JP6393680B2 - T型カルシウムチャネル阻害剤 - Google Patents
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Description
式(1)
[式(1)中、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、−OHまたは−OR11であり、R11はC1−3アルキルであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、−OHまたは−OR12であり、R12はC1−3アルキルであり、
R5およびR6は、それぞれ独立して、H、ハロゲン原子、C1−10アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、フェニル基(該フェニル基は、C1−6アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい。)、−C1−3アルキル−フェニル基(該フェニル基は、C1−6アルキルオキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい。)またはC10−50プレニル基である。]
で表される化合物、該化合物の医薬的に許容され得る塩または該化合物の溶媒和物である、T型カルシウムチャネル阻害剤、を提供するものであり、これにより上記目的が達成される。
上記R1およびR2は、それぞれ独立して、H、−OHまたは−OR11であり、R11はC1−3アルキルであり、R3およびR4は、それぞれ独立して、H、−OHまたは−OR12であり、R12はC1−3アルキルであり、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、C1−10アルキル基、C2−6アルケニル基またはC10−50プレニル基であるのが好ましい。
また、上記R1およびR2は、それぞれ独立して、Hまたは−OHであり、R3およびR4は、それぞれ独立して、−OHまたは−OR12であり、R12はC1−3アルキルであり、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、C1−10アルキル基、C2−6アルケニル基またはC10−50プレニル基であるのがより好ましい。
また、上記R1およびR2は、それぞれ独立して、Hまたは−OHであり、R3およびR4は、それぞれ−OHであり、R5およびR6は、それぞれ独立して、H、C2−6アルケニル基、3,7−ジメチル−2,6−オクタジエニル基または5−メチル−2−(1−メチルエテニル)−4−ヘキセニル基であるのがさらに好ましい。
本発明はまた、上記T型カルシウムチャネル阻害剤を含む医薬、および、上記T型カルシウムチャネル阻害剤を含む、神経因性疼痛治療薬または予防薬も提供する。
これらのC2−6アルケニル基の中でも、2−メチル−1−ブテニル基、2−メチル−2−ブテニル基、2−メチル−3−ブテニル基、3−メチル−1−ブテニル基、3−メチル−2−ブテニル基、3−メチル−3−ブテニル基、1,1−ジメチル−2−プロペニル基、1−i−プロピルエテニル基、1,2−ジメチル−1−プロペニル基、1,2−ジメチル−2−プロペニル基、1−ヘキセニル基、2−ヘキセニル基、3−ヘキセニル基、4−ヘキセニル基および5−ヘキセニル基などがより好ましい。
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、−OHまたは−OR11であり、R11はC1−3アルキルであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、−OHまたは−OR12であり、R12はC1−3アルキルであり、
R5およびR6は、それぞれ独立して、H、ハロゲン原子、C1−10アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、フェニル基(このフェニル基は、C1−6アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい。)、−C1−3アルキル−フェニル基(このフェニル基は、C1−6アルキルオキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい。)またはC10−50プレニル基である。
上記式(1)中、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、−OHまたは−OR11であり、R11はC1−3アルキルであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、−OHまたは−OR12であり、R12はC1−3アルキルであり、
R5およびR6は、それぞれ独立して、H、C1−10アルキル基、C2−6アルケニル基またはC10−50プレニル基である、
化合物が挙げられる。
また、上記式(1)で表される化合物のうち、より好ましい化合物として、
上記式(1)中、
R1およびR2は、それぞれ独立して、Hまたは−OHであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、−OHまたは−OR12であり、R12はC1−3アルキルであり、
R5およびR6は、それぞれ独立して、H、C1−10アルキル基、C2−6アルケニル基またはC10−50プレニル基である、
化合物が挙げられる。
上記式(1)中、
R1およびR2は、それぞれ独立して、Hまたは−OHであり、
R3およびR4は、それぞれ−OHであり、
R5およびR6は、それぞれ独立して、H、C2−6アルケニル基、3,7−ジメチル−2,6−オクタジエニル基または5−メチル−2−(1−メチルエテニル)−4−ヘキセニル基である、
化合物が挙げられる。
上記式(1)で表される化合物のうち、特に好ましい化合物として、
上記式(1)中、
R1は4位であって−OHであり、R2は2位であってHまたは−OHであり、
R3およびR4は、それぞれ−OHであり、
R5およびR6は、それぞれ独立して、H、C2−6アルケニル基、3,7−ジメチル−2,6−オクタジエニル基または5−メチル−2−(1−メチルエテニル)−4−ヘキセニル基である、
化合物が挙げられる。ここで、R5およびR6のいずれか一方がHであり、他方が、C2−6アルケニル基、3,7−ジメチル−2,6−オクタジエニル基または5−メチル−2−(1−メチルエテニル)−4−ヘキセニル基であるのが、特に好ましい。
なお、このような化合物は、ナリンゲニン化合物ということもできる。
・(2S)−5,7−ジヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−2−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−8−[(R)−5−メチル−2−(1−メチルエテニル)−4−ヘキセニル]−4H−1−ベンゾピラン−4−オン (ソホラフラバノンG)
・(2S)−5,7−ジヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−2−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−6−[(R)−5−メチル−2−(1−メチルエテニル)−4−ヘキセニル]−4H−1−ベンゾピラン−4−オン
・(2S)−5,7−ジヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−8−(3−メチル−2−ブテニル)−4H−1−ベンゾピラン−4−オン (8−プレニルナリンゲニン)
・(2S)−5,7−ジヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−(3−メチル−2−ブテニル)−4H−1−ベンゾピラン−4−オン (6−プレニルナリンゲニン)
・(2S)−5,7−ジヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−2,3−ジヒドロクロメン−4−オン (ナリンゲニン)
・(2S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−7−ヒドロキシ−4H−1−ベンゾピラン−4−オン (ブチン)
・(2S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−5,7−ジヒドロキシ−4H−1−ベンゾピラン−4−オン (エリオジクチオール)
・5,7−ジヒドロキシ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−4H−クロメン−4−オン (ピノセムブリン)
・(2S)−5,7−ジヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−4H−クロメン−4−オン (ヘスペレチン)
・(2S)−5,7−ジヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロクロメン−4−オン (ホモエリオジクチオール)
・(2S)−5,7−ジヒドロキシ−2−(4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロクロメン−4−オン (イソサクラネチン)
・(2S)−5−ヒドロキシ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−7−メトキシ−2,3−ジヒドロクロメン−4−オン (サクラネチン)
・(2S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−5−ヒドロキシ−7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−4H−クロメン−4−オン (ステルビン)
・(2S)−5,7−ジヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−2−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−8−(3−メチル−2−ブテニル)−4H−1−ベンゾピラン−4−オン (レアキアノンG)
・(2S)−5,7−ジヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−2−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−6,8−ビス(3−メチル−2−ブテニル)−4H−1−ベンゾピラン−4−オン (クシェノールE)
・(2S)−5,7−ジヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−2−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−8−(3,7−ジメチル−2,6−オクタジエニル)−4H−1−ベンゾピラン−4−オン (8−ゲラニルナリンゲニン)
・(2S)−5,7−ジヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−2−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−6−(3,7−ジメチル−2,6−オクタジエニル)−4H−1−ベンゾピラン−4−オン (6−ゲラニルナリンゲニン)。
・(2S)−5,7−ジヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−2−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−8−[(R)−5−メチル−2−(1−メチルエテニル)−4−ヘキセニル]−4H−1−ベンゾピラン−4−オン (ソホラフラバノンG)
・(2S)−5,7−ジヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−2−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−6−[(R)−5−メチル−2−(1−メチルエテニル)−4−ヘキセニル]−4H−1−ベンゾピラン−4−オン
・(2S)−5,7−ジヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−8−(3−メチル−2−ブテニル)−4H−1−ベンゾピラン−4−オン (8−プレニルナリンゲニン)
・(2S)−5,7−ジヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−(3−メチル−2−ブテニル)−4H−1−ベンゾピラン−4−オン (6−プレニルナリンゲニン)
・(2S)−5,7−ジヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシ−4−メトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−4H−クロメン−4−オン (ヘスペレチン)
が、本発明のT型カルシウムチャネル阻害剤として特に好ましい。
ピノセムブリンは、例えば、蜂蜜、プロポリスなどの天然物を、多段階クロマトグラフィーなどで分離精製することによって得ることができる。
これらはいずれも、市販品を用いてもよい。例えばヘスペレチン、エリオジクチオールなどは、Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)社から入手することができる。
下記化合物を、以下の方法により調製または入手した。
・ソホラフラバノンG:
クジン2kgをクロロホルムで抽出して、抽出エキスを得た。得られたクロロホルム抽出エキスを、クロロホルム/メタノール混液系およびヘキサン/アセトン混液系のシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、TLC分析から目的の化合物を含む分画を検出した。次いで下記条件で分取HPLCを行うことにより、ソホラフラバノンGを単離した。
HPLC:600 Pump(Waters),2489 UV/Visible Detector(Waters)、カラム:YMC-Pack ODS-AM(250×20 mm i.d.,YMC Co., Ltd.)、ガードカラム:YMC-Guardpack ODS-AM(50×20 mm i.d.,YMC Co., Ltd.)、移動相:A液;0.1% acetic acid、B液;acetonitrile(0 min;A液:B液=20:80、30 min;A液:B液=5:95)流速:10.0 mL/min、検出波長:UV(280 nm)、保持時間(t R):12 min。
ソホラフラバノンGの溶解溶媒として、DMSO(ジメチルスルホキシド)を用いた。
・6−プレニルナリンゲニン
Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)社より購入した。
6−プレニルナリンゲニンの溶解溶媒として、DMSOを用いた。
・8−プレニルナリンゲニン
Sigma-Aldrich (St. Louis, MO)社より購入した。
8プレニルナリンゲニンの溶解溶媒として、DMSOを用いた。
ヒトT型カルシウムチャネルを強制発現させた、ヒト腎細胞由来細胞株 EK293細胞を用いて、ホールセルパッチ法により、ソホラフラバノンGによるT型カルシウムチャネルの阻害作用を測定した。
ホールセルパッチ法は、外液および内液として、下記に示す組成のものを用いて、保持電位(holding potential)を−80mVとし、−80mVから−20mVへの電位ジャンプにおいて、内向き電流として流れるバリウム電流を測定した。ここで、高閾値活性化型カルシウムチャネルの影響を除くために、ピーク電流から刺激開始150ms後の電流を差し引いた値を、Tチャネル電流(T−current)としてデータ解析に用いた。
以下を含む水溶液:
97mM N−メチル−D−グルカミン(NMDG)
10mM BaCl2
10mM 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)
40mM テトラエチルアンモニウムクロライド(TEA−Cl)
5mM グルコース
(pH 7.4)
以下を含む水溶液:
4mM MgCl2
140mM CsCl
10mM HEPES
5mM グリコールエーテルジアミン四酢酸(EGTA)
(pH 7.2)
ソホラフラバノンGを6−プレニルナリンゲニンに代えたこと以外は、実施例1と同様にして、6−プレニルナリンゲニンのT型カルシウムチャネルの阻害作用を測定した。
ソホラフラバノンGを8−プレニルナリンゲニンに代えたこと以外は、実施例1と同様にして、6−プレニルナリンゲニンのT型カルシウムチャネルの阻害作用を測定した。
雄性ddY系マウスの足底内に、0.1nmol/paw(容量10μL/paw)のNaHS(硫化水素ナトリウム)を単独で、あるいは0.1nmol/pawのNaHSと、1、10または30pmol/pawのソホラフラバノンGとを併用投与して、von Frey filamentを用いたUp and down法により、NaHS誘起痛覚過敏に対するソホラフラバノンGの作用を測定した。
ここでNaHS(硫化水素ナトリウム)は、H2Sドナーとして用いている。H2Sは、Cav3.2 T型カルシウムチャンネルを介して痛みの情報伝達に関与する、痛覚過敏誘起物質である(Kawabata A. et al. Hydrogen sulfide as a novel nociceptive messenger. Pain. 2007 Nov;132(1-2):74-81. Epub 2007 Mar 7.参照)。
ソホラフラバノンGの代わりに6−プレニルナリンゲニンを用いたこと以外は、実施例4と同様にして、NaHS誘起痛覚過敏に対する6−プレニルナリンゲニンの作用を測定した。得られたデータを下記表に示す。
ソホラフラバノンGの代わりに8−プレニルナリンゲニンを用いたこと以外は、実施例4と同様にして、NaHS誘起痛覚過敏に対する8−プレニルナリンゲニンの作用を測定した。得られたデータを下記表に示す。
1.実験動物
実験には7〜10週齢の雄性Wistar系ラット(Japan SLC, Inc., Shizuoka, Japan)を使用した。これら実験動物には、水道水および固形飼料(Oriental Yeast Co., Ltd., Tokyo, Japan)を自由に摂取させ、室温約24℃で12時間の明暗サイクルが管理された部屋で飼育した。
ラットをエーテル麻酔下で頸動脈を切断して脱血死させ、胸部大動脈を摘出した。胸部大動脈は、冷却したmodified Kreb’s液中で結合組織および脂肪を除去した。この胸部大動脈から幅1mmの輪状標本を作製し、標本の内腔をゴムで擦過することで内皮を除去した。内皮の除去は、フェニレフリン(phenylephrine:Phe)で前収縮させた標本にアセチルコリン(acetylcholine:Ach)を作用させ、弛緩反応がみられないことで確認した。
幅1mmの輪状標本の内腔に、100μmのタングステンワイヤーを2本通し、容積10mLの液槽に移した。この液槽は二重ガラス構造になっており、恒温槽で37℃に温めた温湯を液槽の外層に循環することで一定温度の実験条件を保った。輪状標本の内腔に通したタングステンワイヤーの他方は張力トランスジューサーに固定し、その張力変化を等尺性に測定した。張力トランスジューサーからの信号は、血圧用アンプを通し、ペン記録機で記録した。1gの強さの初期進展張力は、normal Kreb’s液中でかけ、1時間、標本を平衡にさせてから、フェニレフリン 10−6M液で1回収縮させた。この手順は安定した結果を得るために必要であった。実験の最後にベラパミル(verapamil:Vera、10−5M)とパパベリン(papaverine、10−4M)を添加して、標本を完全に弛緩させ、すべての張力変化はこのレベルを0として測定した。
使用した試薬は以下の通りである。
・Normal Kreb’s液:NaCl 118mM、KCl 4.7mM、CaCl2 2.5mM、MgCl2 1.2mM、NaHCO3 25mM、KH2PO4 1.2mMおよびグルコース 10mMを、H2Oで1Lにメスアップし、O2 95%、CO2 5%混合ガスで10分間通気した後、CaCl2 1M溶液を、2.5mL添加した。
・Kreb’s液(K50):NaCl 73.9mM、KCl 48.8mM、CaCl2 2.5mM、MgCl2 1.2mM、NaHCO3 25mM、KH2PO4 1.2mMおよびグルコース 10mMを、H2Oで1Lにメスアップし、O2 95%、CO2 5% 混合ガスで10分間通気した後、CaCl2 1M溶液を、2.5mL添加した。
・アセチルコリン塩酸塩(Ach、Sigma社製)
・ベラパミル塩酸塩(vera、エーザイ(東京)社製)
・パパベリン塩酸塩(Sigma社製)
血管内皮を除去したラットの大動脈平滑筋標本を用いた収縮実験により、T型カルシウムチャネル抑制効果を示したソフラフラバノンGのL型Ca2+チャネルへの影響を検討した。フェニレフリン 10−6Mで収縮させた標本にアセチルコリン 10−5Mで作用させ弛緩が見られないことで内皮が完全に除去されていることを確認した。その後、Normal Krebs液で標本を3回洗い、カリウムイオン50 mMを含むKreb’s液(K50)で前収縮させた標本に、DMSOに溶解させたソホラフラバノンG 1μMを1μL(終濃度:0.001μM)、1μMを2μL(終濃度:0.003μM)、1μMを7μL(終濃度:0.01μM)、10μMを2μL(終濃度:0.03μM)、10μMを7μL(終濃度:0.1μM)、100μMを2μL(終濃度:0.3μM)、100μMを7μL(終濃度:1μM)および1000μMを2μL(終濃度:3μM)を、10mLのKreb’s液が入った液槽に累積添加した。血管内皮を除去したラットの大動脈平滑筋標本を用いた収縮実験により、T型カルシウムチャネル抑制効果を示したソフラフラバノンGの、L型Ca2+チャネルへの影響を検討した。K50による収縮に対する抑制率(%)を下記表に、測定チャートを図8に示す。
ソフラフラバノンGの代わりに6−プレニルナリンゲニンを用いたこと以外は、実施例7と同様にして、L型Ca2+チャネルへの影響を検討した。K50による収縮に対する抑制率(%)を下記表に、測定チャートを図9に示す。
ソフラフラバノンGの代わりに8−プレニルナリンゲニンを用いたこと以外は、実施例7と同様にして、L型Ca2+チャネルへの影響を検討した。K50による収縮に対する抑制率(%)を下記表に、測定チャートを図10に示す。
T型カルシウムチャネル特異的(選択的)阻害剤であることによって、例えば心筋収縮抑制作用や血管平滑筋弛緩作用といったL型カルシウムチャネル阻害剤によって引き起こされる作用を伴うことない、より安全な治療薬(例えば神経因性疼痛治療薬など)として用いることができる。より具体的には、心筋収縮抑制作用および血管平滑筋弛緩作用を伴わないことによって、心拍出量の低下や血管の拡張が生じ難くなり、血圧低下、起立性低血圧あるいは浮腫などの心血管系の異常に起因する副作用を低減することができるという利点がある。
本発明のT型カルシウムチャネル阻害剤を含む顆粒剤を、以下に従って製造した。
Claims (7)
- 式(1)
[式(1)中、
R1およびR2は、それぞれ独立して、H、−OHまたは−OR11であり、R11はC1−3アルキルであり、
R3およびR4は、それぞれ独立して、H、−OHまたは−OR12であり、R12はC1−3アルキルであり、
R5およびR6は、それぞれ独立して、H、C2−6アルケニル基、3,7−ジメチル−2,6−オクタジエニル基または5−メチル−2−(1−メチルエテニル)−4−ヘキセニル基である。]
で表される化合物、該化合物の医薬的に許容され得る塩または該化合物の溶媒和物である(但し、該化合物はヘスペレチンでない)、T型カルシウムチャネル阻害剤であって、
神経因性疼痛、高アルドステロン血症、心肥大、心筋症、心房細動、頻脈性不整脈、腎炎、腎障害、腎不全またはそれらの組合せを処置するための該阻害剤。 - 前記R1およびR2は、それぞれ独立して、Hまたは−OHであり、
前記R3およびR4は、それぞれ独立して、−OHまたは−OR12であり、R12はC1−3アルキルであり、
R5およびR6は、それぞれ独立して、H、C2−6アルケニル基、3,7−ジメチル−2,6−オクタジエニル基または5−メチル−2−(1−メチルエテニル)−4−ヘキセニル基である、請求項1記載のT型カルシウムチャネル阻害剤。 - 前記R1およびR2は、それぞれ独立して、Hまたは−OHであり、
前記R3およびR4は、それぞれ独立して、−OHまたは−OR12であり、R12はC1−3アルキルであり、
前記R5は、H、C2−6アルケニル基、3,7−ジメチル−2,6−オクタジエニル基または5−メチル−2−(1−メチルエテニル)−4−ヘキセニル基であり、
前記R6は、Hまたは5−メチル−2−(1−メチルエテニル)−4−ヘキセニル基である、請求項1または2に記載のT型カルシウムチャネル阻害剤。 - 前記R1およびR2は、それぞれ独立して、Hまたは−OHであり、
前記R3およびR4は、それぞれ−OHであり、
前記R5は、H、C2−6アルケニル基、3,7−ジメチル−2,6−オクタジエニル基または5−メチル−2−(1−メチルエテニル)−4−ヘキセニル基であり、
前記R6は、Hまたは5−メチル−2−(1−メチルエテニル)−4−ヘキセニル基である、請求項1〜3いずれかに記載のT型カルシウムチャネル阻害剤。 - (2S)−5,7−ジヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−2−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−8−[(R)−5−メチル−2−(1−メチルエテニル)−4−ヘキセニル]−4H−1−ベンゾピラン−4−オン、(2S)−5,7−ジヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−2−(2,4−ジヒドロキシフェニル)−6−[(R)−5−メチル−2−(1−メチルエテニル)−4−ヘキセニル]−4H−1−ベンゾピラン−4−オン、または(2S)−5,7−ジヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−2−(4−ヒドロキシフェニル)−6−(3−メチル−2−ブテニル)−4H−1−ベンゾピラン−4−オンである、請求項1〜4いずれかに記載のT型カルシウムチャネル阻害剤。
- 請求項1〜5いずれかに記載のT型カルシウムチャネル阻害剤を含む医薬であって、
神経因性疼痛、高アルドステロン血症、心肥大、心筋症、心房細動、頻脈性不整脈、腎炎、腎障害、腎不全またはそれらの組合せを処置するための該医薬。 - 請求項1〜5いずれかに記載のT型カルシウムチャネル阻害剤を含む、神経因性疼痛治療薬または予防薬。
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