JP5885233B2 - 毛包幹細胞の培養方法 - Google Patents
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Description
(1)毛包を、ALK5阻害剤とRock阻害剤とを含む培地において培養する工程を含む、毛包幹細胞の培養方法。
(2)ALK5阻害剤が3-(6-メチル-2-ピリジニル)-N-フェニル-4-(4-キノリニル)-1H-ピラゾール-1-カルボチオアミド又は2-[3-(6-メチル-2-ピリジニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,5-ナフチリジンである、(1)記載の方法。
(3)Rock阻害剤が4-[(1R)-1-アミノエチル]-N-4-ピリジニル-トランス-シクロヘキサンカルボキサミド若しくは(S)-(+)-2-メチル-1-[(4-メチル-5-イソキノリニル)スルホニル]ホモピペラジン又はそれらの塩である、(1)又は(2)記載の方法。
(4)培地がさらに3,3',5-トリヨード-L-チロニン又はその塩を含む、(1)〜(3)のいずれか1記載の方法。
(5)培地が上皮細胞培養用培地である、(1)〜(4)のいずれか1記載の方法。
(6)上皮細胞培養用培地がインスリン、ヒドロコルチゾン及び上皮増殖因子から成る群より選択される1以上の成分を含む、(5)記載の方法。
(7)培養が細胞外基質でコーティングした容器中で行われる、(1)〜(6)のいずれか1記載の方法。
(8)細胞外基質がコラーゲン、ラミニン、フィブロネクチン、テネイシン、エラスチン、プロテオグリカン及びグリコサミノグリカンから成る群より選択される1以上の成分を含む、(7)記載の方法。
(9)培養後、毛包幹細胞を単離する工程を含む、(1)〜(8)のいずれか1記載の方法。
(10)CD200の発現を指標に毛包幹細胞を単離する、(9)記載の方法。
(12)Lgr5の発現を指標に皮膚幹細胞を単離する、(11)記載の方法。
(13)毛包幹細胞を、トポイソメラーゼII阻害剤を含む培地において培養する第1工程と、毛包幹細胞を、ALK5阻害剤とTGF-β阻害剤とを含む培地において培養する第2工程とを含む、毛包幹細胞の培養方法。
(14)毛包幹細胞が、(1)〜(10)のいずれか1記載の方法により得られた毛包幹細胞である、(13)記載の方法。
(15)トポイソメラーゼII阻害剤がアウリントリカルボン酸又は3,3',4,4',5',7-ヘキサヒドロ-2-フェニル-4H-クロメン-4-オンである、(13)又は(14)記載の方法。
(16)ALK5阻害剤が3-(6-メチル-2-ピリジニル)-N-フェニル-4-(4-キノリニル)-1H-ピラゾール-1-カルボチオアミド又は2-[3-(6-メチル-2-ピリジニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,5-ナフチリジンである、(13)〜(15)のいずれか1記載の方法。
(17)TGF-β阻害剤が1,1-ジメチルビグアニド又はその塩である、(13)〜(16)のいずれか1記載の方法。
(18)第1工程における培地が上皮細胞培養用培地である、(13)〜(17)のいずれか1記載の方法。
(19)上皮細胞培養用培地がインスリン、ヒドロコルチゾン及び上皮増殖因子から成る群より選択される1以上の成分を含む、(18)記載の方法。
(20)第2工程における培地がES細胞増殖用培地である、(13)〜(19)のいずれか1記載の方法。
(22)細胞外基質がコラーゲン、ラミニン、フィブロネクチン、テネイシン、エラスチン、プロテオグリカン及びグリコサミノグリカンから成る群より選択される1以上の成分を含む、(21)記載の方法。
(23)ALK5阻害剤とRock阻害剤とを含む、毛包幹細胞培養用組成物。
(24)ALK5阻害剤が3-(6-メチル-2-ピリジニル)-N-フェニル-4-(4-キノリニル)-1H-ピラゾール-1-カルボチオアミド又は2-[3-(6-メチル-2-ピリジニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,5-ナフチリジンである、(23)記載の毛包幹細胞培養用組成物。
(25)Rock阻害剤が4-[(1R)-1-アミノエチル]-N-4-ピリジニル-トランス-シクロヘキサンカルボキサミド若しくは(S)-(+)-2-メチル-1-[(4-メチル-5-イソキノリニル)スルホニル]ホモピペラジン又はそれらの塩である、(23)又は(24)記載の毛包幹細胞培養用組成物。
(26)さらに3,3',5-トリヨード-L-チロニン又はその塩を含む、(23)〜(25)のいずれか1記載の毛包幹細胞培養用組成物。
(27)ALK5阻害剤とRock阻害剤とを含む、毛包幹細胞培養用キット。
(28)ALK5阻害剤が3-(6-メチル-2-ピリジニル)-N-フェニル-4-(4-キノリニル)-1H-ピラゾール-1-カルボチオアミド又は2-[3-(6-メチル-2-ピリジニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,5-ナフチリジンである、(27)記載の毛包幹細胞培養用キット。
(29)Rock阻害剤が4-[(1R)-1-アミノエチル]-N-4-ピリジニル-トランス-シクロヘキサンカルボキサミド若しくは(S)-(+)-2-メチル-1-[(4-メチル-5-イソキノリニル)スルホニル]ホモピペラジン又はそれらの塩である、(27)又は(28)記載の毛包幹細胞培養用キット。
(30)さらに3,3',5-トリヨード-L-チロニン又はその塩を含む、(27)〜(29)のいずれか1記載の毛包幹細胞培養用キット。
(32)トポイソメラーゼII阻害剤がアウリントリカルボン酸又は3,3',4,4',5',7-ヘキサヒドロ-2-フェニル-4H-クロメン-4-オンである、(31)記載の毛包幹細胞培養用キット。
(33)さらにTGF-β阻害剤を含む、(27)〜(32)のいずれか1記載の毛包幹細胞培養用キット。
(34)TGF-β阻害剤が1,1-ジメチルビグアニド又はその塩である、(33)記載の毛包幹細胞培養用キット。
(35)さらに上皮細胞培養用培地を含む、(27)〜(34)のいずれか1記載の毛包幹細胞培養用キット。
(36)上皮細胞培養用培地がインスリン、ヒドロコルチゾン及び上皮増殖因子から成る群より選択される1以上の成分を含む、(35)記載の毛包幹細胞培養用キット。
(37)さらにES細胞増殖用培地を含む、(27)〜(36)のいずれか1記載の毛包幹細胞培養用キット。
(38)さらに細胞外基質でコーティングした容器を含む、(27)〜(37)のいずれか1記載の毛包幹細胞培養用キット。
(39)細胞外基質がコラーゲン、ラミニン、フィブロネクチン、テネイシン、エラスチン、プロテオグリカン及びグリコサミノグリカンから成る群より選択される1以上の成分を含む、(38)記載の毛包幹細胞培養用キット。
(40)ALK5阻害剤とRock阻害剤とを有効成分として含有する発毛剤。
(41)ALK5阻害剤が3-(6-メチル-2-ピリジニル)-N-フェニル-4-(4-キノリニル)-1H-ピラゾール-1-カルボチオアミド又は2-[3-(6-メチル-2-ピリジニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,5-ナフチリジンである、(40)記載の発毛剤。
(42)Rock阻害剤が4-[(1R)-1-アミノエチル]-N-4-ピリジニル-トランス-シクロヘキサンカルボキサミド若しくは(S)-(+)-2-メチル-1-[(4-メチル-5-イソキノリニル)スルホニル]ホモピペラジン又はそれらの塩である、(40)又は(41)記載の発毛剤。
(43)さらに3,3',5-トリヨード-L-チロニン又はその塩を含む、(40)〜(42)のいずれか1記載の発毛剤。
さらに、本発明によれば、発毛療法に使用することができる発毛剤が提供される。
本発明に係る毛包幹細胞の培養方法は、毛包を、ALK5阻害剤とRock阻害剤とを含む培地において培養する工程を含む(以下、「第1方法」と称する)。換言すれば、第1方法では、毛包を、ALK5阻害剤及びRock阻害剤の存在下で培養する。第1方法によれば、従来において大量培養できなかった毛包幹細胞を大量に増殖させるように培養することができる。培養する毛包幹細胞は、いずれの動物のものであってよいが、脊椎動物が好ましく、哺乳動物がより好ましく、ヒトが最も好ましい。
毛包は、個体(例えば、移植発毛療法を受ける個体等)の頭髪、眉毛、睫毛、髭等を抜毛することで得ることができる。本方法で使用する毛包は、成長期の毛包であることが好ましい。成長期の毛包は、例えば抜毛を顕微鏡下で観察し、外毛根鞘とバルジ領域が存在することを指標に選択することができる。
ALK5阻害剤とは、アクチビン受容体様キナーゼ5(ALK5)に対して阻害作用を有する化合物を意味する。ALK5阻害剤としては、ALK5に対して阻害作用を有する化合物であればいずれのものであってよいが、例えば3-(6-メチル-2-ピリジニル)-N-フェニル-4-(4-キノリニル)-1H-ピラゾール-1-カルボチオアミド及び2-[3-(6-メチル-2-ピリジニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,5-ナフチリジン、EMD Chemical社から市販されている[3-(ピリジン-2-イル)-4-(4-キノニル)]-1H-ピラゾール(Cat. No. 616451)、2-(3-(6-メチルピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1,5-ナフチリジン(Cat. No. 616452)、2-(5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル-2-tert-ブチル-1H-イミダゾール-4-イル)-6-メチルピリジン塩酸塩(Cat. No. 616453)、3-(6-メチルピリジン-2-イル)-4-(4-キノリル)-1-フェニルチオカルバモイル-1H-ピラゾール(Cat. No. 616454)、2-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)プテリジン-4-イル)ピリジン-4-イルアミン(Cat. No. 616456)、1-(2-((6,7-ジメトキシ-4-キノリル)オキシ)-(4,5-ジメチルフェニル)-1-エタノン(Cat. No. 616458)及び6-(2-tert-ブチル-5-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-キノキサリン(Cat. No. 616459)、イミダゾピリジン誘導体(特開2005-343889号公報)、2-フェニルピリジン-4-イルヘテロサイクリル誘導体(特表2005-539000号公報)、チアゾリル置換トリアゾール類(特表2005-513018号公報)、WO2005/085241(US Patent No. 7,678,810)に記載のチアゾール誘導体(例えば、表2においてTGF-β1刺激によるSmad2/3リン酸化に対する阻害活性が示されている化合物50、52、57、68、80、81、83、87、105、124、129、171、175、176、186、191、197、198、199、201等)、イミダゾ[1,2-a]ピリジン誘導体(特表2005-537291号公報)、US Patent No. 6,465,493に記載のトリアリールイミダゾール類(例えば、4-[4-(4-フルオロフェニル)-5-(2-ピリジル)-1-ヒドロキシ-1H-イミダゾール-2-イル]ベンゾニトリル、4-[4-(4-フルオロフェニル)-5-(2-ピリジル)-1H-イミダゾール-2-イル]ベンゾニトリル、4-[4-(4-フルオロフェニル)-5-(2-ピリジル)-1H-イミダゾール-2-イル]安息香酸、メチル4-[4-(4-フルオロフェニル)-5-(2-ピリジル)-1H-イミダゾール-2-イル]ベンゾエート、エチル4-[4-(4-フルオロフェニル)-5-(2-ピリジル)-1H-イミダゾール-2-イル]ベンゾエート等)並びにUS Patent No. 6,906,089に記載のトリアリールイミダゾール誘導体(例えば、4-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イル)フェノール、4-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イル)-N-メチル-ベンズアミド、4-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イル)-N-メトキシ-ベンズアミド、2-{4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-[4-(2H-テトラゾール-5-イル)-フェニル]-1H-イミダゾール-5-イル}-ピリジン、[4-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-ピリジン-2-イル-1H-イミダゾール-2-イル)-フェノキシ]-酢酸等)等が挙げられる。
ここで、トポイソメラーゼII阻害剤とは、トポイソメラーゼIIに対して阻害作用を有する化合物を意味する。トポイソメラーゼII阻害剤としては、トポイソメラーゼIIに対して阻害作用を有する化合物であればいずれのものであってよいが、例えばアウリントリカルボン酸、3,3',4,4',5',7-ヘキサヒドロ-2-フェニル-4H-クロメン-4-オン、4,4-(2,3-ブタンジイル)-ビス(2,6-ピペラジンジオン)、スベリプテノンF、γ-マンゴスチン、パリドール、ミヤベノールA、ミヤベノールC、α-ビニフェリン、ε-ビニフェリン、アンペロプシンC、アロペクロンA、アロペクロンD、アロペクロンC、ソフォラフラバノンH、ソフォラフラバノンI、ゲニステイン、セラストロール、7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシン、イリノテカン塩酸塩・3水和物、エリプチシン、アンサクリン、エトポシド、ダウノルビシン、ミトキサントロン2塩酸塩、フォストリエシン、(E)-N,N-ジメチル-2-(キノリン-2-イルメチレン)ヒドラジンカルボチオアミド、テニポシド、ドキソルビシン塩酸塩、ポドフィロトキシン、ピラルビシン等が挙げられる。アウリントリカルボン酸は、例えばCalbiochem社より市販されている。3,3',4,4',5',7-ヘキサヒドロ-2-フェニル-4H-クロメン-4-オンは、例えば商品名ミリセチン(Cayman chemical社製)(以下、「myricetin」と称する)として市販されている。トポイソメラーゼII阻害剤は、例えば培地に対して0.001〜10mM、好ましくは0.5〜2mMの濃度で添加する。
男性65才の顔面髭の部分を70%アルコールにて消毒した後、眼科鑷子にて抜毛した。抜毛をPBS(リン酸緩衝生理食塩水)にて2回洗い、実体顕微鏡にて成長期の毛包を選択した。
実施例1に記載の方法にて24穴プレートにおいて増殖させた毛包細胞の上清を捨て、毛包細胞をPBS溶液にて20分間固定した。固定後、固定液を捨て、PBS溶液にて2回洗浄した後、2%過酸化水素含有PBS液を加え、10分間反応させた。
実施例1において3継代した6穴プレートより毛包幹細胞を24穴プレートに5000個/穴の細胞濃度にして移し、Y-27632を100、10、1μMの濃度にて、A83-01を5、1μMの濃度にて、又はT3を10pMの濃度にて、それぞれ単独で添加して培養した。
実施例1に記載の方法に準じて培養されたヒト毛包幹細胞、ヒト線維芽細胞株(TIG-119、JCRB)及びヒト毛乳頭細胞(HFDPC、東洋紡)をそれぞれ106個調製し、これら細胞に、DMEM培養液(Wako)に溶解したPKH-26-Red(Sigma)を添加し、細胞を蛍光ラベルした。
実施例1にて増殖したヒト毛包幹細胞を、ECM Matrix(MaxGelTMECM Matrix)又はBDマトリゲル基底膜マトリックスにてコーティングした96穴プレートに5000個/0.2ml CnT-07培地の細胞密度にて移し、1mM aurintricarboxylic acid(Calbiochem社製)又は1mM myricetin(Cayman chemical社製)を添加し、培養した。
Claims (15)
- 毛包を、3-(6-メチル-2-ピリジニル)-N-フェニル-4-(4-キノリニル)-1H-ピラゾール-1-カルボチオアミド又は2-[3-(6-メチル-2-ピリジニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,5-ナフチリジンとRock阻害剤と3,3',5-トリヨード-L-チロニン又はその塩とを含む培地において培養する工程を含む、毛包幹細胞の培養方法。
- 培養が、コラーゲン、ラミニン、フィブロネクチン、テネイシン、エラスチン、プロテオグリカン及びグリコサミノグリカンから成る群より選択される1以上の成分を含む細胞外基質でコーティングした容器中でインスリン、ヒドロコルチゾン及び上皮増殖因子から成る群より選択される1以上の成分を含む上皮細胞培養用培地において行われる、請求項1記載の方法。
- 培養後、毛包幹細胞を単離する工程を含む、請求項1又は2記載の方法。
- CD200の発現を指標に毛包幹細胞を単離する、請求項3記載の方法。
- 請求項1〜4のいずれか1項記載の方法において、培養後、皮膚幹細胞を単離する工程を含む、皮膚幹細胞の培養方法。
- Lgr5の発現を指標に皮膚幹細胞を単離する、請求項5記載の方法。
- 毛包幹細胞を、アウリントリカルボン酸又は3,3',4,4',5',7-ヘキサヒドロ-2-フェニル-4H-クロメン-4-オンを含む培地において培養する第1工程と、
毛包幹細胞を、3-(6-メチル-2-ピリジニル)-N-フェニル-4-(4-キノリニル)-1H-ピラゾール-1-カルボチオアミド又は2-[3-(6-メチル-2-ピリジニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,5-ナフチリジンと1,1-ジメチルビグアニド又はその塩とを含む培地において培養する第2工程と、
を含む、毛包幹細胞の培養方法。 - 毛包幹細胞が、請求項1〜4のいずれか1項記載の方法により得られた毛包幹細胞である、請求項7記載の方法。
- 培養が、コラーゲン、ラミニン、フィブロネクチン、テネイシン、エラスチン、プロテオグリカン及びグリコサミノグリカンから成る群より選択される1以上の成分を含む細胞外基質でコーティングした容器中で行われ、第1工程における培地がインスリン、ヒドロコルチゾン及び上皮増殖因子から成る群より選択される1以上の成分を含む上皮細胞培養用培地であり、且つ第2工程における培地がES細胞増殖用培地である、請求項7又は8記載の方法。
- 3-(6-メチル-2-ピリジニル)-N-フェニル-4-(4-キノリニル)-1H-ピラゾール-1-カルボチオアミド又は2-[3-(6-メチル-2-ピリジニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,5-ナフチリジンとRock阻害剤と3,3',5-トリヨード-L-チロニン又はその塩とを含む、毛包幹細胞培養用組成物。
- 3-(6-メチル-2-ピリジニル)-N-フェニル-4-(4-キノリニル)-1H-ピラゾール-1-カルボチオアミド又は2-[3-(6-メチル-2-ピリジニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-1,5-ナフチリジンとRock阻害剤と3,3',5-トリヨード-L-チロニン又はその塩とを含む、毛包幹細胞培養用キット。
- さらにアウリントリカルボン酸又は3,3',4,4',5',7-ヘキサヒドロ-2-フェニル-4H-クロメン-4-オンと1,1-ジメチルビグアニド又はその塩とを含む、請求項11記載の毛包幹細胞培養用キット。
- さらに、インスリン、ヒドロコルチゾン及び上皮増殖因子から成る群より選択される1以上の成分を含む上皮細胞培養用培地を含む、請求項11又は12記載の毛包幹細胞培養用キット。
- さらにES細胞増殖用培地を含む、請求項11〜13のいずれか1項記載の毛包幹細胞培養用キット。
- さらに、コラーゲン、ラミニン、フィブロネクチン、テネイシン、エラスチン、プロテオグリカン及びグリコサミノグリカンから成る群より選択される1以上の成分を含む細胞外基質でコーティングした容器を含む、請求項11〜14のいずれか1項記載の毛包幹細胞培養用キット。
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