACTCTCCAGCTGCAACTGATACGGACTTGTCAGGCTGAA3’;(配列番号30)5’CATTCTGCACTGCACTNTTACCTCCCTGWYTCCTGTGGGGCCCATCCAG3’;(配列番号31)5’CGGGCTGGTCCAGCTCCTCTGAACCACTGGATGGGCCCCACAGG3’;(配列番号32)5’GAGCTGGACCAGCCCGGSWATTAATCTACAATCAAARGSAKGGCCNTTTCCCCCGGGTAACAACTGTTTCAGAG3;(配列番号33)5’GAAAAGTCCATGTTTTCTCTCYTTGTASYCTCTGAAACAGTTGTTAC3’;(配列番号34)5’AGAGAAAACATGGACTTTTCCATCAGCATCAGTAACATCACCCCAGCAGATGCC GGCAC3’;(配列番号35)5’CTCCGTGTCAGGGCTCCCTTTCCGAANCTTAANACAGTAGTAGGTGCCGGCATC TGCTG3’、(配列番号36)5’GAGCCCTGACACGGAGNTTAAGTCTGGAGCAGGCACTGAGCTGTCTGTGCGTGCCAA ACCCTCT3’。得られたライブラリは、2×108の形質転換体を含有した。
ヒトIgG4のCH2、CH3およびヒンジ領域、ならびに高親和性SIRPα FD6のd1ドメインを含む、FD6−hIgG4(FD6は下線付き、ヒトIgG4 S228Pは太字):
(配列番号40)
EEEVQIIQPDKSVSVAAGESAILHCTITSLFPVGPIQWFRGAGPARVLIYNQRQGPFPRVTTISETTRRENMDFSISISNITPADAGTYYCIKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPSAAAPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
ヒトIgG4のCH2、CH3およびヒンジ領域、ならびに高親和性SIRPαCV1のd1 ドメインを含む、CV1−hIgG4(CV−1は下線付き、ヒトIgG4S228Pは太字)。CV1アミノ酸置換は、ヒト野生型対立遺伝子2上に「構築」されていることに留意されたい:
(配列番号41)
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQRQGPFPRVTTVSDTTKRNNMDFSIRIGNITPADAGTYYCIKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPSAAAPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
ヒトIgG2のCH2、CH3およびヒンジ領域、ならびに高親和性SIRPα FD6のd1ドメインを含む、FD6−hIgG2(FD6は下線付き、ヒトIgG2は太字):
(配列番号42)
EEEVQIIQPDKSVSVAAGESAILHCTITSLFPVGPIQWFRGAGPARVLIYNQRQGPFPRVTTISETTRRENMDFSISISNITPADAGTYYCIKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPSAAAVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGMEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
ヒトIgG2のCH2、CH3およびヒンジ領域、ならびに高親和性SIRPα CV−1のd1ドメインを含む、CV1−hIgG2(CV−1は下線付き、ヒトIgG2は太字):
(配列番号43)
EEELQIIQPDKSVLVAAGETATLRCTITSLFPVGPIQWFRGAGPGRVLIYNQRQGPFPRVTTVSDTTKRNNMDFSIRIGNITPADAGTYYCIKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRAKPSAAAVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGMEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
GCN4ロイジン(leuzine)ジッパー融合体:
GCN4に融合したFD6のd1ドメインを含み、ロイシンジッパー機能を使用して二量体化する、FD6−ジッパー(FD6は下線付き、GCN4ロイシンジッパーは太字):
(配列番号44)
EEEVQIIQPDKSVSVAAGESAILHCTITSLFPVGPIQWFRGAGPARVLIYNQRQGPFPRVTTISETTRRENMDFSISISNITPADAGTYYCIKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPSAAARMKQLEDKVEELLSKNYHLENEVARLKKLVGAASGAD
コンカタマーコンストラクト:
FD6コンカタマー(FD6は下線付き、GGGGSGGGGSリンカー、FD6は下線付き)
(配列番号45)
EEEVQIIQPDKSVSVAAGESAILHCTITSLFPVGPIQWFRGAGPARVLIYNQRQGPFPRVTTISETTRRENMDFSISISNITPADAGTYYCIKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPSGGGGSGGGGSEEEVQIIQPDKSVSVAAGESAILHCTITSLFPVGPIQWFRGAGPARVLIYNQRQGPFPRVTTISETTRRENMDFSISISNITPADAGTYYCIKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRAKPS
1. 高親和性SIRPαポリペプチドであって、前記ポリペプチドは、SIRPα膜貫通ドメインを欠き、野生型SIRPα配列に比べて少なくとも1つのアミノ酸修飾を含み、前記アミノ酸修飾は、CD47に結合するSIRPαポリペプチドの親和性を増加させる、高親和性SIRPαポリペプチド。
2. 前記高親和性SIRPαポリペプチドは、CD47に対し少なくとも1×10−9MのKDを有する、実施形態1に記載のポリペプチド。
3. 前記高親和性SIRPαポリペプチドは、CD47に対し少なくとも1×10−10MのKDを有する、実施形態1に記載のポリペプチド。
4. 前記ポリペプチドは、SIRPαのd1ドメイン内に少なくとも1つのアミノ酸修飾を含む、実施形態1に記載のポリペプチド。
5. 前記SIRPα d1ドメインの全てまたは一部からなる、実施形態4に記載のポリペプチド。
6. d1ドメインの外のSIRPαからのアミノ酸配列を含む、実施形態4に記載のポリペプチド。
7. アミノ酸修飾は、SIRPαの疎水性コア残基のセット内のアミノ酸の1つ以上でなされる、実施形態4に記載のポリペプチド。
8. 前記疎水性コア残基のセットは、配列番号1に比べて、L4、V6、V27、I36、F39、L48、I49、Y50、F57、V60、M72、F74、I76、V92、F94およびF103を含む、実施形態7に記載のポリペプチド。
9. アミノ酸修飾は、CD47と相互作用する接触残基のセット内のアミノ酸の1つ以上でなされる、実施形態4に記載のポリペプチド。
10. 前記接触残基のセットは、配列番号1に比べて、A29、L30、I31、P32、V33、G34、P35、Q52、K53、E54、S66、T67、K68、R69、F74、K93、K96、G97、S98、およびD100を含む、実施形態9に記載のポリペプチド。
11. アミノ酸残基は、組み合わされた接触残基のセットおよび疎水性コア残基のセット内の2個以上、3個以上、4個以上、5個以上、および14個以下のアミノ酸で修飾される、実施形態4に記載のポリペプチド。
12. アミノ酸修飾は、残基L4、V6、A21、V27、I31、E47、K53、E54、H56、S66、K68、V92、F94、およびF103、またはそれらの組み合わせを制限なく含むセット内のアミノ酸の1つ以上でなされる、実施形態4に記載のポリペプチド。
13. (1)L4V;L4I;(2)V6I;V6L;(3)A21V;(4)V27I;V27L;(5)I31T;I31S;I31F;(6)E47V;E47L;(7)K53R;(8)E54Q;(9)H56P;H56R;(10)S66T;S66G;(11)K68R;(12)V92I;(13)F94L;F94V;(14)V63I;および(15)F103Vから選択される少なくとも1つのアミノ酸修飾を含む、実施形態12に記載のポリペプチド。
14. ・V27IまたはV27L;K53R;S66TまたはS66G;K68R;およびF103V、
・L4VまたはL4I;V27IまたはV27L;E47VまたはE47L;K53R;E54Q;S66TまたはS66G;K68R;V92I;およびF103V、
・L4VまたはL4I;V6IまたはV6L;A21V;V27IまたはV27L;I31T、I31SまたはI31F;E47VまたはE47L;K53R;H56PまたはH56R;S66TまたはS66G;K68R;およびF94LまたはF94V、
・V6IまたはV6L;V27IまたはV27L;I31T、I31S、またはI31F;E47VまたはE47L;K53R;E54Q;H56PまたはH56R;S66TまたはS66G;V92I;およびF94LまたはF94V、
・L4VまたはL4I;A21V;V27IまたはV27L;I31T、I31S、またはI31F;E47VまたはE47L;K53R;E54Q;H56PまたはH56R;S66TまたはS66G;F94LまたはF94V;およびF103V、
・L4VまたはL4I;V6IまたはV6L;V27IまたはV27L;I31T、I31S、またはI31F;E47VまたはE47L;K53R;H56PまたはH56R;S66TまたはS66G;K68R;V92I;およびF94LまたはF94V、
・L4VまたはL4I;V6IまたはV6L;I31T、I31S、またはI31F;E47V、またはE47L;K53R;H56PまたはH56R;S66T、またはS66G;V92I;およびF103V、
・V6I;V27I;I31F;E47L;K53R;E54Q;H56P;およびS66T、
・L4V;V6I;V27I;I31F;E47V;K53R;E54Q;H56P;V63I;S66T;K68R;およびV92I、
・V6I;V27I;I31T;E47V;K53R;E54Q;H56P;S66G;K68R;V92I;およびF103V、
・V6I;V27I;I31F;E47V;K53R;E54Q;H56P;S66T;およびV92I
から選択されるアミノ酸修飾を含む、実施形態13に記載のポリペプチド。
15. ・(配列番号3)に示されるような{V27I;K53R;S66T;S66G;K68R;F103V};
・(配列番号4)に示されるような{L4V;V27L;E47V;K53R;E54Q;S66G;K68R;V92I};
・(配列番号5)に示されるような{L4V;V6I;A21V;V27I;I31T;E47L;K53R;H56P;S66T;K68R;F94L};
・(配列番号6)に示されるような{V6I;V27I;I31S;I31F;E47V;K53R;E54Q;H56P;S66G;V92I;F94L};
・(配列番号7)に示されるような{L4I;A21V;V27I;I31F;E47V;K53R;E54Q;H56R;S66G;F94V;F103V};
・(配列番号8)に示されるような{L4V;V6I;V27I;I31F;E47V;K53R;H56R;S66G;K68R;V92I;F94L};または
・(配列番号9)に示されるような{L4V;V6L;I31F;E47V;K53R;H56P;S66G;V92I;F103V
・例えば配列番号37に示されるような{V6I;V27I;I31F;E47L;K53R;E54Q;H56P;S66T}、
・例えば配列番号38に示されるような{L4V;V6I;V27I;I31F;E47V;K53R;E54Q;H56P;V63I;S66T;K68R;V92I}、
・例えば配列番号39に示されるような{V6I;V27I;I31T;E47V;K53R;E54Q;H56P;S66G;K68R;V92I;F103V}、
・例えば配列番号10に示されるような{V6I;V27I;I31F;E47V;K53R;E54Q;H56P;S66T;V92I}
から選択されるアミノ酸修飾を含む、実施形態13に記載のポリペプチド.
16. 免疫グロブリンFc配列に融合した、実施形態1〜15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
17. 前記高親和性SIRPαポリペプチドは、多量体である、実施形態1〜16のいずれか一項に記載のポリペプチド。
18. 前記高親和性SIRPαポリペプチドは、単量体である、実施形態1〜16のいずれか一項に記載のポリペプチド。
19. 実施形態1〜18のいずれか一項に記載のポリペプチドを含む治療製剤。
20. 検出可能な標識をさらに含む、実施形態1〜18のいずれか一項に記載のポリペプチド。
21. CD47を発現する細胞の食作用を調節する方法であって、前記細胞を実施形態19の製剤と接触させることを含む方法。
22. 前記細胞を腫瘍特異的抗体と接触させることをさらに含む、実施形態21に記載の方法。
23. 前記接触させることは、インビトロである、実施形態21に記載の方法。
24. 前記接触させることは、インビボである、実施形態21に記載の方法。
25. CD47を発現する前記細胞は、癌細胞である、実施形態18に記載の方法。
26. 腫瘍を画像化する方法であって、がん細胞を実施形態20に記載のポリペプチドと接触させることを含む方法。
Claims (19)
- 野生型ヒトSIRPα d1ドメイン配列内に少なくとも5以上かつ15以下のアミノ酸置換を含む高親和性SIRPαポリペプチド変異体であって、前記5以上のアミノ酸置換が、4Vまたは4I;6Iまたは6L;21V;27Iまたは27L;31Tまたは31Sまたは31F;47Vまたは47L;53R;54Q;56Pまたは56R;63I;66Tまたは66G;68R;92I;94Lまたは94V;および103Vからなる群から選択され、
前記アミノ酸の位置が配列番号1に示す野生型ヒトSIRPα d1ドメイン配列または配列番号2に示す野生型ヒトSIRPα d1ドメイン配列に対応し、
野生型ヒトSIRPα d1ドメインに比べて、ヒトCD47に対する親和性が増加しており、ヒトCD47に対するKDは279nM未満であり、
前記d1ドメインを含み、かつSIRPα膜貫通ドメインを欠いている、高親和性SIRPαポリペプチド変異体。 - 少なくとも6つの置換を含み、当該6以上の置換が、4Vまたは4I;6Iまたは6L;21V;27Iまたは27L;31Tまたは31Sまたは31F;47Vまたは47L;53R;54Q;56Pまたは56R;63I;66Tまたは66G;68R;92I;94Lまたは94V;および103Vからなる群から選択される、請求項1に記載の高親和性SIRPαポリペプチド変異体。
- 前記5以上の置換が、6I;27I;31F;47V;53R;54Q;56P;66T;および92Iからなる群から選択される、請求項1に記載の高親和性SIRPαポリペプチド変異体。
- 前記6以上の置換が、6I;27I;31F;47V;53R;54Q;56P;66T;および92Iからなる群から選択される、請求項2に記載の高親和性SIRPαポリペプチド変異体。
- (i)27Iまたは27L;53R;66Tまたは66G;68R;および103V、
(ii)4Vまたは4I;27Iまたは27L;47Vまたは47L;53R;54Q;66Tまたは66G;68R;および92I、
(iii)4Vまたは4I;6Iまたは6L;21V;27Iまたは27L;31Tまたは31Sまたは31F;47Vまたは47L;53R;56Pまたは56R;66Tまたは66G;68R;および94Lまたは94V、
(iv)6Iまたは6L;27Iまたは27L;31Tまたは31Sまたは31F;47Vまたは47L;53R;54Q;56Pまたは56R;66Tまたは66G;92I;および94Lまたは94V、
(v)4Vまたは4I;21V;27Iまたは27L;31Tまたは31Sまたは31F;47Vまたは47L;53R;54Q;56Pまたは56R;66Tまたは66G;94Lまたは94V;および103V、
(vi)4Vまたは4I;6Iまたは6L;27Iまたは27L;31Tまたは31Sまたは31F;47Vまたは47L;53R;56Pまたは56R;66Tまたは66G;68R;92I;および94Lまたは94V、
(vii)4Vまたは4I;6Iまたは6L;31Tまたは31Sまたは31F;47Vまたは47L;53R;56Pまたは56R;66Tまたは66G;92I;および103V、
(viii)6I;27I;31F;47L;53R;54Q;56P;および66T、
(ix)4V;6I;27I;31F;47V;53R;54Q;56P;63I;66T;68R;および92I、
(x)6I;27I;31T;47V;53R;54Q;56P;66G;68R;92I;および103V、または
(xi)6I;27I;31F;47V;53R;54Q;56P;66T;および92I
を含む、請求項1に記載の高親和性SIRPαポリペプチド変異体。 - (i)27I;53R;66T;68R;103V、
(ii)4V;27L;47V;53R;54Q;66G;68R;92I、
(iii)4V;6I;21V;27I;31T;47L;53R;56P;66T;68R;94L、
(iv)6I;27I;31S;47V;53R;54Q;56P;66G;92I;94L、
(v)4I;21V;27I;31F;47V;53R;54Q;56R;66G;94V;103V、
(vi)4V;6I;27I;31F;47V;53R;56R;66G;68R;92I;94L、
(vii)4V;6L;31F;47V;53R;56P;66G;92I;103V、
(viii)6I;27I;31F;47L;53R;54Q;56P;66T、
(ix)4V;6I;27I;31F;47V;53R;54Q;56P;63I;66T;68R;92I、
(x)6I;27I;31T;47V;53R;54Q;56P;66G;68R;92I;103V、または
(xi)6I;27I;31F;47V;53R;54Q;56P;66T;92I
を含む、請求項1に記載の高親和性SIRPαポリペプチド変異体。 - 配列番号3−10および37−39に示すアミノ酸配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の高親和性SIRPαポリペプチド変異体。
- 配列番号10に示すアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の高親和性SIRPαポリペプチド変異体。
- d1ドメインの外のSIRPα由来のアミノ酸配列をさらに含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の高親和性SIRPαポリペプチド変異体。
- 前記SIRPαポリペプチド変異体が、多量体である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の高親和性SIRPαポリペプチド変異体。
- 前記SIRPαポリペプチド変異体が、単量体である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の高親和性SIRPαポリペプチド変異体。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の高親和性SIRPαポリペプチド変異体と免疫グロブリンFc配列とを含む、キメラタンパク質。
- ペグ化されている、請求項1〜11のいずれか一項に記載の高親和性SIRPαポリペプチド変異体または請求項12に記載のキメラタンパク質。
- 請求項1〜11および13のいずれか一項に記載の高親和性SIRPαポリペプチド変異体または請求項12または13に記載のキメラタンパク質と、薬学的に許容される賦形剤とを含む組成物。
- 検出可能な標識をさらに含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の高親和性SIRPαポリペプチド変異体または請求項12に記載のキメラタンパク質。
- ヒトCD47を発現する細胞の食作用を増加させるインビトロの方法であって、前記細胞を、請求項14に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
- 前記細胞を、腫瘍特異的抗体と接触させることをさらに含む、請求項16に記載の方法。
- ヒトCD47を発現する前記細胞が、癌細胞である、請求項16または17に記載の方法。
- インビトロで腫瘍を画像化する方法であって、癌細胞を、請求項15に記載の高親和性SIRPαポリペプチド変異体またはキメラタンパク質と接触させることを含む、方法。
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