JP6577452B2 - 骨の成長および修復に使用するための化合物およびマトリックス - Google Patents
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Description
本出願は、2013年3月15日出願の米国仮特許出願第61801347号明細書(その全内容はこれをもってその全体が参照により組み込まれる)に基づく特典を主張する。
で示される構造を有する。式中、点線は、任意選択の二重結合を表し、A、E、F、G、J、K、およびLは、独立して、炭素または窒素であり、BおよびDは、炭素であり、かつR1、R3、R4、およびR5は、独立して、ヒドロ、メチル、トリジュウテロメチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、iso−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N−フェニルアミノ、または非置換であり、R2置換基は、独立してかつ任意選択で、フェニル、ペルジュウテロフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2,3−ジメトキシフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、2,6−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、2,3,4−トリメトキシフェニル、2,3,5−トリメトキシフェニル、2,3,6−トリメトキシフェニル、2,4,5−トリメトキシフェニル、2,4,6−トリメトキシルフェニル、3,4,5−トリメトキシフェニル、2−エトキシフェニルカルボニル、3−エトキシフェニル、4−エトキシフェニル、2,3−ジエトキシフェニル、2,4−ジエトキシフェニル、2,5−ジエトキシフェニル、2,6−ジエトキシフェニル、3,4−ジエトキシフェニル、3,5−ジエトキシフェニル、2,3,4−トリエトキシフェニル、2,3,5−トリエトキシフェニル、2,3,6−トリエトキシフェニル、2,4,5−トリエトキシフェニル、2,4,6−トリエトキシルフェニル、3,4,5−トリエトキシフェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニルカルボニル、2,3−ジメチルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、2,5−ジメチルフェニル、2,6−ジメチルフェニル、3,4−ジメチルフェニル、3,5−ジメチルフェニル、2−エチルフェニル、3−エチルフェニル、4−エチルフェニル、2,3−ジエチルフェニル、2,4−ジエチルフェニル、2,5−ジエチルフェニル、2,6−ジエチルフェニル、3,4−ジエチルフェニル、3,5−ジエチルフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、ペルフルオロフェニル、2−シアノフェニル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−ピリミジニル、2−オキサゾリル、2−チアゾリル、2−オキサゾリニル、2−ベンゾオキサゾリル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、2−ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アザシクロプロパン−1−イル、アザシクロプロパン−2−イル、アザシクロブタン−1−イル、アザシクロブタン−2−イル、アザシクロペンタン−1−イル、アザシクロペンタン−2−イル、アザシクロヘキサン−1−イル、アザシクロヘキサン−2−イル、テトラヒドルフラン−2−イルであり、R6およびR7置換基は、独立してかつ任意選択で、ヒドロ、2−(ジメチルアミノ)エチル、2−(ジエチルアミノ)エチル、2−(ジプロピルアミノ)エチル、3−(ジメチルアミノ)プロピル、3−(ジエチルアミノ)プロピル、3−(ジプロピルアミノ)プロピル、2−(ジメチルアミノ)プロピル、2−(ジエチルアミノ)プロピル、2−(ジプロピルアミノ)プロピル、2−(ピロリジニル)エチル、2−(ピペラジニル)エチル、2−(ピペラジニル)エチル、2−(N−メチル−ピペラジニル)エチル、2−(N−エチル−ピペラジニル)エチル、2−(N−プロピル−ピペラジニル)エチル、2−(N−アザシクロプロパニル)エチル、もしくは2−(N−アザシクロブタニル)エチルであり、またはR6およびR7は、一緒になって、環内6員N−メチルピラジン環、N−エチルピラジン環、もしくはN−プロピルピラジン環を含む。
で示される構造を有する。式中、点線は、任意選択の二重結合を表し、Aは、酸素、窒素、硫黄、または水素であり、R1およびR2は、独立して、ヒドロ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、(ヘテロアリール)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、N−アルキルアミノ、N−(ヘテロアルキル)アミノ、N,N−ジアルキルアミノ、N−アリールアミノ、N,N−ジアリールアミノ、N−アミド、S−アルキルチオ、S−(ヘテロアルキル)チオ、S−アリールチオであり、R3およびR4は、独立して、ヒドロ、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、(ヘテロアリール)アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、N−アルキルアミノ、N−(ヘテロアルキル)アミノ、N,N−ジアルキルアミノ、N−アリールアミノ、N,N−ジアリールアミノ、N−アミド、S−アルキルチオ、S−(ヘテロアルキル)チオ、S−アリールチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、(シクロヘテロアルキル)カルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオニル、アリールチオニル、アルキルスルホニル、ヘテロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、(シクロヘテロアルキル)スルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルホスホニル、アリールホスホニル、アミノホスホニル、ホスホネート、またはスルホネートである。
で示される構造を有する、以上の組成物を提供する。式中、R1およびR7置換基は、独立して、メチルカルボニル、トリジュウテロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、2,2,2−トリフルオロエチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、sec−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、tert−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、2−ペンチルカルボニル、3−ペンチルカルボニル、1,1−ジメチルプロピルカルボニル、1,2−ジメチルプロピルカルボニル、2−メトキシエチルカルボニル、2−エトキシルエチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、アザシクロプロプ−2−イルカルボニル、アザシクロブト−2−イルカルボニル、アザシクロペント−2−イルカルボニル、アザシクロヘキス−2−イルカルボニル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロチエン−2−イル、テトラヒドロチエン−3−イル、2,3−ジメトキシフェニルカルボニル、2,4−ジメトキシフェニルカルボニル、2,5−ジメトキシフェニルカルボニル、2,6−ジメトキシフェニルカルボニル、3,5−ジメトキシフェニルカルボニル、2,3,4−トリメトキシフェニルカルボニル、2,3,5−トリメトキシフェニルカルボニル、2,3,6−トリメトキシフェニルカルボニル、2,4,5−トリメトキシフェニルカルボニル、2,4,6−トリメトキシルフェニルカルボニル、3,4,5−トリメトキシフェニルカルボニル、2−エトキシフェニルカルボニル、3−エトキシフェニルカルボニル、4−エトキシフェニルカルボニル、2,3−ジエトキシフェニルカルボニル、2,4−ジエトキシフェニルカルボニル、2,5−ジエトキシフェニルカルボニル、2,6−ジエトキシフェニルカルボニル、3,4−ジエトキシフェニルカルボニル、3,5−ジエトキシフェニルカルボニル、2,3,4−トリエトキシフェニルカルボニル、2,3,5−トリエトキシフェニルカルボニル、2,3,6−トリエトキシフェニルカルボニル、2,4,5−トリエトキシフェニルカルボニル、2,4,6−トリエトキシルフェニルカルボニル、3,4,5−トリエトキシフェニルカルボニル、2,3−ジメチルフェニルカルボニル、2,4−ジメチルフェニルカルボニル、2,5−ジメチルフェニルカルボニル、2,6−ジメチルフェニルカルボニル、3,4−ジメチルフェニルカルボニル、3,5−ジメチルフェニルカルボニル、2−エチルフェニルカルボニル、3−エチルフェニルカルボニル、2,3−ジエチルフェニルカルボニル、2,4−ジエチルフェニルカルボニル、2,5−ジエチルフェニルカルボニル、2,6−ジエチルフェニルカルボニル、3,4−ジエチルフェニルカルボニル、3,5−ジエチルフェニルカルボニル、2,3−ジフルオロフェニルカルボニル、2,4−ジフルオロフェニルカルボニル、2,5−ジフルオロフェニルカルボニル、2,6−ジフルオロフェニルカルボニル、3,5−ジフルオロフェニルカルボニル、ペルフルオロフェニルカルボニルであり、R4およびR’置換基は、独立してかつ任意選択で、ヒドロ、メチル、トリジュウテロメチル、エチル、2,2,2−トリフルオロエチル、プロピル、2−プロピル、ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、2−プロピルオキシ、ブトキシ、sec−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、2−ペントキシ、3−ペントキシ、1,1−ジメチルプロポキシ、1,2−ジメチルプロポキシ、フルオロ、クロロ、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N−アザシクロプロプ−1−イル、N−アザシクロブト−1−イル、N−ピロリジノ、N−ピペリジノ、N−ピペラジニル、N−メチルピペラジニル、N−エチルピペラジニル、またはN−プロピルピペラジニルである。
(a)式IIで示される構造、式IVで示される構造、または式VIで示される構造を有する化合物を用いて、骨細胞に分化可能な単離された細胞を処理することと、
(b)ステップ(a)からの処理された細胞を被験体に投与することと、
を含む、骨形成の誘導方法を提供する。
(a)式IIで示される構造、式IVで示される構造、または式VIで示される構造を有する化合物を用いて、骨細胞に分化可能な単離された細胞を処理することと、
(b)ステップ(a)からの処理された細胞を被験体に投与することと、もしくは
(b’)ステップ(a)からの処理された細胞とリン酸カルシウムマトリックスとを被験体に投与することと、または
(a’)骨細胞に分化可能な単離された細胞と、リン酸カルシウムマトリックスと、式IIで示される構造、式IVで示される構造、または式VIで示される構造を有する化合物と、を被験体に投与することと、
を含む、骨形成の誘導方法を提供する。
(a)本開示に係る組成物と生体接着剤とを組み合わせることと、
(b)ステップ(a)の組成物を被験体に投与することと、または
(c)ステップ(a)の組成物を外科ケージに添加して被験体内に留置することと、
を含む、骨形成の誘導方法を提供する。
(a)シール可能なチューブ内で本開示に係る組成物を凍結保存剤と組み合わせることと、
(b)液体窒素中でチューブを凍結させることと、
(c)液体窒素中でチューブを保持することと、
により、開示に係る組成物を凍結保存する方法を提供する。
(a)リン酸カルシウム材料の存在下で試験化合物を細胞インキュベーションに添加することと、
(b)ステップ(a)の細胞でアルカリホスファターゼ機能活性を決定することと、または
(c)ステップ(a)の細胞でToll様レセプター発現を決定することと、または
(d)ステップ(a)の細胞でRunx2およびBMP2 mRNAタンデム発現を決定することと、
を含む、マトリックスの存在下で骨形成を刺激する新しい化合物を同定する方法を提供する。
(a)式IIで示される構造、式IVで示される構造、または式VIで示される構造を有する化合物を用いて、骨細胞に分化可能な単離された細胞を処理することと、
(b)ステップ(a)からの処理された細胞を被験体に投与することと、
を含む、骨形成の誘導方法を提供する。
(a)式IIで示される構造、式IVで示される構造、または式VIで示される構造を有する化合物を用いて、骨細胞に分化可能な単離された細胞を処理することと、
(b)ステップ(a)からの処理された細胞を被験体に投与することと、または
(b’)ステップ(a)からの処理された細胞とリン酸カルシウムマトリックスとを被験体に投与することと、または
(a’)骨細胞に分化可能な単離された細胞と、リン酸カルシウムマトリックスと、式IIで示される構造、式IVで示される構造、または式VIで示される構造を有する化合物と、を被験体に投与することと、
を含む、骨形成の誘導方法を提供する。
(a)本開示に係る組成物と生体接着剤とを組み合わせることと、
(b)ステップ(a)の組成物を被験体に投与することと、または
(c)ステップ(a)の組成物を外科ケージに添加して被験体内に留置することと、
を含む、骨形成の誘導方法を提供する。
(a)シール可能なチューブ内で本開示に係る組成物を凍結保存剤と組み合わせることと、
(b)液体窒素中でチューブを凍結させることと、
(c)液体窒素中でチューブを保持することと、
により、開示に係る組成物を凍結保存する方法を提供する。
(a)リン酸カルシウム材料の存在下で試験化合物を細胞インキュベーションに添加することと、
(b)ステップ(a)の細胞でアルカリホスファターゼ機能活性を決定することと、または
(c)ステップ(a)の細胞でToll様レセプター発現を決定することと、または
(d)ステップ(a)の細胞でRunx2およびBMP2 mRNAタンデム発現を決定することと、
を含む、マトリックスの存在下で骨形成を刺激する新しい化合物を同定する方法を提供する。
本開示に係る組成物の調製方法の非限定例として、好適な液相中のサスペンジョン、または容器内、たとえば、細胞培養ディッシュ、プレート、バイオリアクター、もしくはマトリックス内の接着細胞、のいずれかとして存在する単離された細胞にマトリックスを添加し、その後、得られた混合物に化合物溶液を添加することにより、化合物とマトリックスと単離された細胞との組成物を取得した。あるいは
本発明に係る組成物の非限定例として、物理吸着もしくは化学吸着のいずれかで小分子をマトリックスの表面に吸着させることにより、式I〜VIで示される化合物とマトリックスとの組成物(すなわち、前処理マトリックス)を取得した。あるいは
本発明に係る組成物の調製方法の非限定例として、好適な液相中のサスペンジョン、または容器内、たとえば、細胞培養ディッシュ、プレート、バイオリアクター、マトリックス内の接着細胞、のいずれかとして存在する単離された細胞に、式I〜VIで示される化合物が吸着されたマトリックスを添加することにより、前処理されたマトリックスと単離された細胞との組成物を取得した。あるいは
本発明に係る組成物の非限定例として、さまざまな時間でいずれかの成分を導入または除去することを含めて、化合物とマトリックスとおよび/または細胞との組成物をさまざまな時間で混合した。あるいは
本発明に係る組成物は、作用剤の組合せにより、独立して使用されるいずれの作用剤をも上回って、細胞分化、細胞増殖、または細胞移行が増加するように、マトリックスの存在下で既知の骨形成性小分子および動物細胞を使用することを包含するものとみなされうる。あるいは
非限定例として、単離された細胞の存在下である、式I〜VIで示される化合物とマトリックスとの組成物は、骨髄由来の間質細胞もしくは間葉幹細胞、脂肪組織の間葉幹細胞、血液の間葉幹細胞、骨アロ移植組織または骨自家移植組織の間葉幹細胞、歯髄の間葉幹細胞、周皮細胞、筋前駆細胞、筋芽細胞、軟骨細胞、前骨芽細胞、骨軟骨前駆細胞、造血幹細胞、単球、リンパ球(もしくはT細胞)、尿幹細胞、またはそれらのそれぞれの前駆細胞、たとえば、羊水もしくは臍帯血から単離された幹細胞、胚性幹細胞、および誘導多能性幹細胞を含んでいた。あるいは
非限定例として、以上の組成物は、同種異系骨組織、骨髄の同種異系細胞、骨髄穿刺液の同種異系細胞、血液の同種異系細胞、軟骨の同種異系細胞、同種異系骨芽細胞、失活同種異系骨組織、脱ミネラル化同種異系骨組織、同種異系細胞または同種異系組織に由来する誘導多能性幹細胞、同種異系胚性幹細胞、自家骨、骨髄の自家細胞、骨髄穿刺液の自家細胞、血液の自家細胞、軟骨の自家細胞、自家骨芽細胞、失活自家骨組織、脱ミネラル化自家骨組織、自家細胞または自家組織に由来する誘導多能性幹細胞、自家胚性幹細胞、異種骨組織、骨髄の異種細胞、骨髄穿刺液の異種細胞、血液の異種細胞、異種骨芽細胞、失活異種骨組織、脱ミネラル化異種骨組織、軟骨の異種細胞、異種細胞または異種組織に由来する誘導多能性幹細胞、異種胚性幹細胞を含めて、同種異系源、自家源、または異種源の細胞をさらに含む。あるいは
非限定例として、以上の組成物は、任意選択で、式I〜VIで示される化合物および/またはマトリックスおよび/または細胞に結合可能な生体接着剤の添加、たとえば、フィブリンゲルの使用を含んでいた。あるいは
非限定例として、式I〜VIで示される化合物とマトリックスと細胞との組成物を、独立してまたは任意選択で、合成ポリマー、たとえば、アルキレンオキシドポリマーおよびそのコポリマー、たとえば、ポリオキシプロピレンとポリオキシエチレンとのトリブロックコポリマーで構成されたポロキサマー、さらにはボーンワックス、ビーワックス、ゼラチン、ラミニン、カルシウムアルギネート、アガロース、コラーゲン、フィブリン、フィブロネクチン、炭水化物ポリマー、ヒアルロン酸および誘導体、糖、ゲル、ヒドロゲル、超分子ゲル、超分子ポリマー、パテ、脱ミネラル化組織もしくは失活組織、他のマトリックス、または凝固して留置可能な凝集性混合物を提供する血液および血清を含めて、担体物質、たとえば、ゲル、パテ、骨伝導材料、他の骨誘導材料、骨セメント、ならびに医薬用途および医療用インプラント手順で使用される合成または天然に存在する高分子材料と組み合わせた。あるいは
本発明に係る組成物を外科ケージまたは注射可能なシリンジの形態の外科インプラントデバイスに添加する。あるいは
式I〜VIとマトリックスとの組成物を、独立してまたは任意選択で、外科デバイス、外科ケージで細胞および/もしくは担体物質と、またはチタン合金もしくは二酸化チタンとポリ(エーテルエーテルケトン)ポリマーとで構成された脊椎融合手順に使用される外科ケージを含めて、骨修復に使用するための外科機器と、または骨折部もしくは骨欠損部に留置するために、または骨欠損部位もしくはその近傍に医療シリンジにより注射するために、骨移植物質と、組み合わせる。あるいは
以上に記載したように、任意選択で、細胞、担体物質、または外科インプラントデバイスと組み合わされた、式I〜VIとマトリックスとの組成物を、そのような目的に使用される抗生物質または免疫抑制剤を含めて、医療留置を促進する物質とさらに組み合わせる。あるいは
任意選択で担体物質と組み合わされた本発明に係る以上の組成物を、凍結保存を促進する物質とさらに組み合わせた。あるいは
本発明に係る組成物の好ましい実施形態では、単離された細胞は、ヒト骨髄由来間葉幹細胞などのヒト成体幹細胞であった。式I〜VIで示される化合物およびリン酸三カルシウムセラミックマトリックスの存在下で、単離されたヒト骨髄由来間葉幹細胞を8日間培養した。誘導細胞−マトリックス組成物を採取し、次いで、フィブリンゲルと組み合わせ、そして凍結保存した。
骨形成時の細胞分化。骨系列の細胞への幹細胞の分化を誘導するための一般的方法は、骨形成性培地中で細胞を培養することである。骨形成性培地は、βグリセロールリン酸、アスコルビン酸2−リン酸、およびデキサメタゾンからなるが、これらの作用剤の組合せまたは個別の成分を使用する骨形成性培地には多くの変化形態が存在するので、骨形成性培地の標準的処方を定義することは、困難である。典型的には、細胞は、骨形成性培地中で7〜21日間培養され、その間、ヒト間葉幹細胞などの細胞は、骨系列の細胞に分化する。骨系列の細胞への幹細胞の分化を誘導する第2の方法は、正常培地または骨形成性培地のいずれかで細胞を培養することであるが、ただし、強力な細胞分化因子である骨形態形成タンパク質2(BMP−2)の添加を伴う。典型的な用量(25〜300ng/mL)でBMP−2を用いると、ヒトMSCは、骨系列の細胞に分化する。
いくつかの場合、テトラヒドロキノリンを熱ヘキサン/ジエチルエーテル(約2/1)から再結晶化する。
trans−2,6−ジメチル−N−(p−メチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミン、化合物6。ESI/MS m/z=267.2(MH+)、Rf=0.26(10%ジエチルエーテル/ヘキサン)、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.26(s,1H),7.03(m,2H),6.88(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.63(m,2H),6.46(d,J=7.9Hz,1H),4.78(dd,J=11.3,5.5Hz,1H),3.67(b,2H),3.59(m,1H),2.41(ddd,J=12.7,5.5,2.5Hz,1H),2.30(s,3H),2.24(s,3H),1.49(app q,J=11.3,1H),1.23(d,J=6.1Hz,3H)ppm。
cis−2−メチル−N−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミン、化合物7。ESI/MS m/z=239.2(MH+)、Rf=0.35(20%ジエチルエーテル/ヘキサン)、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.26−7.20(m,3H),7.10(m,1H),6.77−6.67(m,4H),6.58(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),4.58(dd,J=3.8,2.5Hz,1H),3.94(b,2H),3.48(m,1H),2.23(dt,J=13.2,2.5Hz,1H),1.60(ddd,J=12.9,11.3,3.8Hz,1H),1.26(d,J=6.3Hz,3H)ppm。
trans−2−メチル−N−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミン、化合物8。ESI/MS m/z=261.1(MNa+)、Rf=0.26(20%ジエチルエーテル/ヘキサン)、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.40(dt,J=7.7,1.1Hz,1H),7.26−7.19(m,2H),7.06(m,1H),6.77−6.66(m,4H),6.53(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),4.85(dd,J=11.5,5.5Hz,1H),3.81(b,2H),3.65(m,1H),2.38(ddd,J=12.7,5.5,2.5Hz,1H),1.53(app q,J=11.3Hz,1H),1.26(d,J=6.3Hz,3H)ppm。
cis−2−メチル−6−フルオロ−N−(p−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミン、化合物9。Rf=0.53(40%ジエチルエーテル/ヘキサン)、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.93(m,3H),6.83(td,J=8.5,2.7Hz,1H),6.60(m,2H),6.52(dd,J=8.8,4.7Hz,1H),4.45(dd,J=4.4,3.0Hz,1H),3.79(b,2H),3.41(m,1H),2.14(dt,J=13.5,2.2Hz,1H),1.57(ddd,J=13.2,11.3,4.1Hz,1H),1.59(ddd,J=13.0,11.6,3.9Hz,1H),1.25(d,J=6.1Hz,3H)ppm。
trans−2−メチル−6−フルオロ−N−(p−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミン、化合物10。Rf=0.47(40%ジエチルエーテル/ヘキサン)、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.13(ddd,J=9.6,3.8,0.8Hz,1H),6.92(m,2H),6.77(tdd,J=8.8,3.0,0.8Hz,1H),6.62(m,2H),6.45(dd,J=8.8,4.6Hz,1H),4.71(dd,J=11.9,5.2Hz,1H),3.7−3.4(b,1H),3.58(m,1H),2.34(ddd,J=12.6,5.5,2.2Hz,1H),1.49(app q,J=11.6,1H),1.24(d,J=6.3Hz,3H)ppm。
cis−2−メチル−6−メトキシ−N−(p−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミン、化合物11。Rf=0.30(40%ジエチルエーテル/ヘキサン)、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.85−6.78(m,4H),6.69−6.65(m,2H),6.50(m,1H),4.74(m,1H),3.78(s,3H),3.72(s,3H),3.50(q,1H),2.38(m,1H),1.48(m,1H),1.23(d,J=6.1Hz,3H)ppm。
trans−2−メチル−6−メトキシ−N−(p−メトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミン、化合物12。Rf=0.35(40%ジエチルエーテル/ヘキサン)、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.86−6.81(m,2H),6.80(m,1H),6.73(m,1H),6.68−6.63(m,2H),6.55(m,1H),4.46(dd,J=1.9Hz,1H),3.79(s,3H),3.73(s,3H),3.42(m,1H),2.16(dt,J=12.9,2.2Hz,1H),1.57(m,1H),1.23(d,J=6.1Hz,3H)ppm。
trans−1−アセチル−2,6−ジメチル−N−(p−メチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミン、化合物13。ESI/MS m/z=331.0(MNa+)、Rf=0.24(7/3ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.20(b,1H),7.08(b,2H),6.99(dd,J=8.5,0.6Hz,1H),6.58(m,2H),4.90(b,1H),4.53(app t,J=4.7Hz,1H),2.52(ddd,J=13.2,7.2,4.7Hz,1H),2.36(s,3H),2.25(s,3H),2.18(s,3H),1.74(m,1H),1.20(d,J=6.3Hz,3H)ppm。
cis−1−(2−プロピルカルボニル)−2,6−ジメチル−4−(4−メチルフェニルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、化合物14。ESI/MS m/z=358.9(MNa+)、Rf=0.55(7/3ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.17(s,1H),7.10(m,1H),7.02(m,3H),6.56(m,2H),4.92(b,1H),4.08(dd,J=11.3,4.4Hz,1H),3.10(app septet,J=6.9Hz,1H),2.66(ddd,J=12.1,8.8,4.4Hz,1H),2.34(s,3H),2.28(s,3H),1.26(m,4H),1.12(d,J=6.6Hz,3H),0.9(d,J=6.6Hz,3H)ppm。
trans−1−(2−プロピルカルボニル)−2,6−ジメチル−4−(4−メチルフェニルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、化合物15。ESI/MS m/z=359.0(MNa+)、Rf=0.54(7/3ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.22(b,1H),7.08(m,1H),6.99(m,3H),6.56(d,J=8.5Hz,2H),4.87(b,1H),4.51(app t,J=4.4Hz,1H),3.06(app septet,J=6.9Hz,1H),2.55(ddd,J=13.2,7.4,4.1Hz,1H),2.37(s,3H),2.25(s,3H),1.68(b,1H),1.26(d,J=6.9Hz,3H),1.18(d,J=6.6Hz,3H),1.01(d,J=6.6Hz,3H)ppm。
cis−1−(シクロプロピルカルボニル)−2,6−ジメチル−4−(4−メチルフェニルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、化合物16。ESI/MS m/z=334.5(MH+)、Rf=0.46(7/3ヘキサン/エチルアセテート)、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.25(d,J=3.5Hz,1H),7.18(s,1H),7.09(dd,J=7.9,1.9Hz,1H),7.02(m,2H),6.61(m,2H),4.82(m,1H),4.24(m,1H),3.68(b,1H),2.67(ddd,J=13.0,8.6,4.2Hz,1H),2.34(s,3H),2.29(s,3H),1.88(m,1H),1.27(m,2H),1.16(d,J=6.3Hz,3H),1.03(m,1H),0.88(m,1H),0.70(m,1H)ppm。
trans−1−(シクロプロピルカルボニル)−2,6−ジメチル−4−(4−メチルフェニルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、化合物17。ESI/MS m/z=334.5(MH+)、Rf=0.65(7/3ヘキサン/エチルアセテート)、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.22(m,2H),7.08(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),6.99(d,J=7.7Hz,2H),6.59(m,2H),4.89(app sextet,J=6.8Hz,1H),4.58(t,J=4.4Hz,1H),2.51(m,1H),2.35(s,3H),2.25(s,3H),1.87(m,1H),1.77(m,1H),1.20(d,J=6.6Hz,3H),1.03(m,1H),0.88(m,2H),0.68(m,1H)ppm。
cis−1−ベンゾイル−2,6−ジメチル−N−(p−メチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミン、化合物18。ESI/MS m/z=393.0(MNa+)、Rf=0.29(8/2ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.35−7.27(m,3H),7.27−7.19(m,4H),7.06(m,2H),6.73(m,1H),6.67(b,1H),6.40(m,1H),4.90(m,1H),4.42(m,1H),2.81(m,1H),2.31(s,3H),2.25(s,3H),1.39(m,1H),1.29(d,J=6.0Hz,3H)ppm。
trans−1−ベンゾイル−2,6−ジメチル−N−(p−メチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミン、化合物19。ESI/MS m/z=393.0(MNa+)、Rf=0.35(8/2ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.35−7.27(m,4H),7.27−7.19(m,4H),7.03(m,2H),6.75(m,1H),6.70(b,1H),4.90(m,1H),4.69(m,1H),2.49(m,1H),2.34(m,1H),2.28(s,6H),1.33(d,J=6.0Hz,3H)ppm。
cis−1−アセチル−4−(フェニルアミノ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、化合物20。ESI/MS m/z=281.9(MH+)、Rf=0.27(7/3ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.30(m,2H),7.22−7.12(m,4H),6.75(app tt,J=7.4,1.1Hz,1H),6.64(m,2H),4.91(m,1H),4.22(dd,J=11.9,3.6Hz,1H),3.88(b,1H),2.66(ddd,J=12.7,8.5,4.1Hz,1H),2.20(s,3H),1.30(m,1H),1.17(d,J=6.4Hz,3H)ppm。
cis−1−アセチル−2−メチル−6−フルオロ−N−(p−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミン、化合物21。Rf=0.30(6/4ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.11(b,1H),7.02(m,2H),6.92(m,2H),6.56(m,2H),4.93(b,1H),4.10(dd,J=12.4,3.8Hz,1H),2.67(ddd,J=12.4,8.8,4.4Hz,1H),2.19(s,3H),1.25(m,1H),1.17(d,J=6.4Hz,3H)ppm。
trans−1−アセチル−2−メチル−6−フルオロ−N−(p−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミン、化合物22。Rf=0.24(75/25ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.19(b,1H),7.10(dd,J=8.5,3.0Hz,1H),6.98(td,J=8.6,3.1Hz,1H),6.87(m,2H),6.56(m,2H),4.89(b,1H),4.49(t,J=4.7Hz,1H),3.90(b,1H),2.47(m,1H),2.15(s,3H),1.79(m,1H),1.19(d,J=6.6Hz,3H)ppm。
cis−1−ベンゾイル−2−メチル−6−フルオロ−N−(p−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミン、化合物23。Rf=0.58(6/4ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.38−7.24(m,5H),7.05(ddd,J=8.8,2.7,1.8Hz,1H),6.97(m,2H),6.64(m,3H),6.52(dd,J=8.3,4.7Hz,1H),4.93(app qd,J=6.4,2.0Hz,1H),4.37(dd,J=11.6,4.2Hz,1H),3.79(b,1H),2.83(ddd,J=12.1,8.5,4.4Hz,1H),1.25(td,J=12.1,8.2Hz,1H),1.29(d,J=6.3Hz,3H)ppm。
trans−1−ベンゾイル−2−メチル−6−フルオロ−N−(p−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミン、化合物24。Rf=0.42(75/25ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.38−7.24(m,5H),7.17(m,1H),6.93(m,2H),6.71(m,2H),6.66(m,2H),4.87(m,1H),4.63(app t,J=5.0,Hz,1H),2.45(m,1H),2.00(dt,J=13.3,5.5Hz,1H),1.36(d,J=6.6Hz,3H)ppm。
cis−1−(p−メトキシベンゾイル)−2−メチル−6−フルオロ−N−(p−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミン、化合物25。ESI/MS m/z=430.8(MNa+)、Rf=0.17(75/25ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(300MHz,CDCl3):
δ7.22(m,2H),7.06(d,J=8.5Hz,1H),6.97(m,2H),6.77(m,2H),6.71−6.52(m,4H),4.89(m,1H),4.36(dd,J=11.8,4.1Hz,1H),3.82(s,3H),2.83(ddd,J=12.1,8.8,4.4Hz,1H),1.39(td,J=12.4,8.8Hz,1H),1.28(d,J=6.3Hz,3H)ppm。
trans−1−(p−メトキシベンゾイル)−2−メチル−6−フルオロ−N−(p−フルオロフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミン、化合物26。Rf=0.16(1/5/94酢酸/アセトニトリル/クロロホルム)、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.24(s,1H),7.15(dd,J=8.5,2.7Hz,1H),6.92(m,2H),6.74−6.64(m,7H),4.87(m,1H),4.62(app t,J=5.2Hz,1H),3.79(s,3H),2.48(dt,J=13.2,6.6Hz,1H),1.96(dt,J=13.8,5.5Hz,1H),1.34(d,J=6.4Hz,3H)ppm。
trans−1−アセチル−2,6−ジメチル−N−(p−メチルフェニル)−N−アセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミン、化合物27。Rf=0.19(6/4ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.28(b,1H),7.02(m,3H),6.81−6.70(b,2H),6.16(t,J=4.9Hz,1H),4.93(b,1H),2.37(s,3H),2.28(s,3H),2.21(m,1H),1.85(s,3H),1.69(s,3H),1.07(d,J=6.9Hz,3H)ppm。
trans−1−ベンゾイル−2,6−ジメチル−N−(p−メチルフェニル)−N−ベンゾイル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミン、化合物28。Rf=0.15(8/2ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.45(s,1H),7.38−7.29(m,3H),7.26−7.16(m,5H),7.09(m,2H),6.98−6.78(AB q,J=8.2Hz,2H),6.68(d,J=8.6Hz,1H),6.42(m,1H),6.36(m,1H),5.15(b,1H),2.33(s,3H),2.30−2.16(m,5H),1.30(d,J=6.9Hz,3H)ppm。
trans−1−ベンゾイル−2−メチル−6−フルオロ−N−(p−フルオロフェニル)−N−ベンゾイル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミン、化合物29。Rf=0.31(75/25ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.39−7.33(m,4H),7.26−7.18(m,4H),7.11(m,2H),6.91−6.87(m,4H),6.66(td,J=9.1Hz,2.5Hz,1H),6.32(t,J=9.7Hz,1H),5.12(b,1H),2.32(td,J=12.7,5.0,1H),2.20(m,1H),1.32(d,J=6.9Hz,3H)ppm。
trans−1−(p−メトキシベンゾイル)−2−メチル−6−フルオロ−N−(p−フルオロフェニル)−N−(p−メトキシベンゾイル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミン、化合物30。Rf=0.31(6/4ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.33−7.29(m,3H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),6.94−6.89(m,4H),6.64(dd,J=8.5,2.7Hz,1H),6.54(dd,J=9.1,5.2Hz,1H),6.19(dd,J=11.0,8.0Hz,1H),5.10(b,1H),3.81(s,3H),3.77(s,3H),2.34(td,J=13.2,5.2Hz,1H),2.17(ddd,J=12.9,8.0,2.2Hz,1H),1.31(d,J=6.9Hz,3H)ppm。
3−フェニル−5,6−ジメチル−7−(N−メチル−N−ピペラジニル)−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、化合物31。ESI/MS m/z=322.3(MH+)、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.27(s,1H),8.08−8.05(m,2H),7.43(m,2H),7.22(m,1H),3.64(m,4H),2.70(m,4H),2.61(s,3H),2.45(m,3H),2.31(s,3H)ppm。
3−フェニル−5,6−ジメチル−7−[N−(3−メチルブチル)アミノ]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、化合物32。ESI/MS m/z=309.2(MH+)、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.23(s,1H),8.06(m,2H),7.42(m,2H),7.21(m,1H),6.20(b,1H),3.22(q,J=6.9Hz,2H),2.63(m,3H),2.40(s,3H),1.80(m,1H),1.66(q,J=7.1Hz,2H),1.00(d,J=6.3Hz,3H)ppm。
3−フェニル−5,6−ジメチル−7−[N−(2−N,N−ジメチルアミノプロピル)アミノ]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、化合物33。ESI/MS m/z=324.2(MH+)、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.23(s,1H),8.08(m,2H),7.42(m,2H),7.19(m,1H),3.91(q,J=6.4Hz,2H),2.59(s,3H),2.50(t,J=6.3Hz,2H),2.34(s,3H),2.31(m,6H),1.89(五重線,J=6.3Hz,2H)ppm。
3−フェニル−5,6−ジメチル−7−[N−(2−メトキシエチル)アミノ]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、化合物34。ESI/MS m/z=297.3(MH+)、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.25(s,1H),8.08(m,2H),7.42(m,2H),7.21(m,1H),6.34(b,1H),3.92(m,2H),3.66(m,2H),3.45(s,3H),2.60(m,3H),2.36(s,3H)ppm。
7−((3−(N,N−ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルプロパン)アミノ)−5,6−ジメチル−3−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、化合物35。ESI/MS m/z=352.2(MH+)、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.22(s,1H),8.15(broad s,1H),8.09(m,2H),7.41(m,2H),7.18(m,1H),3.83(d,J=4.7Hz,2H),2.58(s,3H),2.40−2.39(m,8H),2.32(s,3H),1.05(s,6H)ppm。
7−((テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ)−5,6−ジメチル−3−フェニルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン、化合物36。ESI/MS m/z=323.3(MH+)、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.25(s,1H),8.08(m,2H),7.43(m,2H),7.21(m,1H),5.97(d,J=9.1Hz,1H),4.12(m,1H),4.05(dt,J=12.1,4.1Hz,2H),3.55(td,J=11.1,2.4Hz,2H),2.62(s,3H),2.35(s,3H),2.05(m,2H),1.79−1.66(m,2H)ppm。
2,5,6−トリメチル7−[N−(2−N,N−ジメチルアミノエチル)アミノ]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン。化合物37。ESI/MS m/z=248.1(MH+)、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.49(m,1H),6.13(s,1H),3.83(m,2H),2.85(m,2H),2.49(s,3H),2.46(m,3H),2.36(s,3H),2.32(s,3H)ppm。
3−フェニル−2,5,6−トリメチル7−[N−(2−N−メチルアミノエチル)−N−メチルアミノ]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ10.92(b,2H),7.68(m,2H),7.48(m,2H),7.33(m,1H),3.70(t,J=5.5Hz,2H),3.24−3.22(b,6H),2.84(t,J=5.5Hz,2H),2.60(s,6H),2.31(m,3H)ppm。
3−フェニル−2,5,6−トリメチル7−[N−(2−N−メチルアミノエチル)−N−メチルアミノ]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン。ESI/MS m/z=324.0(MH+)、1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.77(m,2H),7.44(m,2H),7.23(m,1H),6.53(t,J=5.3Hz,1H),3.85(q,J=5.2Hz,2H),2.68(m,2H),2.61(s,3H),2.53(m,3H),2.38(s,6H),2.35(s,3H)ppm。
1,7−ビス(4−ジメチルアミノ−2−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−ヘプタ−1,4,6−トリエン−3−オン、化合物39。方法A、ESI/MS m/z=423(MH+)、Rf=0.21(2/1ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(CDCl3):δ7.90(d,J=15.9Hz,2H),7.43(d,J=8.4Hz,2H ),6.54(d,J=15.9Hz,2H),6.40−6.19(m,4H),5.76(s,1H) 3.90(s,6H),3.05(s,12H)ppm。
4−エチル−5−ヒドロキシ−1,7−ビス(4−ヒドロキシフェニル)ヘプタ−1,4,6−トリエン−3−オン、化合物40。方法A、ESI/MS m/z=335(M−)、1H NMR(DMSO):δ7.77(m,6H),7.14(m,2H),6.84(m,4H),2.75(m,2H),1.08(m,3H)ppm。
1,7−ビス(4−ジメチルアミノフェニル)−4−エチル−ヘプタ−1,6−ジエン−3,5−ジオン、化合物41。方法B、ESI/MS m/z=413(MNa+)、Rf=0.8(1/1ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(CDCl3):δ7.63(d,J=15.3Hz,2H),7.45(m,4H),6.70−6.65(m,J=15.3Hz,6H),3.90(t,J=7.8Hz,1H),3.02(m,12H),2.03(m,2H),0.96(t,J=6.0Hz,3H)ppm。
4−エチル−1,7−ビス(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−ヘプタ−1,6ジエン−3,5−ジオン、化合物42。方法B、ESI/MS m/z=423(MNa+)、1H NMR(CDCl3):δ7.96−7.88(m,J=16.2Hz,2H),7.26−6.98(m,6H),6.80(d,J=16.2Hz,2H),3.81(d,J=9.6Hz,6H),3.31(m,1H),1.95(m,2H),0.93(m,3H)ppm。
1,7−ビス(4−(ジメチルアミノ)−2−メトキシフェニル)−4−エチル−ヘプタ−1,6ジエン−3,5−ジオン、化合物43。方法B、ESI/MS m/z=449(MH−)、Rf=0.19(2/1ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(CDCl3):δ8.00(d,J=15.6Hz,2H),7.44(d,J=6.9Hz,2H),6.80(d,J=15.6Hz,2H),6.25(m,4H),4.03(m,1H),3.88(m,6H),3.05(m,12H),2.01(m,2H),0.95(m,3H)ppm。
1,7−ビス(4−(トリフルオロメチル)フェニル)−5−ヒドロキシヘプタ−1,4,6−トリエン−3−オン、化合物44、方法B、ESI/MS m/z=411(MH−)、Rf=0.71(8/1ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(CDCl3):δ8.02(m,2H),7.83(m,2H),7.70(m,5H),6.26(m,1H),6.73(d,J=16.2Hz,2H),5.90(s,1H)ppm。
5−ヒドロキシ−1,7−ビス−(4−メトキシ−フェニル)−ヘプタ−1,4,6−トリエン−3−オン、化合物45。方法A、ESI−MS m/z 335(MH−)、Rf=0.18(5/1ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(CD3OD):δ7.62(d,J=15.9Hz,2H),7.53(m,4H),6.93(m,4H),6.51(d,J=15.9Hz,2H),5.80(s,1H)ppm。
5−ヒドロキシ−1,7−ビス−(3−ヒドロキシフェニル)−ヘプタ−1,4,6−トリエン−3−オン、化合物46。方法A、ESI−MS m/z 309(MH+)、Rf=0.53(1/1ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(CDCl3):δ7.50(d,J =15.9Hz,2H,Ph−CH),7.16(m,2H,Ph),7.00−6.95(m,4H,Ph),6.78(m,2H,Ph),6.53(d,J= 15.9Hz,2H,−CH−CO−),5.80(s,1H,−CH−)ppm。
1,7−ビス−(4−ジメチルアミノフェニル)−5−ヒドロキシ−ヘプタ−1,4,6−トリエン−3−オン、化合物47。方法A、Rf=0.50(2/1ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(CDCl3):δ7.60(d,J =15.6Hz,2H),7.45(m,4H),6.68(m,4H),6.42(d,J= 15.6Hz,2H),5.73(s,1H),3.03(s,12H)ppm。
5−ヒドロキシ−1,7−ビス−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−ヘプタ−1,4,6−トリエン−3−オン、化合物48。方法A、ESI−MS m/z 369(MH+)、Rf=0.43(1/2ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(CDCl3):δ7.40(d,J=17.1Hz、 2H),6.99(m,2H),6.91(m,2H),6.73(m,2H),6.34(d,J= 17.1Hz,2H),5.70(s,1H),3.78(s,6H)ppm。
5−ヒドロキシ−1,7−ビス−(4−ヒドロキシ2−メトキシフェニル)−ヘプタ−1,4,6−トリエン−3−オン、化合物49。方法A、ESI−MS m/z 367(MH−)、Rf=0.33(2/1ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(CDCl3):δ7.87(d,J=16.2Hz、 2H),7.40(m,2H),6.77(m,2H),6.63(d,J=17.1Hz,2H),6.46(m,2H),5.80(s,1H),3.85(s,6H)ppm。
5−ヒドロキシ−1,7−ビス−(2−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−ヘプタ−1,4,6−トリエン−3−オン、化合物50。方法A、ESI−MS m/z 368(MH+)、Rf=0.30(2/1ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(CDCl3):δ8.08(s,2H),7.05(m,4H),6.38−6.30(m,4H),3.80(s,6H)ppm。
1,7−ビス−(3−クロロ4−ヒドロキシフェニル)−5−ヒドロキシ−ヘプタ−1,4,6−トリエン−3−オン、化合物51。方法A、ESI−MS m/z 376(MH+)、Rf=0.14(2/1ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(CDCl3):δ7.54(d,J=15.9Hz、 2H),7.40−7.36(m,4H),6.33(s,2H),6.47(d,J=15.9Hz,2H),5.77(s,1H)ppm。
5−ヒドロキシ−1,7−ビス−(2−メトキシフェニル)−ヘプタ−1,4,6−トリエン−3−オン、化合物52。方法A、ESI−MS m/z 337(MH+)、Rf=0.38(5/1ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(CDCl3):δδ8.05(d,J=15.0Hz,2H),7.85−7.60(m,4H),7.11−6.70(m,4H),6.66(d,J=15.0Hz,2H) 6.00(s,1H),3.90(s,6H)ppm。
1,7−ビス−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−ヘプタ−1,4,6−トリエン−3−オン、化合物53。方法A、ESI−MS m/z 371(MH−)、Rf=0.26(5/1ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(CDCl3):δ7.93(d,J=15.0Hz、 2H),7.40(m,2H),7.10−6.98(m,3H),6.87−6.84(m,3H),6.66(d,J=15.0Hz,2H),5.87(s,1H),3.88(s,6H)ppm。
1,7−ビス(4−ヒドロキシフェニル)−5−ヒドロキシ−ヘプタ−1,4,6−トリエン−3−オン(BDC)、化合物54。方法A、ESI−MS:m/z 309(MH+)、Rf=0.15(2/1ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(CD3OD):δ7.56(d,J=16.2Hz,2H),7.48(m,4H),6.78(m,4H),6.59(d,J=15.7Hz,2H),5.94(s,1H),ppm。
2−(4−ヒドロキシベンジリデン)−6−(3−(4−ヒドロキシフェニル)アクリロイル)−シクロヘキサノン、化合物55。EtOAcおよびMeOHからの再結晶化に従った方法A。ESI/MS m/z=347(M−)、1H NMR(CDCl3/CD3OD、9:1、v/v):δ7.46(m,3H),7.32(d,J=9.3Hz,2H),7.17(d,J=9.3Hz,2H),6.82(d,J=15.9,2H),6.67(m,4H),2.55(m,6H),1.67(m,3H)ppm。
2−(5−フルオロ−2−メトキシベンジリデン)−6−(3−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1−ヒドロキシアリリデン)シクロヘキサノン、化合物56。方法B、ESI/MS m/z=411(M−)、1H NMR(CDCl3):δ8.05(d,J=16.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.17(d,J=16.5Hz,1H),7.05−6.96(m,3H),6.88−6.81(m,3H),3.86(d,J=11.1Hz,6H),2.67(m,2H),2.60(m,2H),1.80(m,2H)ppm。
2−(4−N,N−ジメチルアミノベンジリデン)−6−(3−(4−N,N−ジメチルアミノフェニル)アクリロイル)シクロヘキサノン、化合物57。方法A、ESI/MS:m/z=403(MH+)、Rf=0.67(2/1ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(CDCl3):δ7.72(d,J=15.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.50−7.38(m,4H),6.92(d,J=15.0Hz,1H),6.70( m,4H),3.03(d,J=6.0Hz,12H),2.67(m,2H),2.65( m,2H),1.79(m,2H)ppm。
2−(4−ヒドロキシ3−メトキシベンジリデン)−6−(3−(4−ヒドロキシ3−メトキシフェニル)アクリロイル)シクロヘキサノン、化合物58。方法A、ESI−MS m/z 407(MH−)、Rf=0.15(3/2ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(CDCl3) δ7.73(s,1H),7.67(d,J=9Hz,1H),7.16(m,1H),7.06−6.93(m,6H),3.96(s,3H),3.92(s,3H),2.77(m,2H),2.67(m,2H),1.81(m,2H)ppm。
2−(4−N,N−ジメチルアミノ−2−メトキシベンジリデン)−6−(3−(4−N,N−ジメチルアミノ−2−メトキシフェニル)アクリロイル)シクロヘキサノン、化合物59。方法A、ESI−MS m/z 461(MH−)、Rf=0.72(ジクロルメタン)、1H NMR(CDCl3) δ8.01(d,J=15Hz,2H),7.88(s,1H),7.44(m,2H),7.01(d,J=15Hz,2H),6.20(m,2H),3.88(d,J=6Hz,6 H),3.03(d,J=6Hz,12H),2.94(m,4H),1.76(m,2H)ppm。
2−(1−ヒドロキシ3−(4−ヒドロキシフェニル)アリリデン)−5−(4−ヒドロキシベンジリデン)シクロペンタノン、化合物60。方法B、ESI/MS m/z=335(MH+)、Rf=0.48(1/1ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(CD3OD):δ7.57(d,J=16.5Hz,1H),7.46−7.41(m,4H),7.22(m,1H),6.87−6.80(m,4H),6.18(d,J=16.5Hz,1H),2.99(m,2H),2.88(m,2H)ppm。
1−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−7−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)ヘプタ−1,6ジエン−3,5−ジオン、化合物61。以下の手順により調製した。無水ホウ酸(0.97g、14mmol)をエチルアセテート(4mL)中に溶解された2,4−ペンタジオン(2mL、20mmol)の溶液に添加し、70℃で40分間撹拌し、4−ジメチルアミノベンズアルデヒド(0.99g、6.7mmol)およびトリブチルボレート(1.8mL、6.7mmol)をこの溶液に添加した。得られた混合物を70℃で30分間撹拌した。ブチルアミン(0.66mL、6.7mmol)を20分間にわたり滴下し、次いで、100℃で1時間撹拌した。この混合物に1N HClを添加し、溶液を50℃で30分間撹拌した。溶液をEtOAcで抽出し、得られた粗生成物をクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製し、黄色固体として1−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−5−ヒドロキシヘキサ−1,4−ジエン−3−オンを与えた。ESI−MS m/z 232(MH+)、Rf=0.27(2/1ヘキサン/EtOAc)。この中間体(100mg、0.43mmol)および無水ホウ酸(21mg、0.3mmol)をエチルアセテート(4mL)に溶解させ、70℃で30分間撹拌した。5−フルオロ−2−メトキシベンズアルデヒド(64.5mg、0.43mmol)およびトリブチルボレート(0.23mL、0.86mmol)を添加した。反応を70℃で30分間撹拌した。ピペリジン(0.04mL、0.43mmol)を滴下し、混合物を100℃で1時間撹拌し、次いで、60℃に冷却し、pH3〜4になるように1N HClを添加した。40分後、反応を冷却し、チルアセテートで抽出した。分取TLC(2/1ヘキサン/EtOAc)により粗生成物を精製して、化合物61を与えた。ESI−MS m/z 370(MH+)、1H NMR(CDCl3):δ7.95(d,J=18Hz,1H),7.58−7.44(m,J=15Hz,3H ),7.05(m,2H),6.88(m,2H),6.66(m,2H),6.28(d,J=15Hz,1H),5.87(s,1H),5.60(s,1H),3.88(s,3H),3.03(s,6H)ppm。
2−(4−ヒドロキシベンジル)−6−(3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパノイル)シクロヘキサノン、化合物62。Pd/C(6mg)をEtOAc中の化合物55(30mg、0.086mmol)に添加し、H2(g)を充填し、室温で2時間撹拌し、濾過し、そしてエバポレートして62を与えた。ESI/MS:m/z=375(MNa+)、1H NMR(CDCl3):δ7.04(m,4H),6.75(m,4H),3.14(m,1H),2.84(m,2H),2.70−2.57(m,4H),2.18(m,2H),1.63(m,4H)ppm。
5−ヒドロキシ−1,7−ビス(4−ヒドロキシフェニル)ヘプト−4−エン−3−オン、化合物63。Pd/C(19mg)をEtOAc(15mL)中の化合物54(100mg、0.32mmol)に添加し、水素を充填した。12時間後、Pd/Cを濾別し、無色溶媒を除去して生成物54与えた。ESI/MS:m/z=311(MH−)、1H NMR(CDCl3):δ7.00(d,J=8.4Hz,4H),6.66(d,J=8.4Hz,4H),5.50(s,1H),2.77(m,4H),2.52(m,4H)ppm。
2−(3−シクロヘキシルアクリロイル)−6−(シクロヘキシルメチレン)シクロヘキサノン、化合物64。方法A、ESI/MS m/z=327(MH−)、Rf=0.1(20/1ヘキサン/エーテル)、1HNMR(CDCl3):δ6.53(m,2H),4.96(d,J=9.9Hz,1H),3.79(t,1H),2.5−2.28(m,6H),1.71−1.04(m,22H)ppm。
3,5−ビス(4−ヒドロキシベンジリデン)ジヒドロ−2Hピラン−4(3H)−オン、化合物65。方法B、ESI/MS m/z=309(MH+)、Rf=0.42(1/1ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(CDCl3):δ7.74(m,2H),7.57(m,2H),7.25(m,4H),7.05(m,2H),6.84(m,4H)ppm。
2−(4−N,N−ジメチルアミノベンジリデン)−6−(3−(4−ヒドロキシフェニル)アクリロイル)シクロヘキサノン、化合物66。2ステップで調製した。無水ホウ酸(571mg、8.2mmol)をEtOAc(2mL)中の2−アセチルシクロヘキサンオン(1.6mL、12.3mmol)に添加し、70℃で40分間撹拌し、次いで、4−ヒドロキシベンズアルデヒド(0.5g、4.1mmol)およびトリブチルボレート(1.3mL、4.1mmol)を添加した。30分後、n−ブチルアミン(0.2mL)を滴下し、溶液を100℃で1時間撹拌し、次いで、56℃に冷却した。0.4N HCl(10mL)を添加し、混合物を56℃で30分間撹拌し、56℃に冷却し、EtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(100%ヘキサン→50%EtOAc/ヘキサン)により粗生成物を精製して、黄色粉末として中間体300mgを与えた。ESI/MS m/z=243(MH−),1H NMR(CD3OD/CDCl3,4/1,v/v):δ7.60(d,J=15.4Hz,1H),7.46(m,2H),6.85(d,J=15.4Hz,1H),6.79(m,2H),2.54(m,2H),2.37(m,2H),1.74(m,4H)。ステップ2で、無水ホウ酸(14.3mg、0.2mmol)を2−(3−(4−ヒドロキシフェニル)アクリロイル)シクロヘキサノン(50mg、0.2mmol)に添加し、次いで、4−ジメチルアミノベンズアルデヒド(30mg、0.2mmol)、モルホリン(0.1mL)および酢酸(0.1mL)を添加した。反応を最大パワーでマイクロ波オーブン内で1分間加熱し、MeOHを添加し、超音波処理し、エバポレートし、フラッシュクロマトグラフィーにより(1/1ヘキサン/EtOAc)精製し、黄色固体として18mgの生成物を与えた。Rf=0.32、ESI−MS m/z=376(MH+)、1H NMR(CDCl3/CD3OD,30/1,v/v):δ7.65(s,1H),7.67(m,1H),7.42(m,2H),6.90(m,1H),6.84−6.77(m,6H),3.14(s,6H),2.69(m,2H),2.59(m,2H),1.73(m,2H)ppm。
(2S,2’S)−O,O’−(3−ヒドロキシ−5−オキソヘプタ−1,3,6−トリエン−1,7−ジイル)ビス(4,1フェニレン)ビス(2−アミノ−3−メチルブタノエート)HCl塩、化合物3。方法Cステップ2、ESI/MS:m/z=506.9(MH+)、1H NMR(CD3OD):δ7.76(d,J=8.4Hz,4H),7.69(d,J=15.9Hz,2H),7.26(d,J=8.4Hz,4H),6.85(d,J=15.9Hz,2H),6.10( s,1H),4.25(d,J=4.8Hz,2H),2.5(m,2H),1.22−1.19(m,12H)ppm。
(2S,2’S)−O,O’−(3,5−ジオキソヘプタ−1,6−ジエン−1,7−ジイル)ビス(4,1−フェニレン)ビス(2,6−ビス(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサノエート)、化合物68。方法C、ESI/MS:m/z=729(MNa+)、Rf=0.3(3/1ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(CDCl3):δ7.64(d,J=16.5Hz,2H),7.58(d,J=9.3Hz,4H),7.14(d,J=9.3,4 H),6.59(d,J=16.5Hz,2H),5.84(s,1H),5.06(m,2H),4.46(m,2H),2.34(m,2H),1.47(s,18H),1.09(d,J=6.9Hz,6H),1.03(d,J=6.9Hz,6H)ppm。
(2S,2’S)−O,O’−(3,5−ジオキソヘプタ−1,6−ジエン−1,7−ジイル)ビス(4,1−フェニレン)ビス(2,6−ビス−アミノ)ヘキサノエートHCl塩、化合物69。方法C、ESI/MS:m/z=565(MH+)、1H NMR(CD3OD):δ7.80(m,2H),7.54(m,4H),7.32(m,2H),6.84(m,4H),4.41(m,4H),3.01(m,4H),2.18(m,6H),1.81(m,4H)ppm。
(2S,2’S)−O,O’−(3−ヒドロキシ−5−オキソヘプタ−1,3,6−トリエン−1,7−ジイル)ビス(2−メトキシ−4,1−フェニレン)ビス(2−(N−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノエート)、化合物70。方法Cおよび分取TLCによる精製(2/1ヘキサン/EtOAc)、ESI/MS:m/z=789.5(MNa+)、Rf=0.4(2/1ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(CDCl3):δ7.65(d,J=15.3Hz,2H),7.18−7.06(m,6H),6.56(d,J=15.3Hz,2H),5.90(s,1H),4.54(m,2H),3.84(s,6H),2.40(m,2H),1.47(s,18H),1.25(m,12H),4.45(m,2H),3.16(m,4H),1.46(s,36H)ppm。
(2S,2’S)−O,O’−(3−ヒドロキシ−5−オキソヘプタ−1,3,6−トリエン−1,7−ジイル)ビス(2−メトキシ−4,1−フェニレン)ビス(2−アミノ−3−メチルブタノエート)HCl塩、化合物71。方法C、ESI/MS:m/z=567(MH+)、1H NMR(CD3OD):δ7.70(d,J=16.2Hz,2H),7.43(s,2H),7.30(m,2H),7.18(d,J=8.1Hz,2H),6.88(d,J=16.2Hz,2H),6.10(s,1H),4.27(m,2H),3.91(s,6H),2.50(m,2H),1.24(m,12H)ppm。
(2S,2’S)−O,O’−(3,5−ジオキソヘプタ−1,6−ジエン−1,7−ジイル)ビス(2−メトキシ−4,1−フェニレン)ビス(2,6−ビス(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサノエート)、化合物72。方法Cおよび分取TLCによる精製(1/1ヘキサン/EtOAc)、ESI/MS:m/z=1048(MNa+)、Rf=4.9(1/1ヘキサン/EtOAc 1/1)、1H NMR(CDCl3) δ7.61(d,J=15.6Hz,2H),7.40(m,4H),7.05(m,2H),6.86(m,4H),6.44(m,1H),5.73(m,2H),5.29(m,2H),4.68(m,2H),4.45(m,2H),3.16(m,4H),1.46(s,36H)ppm。
(2S,2’S)−O,O’−(3,5−ジオキソヘプタ−1,6−ジエン−1,7−ジイル)ビス(4,1−フェニレン)ビス(2,6−ビス−アミノ)ヘキサノエートHCl塩、化合物73。方法C、ESI/MS:m/z=647(MNa+)、1H NMR(CD3OD):δ7.68(d,J=16.2Hz,2H),7.44(m,2H),7.31(m,2H),7.20(d,J=8.1Hz,2H),6.89(d,J=16.2Hz,2H),6.13(s,1H),4.41(t,J=6.3Hz,2H),3.96(t,J=6.3Hz,2H),3.92(s,6H),2.98(m,6H),2.15−1.76(m,6H)ppm。
酢酸4−(7−(4−アセトキシフェニル)−5−ヒドロキシ−3−オキソ−ヘプタ−1,4,6−トリエニル)フェニルエステル、化合物74。方法D、Rf=0.71(1/1ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(CDCl3) δ7.70(d,J=18.0Hz,2H,Ph−CH−),7.61(m,4H,Ph),7.17(m,4H,Ph),6.60(d,J=18.0Hz,2H,−CH−CO−),5.87(s,1H,−CH−),2.35(s,6H,2x CH3)ppm。
2,2−ジメチルプロピオン酸4−(7−(4−(2,2−ジメチルプロピオニルオキシ)−フェニル)−3,5−ジオキソ−ヘプタ−1,6−ジエニル)フェニルエステル、化合物75。方法D、ESI−MS m/z 477(MH+)、Rf=0.35(4/1ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(CDCl3):δ7.70(d,J=18.0Hz,2H,Ph−CH−),7.6(m,4H,Ph),7.17(m,4H,Ph),6.60(d,J=18.0Hz,2H,−CH−CO−),5.87(s,1H,−CH−),1.22(s,18H,2x(CH3)3)ppm。
(2S,2’S)−4−(3−(3−(4−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノイルオキシ)ベンジリデン)−2−オキソシクロヘキシル)−3−オキソプロプ−1−エニル)フェニルビス(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノエート)、化合物76。方法C、分取TLCによる精製(3/1ヘキサン/EtOAc)、ESI/MS:m/z=747(MH+)、Rf=0.47(3/1ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(CDCl3):δ7.78(d,J=15.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.60−7.42(m,4H),7.16(m,4H),7.06(d,J=15.0Hz,1H),5.07(m,1H),4.48(m,2H),2.69(m,4H),2.33(m,2H),1.82(m,2H),1.47(s,18H),1.10(m,12H)ppm。
(2S,2’S)−4−(3−(3−(4−(2−アミノ−3−メチルブタノイルオキシ)ベンジリデン)−2−オキソシクロヘキシリデン)−3−ヒドロキシプロプ−1−エニル)フェニルビス(2−アミノ−3−メチルブタノエート)HCl塩、化合物4。方法C、ESI/MS m/z=547(MH+)、1H NMR(CD3OD):δ7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d,J=16.5Hz,2H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.33(m,5H),4.26(m,2H),2.76(m,4H),2.50(m,2H),1.82(m,2H),1.21(m,12H)ppm。
(2S,2’S)4−(3−(3−(4−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノイルオキシ)−3−メトキシベンジリデン)−2−オキソシクロヘキシル)−3−オキソプロプ−1−エニル)−2−メトキシフェニルビス(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノエート)、化合物77。方法C、分取TLCによる精製(2/1ヘキサン/EtOAc)、ESI/MS:829(MNa+)、Rf=0.41(2/1ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(CDCl3):δ7.75(s,1H),7.68(d,J=7.9Hz,2H),7.21(d,J=7.9Hz,1H),7.12−6.99(m,6H),5.10(m,2H),4.53(m,2H),3.85(s,3H),3.82(s,3H),2.75−2.66(m,4H),2.40(m,2H),1.82(m,2H),1.31(s,18H),1.08(m,12H)ppm。
(2S,2’S)4−(3−(3−(4−(2−アミノ−3−メチルブタノイルオキシ)−3−メトキシベンジリデン)−2−オキソシクロヘキシル)−3−オキソプロプ−1−エニル)−2−メトキシフェニルビス(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノエート)HCl塩、化合物78。方法C、ESI/MS m/z=607(MH+)、1H NMR(CD3OD):δ7.72(m,2H),7.45(m,2H),7.34−7.11(m,6H),4.27(m,2H),3.91(s,3H),3.87(s,3H),2.77(m,4H),2.50(m,3H),1.81(m,2H),1.23(m,12H)ppm。
4−(3−(3−(4−(2,6−ビス(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサノイルオキシ)−3−メトキシベンジリデン)−2−オキソシクロヘキシル)−3−オキソプロプ−1−エニル)−2−メトキシフェニルビス(2,6−ビス(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサノエート)、化合物79。方法C、ESI/MS:m/z=1087(MNa+)、Rf=0.48(1/1ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(CDCl3):δ7.75(s,1H),7.67(d,J=7.9Hz,2H),7.25(m,1H),7.12−6.99(m,6H),5.24(m,4H),4.64(m,4H),4.29(m,4H),3.86(s,3H),3.81(s,3H),3.13(m,8H),2.68(m,4H),1.82(m,2H),1.31(s,18H)ppm。
4−(3−(3−(4−(2,6−ジアミノヘキサノイルオキシ)−3−メトキシベンジリデン)−2−オキソシクロヘキシル)−3−オキソプロプ−1−エニル)−2−メトキシフェニルビス(2,6−ジアミノヘキサノエート)HCl塩、化合物80。方法C、ESI/MS m/z=664(MH+)、1H NMR(CD3OD):δ7.72(m,2H),7.46(s,1H),7.34−7.11(m,6H),4.41(t,J=6Hz,4H),4.05(t,J=6Hz,4H),3.93(s,3H),3.88(s,3H),3.01(m,8H),2.78(m,4H),2.01(m,2H)ppm。
(2S,2’S)−4−(3−(4−(2,6−ビス(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサノイルオキシ)ベンジリデン)−3−ヒドロキシプロプ−1−エニル)フェニルビス(2,6−ビス(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサノエート)、化合物81。方法C、ESI/MS m/z=1005(MH+)、Rf=0.61(1/1ヘキサン/EtOAc)、1H NMR(CDCl3):δ7.77(d,J=15.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.62(d,J=9.6Hz,2H),7.45(d,J=9.6Hz,2H),7.16−7.04(m,J=15.6Hz,5H),5.20(m,2H),4.54(m,4H),3.15(m,4H),2.68(m,4H),1.96(m,4H),1.80(m,4H),1.47(s,36H)ppm。
(2S,2’S)−4−(3−(4−(2,6−ジアミノヘキサノイルオキシ)ベンジリデン)−2−オキソシクロヘキシル)−3−オキソプロプ−1−エニル)フェニルビス(2,6−ジアミノヘキサノエート)HCl塩、化合物82。方法C、ESI/MS m/z=605(MH+)、1H NMR(CDCl3) δ7.79(d,J=8.4Hz,2H),7.70(d,J=16.5Hz,2H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.32(m,5H),4.96(m,2H),4.39(m,4H),2.99(m,8H),2.73(m,4H),2.22−1.53(m,6H)ppm。
(S)−4−(3−ヒドロキシ−7−(4−ヒドロキシフェニル)−5オキソヘプタ−1,3,6−トリエニル)フェニル2−N−Boc−アミノ−3−メチルブタノエートHCl塩、化合物83。方法C、1モル当量のバリン使用、1H NMR(CDCl3) δ7.63(m,2H),7.58(m,2H),7.47(m,2H),7.13(m,2H),6.86(m,2H),6.55(m,1H),5.82(s,1H),5.09(m,1H),4.48(s,1H),2.35(m,1H),1.50(m,9H),1.12(d,J=6.9Hz,1H),1.06(d,J=6.9Hz,1H)ppm。
(S)−4−(3−ヒドロキシ−7−(4−ヒドロキシフェニル)−5−オキソヘプタ−1,3,6−トリエニル)フェニル2−アミノ−3−メチルブタノエートHCl塩、化合物84。方法C、ESI/MS:m/z=407.2(MH+);1H NMR(CD3OD):δ7.73(m 2H),7.63(m,2H),7.50(m,2H),7.23(m,2H),6.84−6.78(m,3H),6.66−6.71(m,1H),1.2(m,6H)ppm。(他のピークは溶媒シグナルとオーバーラップする)
TCP粉末を粉砕し、篩処理し、次いで、60℃で2%過酸化水素(1.0g粉末/1.2mL溶液)およびナフタレン粒子(710〜1400μm、1.0g粉末/0.3gナフタレン粒子の比)の溶液で処理した。続いて、ナフタレンを80℃でエバポレートし、多孔性グリーン体を乾燥させた。グリーン体を1100℃で8時間焼結することにより、多孔性リン酸三カルシウムを得た。得られたセラミックをアセトン、次いで70%エタノールおよび脱塩水で超音波洗浄し、80℃で乾燥し、使用前のγ線照射により滅菌した。
本発明に係る物質および作製方法の非限定例として、リン酸カルシウムから誘導された材料などのマトリックスの表面上に一般式II、IV、およびVIで示される化合物を吸着させた。
発光シグナルを規格化するための内部対照としてのTK駆動ウミシイタケルシフェラーゼプラスミドおよび経路活性化源としてのWnt3A発現ベクターと共に、(7×)TCFホタルルシフェラーゼ反応エレメントにより駆動される市販のSuper(8×)TOPflashベクターをHEK293T細胞中に一過的にトランスフェクトした。DMEM+10%ウシ胎仔血清(FBS)中でHEK293T細胞をプラスミドにより8時間トランスフェクトし、96ウェルプレートのDMEM+10%FBS中に再プレーティングし、続いて、化合物(1.6nM〜5μM)(DMSO最終濃度は0.5%である)で20時間処理した。ホタルルシフェラーゼおよびウミシイタケルシフェラーゼの活性を測定し、ウミシイタケルシフェラーゼ値により規格化した。アッセイでのWnt反応の最大活性化は、最も強力なアクチベーターで約300%であった(表5)。
マウス筋芽細胞C2C12細胞を低継代(<15継代)で使用した。10%熱不活性化FBSが追加されたDMEM培地(成長培地)中、5%CO2、37℃で、C2C12細胞を培養した。
ALP活性.化合物1、2、3、および4(500nM)は、C2C12細胞において未処理細胞と対比して骨形成(ALP活性)を誘導した(1.7〜6倍)(表8および図1)。セラミックを用いずに処理されたC2C12細胞と比較して、リン酸カルシウムセラミック(5mg/mL)の存在下で、1〜4(500nM)は、2.3〜22倍の骨形成(ALP活性)を誘導した(表8および図1)。
以上に記載の標準的細胞培養条件を用いて化合物1、2、3、または4(500nM、25日間にわたり48時間ごと、実施例7)で処理された25日間培養C2C12細胞のアラマーブルーアッセイは、細胞生存能の減少を示さなかった。
マトリックス(5mg/mL)の存在下で、hMSC細胞における標的mRNA発現に対する3(500nM)の作用は、予想外なことに相乗的であった(qPCRにより決定したとき)。Runx2およびBMP−2は、骨形成性マーカーであり、Axin2、Wnt3a、およびSox9は、Wnt誘導性遺伝子マーカーである。3日間処理した後、遺伝子発現を解析した(実施例7に記載のとおり)(表9)。マトリックスの存在下で、Runx2およびBMP−2 mRNA発現(それぞれ、8.2倍および7.5倍)は、骨形成と相関した。この3日間の間、Wntリプレッサー遺伝子Axin2は、3の処理により劇的に減少したが(80%の減少)、Wnt3aやWnt5aなどの他のWnt誘導性マーカーは、それぞれ、82.4倍および6.3倍にアップレギュレートされた。Sox9発現は、40%を減少した。マトリックスの不在下でのhMSCに対する3の作用と比較して、一般的には、マトリックスの存在下で3で処理された細胞では、遺伝子発現の増加が観測された(BMP−2発現の相乗的増加およびWnt3a発現に対する顕著な相乗作用)。
ヒト骨髄由来間質細胞としても知られるhMSCを6継代未満で実験に使用した。20%熱不活性化FBSおよび1×GlutaMaxが追加されたα−MEM培地(成長培地)中、5%CO2、37℃で、hMSCを培養した。
mRNA発現のアッセイは、C2C12細胞(実施例7)に対して記載したのと同一の手順に従ってhMSCを用いて行った。
細胞増殖のアッセイは、C2C12細胞(実施例7)に対して記載したのと同一の手順に従ってhMSCを用いて行った。
アリザリンレッドS染色のアッセイは、C2C12細胞(実施例7)に対して記載したのと同一の手順に従ってhMSCを用いて行った。
化合物1、2、3、または4(500nM)DMSO処理細胞より2.6倍までのhMSC(ALP機能活性に基づく)中の誘導骨形成。化合物1、2、3、または4は、早くも8日目にALP活性を誘導し、機能活性は、処理の8日目レベルから25日目レベルまでさらに増加した(表10および図2)。マトリックス(5mg/mL)の存在下で1、2、3、または4(500nM)と共にhMSCを8日間インキュベートした後、ALP機能活性に基づいて、リン酸カルシウムマトリックスのみで処理された細胞の4.5倍まで骨形成が誘導された(表10および図2)。化合物1、2、3、および4はすべて、マトリックスの存在下で、早くも8日目にALP活性を誘導し、機能活性は、処理の8日目レベルから25日目レベルまでさらに増加した。驚くべきことに、マトリックスの存在下の化合物1、2、3、および4では、ALP活性の増加は、化合物のみまたはマトリックスのみを用いてインキュベートされた細胞のALP活性を有意に上回った(p<0.005)。ALP活性の誘導は、用量依存的であり、化合物1のEC50は26nMであり、化合物3のEC50は140nMであり、化合物4のEC50は130nMであった。
以上に記載の標準的細胞培養条件を用いて化合物1、2、3、または4(500nM)と共にインキュベートされた25日齢hMSC細胞のアラマーブルーアッセイ、では、細胞生存能の減少は示されなかった。
骨傷害部位へのヒトMSC移行は、修復プロセスの重要な部分である。トランスウェル移行システムを用いたhMSC移行に関する研究から、化合物およびマトリックスの存在下でインキュベートされたhMSCでは、マトリックス上への細胞移行が増加することが示された。hMSCを化合物(500nM)で8時間前処理し、その後、移行アッセイを行った。8時間後、化合物を細胞から洗浄除去し、伝統的なトランスウェル移行システムに細胞を配置した。頂部リザーバーは、無血清DMEMを含有し、底部リザーバーは、DMEM+2%FBSを含有していた。一晩インキュベートした後、非移行細胞を除去し、次いで、移行細胞(底部チャンバーに固着される)を70%のEtOHで固定し(40分間)、1mg/mLのクリスタルバイオレット(1hr)で染色した後、全移行細胞を顕微鏡下でカウントした。化合物2(500nM、8時間)で処理されたhMSCでは、マトリックスへの細胞移行が、以上に記載の条件下でDMSO前処理細胞の10倍誘導された。個別実験で、化合物4(実施例5で調製されたもの)であらかじめ被覆されたマトリックスを底部チャンバーに配置し、頂部チャンバーからのhMSCの移行を評価した。化合物4で被覆されたマトリックスでは、DMSO処理細胞と比較してマトリックスへの細胞移行が2倍誘導された。
TLRは、hMSC分化のモジュレーターである。TLR(TLR1−10)mRNAは、hMSCでのqPCRにより検出可能である。TLR4は、骨形成のバイオマーカーであり、TLR3は、脂肪生成のバイオマーカーである。化合物1、2、3、または4と共にhMSCを8日間共培養し、qPCRによりTLR mRNAを定量した後、脂肪生成に対する骨形成のインジケーターとしてTLR4/TLR3の発現比を決定した。化合物1、2、および3(500nM)は、TLR4/TLR3比の中程度の増加を誘導した。予想外だったことは、類似の条件下において、リン酸カルシウムマトリックスの存在下では、TLR4/TLR3比の5〜9倍増加が観測されたことから、式II、IV、またはVIで示される化合物で処理された細胞の骨形成活性がマトリックスの存在下で劇的に増加するという観測が裏付けられる。また、我々は、他の条件が同じであればE15細胞でのTLR4/TLR3の遺伝子発現比が3〜4倍に増加することを観測した。
15継代未満でATCCから取得したヒト胚性幹細胞E15(hESC)を、15%熱不活性化FBSおよび1×GlutaMaxが追加されたDMEM培地中、5%CO2中、37℃で、培養した。TLRは、幹細胞分化のバイオマーカーである。TLR4発現は、骨形成性バイオマーカーであり、TLR3発現は、脂肪生成性バイオマーカーである。以上に記載の標準的細胞培養条件下、試験化合物の存在下でhESCを8日間培養した後、qPCRによるTLR mRNAの単離および定量は、TLR発現レベルの顕著な変化を示した。化合物処理により誘導されるhESCでの骨形成性誘導のバイオマーカーとしてTLR4/TLR3比を用いて、我々は、化合物3および4(500nM)がTLR4/TLR3比の2倍増加を誘導することを観測した。
緩速撹拌しながら37℃で脱ミネラル化同種異系骨片を急速解凍し、ダルベッコPBS(DPBS)で洗浄し、室温で600×gで5分間遠心分離した。コラゲナーゼで材料を消化し、混合物を100m細胞ストレーナーに通して濾過し、残留骨片をDPBSで濯いだ。放出された細胞を室温で1,200×rpmに5分間遠心分離し、再懸濁し、10mL α−MEM培地+20%FBS+1×Glutmax中にプレーティングした。37℃および5%CO2で3日後、TCPマトリックス(5mg/mL)それに続いて化合物1(500nM)(または式II、IV、またはVIで示される他の化合物)を添加し、8日間にわたり2日ごとに細胞培養培地を化合物を含有する新鮮な培地と置き換えた。8日後、ALP活性、骨形成性mRNAバイオマーカー(すなわち、VDRおよびコラーゲンI)、および細胞増殖を決定するために、細胞を採取した。細胞増殖は、2.5倍に増加した。VDRおよびコラーゲンImRNA発現は、それぞれ、4.5倍および2.2倍に増加した。マトリックスの存在下での単離されたhMSCと同様に、アロ移植由来の細胞もまた、化合物およびマトリックスの存在に反応して、骨形成を与える。細胞は、実施例19および20に記載されるように留置で使用可能である。
化合物3は、天然に存在するクルクミン54(ビスデメトキシクルクミンとしても知られる)のビス(アミノ酸)プロドラッグであった。ビス(アミノ酸)プロドラッグ3は、10mg/mL超の水への溶解度を付与するが、親化合物54は、微溶性であるにすぎない。HPLCにより測定したとき、3は、プロドラッグの加水分解を介して54を提供した(実施例3に記載のとおり)。
GMPグレードのhMSCを1840細胞/cm2の密度で成長培地(α−MEM、20%FBS、1×GlutaMax)に接種する。24時間インキュベートした後、リン酸カルシウムセラミックマトリックス(5mg/mL)の存在下で式II、IV、またはVIで示される化合物(とくに3(500nM))で細胞を処理した。化合物3の処理では、PBS緩衝液(12mM、pH6.5、40分間)中で細胞を40分間インキュベートした。次いで、等体積のhMSC培養培地を3と共に細胞インキュベーションに添加し、8日間にわたり48時間ごと培地を置き換えた。8日目、細胞−セラミックス−化合物混合物をPBS(50mM、pH7.4、Ca+2フリー)で1回洗浄し、0.5×トリプシン−EDTAで細胞を4〜5分間トリプシン処理した。得られた細胞を500×g(3分間)でペレット化してトリプシンおよび残留化合物3を除去した。3回洗浄を行った後、凍結保存剤(20%FBS、5%DMSO、α−MEM、1×GlutaMax)中に再懸濁された細胞およびリン酸カルシウムセラミックマトリックス(細胞培養物から)を凍結させた。使用当日、細胞−マトリックス混合物を解凍し、PBSで洗浄し、遠心分離によりペレット化した。シリンジを用いて、誘導細胞−セラミック組成物を患者の血液または血清サンプルのいずれかまたはリンゲル液中に再構成し、細胞およびリン酸カルシウムセラミックマトリックスの適切な製剤と混合する。任意選択で、細胞接着剤を誘導hMSC/マトリックス組成物と組み合わせ、その後、適切な外科機器およびデバイスで送達するために外科ケージ中に混合物を添加する。この手順を用いて、骨系列にコミットされたきわめて骨形成性の高い細胞を作製した。これは、当該分野の技術を用いて、たとえば脊椎融合手順で使用するようにとくに設計されたPEEK外科ケージに組成物を添加することにより、外科医により動物(好ましくはヒト患者)に配達される。
TCPセラミックマトリックスの存在下での化合物3によるhMSCの誘導(図5、ステップ1〜3)。6ウェルプレート中に17,500細胞/ウェルの密度でhMSC(すなわち、5継代未満)を接種し、種々の条件下で8日間培養し、その後、マウス中に留置した。次の実験計画に従ってマウスをグループ分けした。i)媒体のみで8日間処理した後でTCPセラミックマトリックスと組み合わされた非誘導hMSC(すなわち、0.1%DMSO、最終濃度)、およびii)TCPセラミックマトリックス(5mg/mL)の存在下で3(500nM)で8日間処理された誘導hMSC、およびiii)8日間モック培養されたTCPセラミックマトリックス(すなわち、細胞なし)。使用したTCPセラミックマトリックスは、500〜100μmの顆粒であった。化合物誘導細胞を作製するために、0日目にTCPセラミックマトリックス(5mg/mL)の存在下でhMSCを化合物3と共にインキュベートし、48時間ごとに培地を補充した。化合物3を細胞培養物に投与するために、1mL PBS(10mM、pH6.5)で細胞を洗浄し次いで、化合物3(1000nM)を含有する1mL PBS(50mM、pH7.4)を添加した。化合物3を40分間適用加した。500nMの最終濃度になるようにMEM培地を既存のPBS(pH6.5)細胞インキュベーションに添加した。
Claims (11)
- 化合物と骨細胞に分化可能な単離された細胞とリン酸カルシウムマトリックスとを含む医薬組成物であって、
前記化合物が、
の構造を有し、
式中、R1およびR7は、独立して、メチルカルボニル、トリジュウテロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、2,2,2−トリフルオロエチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、sec−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、tert−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、2−ペンチルカルボニル、3−ペンチルカルボニル、1,1−ジメチルプロピルカルボニル、1,2−ジメチルプロピルカルボニル、2−メトキシエチルカルボニル、2−エトキシルエチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、アザシクロプロプ−2−イルカルボニル、アザシクロブト−2−イルカルボニル、アザシクロペント−2−イルカルボニル、アザシクロヘキス−2−イルカルボニル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロチエン−2−イル、テトラヒドロチエン−3−イル、2,3−ジメトキシフェニルカルボニル、2,4−ジメトキシフェニルカルボニル、2,5−ジメトキシフェニルカルボニル、2,6−ジメトキシフェニルカルボニル、3,5−ジメトキシフェニルカルボニル、2,3,4−トリメトキシフェニルカルボニル、2,3,5−トリメトキシフェニルカルボニル、2,3,6−トリメトキシフェニルカルボニル、2,4,5−トリメトキシフェニルカルボニル、2,4,6−トリメトキシルフェニルカルボニル、3,4,5−トリメトキシフェニルカルボニル、2−エトキシフェニルカルボニル、3−エトキシフェニルカルボニル、4−エトキシフェニルカルボニル、2,3−ジエトキシフェニルカルボニル、2,4−ジエトキシフェニルカルボニル、2,5−ジエトキシフェニルカルボニル、2,6−ジエトキシフェニルカルボニル、3,4−ジエトキシフェニルカルボニル、3,5−ジエトキシフェニルカルボニル、2,3,4−トリエトキシフェニルカルボニル、2,3,5−トリエトキシフェニルカルボニル、2,3,6−トリエトキシフェニルカルボニル、2,4,5−トリエトキシフェニルカルボニル、2,4,6−トリエトキシルフェニルカルボニル、3,4,5−トリエトキシフェニルカルボニル、2,3−ジメチルフェニルカルボニル、2,4−ジメチルフェニルカルボニル、2,5−ジメチルフェニルカルボニル、2,6−ジメチルフェニルカルボニル、3,4−ジメチルフェニルカルボニル、3,5−ジメチルフェニルカルボニル、2−エチルフェニルカルボニル、3−エチルフェニルカルボニル、2,3−ジエチルフェニルカルボニル、2,4−ジエチルフェニルカルボニル、2,5−ジエチルフェニルカルボニル、2,6−ジエチルフェニルカルボニル、3,4−ジエチルフェニルカルボニル、3,5−ジエチルフェニルカルボニル、2,3−ジフルオロフェニルカルボニル、2,4−ジフルオロフェニルカルボニル、2,5−ジフルオロフェニルカルボニル、2,6−ジフルオロフェニルカルボニル、3,5−ジフルオロフェニルカルボニル、ペルフルオロフェニルカルボニルであり、
R4およびR’置換基は、独立して、ヒドロ、メチル、トリジュウテロメチル、エチル、2,2,2−トリフルオロエチル、プロピル、2−プロピル、ブチル、sec−ブチル、iso−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、2−プロピルオキシ、ブトキシ、sec−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシ、2−ペントキシ、3−ペントキシ、1,1−ジメチルプロポキシ、1,2−ジメチルプロポキシ、フルオロ、クロロ、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N−アザシクロプロプ−1−イル、N−アザシクロブト−1−イル、N−ピロリジノ、N−ピペリジノ、N−ピペラジニル、N−メチルピペラジニル、N−エチルピペラジニル、またはN−プロピルピペラジニルである;または前記化合物が、
の構造を有し、
式中、R’’は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロチエン−2−イル、テトラヒドロチエン−3−イルであり
Xは、酸素であり、かつ
各R’’’は、独立して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり;
前記骨細胞に分化可能な単離された細胞が、単離されたヒト骨髄由来間葉幹細胞、ヒト脂肪組織の間葉幹細胞、ヒト血液の間葉幹細胞、ヒト骨アロ移植組織もしくは骨自家移植組織の間葉幹細胞、ヒト歯髄の間葉幹細胞、ヒト筋芽細胞、尿幹細胞、羊水から単離された幹細胞、および臍帯血から単離された幹細胞からなる群から選択される;
ことを特徴とする医薬組成物。 - 請求項1に記載の医薬組成物において、前記リン酸カルシウムマトリックスが、リン酸三カルシウムセラミックであることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物において、前記化合物が前記リン酸カルシウムマトリックス上に共有結合的に連結されていることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項2に記載の医薬組成物において、前記化合物が前記リン酸三カルシウムセラミック上に共有結合的に連結されていることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物において、前記化合物がリン酸カルシウムマトリックス上に非共有結合的に連結されていることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項2に記載の医薬組成物において、前記化合物が前記リン酸三カルシウムセラミック上に非共有結合的に連結されていることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物において、前記化合物が、cis−1−アセチル−2,6−ジメチル−N−(p−メチルフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−4−アミンであり、前記骨細胞に分化可能な単離された細胞が、ヒト骨髄由来間葉幹細胞であり、かつ前記リン酸カルシウムマトリックスが、リン酸三カルシウムセラミックであることを特徴とする医薬組成物。
- 請求項5に記載の医薬組成物において、骨形態形成タンパク質、線維芽細胞成長因子、血小板由来成長因子、Wntタンパク質、トランスフォーミング成長因子、間質由来因子−1、上皮小体成長ホルモン、ビタミンD、1,25−ジヒドロキシビタミンD、デオキシコール酸、テリパラチド、アスコルビン酸、アスコルビン酸2−リン酸、βグリセロールリン酸、デキサメタゾン、またはそれらの塩からなる群から選択される1又は複数の成分をさらに含むことを特徴とする医薬組成物。
- 骨細胞に分化可能な単離された細胞と、リン酸カルシウムマトリックスと、請求項1に記載の式IIで示される構造を有する化合物と、を組み合わせて外科ケージ中に導入することにより作製される骨移植材料であって、
前記骨細胞に分化可能な単離された細胞が、単離されたヒト骨髄由来間葉幹細胞、ヒト脂肪組織の間葉幹細胞、ヒト血液の間葉幹細胞、ヒト骨アロ移植組織もしくは骨自家移植組織の間葉幹細胞、ヒト歯髄の間葉幹細胞、ヒト筋芽細胞、尿幹細胞、羊水から単離された幹細胞、および臍帯血から単離された幹細胞からなる群から選択されることを特徴とする骨移植材料。 - リン酸カルシウム材料への細胞の接着性を増加させる方法において、リン酸カルシウム材料の存在下で、請求項1に記載の式IIで示される化合物により、in vitroで細胞を処理することを特徴とする方法。
- 請求項1乃至8の何れか1項に記載の医薬組成物の凍結保存方法であって、
前記方法がステップ
(a)シール可能なチューブ中で請求項1乃至8の何れか1項に記載の組成物と凍結保存剤とを組み合わせることと、
(b)前記チューブを液体窒素中で凍結させることと、
(c)前記チューブを前記液体窒素中に維持することと、
を含むことを特徴とする医薬組成物の凍結保存方法。
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