JP2020090551A - 血管内皮型一酸化窒素合成酵素産生促進剤及び血小板凝集抑制剤、並びに経口用組成物 - Google Patents
血管内皮型一酸化窒素合成酵素産生促進剤及び血小板凝集抑制剤、並びに経口用組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020090551A JP2020090551A JP2020040987A JP2020040987A JP2020090551A JP 2020090551 A JP2020090551 A JP 2020090551A JP 2020040987 A JP2020040987 A JP 2020040987A JP 2020040987 A JP2020040987 A JP 2020040987A JP 2020090551 A JP2020090551 A JP 2020090551A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- action
- agent
- blood vessel
- vascular
- tie2
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Abstract
Description
例えば、血管再生医療では、Tie2の活性化により、血管における血管内皮細胞と血管壁細胞との接着を誘導して、血管を成熟化させることが知られている。
例えば、腫瘍、糖尿病性網膜症等で観察される血管壁細胞が血管内皮細胞に接着しないことにより無秩序な血管が増生する疾患では、Tie2の活性化により、血管壁細胞を内皮細胞に接着させ、血管を正常化させることが知られている。
例えば、種々の細胞内外の血管構造を破綻させる環境因子に対しては、Tie2の活性化により、血管の不安定化を抑制し、血管を安定化させることが知られている。
また、本発明は、優れた血管新生抑制作用を有し、安全性の高い血管新生抑制剤を提供することを目的とする。
また、本発明は、優れた血管の成熟化作用、血管の正常化作用又は血管の安定化作用を有し、安全性の高い血管の成熟化剤、血管の正常化剤又は血管の安定化剤を提供することを目的とする。
また、本発明は、優れたクローディン−5産生促進作用を有し、安全性の高いクローディン−5産生促進剤を提供することを目的とする。
また、本発明は、優れたリンパ管の安定化作用を有し、安全性の高いリンパ管の安定化剤を提供することを目的とする。
また、本発明は、優れたeNOS産生促進作用を有し、安全性の高いeNOS産生促進剤を提供することを目的とする。
また、本発明は、優れた血管拡張作用を有し、安全性の高い血管拡張剤を提供することを目的とする。
また、本発明は、優れた血小板凝集抑制作用を有し、安全性の高い血小板凝集抑制剤を提供することを目的とする。
また、本発明は、優れたTie2活性化作用、血管新生抑制作用、血管の成熟化作用、血管の正常化作用、血管の安定化作用、クローディン−5産生促進作用、リンパ管の安定化作用、eNOS産生促進作用、血管拡張作用、及び血小板凝集抑制作用の少なくともいずれかの作用を有し、安全性の高い医薬品組成物を提供することを目的とする。
<1> ピペリンを含有することを特徴とするTie2活性化剤である。
<2> ピペリンを含有することを特徴とする血管新生抑制剤である。
<3> ピペリンを含有することを特徴とする血管の成熟化剤、血管の正常化剤又は血管の安定化剤である。
<4> ピペリンを含有することを特徴とするクローディン−5産生促進剤である。
<5> ピペリンを含有することを特徴とするリンパ管の安定化剤である。
<6> ピペリンを含有することを特徴とする血管内皮型一酸化窒素合成酵素(eNOS)産生促進剤である。
<7> ピペリンを含有することを特徴とする血管拡張剤である。
<8> ピペリンを含有することを特徴とする血小板凝集抑制剤である。
<9> 前記<1>に記載のTie2活性化剤、前記<2>に記載の血管新生抑制剤、前記<3>に記載の血管の成熟化剤、血管の正常化剤又は血管の安定化剤、前記<4>に記載のクローディン−5産生促進剤、前記<5>に記載のリンパ管の安定化剤、前記<6>に記載の血管内皮型一酸化窒素合成酵素(eNOS)産生促進剤、前記<7>に記載の血管拡張剤、及び前記<8>に記載の血小板凝集抑制剤の少なくともいずれかを含有することを特徴とする医薬品組成物である。
本発明の血管新生抑制剤によると、従来における前記諸問題を解決し、優れた血管新生抑制作用を有し、安全性の高い血管新生抑制剤を提供することができる。
本発明の血管の成熟化剤、血管の正常化剤又は血管の安定化剤によると、従来における前記諸問題を解決し、優れた血管の成熟化作用、血管の正常化作用又は血管の安定化作用を有し、安全性の高い血管の成熟化剤、血管の正常化剤又は血管の安定化剤を提供することができる。
本発明のクローディン−5産生促進剤によると、従来における前記諸問題を解決し、優れたクローディン−5産生促進作用を有し、安全性の高いクローディン−5産生促進剤を提供することができる。
本発明のリンパ管の安定化剤によると、従来における前記諸問題を解決し、優れたリンパ管の安定化作用を有し、安全性の高いリンパ管の安定化剤を提供することができる。
本発明のeNOS産生促進剤によると、従来における前記諸問題を解決し、優れたeNOS産生促進作用を有し、安全性の高いeNOS産生促進剤を提供することができる。
本発明の血管拡張剤によると、従来における前記諸問題を解決し、優れた血管拡張作用を有し、安全性の高い血管拡張剤を提供することができる。
本発明の血小板凝集抑制剤によると、従来における前記諸問題を解決し、優れた血小板凝集抑制作用を有し、安全性の高い血小板凝集抑制剤を提供することができる。
本発明の医薬品組成物によると、従来における前記諸問題を解決し、優れたTie2活性化作用、血管新生抑制作用、血管の成熟化作用、血管の正常化作用、血管の安定化作用、クローディン−5産生促進作用、リンパ管の安定化作用、eNOS産生促進作用、血管拡張作用、及び血小板凝集抑制作用の少なくともいずれかの作用を有し、安全性の高い医薬品組成物を提供することができる。
本発明のTie2活性化剤、血管新生抑制剤、血管の成熟化剤、血管の正常化剤、血管の安定化剤、クローディン−5産生促進剤、リンパ管の安定化剤、eNOS産生促進剤、血管拡張剤、及び血小板凝集抑制剤は、ピペリンを含有し、更に必要に応じてその他の成分を含有してなる。
前記ピペリンは、ピペリジンアルカロイドの一種であり、下記構造式(1)で表される化合物である。
前記ピペリンとしては、ピペリンを含む植物から製造したものであってもよく、市販品であってもよい。前記市販品としては、例えば、販売元コードNo.162−17241(和光純薬工業株式会社)などが挙げられる。
前記ピペリンの製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、植物抽出物調製工程、植物抽出物溶出工程、及び溶出物精製工程を含み、更に必要に応じてその他の工程を含む。
前記植物抽出物調製工程は、植物の抽出物を調製する工程である。
前記植物としては、前記ピペリンを抽出できる植物であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、コショウ(Piper nigrum)、ヒハツ(Piper longum又はPiper retrofructum)、西アフリカ産のコショウ(Piper guineense)などが挙げられる。これらの中でも、ヒハツが好ましい。
前記植物抽出物溶出工程は、前記植物抽出物調製工程により得られた前記植物抽出物からピペリンを含有する成分を溶出して、ピペリンを含有する溶出物を得る工程である。
前記溶出物精製工程は、前記植物抽出物溶出工程により得られた溶出物からピペリンを精製する工程である。
前記ピペリンが製造されたことを確認する方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、単離された目的物の13CNMRスペクトルを、超伝導多核種核磁気共鳴装置(JEOL JNM AL−400、日本電子株式会社製)を用いて解析することにより確認する方法が好ましい。
なお、13CNMRスペクトルは、以下に示す通りである。
13C−NMRスペクトル(100MHz,CDCl3)δC:165.3(C−1),148.1(C−4’),148.0(C−3’),142.4(C−3),138.1(C−5),131.0(C−1’),125.3(C−4),122.4(C−6’),120.0(C−2),108.4(C−5’),105.7(C−2’),101.2(OCH2O),46.9(C−5’’),43.1(C−1’’),26.5(C−4’’),25.3(C−2’’),24.7(C−3’’).
前記その他の成分としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、賦形剤、防湿剤、防腐剤、強化剤、増粘剤、乳化剤、酸化防止剤、甘味料、酸味料、調味料、着色料、香料等、美白剤、保湿剤、油性成分、紫外線吸収剤、界面活性剤、増粘剤、アルコール類、粉末成分、色剤、水性成分、水、皮膚栄養剤などが挙げられる。
また、前記その他の成分の具体例としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸加水分解物、コラーゲン、コラーゲン加水分解物、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、アスコルビン酸配糖体、コエンザイムQ10、プロポリス、ローヤルゼリー、ローヤルゼリー蛋白分解物、フコイダン、アロエ粉末、アロエ抽出物、ブルーベリー粉末、ブルーベリー抽出物、イソフラボン、ノニ粉末、ノニ抽出物、ニンニク粉末、ニンニク抽出物、ウコン粉末、ウコン抽出物、キトサン、グルコサミン、クロレラ粉末、クロレラ抽出物、カルニチン、マカ粉末、マカ抽出物、カシス粉末、カシス抽出物、ハナビラタケ粉末、ハナビラタケ抽出物、その他の植物の粉末及び/又は抽出物などが挙げられる。
本発明のTie2活性化剤、血管新生抑制剤、血管の成熟化剤、血管の正常化剤、血管の安定化剤、クローディン−5産生促進剤、リンパ管の安定化剤、eNOS産生促進剤、血管拡張剤、及び血小板凝集抑制剤は、優れたTie2活性化作用、血管新生抑制作用、血管の成熟化作用、血管の正常化作用、血管の安定化作用、クローディン−5産生促進作用、リンパ管の安定化作用、eNOS産生促進作用、血管拡張作用、及び血小板凝集抑制作用を有するため、腫瘍、慢性関節リウマチ、糖尿病網膜症、高脂血症、高血圧等の血管病変を主体とした疾患、アトピー性皮膚炎、及び花粉症などのアレルギー性疾患に関する医薬品、並びにこれらの疾患に関する安全な予防薬として好適に用いることができる。
また、本発明のTie2活性化剤、血管新生抑制剤、血管の成熟化剤、血管の正常化剤、血管の安定化剤、クローディン−5産生促進剤、リンパ管の安定化剤、eNOS産生促進剤、血管拡張剤、及び血小板凝集抑制剤は、消化管で消化されるようなものでないことが確認されているため、美容用飲食品、健康用飲食品等の飲食品として、幅広く用いることができる。
本発明の医薬品組成物は、上述した本発明のTie2活性化剤、血管新生抑制剤、血管の成熟化剤、血管の正常化剤、血管の安定化剤、クローディン−5産生促進剤、リンパ管の安定化剤、eNOS産生促進剤、血管拡張剤、及び血小板凝集抑制剤の少なくともいずれかを含有し、更に必要に応じて医薬品に通常使用される添加剤を含有してもよい。
また、本発明の医薬品組成物は、消化管で消化されるようなものでないことが確認されているため、美容用飲食品、健康用飲食品等の飲食品として、幅広く用いることができる。
(実施例1:ピペリン)
コンフルエントまで培養した正常ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)を、96ウェルプレートへ2.0×104細胞/0.1mL/ウェルとなるように播種し、低血清血管内皮細胞増殖用培地(倉敷紡績株式会社製、Humedia−EG2)を用いて一晩培養した。次に、一晩培養後の前記HUVECを、細胞刺激(被験試料添加)の3時間前に0.1mLの血管内皮細胞基礎培地(倉敷紡績株式会社製、Humedia−EB2)に置換し、再度培養を行った。その後、前記ウェル内に、被験試料として前記Humedia−EB2で表1に記載の濃度に調製したピペリン(和光純薬工業株式会社製)を0.1mL添加し、10分間のインキュベーションを行った。インキュベーション後、イムノアッセイキット(R&D Systems社製、Human Phospho−Tie2(Y992)Immunoassay)を用いてプロトコールに従い、細胞内のリン酸化型Tie2量及び総Tie2量を測定し、総Tie2に対するリン酸化型Tie2の比率を計算した。
また、陰性コントロールとして用いたジメチルスルホキシド(DMSO)についても、同様に総Tie2に対するリン酸化型Tie2の比率を計算した。
Tie2活性化率は、下記式(1)を用いて計算した。そして、得られた活性化率をもとに、リン酸化作用を評価した。結果を表1に示す。
前記イムノアッセイキットによりTie2活性化作用の評価を実施したところ、ピペリンにより、Tie2がリン酸化して活性化されることが認められた。なお、陰性コントロールであるDMSOを添加した系では、Tie2の顕著なリン酸化は認められなかった。なお、Tie2のリン酸化により、血管成熟化、血管正常化、及び血管安定化がもたらされ、血管新生が抑制されることが知られている。
以上より、ピペリンが、Tie2リン酸化効果を有することにより、血管成熟化、血管正常化、及び血管安定化がもたらされ、血管新生が抑制されることが示唆された。
(実施例2:ピペリン)
以下の手順により、リンパ管内皮細胞におけるクローディン−5産生促進作用を評価した。
正常ヒト皮膚微小リンパ管内皮細胞(HMVEC−dLy)を、微小血管内皮細胞増殖培地(EGM)を用いて培養した後、トリプシン処理により細胞を回収した。回収した細胞をEGMを用いて1.0×105細胞/mLの濃度に希釈した後、6ウェルコラーゲンコートプレートに2.0mL播種し、一晩培養した。培養終了後培地を捨て、EGMで表2に記載の濃度に調製したピペリン(和光純薬工業株式会社製)を1.0mL添加し、10分間培養した。培養終了後、1.0mLのPBS(−)(137mmol/L NaCl,8.1mmol/L Na2HPO4,2.68mmol/L KCl,1.47mmol/L KH2PO4,pH7.4)で洗浄後、200μLのM−PER(登録商標)Mammalian Protein Extraction Reagent(サーモフィッシャーサインティフィック株式会社製)を加えタンパク抽出液を得、常法により電気泳動用の試料を調製した。
調製した試料のタンパク量をそろえて(4μg/レーン)、Laemmli法に従いSDSポリアクリル電気泳動を行い、抗クローディン−5抗体(Assay Biotech社製)及びペルオキシダーゼ標識2次抗体(Jackson社製)を用いてウエスタンブロッティングを行い、ECL Prime Western Blotting Detection Reagents(GE Healthcare社製)の発光により画像撮影装置ChemiDoc XRS Plus(Bio−Rad Laboratories社製)を用いてクローディン−5の検出を行った。クローディン−5産生促進効果の評価は、検出したバンドをImage Lab Software version2.0(Bio−Rad Laboratories社製)にて定量的に測定してクローディン−5のバンド強度を数値化し、クローディン−5産生促進率を算出した。
クローディン−5産生促進率(%)=(A/B)×100
A:被験試料添加時のバンド強度
B:被験試料無添加時(対照)のバンド強度
実施例2において、ピペリンを、ヒハツ抽出物(Tie2ヒハツエキスパウダーMF、丸善製薬株式会社製)に変更し、表2に記載の濃度を用いたこと以外は、実施例2と同様にして、クローディン−5産生促進作用を評価した。結果を表2に示す。
(実施例3:ピペリン)
以下の手順により、ヒト皮膚微小血管内皮細胞における血管内皮型一酸化窒素合成酵素(eNOS)産生促進作用を評価した。
ヒト微小血管由来内皮細胞(HMVEC、倉敷紡績株式会社製)は、専用培地HuMedia−MvG(倉敷紡績株式会社製)を用いて、37℃、5%CO2条件下で培養を行った。細胞はあらかじめコラーゲンコートした80cm2フラスコで80%コンフルエントになるまで培養した後、トリプシン処理により細胞を回収し、6ウェルプレートに3.0×105細胞/ウェルの密度で細胞を播種した。翌日、表3に記載の各濃度に調製した被験試料(ピペリン、和光純薬工業株式会社製)を含む培地に交換し、さらに培養を続けた。同時にサンプルを含まない培地で同様の培養を行い、これをコントロールとした。なお、被験試料は50v/v%DMSOに溶解後ろ過滅菌し、培地中におけるDMSOの最終濃度が0.5v/v%になるように調製した。
培養24時間後に細胞を回収し、この細胞のタンパク量をそろえて(10μg/レーン)、Laemmli法に従いSDSポリアクリル電気泳動を行い、抗eNOS抗血清(CAYMAN社製)及びアルカリホスファターゼ標識2次抗体(CHEMICON社製)を用いてウエスタンブロッティングを行い、eNOSの検出を行った。eNOS産生促進効果の評価は、画像解析ソフト(Kodak(登録商標)1D Image Analysis Software、Kodak社製)を用いてeNOSのバンド強度を数値化し、eNOS産生促進率を算出した。
eNOS産生促進率(%)=(A/B)×100
A:被験試料添加時のバンド強度
B:被験試料無添加時(対照)のバンド強度
実施例3において、ピペリンを、ヒハツ抽出物(Tie2ヒハツエキスパウダーMF、丸善製薬株式会社製)に変更し、表3に記載の濃度を用いたこと以外は、実施例3と同様にして、eNOS産生促進作用を評価した。結果を表3に示す。
以上より、ヒハツ抽出物から単離されたピペリンが、eNOS産生促進効果を有することにより、血流促進効果がもたらされることが示唆された。
また、本発明のTie2活性化剤、血管新生抑制剤、血管の成熟化剤、血管の正常化剤、血管の安定化剤、クローディン−5産生促進剤、リンパ管の安定化剤、eNOS産生促進剤、血管拡張剤、及び血小板凝集抑制剤、並びに医薬品組成物は、消化管で消化されるようなものでないことが確認されているため、美容用飲食品、健康用飲食品等の飲食品として、幅広く用いることができる。
Claims (3)
- ピペリンを含有することを特徴とする血管内皮型一酸化窒素合成酵素産生促進剤(ただし、eNOS活性が低下している個体に用いられるものを除く)。
- ピペリンを含有することを特徴とする血小板凝集抑制剤。
- 血管内皮型一酸化窒素合成酵素の産生促進及び血小板凝集の抑制の少なくともいずれかのために用いられる経口用組成物であって、
請求項1に記載の血管内皮型一酸化窒素合成酵素産生促進剤(ただし、eNOS活性が低下している個体に用いられるものを除く)及び請求項2に記載の血小板凝集抑制剤の少なくともいずれかを含有することを特徴とする経口用組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2020040987A JP6969041B2 (ja) | 2018-12-10 | 2020-03-10 | 血管内皮型一酸化窒素合成酵素産生促進剤及び経口用組成物 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2018230819A JP6736645B2 (ja) | 2018-12-10 | 2018-12-10 | クローディン−5産生促進剤及びクローディン−5産生促進用経口用組成物 |
JP2020040987A JP6969041B2 (ja) | 2018-12-10 | 2020-03-10 | 血管内皮型一酸化窒素合成酵素産生促進剤及び経口用組成物 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018230819A Division JP6736645B2 (ja) | 2018-12-10 | 2018-12-10 | クローディン−5産生促進剤及びクローディン−5産生促進用経口用組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020090551A true JP2020090551A (ja) | 2020-06-11 |
JP6969041B2 JP6969041B2 (ja) | 2021-11-24 |
Family
ID=71012412
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020040987A Active JP6969041B2 (ja) | 2018-12-10 | 2020-03-10 | 血管内皮型一酸化窒素合成酵素産生促進剤及び経口用組成物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP6969041B2 (ja) |
-
2020
- 2020-03-10 JP JP2020040987A patent/JP6969041B2/ja active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP6969041B2 (ja) | 2021-11-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5414236B2 (ja) | 抗炎症剤 | |
JP6444461B2 (ja) | Tie2活性化剤、血管の成熟化剤、及び血管の安定化剤、並びにTie2活性化用飲食品 | |
KR20160139072A (ko) | 딱지꽃 추출물 또는 이로부터 유래된 폴리페놀계 화합물을 유효성분으로 하는 대사성 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
WO2017016355A1 (zh) | 一种中药提取物及其制备方法与应用 | |
JP6234003B2 (ja) | Vegf産生促進剤 | |
JP6452552B2 (ja) | Tie2活性化剤、血管の成熟化剤、血管の安定化剤、及びリンパ管の安定化剤、並びにTie2活性化用経口組成物 | |
CN111356468A (zh) | 包含黃漆木提取物作为有效成分的用于预防或治疗纤维化疾病的组合物 | |
US20180280457A1 (en) | Composition for preventing alopecia or stimulating hair growth containing extracellular polysaccharide produced from ceriporia lacerata as active ingredient | |
JP6280685B2 (ja) | Tie2活性化剤、血管新生抑制剤、血管の成熟化剤、血管の正常化剤、及び血管の安定化剤 | |
KR20130105771A (ko) | 이나무 열매 추출물 또는 그로부터 분리된 화합물을 포함하는 지방생성 억제용 조성물 | |
JP6293402B2 (ja) | Tie2活性化剤、血管新生抑制剤、血管の成熟化剤、及び血管の正常化剤、並びに飲食品 | |
JP6736645B2 (ja) | クローディン−5産生促進剤及びクローディン−5産生促進用経口用組成物 | |
JP6969041B2 (ja) | 血管内皮型一酸化窒素合成酵素産生促進剤及び経口用組成物 | |
CN110693880A (zh) | 一种尿石素制剂及其应用 | |
KR101775385B1 (ko) | 망고스틴 크산톤 화합물을 유효성분으로 함유하는 혈관 석회화 억제용 조성물 | |
JP2003277271A (ja) | 抗癌剤 | |
JPWO2014171333A1 (ja) | ミトコンドリア活性化剤 | |
JP2008280308A (ja) | 毛乳頭細胞増殖促進剤、テストステロン5α−リダクターゼ阻害剤、アンドロゲン受容体結合阻害剤、血管内皮増殖因子産生促進剤、骨形成タンパク質−2産生促進剤、インスリン様増殖因子−1産生促進剤、育毛剤及び頭髪化粧料 | |
JP2005503381A (ja) | 脂肪細胞分化阻害作用を有するセスキテルペノイド誘導体 | |
JP2013056866A (ja) | Bmal1遺伝子の発現活性化剤及びBmal1遺伝子の発現活性化方法 | |
JP2018140950A (ja) | Tie2活性化剤、血管新生抑制剤、血管の成熟化剤、血管の正常化剤、及び血管の安定化剤、並びに医薬品組成物、飲食品用組成物、及び飲食品 | |
JP6441526B2 (ja) | Tie2活性化剤、血管の成熟化剤、及び血管の安定化剤、並びにTie2活性化用経口組成物 | |
WO2012098664A1 (ja) | 3-ヒドロキシ-2-ピロンを含有する美白剤 | |
JP6749383B2 (ja) | Tie2活性化剤及び血管の成熟化剤、並びにTie2活性化用経口組成物 | |
KR101526435B1 (ko) | 머루근 추출물을 포함하는 미백용 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200311 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210202 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210402 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210629 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210818 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210907 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210914 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6969041 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |