JP6302490B2 - ツブリシン化合物、その製造および使用方法 - Google Patents
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Description
本発明は、ツブリシンと構造的に類似する化合物、リガンドとのそのコンジュゲート、かかる化合物およびコンジュゲートを製造および使用するための方法、ならびにかかる化合物およびコンジュゲートを含む組成物に関する。
我々は、R''位置にて、アセテート基をカルバメート基に置き換えることにより、上記にて議論した脱アセチル化に関連した生物学的活性の喪失を保護することができることを見出した。本明細書に記述したカルバメート基は、生物学的活性についての有意な失活をもたらさず、依然として安定性が高い。
[式中、
R1は、H、非置換または置換C1−C10アルキル、非置換または置換C2−C10アルケニル、非置換または置換C2−C10アルキニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換(CH2)1−2O(C1−C10アルキル)、非置換または置換(CH2)1−2O(C2−C10アルケニル)、非置換または置換(CH2)1−2O(C2−C10アルキニル)、(CH2)1−2OC(=O)(C1−C10アルキル)、非置換または置換(CH2)1−2OC(=O)(C2−C10アルケニル)、非置換または置換(CH2)1−2OC(=O)(C2−C10アルキニル)、非置換または置換C(=O)(C1−C10アルキル)、非置換または置換C(=O)(C2−C10アルケニル)、非置換または置換C(=O)(C2−C10アルキニル)、非置換または置換脂環式、非置換または置換ヘテロ脂環式、非置換または置換アリールアルキル、または非置換または置換アルキルアリールであり;
R2は、H、非置換または置換C1−C10アルキル、非置換または置換C2−C10アルケニル、非置換または置換C2−C10アルキニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換(CH2)1−2O(C1−C10アルキル)、非置換または置換(CH2)1−2O(C2−C10アルケニル)、非置換または置換(CH2)1−2O(C2−C10アルキニル)、(CH2)1−2OC(=O)(C1−C10アルキル)、非置換または置換(CH2)1−2OC(=O)(C2−C10アルケニル)、非置換または置換(CH2)1−2OC(=O)(C2−C10アルキニル)、非置換または置換C(=O)(C1−C10アルキル)、非置換または置換C(=O)(C2−C10アルケニル)、非置換または置換C(=O)(C2−C10アルキニル)、非置換または置換脂環式、非置換または置換ヘテロ脂環式、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換アルキルアリール、または
(式中、各R2aは、独立して、H、NH2、NHMe、Cl、F、Me、EtまたはCNである)であり;
;
R3aおよびR3bは、独立して、H、C1−C5アルキル、CH2(C5−C6シクロアルキル)、CH2C6H5、C6H5、またはCH2CH2OHであり;
R4は、
(式中、R4aは、Hであるか、またはC1−C3アルキルであり;およびYは、H、OH、Cl、F、CN、Me、Et、NO2またはNH2である)であり;
R5は、H、C1−C5アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニル、CO(C1−C5アルキル)、CO(C2−C5アルケニル)、またはCO(C2−C5アルキニル)であり;
Wは、OまたはS(好ましくはO)であり;ならびに
nは、0、1または2である]
により示される構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
定義
「抗体」は、抗体全体および任意の抗原結合フラグメント(即ち、「抗原結合部分」)またはその1つの単一鎖変異体を意味する。抗体全体は、ジスルフィド結合により相互結合された少なくとも2つの重鎖(H)および2つの軽鎖(L)を含むタンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域(VH)および3つのドメインであるCH1、CH2およびCH3を含む重鎖定常領域を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(VLまたはVk)および1つのシングルドメインであるCLを含む軽鎖定常領域を含む。VHおよびVL領域は、相補性決定領域(CDR)と称される超可変性領域、その間に散在したより保存性が高いフレームワーク領域(FR)へと更に細分化され得る。VHおよびVL各々は、アミノ末端からカルボキシ末端へと下記の順序で配置されている3つのCDRおよび4つのFRを含む:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3およびFR4。可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。定常領域は、抗体と、宿主の組織または因子、例えば様々な免疫系細胞(例えば、エフェクター細胞)および古典的補体系の第1成分(Clq)との結合を媒介することができる。抗体が抗原Xに対して、5×10−8M以下、より好ましくは1×10−8M以下、より好ましくは6×10−9M以下、より好ましくは3×10−9M以下、さらにより好ましくは2×10−9M以下のKDにて結合する場合に、その抗体は、抗原Xに「特異的に結合」すると言える。抗体は、キメラであるか、ヒト化されているか、あるいは、好ましくはヒトであってよい。重鎖定常領域は、グリコシル化のタイプまたは程度に影響を及ぼすか、抗体半減期を延長させるか、エフェクター細胞または補体系との相互作用を増強または減少させるか、または他の特性を調節するように構築され得る。この構築は、1つまたはそれ以上のアミノ酸の置換、付加もしくは欠失によって、またはあるドメインを、別の免疫グロブリンタイプ由来のドメインと置き換えることによって、または前記の組合せによって達成することができる。
式(I)において、便宜上下記に繰り返すが、
基R1は、好ましくはMe、Et、n−Pr、i−Pr、または
であり、より好ましくは後者である。
が好ましい。
は、
を示す。
R1は、
であり、
R2はC1−C5アルキル(特に、Meまたはn−Pr)または
R3aおよびR3bの1つはHであり、もう一方はMeであり;
R4は、
R5はMeであり;
WはOであり、nが1である。
により示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
(式中、R4aは、H、MeまたはEtであり;R3aおよびR3bは、独立して、H、C6H5、MeおよびEtであり;ならびに、R6は、C1−C5アルキル、CH2OC(=O)C1−C5アルキルまたは(CH2)1−2C6H5である)により示される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
により示される構造を有する化合物、あるいはその医薬的に許容される塩である。
適宜、本発明の化合物は、特異的または優先的に癌細胞の化学部分に結合する標的部分とコンジュゲートされてもよい。好ましくは、この標的部分とは、抗体またはその抗原結合部分であり、この化学部分とは、腫瘍関連抗原である。好ましくは、このコンジュゲーションは、TuvまたはTupサブユニット中の官能基(例えば、アミノ基)との化学結合により達成される。
[D(XD)aC(XZ)b]mZ (II)
[式中、Zは、リガンドであり;Dは、本発明の細胞毒性化合物、例えば式(I)、(Ia)、(Ia')または(Ib)の化合物であり;ならびに、−(XD)aC(XZ)b−とは、ZおよびDを連結するための「リンカー部分」または「リンカー」として総括的に示される]により示される、本発明の細胞毒性化合物およびリガンドを含むコンジュゲートが提供される。リンカーのなかで、Cは、目的とする化合物Dの生物学的作用部位または部位付近で切断されるように設計された切断可能な基である;XDおよびXZは、これらはDおよびCおよびZの間を各々空けるため、スペーサー部分(または「スペーサー」)と総称され;下付き文字のaおよびbは、独立して、0または1である(即ち、XDおよび/またはXZの存在は任意である);ならびに下付き文字のmは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10(好ましくは、1、2、3または4)である。D、XD、C、XZおよびZは、さらに完全に以下の本明細書に記述される。
好ましくは、リガンドZは抗体である。利便性と簡略化のためであって、限定するものではないが、リガンドZのコンジュゲーションについて本明細書中に詳述されている後記記載は、それが抗体であるという文脈で記載されているが、当業者であれば、他のタイプのリガンドZが、必要な変更を加えてコンジュゲートできることを理解するであろう。例えば、リガンドとしての葉酸とのコンジュゲートは、その表面上に葉酸受容体を有する細胞を標的とし得る(Vlahov et al. 2008; Leamon et al. 2008)。同じ理由で、下記の詳細な説明は、主に抗体Zの化合物Dに対する1:1比率に関して記載されている。
リンカー−(XD)aC(XZ)b−
ならびに、その組合せである。これらのセグメントを、例えば、下記:
に示したように組合せることもできる。
に示されている。
本発明のコンジュゲートは、好ましくは、化合物Dおよびリンカー(XD)aC(XZ)b(式中、XD、C、XZ、aおよびbは、式(II)について規定されたとおりである)を最初に結合させて、式(III):
D−(XD)aC(XZ)b−R31 (III)
(式中、R31は、抗体Z上の官能基と反応させてコンジュゲートを形成するのに適した官能基である)
により示される薬物リンカー組成物を形成させることによって製造される。適当な基R31の例には、アミノ、アジド、シクロオクチン、
(式中、R32は、Cl、Br、F、メシレートまたはトシレートであり、R33は、Cl、Br、I、F、OH、−O−N−スクシンイミジル、−O−(4−ニトロフェニル)、−O−ペンタフルオロフェニルまたは−O−テトラフルオロフェニルである)
が挙げられる。適切な部分D−(XD)aC(XZ)b−R31を製造するために一般的に使用できる化学文献は、Ng et al., US 7,087,600 B2 (2006); Ng et al., US 6,989,452 B2 (2006); Ng et al., US 7,129,261 B2 (2006); Ng et al., WO 02/096910 A1; Boyd et al., US 7,691,962 B2; Chen et al., US 7,517,903 B2 (2009); Gangwar et al., US 7,714,016 B2 (2010); Boyd et al., US 2008/0279868 A1; Gangwar et al., US 7,847,105 B2 (2010); Gangwar et al., US 7,968,586 B2 (2011); Sufi et al., US 2010/0145036 A1;および Chen et al., US 2010/0113476 A1に開示されており;この開示内容は、出典明示により本明細書に組み込まれる。
からなる群から選択される。
式(D−a)
式(D−b)
。
R3aおよびR3bは、独立して、H、MeまたはEtであり;
R6は、Me、Etまたはn−Prであり;
AAaおよび各AAbは、独立して、アラニン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、γ−カルボキシグルタミン酸、シトルリン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群から選択され;
pは、1、2、3または4であり;
qは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり(好ましくは2、3、または4);
rは、1、2、3、4または5であり;
sは、0または1であり;ならびに
R31は、
により示される構造またはその医薬的に許容される塩を有する。
とのペプチド結合を形成する。
R6は、Meまたはn−Prであり;
qは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10(好ましくは2、3、または4)であり;
rは、1、2、3、4または5であり;
sは、0または1であり;ならびに
R31は、
により示される構造、またはその医薬的に許容される塩を有する。
下記は、リシンε−アミノ基を2−イミノチオランと反応させ、その後上記のようなマレイミド含有薬物−リンカー部分と反応させることによって、遊離チオール基を抗体に導入することに基づく代表的な手順である。最初に、抗体は、50mMのNaClおよび2mMのジエチレントリアミンペンタ酢酸(DTPA)を含有する0.1Mのリン酸緩衝液(pH8.0)に緩衝液を交換され、5〜10mg/mLに濃縮される。チオール化は、前記抗体に2−イミノチオランを加えることにより達成される。加えられる2−イミノチオランの量は、予備実験によって決定することができ、抗体ごとに変動する。予備実験において、2−イミノチオランの増加量の滴定液が抗体に加えられ、その後抗体と室温(室温、約25℃)で1時間インキュベートされ、抗体は、SEPHADEX(商標)G−25カラムを用いて50mMのpH6.0 HEPES緩衝液中で脱塩され、導入されたチオール基の数は、ジチオジピリジン(DTDP)と反応させることによって迅速に決定される。チオール基とDTDPとの反応により、チオピリジンが遊離され、これを324nmで分光学的にモニターしうる。0.5〜1.0mg/mLのタンパク質濃度の試料が典型的に用いられる。280nmでの吸光度は、試料中のタンパク質の濃度を正確に決定するために用いることができ、次いで各試料のアリコート(0.9mL)は、0.1mLのDTDP(エタノール中で5mMのストック溶液)と室温で10分間インキュベートされる。緩衝液のみとDTDPとの盲験試料もまた、平行してインキュベートされる。10分後、324nmでの吸光度で測定され、チオール基の数は、19,800M−1のチオピリジンの吸光係数を用いて定量される。
(式中、R6はMeであるか、またはn−Prであり、Abは抗体である)
により示され得ることが理解されるであろう。抗体は、抗CD70、抗メソテリンまたは抗グリピカン−3抗体であるのが好ましい。
別の態様において、本開示内容は、医薬的に許容される担体または賦形剤と共に製剤化された本発明の化合物またはそのコンジュゲートを含む医薬組成物を提供する。これは所望により、抗体または他の薬物などの1つまたはそれ以上の別の医薬的に活性な成分を含有していてもよい。前記医薬組成物は、他の治療剤、特に他の抗癌薬との併用療法にて投与することができる。
本発明の化合物またはそのコンジュゲートは、過剰増殖性疾患などの疾患を治療するために使用することができ、過剰増殖性疾患には、頭部、頚部、鼻腔、副鼻腔、上咽頭、口腔、中咽頭、喉頭、下咽頭、唾液腺および傍神経節腫の腫瘍を包含する頭頚部の癌;肝臓および胆道系の癌、特に肝細胞癌腫;腸管癌、特に結腸直腸癌;卵巣癌;小細胞および非小細胞肺癌(SCLCおよびNSCLC);線維肉腫、悪性線維性組織球腫、胎児性横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、神経線維肉腫、骨肉腫、滑膜肉腫、脂肪肉腫および胞状軟部肉腫などの乳癌肉腫;急性前骨髄球性白血病(APL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)および慢性骨髄性白血病(CML)などの白血病;中枢神経系の腫瘍、特に脳癌;多発性骨髄腫(MM)、リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、B細胞性大細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫およびT細胞未分化大細胞リンパ腫などが挙げられるが、これらに限定するものではない。臨床的には、本明細書に記載の方法の実施および組成物の使用は、癌の増殖のサイズもしくは数の減少および/または付随する症状(適用可能な場合には)の低減を生じる。病理学的には、本明細書に記載の方法の実施および組成物の使用は、癌細胞の増殖の阻害、癌または腫瘍のサイズの減少、さらなる腫瘍転移の予防、および腫瘍血管形成の阻害などの病理学的に関連する応答を生じる。このような疾患を治療する方法は、治療上有効量の本発明の組み合わせを対象に投与することを特徴とする。前記方法は、必要であれば繰り返されてもよい。特に、癌は、腎臓癌、肺癌、胃癌または卵巣癌でありうる。
この実施例は、化合物(III−1)の合成を記述したものであり、この対応するスキームは、図1、2a−2bおよび3と組合せて示される。
トルエン(150 mL)中の化合物1(6 g, 16.6 mmol;Peltierら(2006)に従って製造した)およびパラホルムアルデヒド(9.94 g, 331 mmol)の混合物を、70℃で24時間、密閉容器内で加熱した。薄層クロマトグラフィー(TLC)により、反応が完了したことが示された。反応混合液を、CELITE(登録商標)フィルター媒体に通して濾過して、フィルターケーキを、トルエンを用いて完全に洗浄した。溶媒の蒸発後に、粗生成物を、0〜70%の酢酸エチル(EtOAc)/ジクロロメタン(DCM)のグラジエントを用いるシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物2(4.76 g)を淡黄色油状物として得た。MS:(+) m/z 375.2 (M+1).
塩酸(1,4-ジオキサン中で4.0 M, 12.24 mL, 50.8 mmol)を、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(MP−BH3CN)が結合した支持体樹脂(4.85 g, 12.7 mmol)の存在下で、アセトニトリル(62 mL)およびメタノール(6.8 mL)中の化合物2(4.76 g, 12.7 mmol)の溶液に滴加した。反応混合液を、室温(RT)で3時間攪拌した。LCMSは、この反応が完了したことを示した。樹脂を、濾去して、アセトニトリル−メタノールの混合液で洗浄した。溶媒の蒸発後に、粗生成物を、0〜10%メタノール/DCM(1%NH4OHを含有)のグラジエントを用いてシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗製化合物3を得た。
ポリマーに結合したN−ベンジル−N−シクロヘキシルカルボジイミド(Aldrich, 4.5 g, 5.21 mmol)を、0℃で、DCM(48 mL)中で化合物3(1.42 g, 5.21 mmol)、t−ブタノール(0.72 g, 5.32 mmol)およびBoc保護されたイソロイシン3a(1.27 g, 5.47 mmol)の溶液に加えた。該反応混合液を、RTで終夜攪拌した。樹脂を、濾去して、DCMで洗浄した。濾液を濃縮して、EtOAcで希釈して、飽和NaHCO3水溶液で1回洗浄した。水溶液を、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、0〜10%メタノール/DCM(1% NH4OHを含有)のグラジエントを用いてシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間体生成物3bを含有するフラクションを得た。
トリフルオロ酢酸(TFA, 26 mL)を、DCM(26 mL)中の化合物4の混合液に加えた。RTで30分間攪拌した後、LCMSは、この反応が完了したことを示した。溶液を、濃縮して、EtOAcで希釈して、飽和NaHCO3水溶液で1回洗浄した。水溶液をEtOAcで2回逆抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて、濾過して、濃縮して、化合物5(1.03 g)を白色固体として得た。MS:(+) m/z 386.3 (M+1).
DCC(0.664 g, 3.22 mmol)を、0℃で、DCM中の、化合物5(1.03 g, 2.68 mmol)、(R)−1−メチルピペリシン−2−カルボン酸5a(0.4 g, 2.81 mmol; Peltier et al. 2006に従って製造した)およびt−ブタノール(0.369 g, 2.73 mmol)の混合液に加えた。この反応混合液を、RTまで昇温させて、RTで終夜攪拌した。固体を、濾去して、濾液を濃縮した。残渣を、EtOAcに溶解させて、飽和NaHCO3水溶液で1回洗浄した。水溶液を、EtOAcで2回逆抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、0〜20%メタノール/DCMのグラジエントを用いてシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物6(1.23 g)を淡黄色固体として得た。MS:(+) m/z 511.4 (M+1).
N,N−ジメチルホルムアミド(DMF, 10 mL)中の、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA, DIPEAとしても示される, 0.972 mL, 5.58 mmol)、ビス(4−ニトロフェニル)カーボネート(BNPC, 1.698 g, 5.58 mmol)および化合物6(0.57 g, 1.116 mmol)の混合液を、を、RTで終夜攪拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、0〜20%メタノール/DCMのグラジエントを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物7(0.68 g)を黄色油状物として得た。MS: (+) m/z 676.4 (M+1).
メチルアミン/メタノール(2.0 M, 0.089 mL, 0.178 mmol)を、メタノール(1 mL)中の化合物7(0.1 g, 0.148 mmol)に加えた。反応混合液をRTで10分間攪拌した後に、LCMSにより、反応が完了したことが示された。溶媒を蒸発させて、化合物8(0.084 g)を得た。MS: (+) m/z 568.4 (M+1).
水酸化リチウム(7.09 mg, 0.296 mmol)/水(0.5 mL)を、RTで化合物8(0.084 g, 0.148 mmol)/1,4−ジオキサン(0.5 mL)の溶液に加えた。反応混合液をRTで2時間攪拌した後に、LCMSにより、反応が完了したことが示された。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、0〜30%メタノール/DCMのグラジエントを用いてシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物9(0.075 g)を白色固体として得た。MS: (+) m/z 554.4 (M+1).
トリエチルアミン(11.73 mL, 84 mmol)を、アセトニトリル(300 mL)中のジ-t−ブチルジカーボネート(BOC2O, 10.57 mL, 46.0 mmol)および(S)−メチル 2−アミノ−3−(4−ニトロフェニル)プロピオン酸塩酸塩9a(10 g, 38.4 mmol)の混合液に、0℃で加えた。反応混合液を、RTまで昇温させて、RTで終夜攪拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。この反応混合液を濃縮して、生成物を、ジエチルエーテル(200 mL)に再度溶解した。固体を、濾去して、濾液を濃縮した。粗生成物を、0〜50%EtOAc/ヘキサンのグラジエントを用いてシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Boc保護された中間体(11.3 g)を白色固体として得た。
ピリジン(5.77 mL, 71.3 mmol)を、0℃で、DCM(185 mL)中のベンジルクロロホルメート(10.18 mL, 71.3 mmol)および化合物10(17.5 g, 59.5 mmol)の溶液に加えた。反応混合液を、RTまで昇温させて、RTで終夜攪拌した。この反応を、飽和NaHCO3水溶を添加してクエンチして、塩水で洗浄した。有機層を乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、0〜50%EtOAc/ヘキサンのグラジエントを用いてシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物11(22.6 g)を無色油状物として得た。MS:(+) m/z 329.2 (M+1-Boc).
ジイソブチル水素化アルミニウム(DIBAL-H)/ヘキサン(1M, 26.5 mL, 26.5 mmol)を、−78℃で化合物11(5.17 g, 12.07 mmol)/DCM(39 mL)の溶液に加えた。この反応混合液を、−78℃で2時間攪拌した。酢酸(24 mL)およびトルエン(36 mL)を、−78℃で加えた。反応混合液を、RTまで昇温させた。酒石酸(10% aq., 69 mL)を、反応混合液に加えた。水溶液を、ヘキサンおよびEtOAc(v/v 1:1)の混合液で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、0〜50%EtOAc/ヘキサンのグラジエントを用いてシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物12(3.12 g)を白色固体として得た。MS:(+) m/z 299.2 (M+1-Boc).
ジブチル(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ボラン(Bu2BOTf, DCM中で1M, 8.61 mL, 8.61 mmol)およびDIEA(1.637 mL, 9.40 mmol)を、0℃で、DCM(7.8 mL)中の(S)−4−イソプロピル−3−プロピオニルオキサゾリシン−2−オンである12a(1.450 g, 7.83 mmol)の溶液に加えた。反応混合液を、0℃で45分間攪拌した。DCM(7.8 mL)中の化合物12(3.12 g, 7.83 mmol)の溶液を、−78℃で前記反応混合液に加えた。反応混合液を、終夜RTまで昇温させた。リン酸ナトリウム緩衝液(pH 7, 29 mL)を加えた。この水溶液を、DCMで抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗浄して、乾燥させて、濾過して、濃縮した。
ジ(1H−イミダゾール−1−イル)メタンチオン(1.5 g, 8.42 mmol)を、THF(20 mL)中の化合物13(2.46 g, 4.21 mmol)の溶液に加えた。反応混合液を終夜還流した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、0〜50%EtOAc/ヘキサンのグラジエントを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物14(1.25 g)を白色固体として得た。MS:(+) m/z 694.3 (M+1).
(E)−2,2'−(ジアゼン−1,2−ジイル)ビス(2−メチルプロパンニトリル)(AIBN, 0.016 g, 0.095 mmol)を、化合物14(1.78 g, 2.57 mmol)およびトリブチルスタンナン(Bu3SnH, 1.380 mL, 5.13 mmol)の溶液に加えた。反応混合液を、30分間(142℃での油浴温度)還流した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、0〜33%EtOAc/ヘキサン中のグラジエントを用いてシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物15(0.84 g)を淡黄色油状物として得た。MS:(+) m/z 468.3 (M+1-Boc).
LiOH(0.071 g, 2.96 mmol)/水(3.7 mL)を、化合物15(0.84 g, 1.480 mmol)/テトラヒドロフラン(THF, 11.4 mL)の溶液に加えて、その後0℃で30%のH2O2水溶液(0.271 mL, 8.88 mmol)を加えた。反応混合液を0℃で4時間攪拌した後に、1.33 MNa2SO3水溶液(20 mL)を加えて、反応をクエンチした。塩酸(1 M)を加えて、pH2〜3に調整した。得られる水溶液を、DCMで抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、0〜75% EtOAc/ヘキサンのグラジエントを用いてシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物16(0.53 g)を無色油状物として得た。MS:(+) m/z 357.3 (M+1-Boc).
濃塩酸(4滴)を、メタノール(17.7 mL)中の2,2-ジメトキシプロパン(3.53 mL, 28.7 mmol)および化合物16(0.53 g, 1.161 mmol)の溶液に加えた。この反応混液を、RTで終夜攪拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。LCMSは、ある程度脱保護された副生成物16aの形成も示した。溶媒を蒸発させた。
メタノール(6 mL)中の化合物17(0.223 g, 0.474 mmol)および10重量%Pd/C (20 mg, 0.474 mmol)の混合液を、H2下で終夜攪拌した。Pd/C触媒を、濾去して、濾液を濃縮した。粗生成物を、0〜50%EtOAc/ヘキサンのグラジエントを用いてシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物18(0.112 g)を白色固体として得た。MS:(+) m/z 237.2 (M+1-Boc).
DMF(12.4 mL)中の化合物18(0.204 g, 0.606 mmol)、N−エチル−N'−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC, 0.174 g, 0.910 mmol)およびFmoc保護されたシトルリン18a(0.361 g, 0.910 mmol)の混合液を、RTで終夜攪拌した。飽和NH4Cl溶液(20 mL)を、加えて、反応をクエンチした。水溶液をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、0〜30%MeOH/DCMのグラジエントを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物19(0.25 g)を白色固体として得た。MS:(+) m/z 716.4 (M+1).
ピペリシン(0.5 mL, 5.06 mmol)を、DMF(5 mL)中の化合物19(0.25 g, 0.349 mmol)の溶液に加えた。反応混合液を、RTで20分間攪拌した後に、溶媒を蒸発させて、Fmoc脱保護された中間体を残留物として得た。
ピペリシン(0.3 mL)を、DMF(3 mL)中の化合物20の溶液に加えた。反応混合液を、RTで1時間攪拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。溶媒を蒸発させた。
DIEAを、DMF(3 mL)中のε-マレイミドカプリン酸のN-ヒドロキシスクシンイミドエステル21a(Tokyo Chemical Industry, 64.7 mg, 0.210 mmol)および化合物21(81 mg, 0.14 mmol)の混合液に加えて、pH8〜9に調整した。反応混合液をRTで2時間攪拌した後に、1:1(v/v)のアセトニトリルおよび水の混合液(10 mL)(0.1% TFAを含有する)を加えた。生成物22を、分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により精製した。MS:(+) m/z 772.5 (M+1).
2,2,2−トリフルオロ酢酸(0.7 mL, 0.013 mmol)を、DCM(1 mL)中の化合物22(30 mg, 0.039 mmol)の混合液にRTで加えた。反応混合液をRTで10分間攪拌した後に、LCMSにより、反応が完了したことが示された。溶媒を蒸発させて、化合物23を得た。MS:(+) m/z 672.4 (M+1).
DIEAを、DMF(1 mL)中の化合物9(23.66 mg, 0.043 mmol)およびHATU(14.77 mg, 0.039 mmol)の溶液に加えた。反応混合液のpHを8〜9に調整した。反応混合液をRTで10分間攪拌した後に、DMF(1 mL)中の化合物23(26.1 mg, 0.039 mmol)およびDIEAを加えた。反応溶液のpHを8〜9に調整した。反応混合液を、RTで10分間攪拌した後に、LCMSにより、反応が完了したことが示された。この反応液に、1:1(v/v)の水およびアセトニトリルの混合液(10 mL)(0.1% TFAを含有する)を加えて、反応をクエンチした。生成化合物(III-1)を、分取HPLCにより精製した。MS:(+) m/z 1207.7 (M+1).
この実施例は、化合物(III−2)の合成を記述しており、対応するスキームは図4に示される。
N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.556 mL, 3.19 mmol)を、RTで、DMF(5 mL)中のグリシン tert−ブチルエステル塩酸塩23a(0.209 g, 1.596 mmol)、Fmoc-アミノオキシ酢酸23b(0.5g, 1.596 mmol)およびHATU(0.607 g, 1.596 mmol)の溶液に加えた。反応混合液をRTで1時間攪拌した後に、0.1% TFA水溶液(20 mL)を加えた。水溶液をEtOAcで抽出して、有機層を合わせて、乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、0〜70%EtOAc/ヘキサンのグラジエントを用いてシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物24(0.45 g)を無色油状物として得た。MS:(+) m/z 449.2 (M+23).
TFA(3 mL, 1.437 mmol)を、RTで、DCM(0.5 mL)中の化合物24(0.45 g, 1.055 mmol)の溶液に加えた。反応混合液を、RTで終夜攪拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、0〜30%MeOH/DCMのグラジエントを用いてシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物25(0.39 g)を白色固体として得た。MS:(+) m/z 371.1 (M+1).
N,N'−メタンジイリデンジシクロヘキサンアミン(DCC, 0.261 g, 1.267 mmol)を、RTで、DCM(6 mL)中の化合物25および1−ヒドロキシピロリシン−2,5−ジオン(0.146 g, 1.267 mmol)の溶液に加えた。反応混合液をRTで終夜攪拌した後に、固体を濾去した。濾液を次いで濃縮した。粗生成物を、0〜100%EtOAc/ヘキサンのグラジエントを用いてシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物26(0.43 g)を無色油状物として得た。
DIEAを、RTで、DMF中の化合物21(50 mg, 0.086 mmol)および化合物26(60.6 mg, 0.130 mmol)の溶液に加えて、pHを8〜9に調整した。反応混合液を、RTで4時間攪拌した後に、反応を、1:1の0.1%TFA水溶液およびアセトニトリル混合液(10 mL)の添加によりクエンチした。分取HPLC精製により、化合物27(55 mg)を白色固体として得た。MS:(+) m/z 931.4 (M+1).
TFA(1 mL, 0.059 mmol)を、RTで、DCM(2 mL)中の化合物27(55 mg, 0.059 mmol)の溶液に加えた。反応混合液を、RTで10分間攪拌した。溶媒を蒸発させた。
ピペリシンを、DMF(4 mL)中の化合物28(70 mg, 0.051 mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、RTで20分間攪拌した後に、1:1のアセトニトリルおよび0.1%TFA水溶液(40 mL)の混合液を加えた。分取HPLC精製により、化合物(III−2)(46 mg)を白色固体として得た。MS:(+) m/z 1144.6 (M+1).
化合物(I−2)および(I−3)の合成は、概略的に図5に示される。
DIEAを、DMF(0.3 mL)中の化合物9(10 mg, 0.018 mmol)およびHATU(6.87 mg, 0.018 mmol)の溶液に加えて、pHを8〜9に調整した。反応混合液を、RTで10分間攪拌した後に、DMF(0.5 mL)およびDIEA中の化合物29(Cheng et al. 2011, 実施例17に従って製造した;4.56 mg, 0.018 mmol)を加えて、pHを8〜9に調整した。反応混合液を、RTで20分間攪拌した後に、この反応を、1:1のアセトニトリルおよび0.1% TFA水溶液の混合液(4 mL)の添加によりクエンチした。分取HPLC精製により、化合物(I−3)(I−2)(12 mg)を白色固体として得た。MS:(+) m/z 788.4 (M+1).
メタノール(0.5 mL)中の化合物(I−3)(12 mg, 0.015 mmol)および10重量%Pd/C(4 mg, 0.015 mmol)の混合液を、H2雰囲気下で終夜攪拌した。触媒を、濾去して、濾液を濃縮した。分取HPLC精製により、化合物(I−2)(8.1 mg)を白色固体として得た。MS:(+) m/z 758.4 (M+1).
図6aから6cの組み合わせにより、化合物(III−4)の合成スキームを示す。
化合物30(Aldrich, 3.5g, 13.9 mmol)を、DCM(50 mL)に溶解した。この溶液に、デスマーチン・ペルヨージナン(11.8 g, 27.9 mmol)を5℃で加えた。10分間の後に、混合液をRTまで昇温させた。更に1時間後に、反応を、飽和NaHCO3水溶液および飽和NaS2O3水溶液でクエンチした。エーテルによる抽出後に、このエーテル抽出物を、NaHCO3水溶液、次いで塩水で洗浄して、乾燥させて、粘性油まで蒸発させた。油状物を、DCM(50 mL)に溶解して、これに市販の化合物31(5.05 g, 13.93 mmol)を加えた。10分後に、反応混合液を、EtOAcにとり、NaHCO3水溶液、次いで塩水で洗浄して、乾燥させて、濾過し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン, 0〜20%グラジエント)の後に、化合物32(2.3 g, 6.90 mmol, 49.5% 収率)を白色固体として得た。それは、文献に一致したNMRスペクトルを示した(Wipf et al. 2004a)。
塩酸(7.80 mL, 31.2 mmol,ジオキサン中で4M)を、5℃で、化合物32(5.2 g, 15.60 mmol)のDCM溶液に加えた。脱保護反応が完了した後に、反応混合液を蒸発させて、化合物33(4.21 g, 15.60 mmol, 100 % 収量, 塩酸塩)を白色固体として得て、これを更なる精製なしに次の工程に使用した。
DMF(20 mL)中の化合物34(Sani et al. 2007, 4.00 g, 11.6 mmolに従って製造した)の溶液に、5℃で、HATU(4.61 g, 12.12 mmol)およびDIPEA(6 ml, 34.4 mmol)を加えた。10分間後に、化合物33(2.71 g, 11.60 mmol)を加えた。更に30分後に、混合液を、EtOAcにとり、これを10%クエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄した。乾燥および濾過後に、有機相を蒸発させて、化合物35(6.49 g, 11.60 mmol, 100%収率, [M+Na]+, 計算値582.3, 実測値582.3)を、油状物として得て、これを更なる精製なしに次工程に使用した。
NaBH4(4.66 g, 123 mmol)を、5℃で、化合物35(6.49 g, 11.6 mmol)およびNiSO4(H2O)6(6.48 g, 24.66 mmol)のメタノール溶液(100 mL)に数回に分けて加えた(注意:水素が発生した)。30分後に、飽和NaHCO3水溶液を加えて、その後EtOAcを加えた。CELITE(登録商標)に通して濾過した後に、有機相を水相から分離して、塩水で洗浄して、乾燥させ、濾過して、蒸発させて、化合物36(5.6 g, 9.97 mmol, 81 %収率, [M+1]+, 計算値562.3, 実測値562.4)を得て、これを更なる精製をせずに次工程に使用した。
化合物36(5.6 g, 9.97 mmol)を、5℃でピリジン(30 mL)に溶解した。酢酸無水物(4 g, 39.2 mmol)を、この溶液に加えた。10分後に、混合液をRTまで昇温させた。約1時間後に、反応混合液を濃縮した。得られる残留物を、EtOACにとり、有機相を、順次10%クエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液および塩水により洗浄した。有機相を、乾燥させて、濾過して、濃縮して、化合物37(5.8 g, 9.61 mmol, 100 %収率, [M+1]+, 計算値604.3, 実測値604.4)を得て、これを更なる精製をせずに次工程に使用した。
化合物37(0.8 g, 1.3 mmol)を、−78℃でメタノール(5 mL)に溶解した。この溶液に、NaOMe(331 uL, 1.33 mmol, MeOH中で4M)を加えた。混合液を、1時間かけてRTまで昇温させた。混合液を、EtOAcに取り、10%クエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄した。有機相を分離して、乾燥させて、濾過して、蒸発させて、エチルおよびメチルエステル(化合物38aおよび38b各々)の混合物を得た。このエステル混合物を、双方がカルボン酸へと後の工程で加水分解されるまで、その後の数工程中には分離しなかった。
上記反応からの化合物38aおよび38bの混合液を、DCM(20 mL)に溶解した。この溶液に、4-ニトロフェニルカルボノクロリデート39(524 mg, 2.6 mmol)およびピリジン(210 μl, 2.6 mmol)を5℃で加えた。温度を、1時間後に室温まで昇温させて、メチルアミン(1.950 mL, 3.9 mmol, THF中で2M)を加えた。10分後に、溶媒を蒸発させて、残留物をクロマトグラフィーカラムに通して濾過して、化合物40aおよび40b(各々エチルおよびメチルエステル;420 mg, HPLCから40a/40bの比率 3:1, 2工程に対して約53%収率, [M+1]+:40aに対して、計算値603.3, 実測値603.4; 40bに対して、計算値589.3, 実測値589.4)の混合液を得た。
化合物40aおよび49b(420 mg, 約0.68 mmol)の混合液を、DCM(3 mL)に溶解して、これにHCl(4.8 mmol, 1.2 mL, ジオキサン中で4N)を加えた。5℃で1時間後に、溶媒を蒸発させて、化合物41a(エチルエステル)および41b(メチルエステル)の混合液(約3:1の比率)を、更なる精製をせずに次工程に使用した。
化合物41aおよび41b(400 mg, 0.72 mmol)、化合物42(Anichemから購入し得る, 170 mg, 0.721 mmol)および酢酸(0.041 mL, 0.721 mmol)の混合液を、5℃で、DCM中で混合した。ナトリウムトリアセトキシホウ化水素(306 mg, 1.44 mmol)を加えた。混合液を、30分後にEtOAcにとった。7%K2CO3水溶液および塩水で洗浄した後に、有機相を乾燥させて、濾過して、蒸発減量させて、残留物を得た。カラムクロマトグラフィー精製(MeOH:DCM, 0〜7%グラジエント)の後に、化合物43a(エチルエステル)および43b(メチルエステル)を得た(310 mg, おおよそ0.42 mmol, おおよそ58.3 %収率, 43a:43bの割合は約3:1, [M+1]+, 43aに対して計算値738.4, 実測値738;43bに対して計算値724.4, 実測値724).
化合物43aおよび43b(310 mg, おおよそ0.42 mmol)の混合液を、RTで、DCM(5 mL)に溶解した。この溶液に、2,6−ジ−tert−ブチルピリジン(161 mg, 0.840 mmol)および化合物44(Peltier et al. 2006に従い製造, 73.8 mg, 0.420 mmol)のDCM溶液(2 mL)に加えた。30分後に、Et3N(58.6 μl, 0.420 mmol)を加えた。混合液をEtOAcにとり、これを10%クエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄した。有機相を、乾燥させて、濾過して、蒸発減量させて、残留物とした。カラムクロマトグラフィー精製により、化合物45aおよび45b(294 mg, おおよそ0.334 mmol, 80 %収率, 45a:45bの割合は3:1, [M+1]+, 45aに対して計算値877.5, 実測値877;45bに対して計算値863.5, 実測値863)を粘性油として得た。
化合物45aおよび45b(100 mg, 約0.114 mmol)の混合液を、MeOH(20 mL)中のPd/C(65 mg, 10%)の懸濁液に加えた。HCl(28.5 μL, 0.114 mmol, ジオキサン中の4M)を加えた。フラスコをエバキュエートして、H2で再度充填して、この過程を3回反復した。2時間後に、懸濁液を、濾過して、溶媒を蒸発させて、残留物を得た。DMF(500 uL)中の化合物5a(19.59 mg, 0.137 mmol)、HATU(43.4 mg, 0.114 mmol)およびDIPEA(49.8 μl, 0.285 mmol)の懸濁液を、5℃で加えた。懸濁液が均一になった後に、上記残留物を、DMF(1 mL)溶液として加えた。さらなるDIPEAを加えて、pHを約12に調整した。10分間後に、混合液をEtOAcにとり、これを10%クエン酸水溶液、飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄した。有機相を分離して、乾燥させて、濾過して、蒸発させた。得られる残留物を、クロマトグラフィーカラムに通して、化合物46aおよび46b(各々エチルおよびメチルエステル, 80 mg, 約0.082 mmol, 71.9 %収率, 46a:46bの割合は3:1, [M+1]+, 46aに対して計算値976.5, 実測値976.5;46bに対して計算値962.5, 実測値962.5)の混合物を得た。
HCl(256 μl, 1.024 mmol, ジオキサン中で4M)を、5℃で、化合物46aおよび46b(200 mg, 0.205 mmol)のMeOH溶液(2 mL)に加えた。1時間後に、溶液を蒸発させて、高真空下で終夜乾燥させて、粘性油状物を得た。この油状物、即ちFmoc保護されたシトルリン18a(81 mg, 0.205 mmol)およびDIPEA(179 μl, 1.024 mmol)を、RTで、DMF(2 mL)に溶解した。プロピルホスホン酸無水物(T3P, 178 μL, 0.410 mmol, EtOAc中で2.3 M)を加えた。1時間後に、この反応混合液を、EtOAc中にとり、これを飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄した。分離、乾燥および蒸発の後に、得られる残留物を、クロマトグラフィーカラム(MeOH:DCM, 0〜10% グラジエント)に通して、化合物47aおよび47b(各々エチルおよびメチルエステル, 150 mg, おおよそ0.119 mmol, 約58.3 %収率, 47a:47bの割合は3:1, [M+1]+, 47aに対して計算値1255.6, 実測値1255.6;47bに対して計算値1241.6, 実測値1241.6)の混合液を得た。
化合物47aおよび47b(200 mg, 約 0.165 mmol)の混合液を、室温でDMF(5% ピペリシンを含む)(5 mL)に溶解した。溶液を、蒸発させて、30分間後に乾燥させた。得られる残留物を、Boc保護されたバリン N-ヒドロキシスクシンイミドエステル48(61.9 mg, 0.198 mmol)、DMF(5 mL)およびDIPEA(87 μL, 0.496 mmol)と共に混合した。終夜反応させた後に、反応混合液を蒸発乾固させた。得られる混合液を、MeOH、THFおよび水(1:1:1)の混合液(5 mL)に溶解した。NaOHを加えて、最終溶液のpHは14であった。終夜RTでこの反応を進めた後に、混合液を、HClを用いて、pH3に酸性化して、高真空下で蒸発させた。得られる固体を、TFAで処理して、この混合液を10分間蒸発させて、化合物49(80 mg, 0.072 mmol, 43.8 %収率, [M+1]+, 計算値1104.6, 実測値1104.6)を、分取HPLC精製後に得た。
化合物49(80 mg, 0.072 mmol)、市販の化合物21a(Aldrich, 26.6 mg, 0.087 mmol)およびDIPEA(38.0 μl, 0.217 mmol)を、DMF(2 mL)に溶解した。反応を終夜まで進行させた後に、混合液を蒸発させて、残留物を、分取HPLCにより精製して、メジャーなアイソマー(15 mg, 16%収率, 1/2[M+2]2+, 計算値649.3, 実測値649.5)およびマイナーなアイソマー(3.7 mg, 4%収率, 1/2[M+2]2+, 計算値649.3, 実測値649.5)を得た。メジャーなアイソマーを、Tupサブユニットのα−メチル位置にて天然ツブリシンの立体化学を有する(III-4)として暫定的に割り当てて、マイナーなアイソマーを、それとは逆の立体化学を有する化合物(III-5)と割り当てた。
HClによる化合物46aおよび46bの処置に由来する少量の上記油状物を、化合物18aとカップリングしなかったが、しかしその代わりに、THF、MeOHおよび水(1:1:1)の混合液に溶解した。反応混合液のpHを14に調整した。反応を終夜続行させた後に、反応混合液の半量を蒸発させて、分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物(I−5)(1 mg; M+1, 876.6)、(I−6)(1 mg; M+1, 862.5)および(I−7)(1 mg; M+1, 848.5)を得た。
化合物(I−1)の合成スキームを図7に示した。
化合物51
HCl(6 N, 0.2 mL)を、MeOH(1 mL)中の化合物50(Cheng et al. 2011; 50 mg, 0.198 mmol)および2,2-ジメトキシプロパン(0.244 mL, 1.982 mmol)の溶液に加えた。反応混合液を、RTで終夜攪拌した後に、溶媒を蒸発させて、化合物51(52.8 mg)を得た。MS:(+) m/z 267.2 (M+1).
MeOH(1 mL)中の化合物51(52.8 mg, 0.198 mmol)およびパラジウム炭素(10重量%, 8 mg)の混合液を、H2雰囲気下にて終夜攪拌した。次いで、触媒を濾去して、溶媒を蒸発させて、化合物52(46.9 mg)を得た。MS:(+) m/z 237.3 (M+1).
DCM(0.5 mL)中のペンタフルオロフェノール(2.493 mg, 0.014 mmol)、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(2.049 mg, 9.93 μmol)および化合物9(5 mg, 9.03 μmol)の混合液を、RTで終夜攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させた。
図8は、化合物(I−4)の合成についてのスキームを示す。
式(I)の化合物(式中、WはSである(即ち、チオカルバメート))を、以下に図示したとおり、適切な前駆体、例えば化合物6(図1)を水素化ナトリウムで処理し、次いでチオイソシアネートで処理することにより製造した:
化合物56の合成のためのスキームを図9aおよび9bに示した。
1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC, 0.160 g, 0.778 mmol)を、RTで、DCM(5 mL)中のtert−ブチル 1−アミノ−3,6,9,12−テトラオキサペンタデカン−15−オエート54(Quanta Biosciences, 0.25 g, 0.778 mmol)および2−(((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)−カルボニル)アミノ)−オキシ)酢酸55(Chem-Impex, 0.244 g, 0.778 mmol)の溶液に加えた。反応混合液を、RTで終夜攪拌した後に、沈殿物を濾去した。次いで、濾液を濃縮した。粗生成物を、DCM中の0〜10%メタノールのグラジエントを用いてシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物56(0.30 g)を無色油状物として得た。MS:(+) m/z 617.4 (M+1).
TFA(2 mL, 0.662 mmol)中の化合物56(0.303 g, 0.491 mmol)の溶液を、RTで2時間攪拌した。溶液を濃縮した後に、残留物を、ヘキサンで洗浄して、化合物57(0.28 g)を得た。MS:(+) m/z 561.3 (M+1).
DCC(0.199 g, 0.963 mmol)を、RTで、DCM(5 mL)中の化合物57(0.27 g, 0.482 mmol)および1-ヒドロキシピロリシン−2,5−ジオン[N-ヒドロキシスクシンイミドまたはNHSとしても知られる, 0.111 g, 0.963 mmol]の溶液に加えた。反応混合液を、RTで終夜攪拌した後に、固体を濾去した。次いで、濾液を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の0〜100%酢酸エチルのグラジエントを用いてシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物58(0.12 g)を無色油状物として得た。MS:(+) m/z 658.3 (M+1).
DIEA(2滴)を、RTで、DMF(2 mL)中の化合物58(0.12 g, 0.182 mmol)および化合物21(0.106 g, 0.182 mmol)の溶液に加えた。反応混合液を、RTで1時間攪拌した後に、この反応を、アセトニトリルおよび水(0.1%TFAを含有)の混合液の添加によりクエンチした。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物59(0.12 g)を白色固体として得た。MS:(+) m/z 1121.6(M+1).
TFA(0.5 mL)を、DCM(1 mL)中の化合物59(20 mg, 0.018 mmol)の溶液に、RTで加えた。反応混合液を、RTで20分間攪拌した後に、溶液を濃縮して、化合物60(18.2 mg)を得た。MS:(+) m/z 1021.6 (M+1).
DIEAを、DMF(0.4 mL)中の化合物9(9.87 mg, 0.018 mmol)およびHATU(6.78 mg, 0.018 mmol)の溶液に加えた。反応混合液のpHを8〜9に調整した。反応混合液を、RTで10分間攪拌した後に、DMF(1 mL)中の化合物60(18.2 mg, 0.018 mmol)およびDIEAを加えた。反応混合液のpHを、8〜9に調整した。反応混合液を、RTで10分間攪拌した後に、この反応を、1:1(v/v)の水(0.1%TFAを含有する)およびアセトニトリルの混合液(10 mL)の添加によりクエンチした。粗生成物を分取HPLCにより精製して、化合物61(25 mg)を白色固体として得た。MS:(+) m/z 779.0 (M/2+1).
ピペリシンの一滴を、RTで、DMF(1 mL)中の化合物61(25 mg, 0.016 mmol)の溶液に加えた。反応混合液を、RTで1時間攪拌した後に、この反応をアセトニトリルおよび水(0.1%TFAを含有する)の混合液の添加によりクエンチした。粗生成物を分取HPLCにより精製して、化合物(III−6)(20 mg)を白色固体として得た。MS:(+)m/z 668.0 (M/2+1)。化合物(III−6)はヒドロキシルアミン基を有しており、これをオキシム形成(例えば、上記に議論されたような、タンパク質に組み込まれているp-アセチルフェニルアラニン残基のケトン基との)によるコンジュゲーションに使用できる。
図10は、化合物69の合成のためのスキームを示し、これを本発明の化合物の合成のための中間体として使用できる。
化合物62(Chem-Impex, 5 g, 23.8 mmol)を、5℃でMeOH(20 mL)中のSOCl2(3.47 mL, 47.6 mmol)の溶液に加えた。反応を終夜進めた後に、反応混合液を、30分間45℃で加熱した。揮発性物質を蒸発させて、残留物をDCM(20 mL)に溶解した。Boc2O(7.8 g, 35.7 mmol)を加えた。Et3Nを使用して、溶液のpHを9に調整した(含水pH紙を用いて試験した)。数時間後に、反応混合液をEtOAc中に移した。EtOAc溶液を、10%クエン酸溶液、飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄した。有機相を乾燥させて、分離して、蒸発させた。乾燥有機相の蒸発による最終残留物を、カラムに通過させて、化合物63(5 g, 65%収率, [M+1-Boc]+, 計算値225.1, 実測値225.2)を得た。
化合物63(2 g, 6.2 mmol)のDCM溶液(20 mL)に、−78℃で、DIBAL-H(12.4 mL, 12.4 mmol, DCM中で1M)を加えた。30分後に、MeOHを使用して、反応をクエンチした。HClを使用して、溶液のpHを約2に調整した。混合液をEtOAc中に移して、これを10%クエン酸、塩水で洗浄して、乾燥させて、分離して、蒸発させた。この残留物を、DCM(30mL)に溶解した。化合物64(2.4g, 6.2 mmol, US 4,894,386)を、0℃で加えた。混合液を1時間RTで蒸発させて、残留物を、カラムに通過させて、化合物65(2 g, 79%収率, [M+1-Boc]+, 計算値307.2, 実測値307.1)を得た。
化合物65(600 mg, 1.48 mmol)を、RTでEtOAc(75 mL)に溶解した。この溶液を、N2およびPd/C(600 mg, 10%)で充たしたフラスコに移し入れた。フラスコを、エバキュエートして、H2で再度充填した;このサイクルを3回反復した。1時間後に、溶液を、濾過して、蒸発させて、化合物66(560 mg, 100%収率, [M+1]+, 計算値379.3, 実測値379.3)をエピマー混合液として得た。この混合液は、後になるまで分離されなかった。
化合物66(1.30 g, 3.43 mmol)、Fmoc保護されたシトルリン18a(1.6 g, 4.12 mmol)および2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン(EEDQ, 1.06 g, 4.3 mmol)を、DCMおよびMeOH(22 mL, 10:1)の混合液に溶解した。この反応を終夜進めた後に、混合液を蒸発させて、残留物をカラムに通過させて(MeOH:DCM,0〜5%グラジエント)、化合物67([M+1]+, 7計算値758.4, 実測値758.4)をエピマー混合液(HPLC分析より約4:1)として得た。それを、更なる精製をせずに次工程に使用した。
上記反応由来の化合物67の混合液を、RTで、DMF(5%ピペリシンを含む)(10 mL)に溶解した。30分後に、混合液を蒸発させて、高真空吸引により終夜乾燥させた。残留物を、DMF(5 mL)中の化合物48(1.5 g, 3.45 mmol)と共に混合した。Et3Nを使用して、溶液のpHを12に調整した。1時間後に、反応混合液を、EtOAc中に移して、これを10%クエン酸、飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄した。有機相を、乾燥させて、濾過して、蒸発乾固させた。残留物を、化合物67の脱保護と同じ方法にて、DMF中の5%ピペリシンを用いて脱保護した。この工程で得たアミンおよび化合物21a(1 g, 3.27 mmol)を、DMF(10 mL)中で混合した。Et3Nを使用して、RTで溶液のpHを12に調整した。反応を終夜進めた後に、混合液を、EtOAcに移して、これを10%クエン酸、飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗浄した。有機相を、乾燥させて、濾過して、蒸発させて、残留物を得た。残留物を、一般のシリカカラムに通して、化合物68aおよび68b(1g, 化合物66から35%収率, [M+1]+, 計算値828.5, 実測値828.5)の混合液を得た。分取HPLCカラムでの分離の後に、メジャーなエピマー(600 mg)を得た(構造は化合物68aとして暫定的に割り当てられ、化合物68bはマイナーなものとして割り当てられた)。
化合物68a(600 mg, 0.72 mmol)を、DCMおよびTFA(1:1)の混合液(5 mL)に溶解した。2時間後に、反応混合液を蒸発させて、化合物69(定量的収量, [M+1], 計算値672.4, 実測値672.4)を得た。
図11は、本発明の化合物合成のために使用できる中間化合物75の合成についてのスキームを示す。
化合物70(Cheng et al. 2011, 25 mg, 0.044 mmol)、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC, 0.014 mL, 0.088 mmol)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP, 10.78 mg, 0.088 mmol)およびMeOH(0.036 mL, 0.882 mmol)を、RTで混合した。1時間後に、反応混合液を蒸発させて、カラムに通して、化合物71(10 mg, 39%収率, M+1, 581.4)を得た。
化合物71(122 mg, 0.210 mmol, 別の合成バッチ由来)を、5℃でMeOH(2 mL)に溶解した。NaOMe(0.441 mL, 0.221 mmol)を加えた。0.5時間の後に、混合液を、HCl(ジオキサン中で4M)で中和して、蒸発させて、化合物72(m+1, 539.4)を得て、これを更なる精製せずに次工程に使用した。
化合物72(60 mg, 0.111 mmol)を、5℃でDCM(1.5 mL)に溶解した。DCM(0.5 mL)中のピリジン(0.045 mL, 0.557 mmol)、4-ニトロフェニルカルボノクロリデートである72a(67.3 mg, 0.334 mmol, Aldrich)をゆっくりと加えた。反応を終夜進めた後に、混合液を蒸発させて、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物73(42 mg, 0.060 mmol, 53.6 %収率)(m+1, 704.4)を得た。
化合物73(42 mg, 0.060 mmol)を、5℃でdDCM(1 mL)中に溶解した。メチルアミン(1.853 mg, 0.060 mmol)を加えた。0.5時間後に、混合液を蒸発させて、残留物を、クロマトグラフィーカラムに通して(MeOH:DCM, 0〜15% グラジエント, 生成物は7〜10%で溶出)、化合物74(35 mg, 0.059 mmol, 98 %収率)(m+1, 596.4)を得た。
化合物74(93 mg, 0.156 mmol)を、5℃でTHF(1 mL)に溶解した。LiOH(7.47 mg, 0.94 mmol)/水(0.34 mL)を加えた。反応終了の後に、反応混合液を、HCl(ジオキサン中で4M)により中和して、高真空で乾燥させて、化合物75(m+1, 582.3)を得て、これを更なる精製をせずに次工程に使用した。
図12は、化合物(III−7)および(III−8)の合成のためのスキームを示す。
化合物75(11 mg, 0.019 mmol)を、HATU(6.83 mg, 0.018 mmol)およびDIEA(14.86 μl, 0.085 mmol)を用いてDMF(0.5 mL)中で活性化させた。次いで、化合物69(15.24 mg, 0.023 mmol)を加えた。10分後に、反応混合液を、DMSOに移して、分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物(III−7)(12 mg, 9.71 μmol, 51.4 %収率)(m+1, 1235.7)を得た。
化合物75(10 mg, 0.017 mmol)を、HATU(6.21 mg, 0.016 mmol)およびDIEA(0.014 mL, 0.077 mmol)を用いてDMF(0.5 mL)中で活性化した。次いで、化合物23(13.86 mg, 0.021 mmol)を加えた。10分後に、反応混合液を、DMSO中に移しとり、分取クロマトグラフィーにより精製して、化合物(III−8)(13 mg, 10.52 μmol, 61.2 %収率)(m+1, 1235.7)を得た。
基本的には、プロテアーゼカテプシンBを用いて、化合物(III−7)および(III−8)各々を処理して、化合物(I−8)および(I−9)を得ることができ、これについてはジペプチドVal−Citが基質モチーフである。化合物(III−7)は、そのオルトアミノ基により、切断に対してさらなる立体障害に付される可能性がある。
図13aおよび13bは、ATP発光アッセイを用いるH226肺癌および786−O腎臓癌細胞各々に対する本発明の化合物(I−4)および(I−2)の生物学的活性を示す。コントロールとして、ドキソルビシンおよびTuvサブユニットにてカルバメート基の代わりにアセテート基を含有するツブリシンアナログ化合物Aを使用した。化合物Aを、Cheng et al. 2011の教示内容にしたがって製造できる。
図14は、N87胃癌細胞(American Type Culture Collection (ATCC), P.O. Box 1549, Manassas, VA 20108, USA)に対するコンジュゲート(II−1)のインビトロ活性を示す。
この実施例において、コンジュゲート(II−1)のインビボ活性を、Tuvサブユニットに存在するカルバメートの代わりにアセテートを有するということ以外、構造的には同一のコンジュゲート(II−1)であるコンジュゲートBの活性と比較した(Cheng et al. 2011):
この実施例において、コンジュゲート(II−1)およびコンジュゲートB(それら各々カルバメート基およびアセテート基を有する)のマウス血清安定性を比較した。
この実施例は、カルバメート基の構造変化を有する本発明の化合物の製造および特性を記述している。合成スキームについては図21を参照されたい。
MeOH(2M, 0.089 mL, 0.178 mmol)中のアンモニアを、MeOH(2 mL)中の化合物7(0.1 g, 0.148 mmol)に加えた。反応混合液を、RTで20分間攪拌した後に、LCMSにより、反応が完了したことを示された。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、0〜15%MeOH/DCMのグラジエントを用いてシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物70a(55 mg)を白色固体として得た。MS:(+) m/z 554.3 (M+1).
水(0.5 mL)中のLiOH(4.41 mg, 0.184 mmol)を、RTで、THF(1 mL)中の化合物70a(51 mg, 0.092 mmol)の溶液に加えた。反応混合液を、RTで2時間攪拌した後に、LCMSにより、反応が完了したことを示された。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、0〜30%MeOH/DCMのグラジエントを用いるシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物71a(47 mg)を白色固体として得た。MS:(+) m/z 540.3 (M+1).
DIEA(6.45 μL, 0.037 mmol)を、DMF(0.5 mL)中の化合物71a(20 mg, 0.037 mmol)およびHATU(14.09 mg, 0.037 mmol)の溶液に加えた。反応混合液のpHを、8〜9に調整した。反応混合液を、RTで20分間攪拌した後に、DMF(1 mL)およびDIEA(6.45 μL, 0.037 mmol)中の化合物23(24.9 mg, 0.037 mmol)を加えた。反応溶液のpHを、8〜9に調整した。反応混合液を、RTでさらに20分間攪拌した後に、LCMSにより、反応が完了したことを示された。反応を、1:1(v/v)の水(0.1%TFAを含有する)およびアセトニトリル(0.1% TFAを含有する)の混合液(10 mL)の添加によりクエンチした。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物72a(35.2 mg)を白色固体として得た。MS:(+) m/z 1193.6 (M+1). 化合物72aは、化合物(III−9)としても本明細書の上記に示される。
化合物7(0.1 g, 0.148 mmol)およびアニリン(0.041 mL, 0.444 mmol)/DMF(1.8 mL)の溶液を、50℃で終夜加熱した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、0〜15% MeOH/DCMのグラジエントを用いてシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物5(58 mg)を白色固体として得た。MS:(+) m/z 630.4 (M+1).
水(0.5 mL)中のLiOH(4.03 mg, 0.168 mmol)を、THF(1 mL)中の化合物70b(53 mg, 0.084 mmol)の溶液に、RTで加えた。反応混合液を、RTで2時間攪拌した後に、LCMSにより、反応が完了したことが示された。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、0〜30%MeOH/DCMのグラジエントを用いてシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物71b(43 mg)を白色固体として得た。MS:(+) m/z 616.3 (M+1).
DIEA(5.66 μL, 0.032 mmol)を、DMF(0.5 mL)中の化合物71b(20 mg, 0.032 mmol)およびHATU(12.35 mg, 0.032 mmol)の溶液に加えた。反応混合液のpHを、8〜9に調整した。反応混合液を、RTで20分間攪拌した後に、DMF(1 mL)およびDIEA(5.66 μL, 0.032 mmol)中の化合物23(21.82 mg, 0.032 mmol)を加えた。反応溶液のpHを8〜9に調整した。反応混合液を、RTで別の20分間攪拌した後に、LCMSにより、反応が完了したことが示された。反応を、1:1(v/v)水(0.1%TFAを含有する)およびアセトニトリル(0.1%TFAを含有する)の混合液(10 mL)の添加によりクエンチした。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物72b(35 mg)を白色固体として得た。MS:(+) m/z 1269.7 (M+1). 化合物72bは化合物(III−10)としても上記本明細書に示した。
DMF(1 mL, 0.148 mmol)中のジメチルアミンを、反応が完了するまで、DMF(1 mL)中の化合物7(0.1 g, 0.148 mmol)の溶液に滴加した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、0〜15%MeOH/DCMのグラジエントを用いてシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物70c(56 mg)を白色固体として得た。MS:(+) m/z 582.3 (M+1).
水(0.5 mL)中のLiOH(8.23 mg, 0.344 mmol)を、化合物70c(0.1 g, 0.172 mmol)/THF(1 mL)の溶液にRTで加えた。反応混合液を、RTで2時間攪拌した後に、LCMSにより、反応が完了したことが示された。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、0〜30% MeOH/DCMのグラジエントを用いてシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物71c(50.8 mg)を白色固体として得た。MS:(+) m/z 568.3 (M+1).
DIEA(6.14 μL, 0.035 mmol)を、DMF(0.5 mL)中の化合物71c(20 mg, 0.035 mmol)およびHATU(13.39 mg, 0.035 mmol)の溶液に加えた。反応混合液のpHを、8〜9に調整した。反応混合液を、RTで20分間攪拌した後に、DMF(1 mL)中の化合物23(23.67 mg, 0.035 mmol)およびDIEA(6.14 μL, 0.035 mmol)を加えた。反応溶液のpHを8〜9に調整した。反応混合液を、RTで更に20分間攪拌した後に、LCMSにより、反応が完了したことが示された。反応を、1:1(v/v)の水(0.1%TFAを含有する)およびアセトニトリル(0.1%TFAを含有する)の混合液(10 mL)の添加によりクエンチした。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物72c(23.8 mg)を白色固体として得た。MS:(+) m/z 1221.6 (M+1). 化合物72cは化合物(III−11)としても上記本明細書において示される。
この実施例は、前記実施例のツブリシンアナログ(但し、結合したリンカー部分を含まない)の製造を記述している。合成スキームについては、図22を参照されたい。
水(5mL)中のLiOH(0.071 g, 2.97 mmol)を、RTで、THF(5 mL)中の化合物18(0.25 g, 0.743 mmol)の溶液に加えた。反応混合液を、RTで2時間攪拌した後に、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、0〜20%MeOH/DCMのグラジエントを用いてシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物73(0.22 g)を白色固体として得た。MS:(+) m/z 223.3 (M+1-Boc).
1,4-ジオキサン(4 mL, 0.620 mmol)中の化合物73(0.2 g, 0.620 mmol)および4N HClの混合液を、RTで1時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。白色固体の化合物74を、ヘキサンで2回洗浄した。MS:(+) m/z 223.3 (M+1).
DIEA(3.23 μL, 0.019 mmol)を、DMF(0.5 mL)中の化合物71a(10 mg, 0.019 mmol)およびHATU(7.05 mg, 0.019 mmol)の溶液に加えて、pHを8〜9に調整した。反応混合液を、RTで20分間攪拌した後に、DMF(0.5 mL)中のDIEA(3.23 μL, 0.019 mmol)および化合物74(5.35 mg, 0.024 mmol)を加えて、pHを8〜9に調整した。反応混合液をRTで1時間攪拌した後に、LCMSにより、反応は完了したことが示された。反応を、1:1(v/v)のアセトニトリルおよび水(0.1%TFAを含有)の混合液(10 mL)の添加によりクエンチした。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物75a(6.0 mg)を白色固体として得た。MS:(+) m/z 744.4 (M+1).化合物75aは、化合物(I-10)としても上記本明細書に示される。
DIEA(2.83 μL, 0.016 mmol)を、DMF(0.5 mL)中の化合物71b(10 mg, 0.016 mmol)およびHATU(6.17 mg, 0.016 mmol)の溶液に加えて、pHを8〜9に調整した。反応混合液を、RTで20分間攪拌した後に、DMF(0.5 mL)中のDIEA(2.83 μL, 0.016 mmol)および化合物74(4.69 mg, 0.021 mmol)を加えて、pHを8〜9に調整した。反応混合液を、RTで1時間攪拌した後に、LCMSにより、反応は完了したことが示された。反応を、1:1(v/v)のアセトニトリルおよび水(0.1%TFAを含有する)の混合液(10 mL)の添加によりクエンチした。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物75b(7.6 mg)を白色固体として得た。MS:(+) m/z 820.4 (M+1). 化合物75bを、化合物(I-11)としても上記本明細書に示した。
DIEA(3.07 μL, 0.018 mmol)を、DMF(0.5 mL)中の化合物71c(10 mg, 0.018 mmol)およびHATU(6.70 mg, 0.018 mmol)の溶液に加えて、pHを8〜9に調整した。反応混合液をRTで20分間攪拌した後に、DMF(0.5 mL)中のDIEA(3.07 μL, 0.018 mmol)および化合物74(5.09 mg, 0.023 mmol)を加えて、pHを8〜9に調整した。反応混合液をRTで1時間攪拌した後に、LCMSにより、反応は完了したことが示された。この反応を、1:1(v/v)アセトニトリルおよび水(0.1%TFAを含有する)の混合液(10 mL)の添加によりクエンチした。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物75c(7.6 mg)を白色固体として得た。MS:(+) m/z 772.5 (M+1). 化合物75cを、化合物(I-12)としても上記本明細書に示した。
この実施例は、パートナー分子中のアジド基と反応できるシクロオクチン基を有する「クリック」ケミストリーを介するコンジュゲーションに適切な化合物80の合成を記述している。対応する合成スキームは、図23に示される。
DCC(22.40 mg, 0.109 mmol)を、RTでDCM(1 mL)中のDBCO-PEG4-酸の76(50 mg, 0.090 mmol, Click Chemistry Tools, Scottsdale, AZから購入)およびN-ヒドロキシスクシンイミド(NHS, 20.83 mg, 0.181 mmol)の溶液に加えた。反応混合液を、RTで終夜攪拌した。固体を、濾去して、濾液を濃縮して、化合物77を得た。MS:(+) m/z 650.3 (M+1).
DIEAを、RTでDMF(1 mL)中の化合物77(58.8 mg, 0.091 mmol)および化合物21(57.6 mg, 0.100 mmol)の溶液に加えて、pHを8〜9に調整した。反応混合液を、RTで1時間攪拌した後に、LCMSにより、反応は完了したことが示された。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物78(20 mg)を白色固体として得た。MS:(+) m/z 1113.6 (M+1).
TFA(0.5 mL, 6.53 mmol)を、RTでDCM(1 mL)中の化合物78(17.2 mg, 0.015 mmol)の混合液に加えた。反応混合液をRTで1時間攪拌した後に、LCMSにより、反応は完了したことが示された。溶媒を蒸発させて化合物79を得た。MS:(+) m/z 1013.5 (M+1).
DIEA(2.96 μL, 0.017 mmol)を、DMF(0.4 mL)中の化合物9(8.55 mg, 0.015 mmol)およびHATU(5.87 mg, 0.015 mmol)の溶液に加えた。反応混合液のpHを8〜9に調整した。反応混合液を、RTで20分間攪拌した後に、DMF(1 mL)およびDIEA(2.96 μL, 0.017 mmol)中の化合物79(15.65 mg, 0.015 mmol)を加えた。反応混合液のpHを8〜9に調整した。反応混合液を、RTで更に20分間攪拌した後に、LCMSにより、反応は完了したことが示された。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、DMSO(1 mL)に再溶解させて、分取HPLCにより、化合物80を白色固体として得た。MS:(+) m/z 775.0 (M/2+1). 化合物80を、化合物(III-12)としても上記本明細書に示した。
この実施例は、コンジュゲートに使用され得るアルキル第一級アミン官能基を有する化合物88の合成を記述している。図24の合成スキームを参照されたい。
DMF(3 mL)中のtert−ブチル 1-アミノ-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オエート54(0.285 g, 0.888 mmol, VWRから購入;実施例8を参照されたい)および2,5-ジオキソ-ピロリシン-1-イル 6-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)ヘキサノエート 81(0.4 g, 0.888 mmol, Chem-Impexから購入)の混合液を、RTで2時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、0〜10%MeOH/DCMのグラジエントを用いて、シリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物82(0.4 g)を白色固体として得た。MS:(+) m/z 657.4 (M+1).
TFA(2 mL, 0.393 mmol)中の化合物82(0.258 g, 0.393 mmol)の混合液を、RTで1時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。化合物83(白色固体)を2回ヘキサンで洗浄して、更なる精製なしに次工程反応に使用した。
DCC(0.162 g, 0.786 mmol)を、RTで、DCM(5 mL)中の化合物83(0.236 g, 0.393 mmol)およびNHS(0.090 g, 0.786 mmol)の混合液に加えた。反応混合液を、RTで終夜攪拌して、固体を濾去して、濾液を濃縮した。粗生成物を、0〜100% EtOAc/ヘキサンのグラジエントを用いてシリカゲルから溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物84(0.195 g)を無色油状物として得た。MS:(+) m/z 698.3 (M+1).
DIEAを、RTで、DMF(1.5 mL)中の化合物21(0.162 g, 0.279 mmol)および化合物84(0.195 g, 0.279 mmol)の溶液に加えた。反応混合液を、RTで1時間攪拌した後に、この反応を、1:1のアセトニトリルおよび水(0.1%TFAを含有する)の混合液(6 mL)の添加によりクエンチした。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物85(0.292 g)を白色固体として得た。MS:(+) m/z 1161.6 (M+1).
TFA(0.5 mL)を、RTで、DCM(1 mL)中の化合物85(22.1 mg, 0.019 mmol)の混合液に加えた。反応混合液を、RTで20分間攪拌して、溶媒を蒸発させて、化合物86を得た。MS:(+) m/z 1061.6 (M+1).
DIEAを、DMF(0.4 mL)中の化合物9(10.53 mg, 0.019 mmol)およびHATU(7.23 mg, 0.019 mmol)の溶液に加えた。反応混合液のpHを8〜9に調整した。反応混合液を、RTで10分間攪拌した後に、DMF(1 mL)中の化合物86(20.19 mg, 0.019 mmol)およびDIEAを加えた。反応溶液のpHを8〜9に調整した。反応混合液を、RTで10分間攪拌した後に、LCMSにより、反応が完了したことが示された。反応を、1:1(v/v)の水(0.1%TFA)およびアセトニトリルの混合液(10 mL)の添加によりクエンチした。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物87(27.3 mg)を白色固体として得た。MS:(+) m/z 799.1 (M/2+1).
ピペリシンを、DMF(2 mL)中の化合物87(27.3mg, 0.017 mmol)の溶液にRTで加えて、pHを9〜10に調整した。反応混合液を、RTで1時間攪拌した後に、この反応を1:1のアセトニトリルおよび水(0.1%TFAを含有する)の混合液(6 mL)の添加によりクエンチした。粗生成物を、分取HPLCにより精製して、化合物88(22.5 mg)を白色固体として得た。MS:(+) m/z 688.1 (M/2+1). 化合物88は、化合物(III-13)としても本明細書上記に示される。
下記の全ての引用文献は、筆頭著者(または発明者)によって省略した形で引用されており、本明細書より早い日付のものが下記に提供される。これらの文献の各々は、全ての目的のために出典明示により本明細書に組み込まれる。本明細書中の以下または別の箇所での文献の引用は、かかる文献が先行技術の材料であるということの承認ではない。
Boyd et al., US 2008/0279868 A1 (2008).
Boyd et al., US 7,691,962 B2 (2010).
Balasubramanian et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 2996-2999.
Balasubramanian et al., J. Med. Chem. 2009, 52 (2), 238-240.
Chai et al., Chem. & Biol. 2010, 17(3), 296-309.
Chai et al., US 2011/0245295 A1 (2011).
Cheng et al., US 2011/0027274 A1 (2011).
Coccia et al., US 2010/0150950 (2010)
Davis et al., US 2008/0176958 A1 (2008).
Domling, DE 10 2004 030 227 A1 (2006).
Domling et al., US 2005/0239713 A1 (2005) [2005a].
Domling et al., US 2005/0249740 A1 (2005) [2005b].
Domling et al., Mol. Diversity 2005, 9, 141-147 [2005c].
Domling et al., Ang. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 7235-7239.
Ellman et al., US 8,476,451 B2 (2013).
Hamel et al., Curr. Med. Chem. - Anti-Cancer Agents 2002, 2, 19-53.
Hoefle et al., DE 100 08 089 A1 (2001).
Hoefle et al., Pure Appl. Chem. 2003, 75 (2-3), 167-178.
Hoefle et al., US 2006/0128754 A1 (2006) [2006a].
Hoefle et al., US 2006/0217360 A1 (2006) [2006b].
Jackson et al., US 2013/0224228 A1 (2013).
Kaur et al., Biochem. J. 2006, 396, 235-242.
Khalil et al., ChemBioChem 2006, 7, 678-683.
Leamon et al., Cancer Res. 2008, 68 (23), 9839-9844.
Leamon et al., US 2010/0323973 A1 (2010).
Leung et al., US 2002/0169125 A1 (2002).
Low et al., US 2010/0324008 A1 (2010).
Lundquist et al., Org. Lett. 2001, 3, 781-783.
Neri et al., ChemMedChem 2006, 1, 175-180.
Pando et al., J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 7692-7696.
Patterson et al., Chem. Eur. J. 2007, 13, 9534-9541.
Patterson et al., J. Org. Chem. 2008, 73, 4362-4369.
Peltier et al., J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 16018-16019.
Reddy et al., Mol. Pharmaceutics 2009, 6 (5), 1518-1525.
Reichenbach et al. WO 98/13375 A1 (1998).
Richter, US 2012/0129779 A1 (2012) [2012a]
Richter, US 2012/0252738 A1 (2012) [2012b].
Richter, US 2012/0252739 A1 (2012) [2012c].
Sani et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 3526-3529.
Sasse et al., J. Antibiotics 2000, 53 (9), 879-885.
Sasse et al., Nature Chem. Biol. 2007, 3 (2), 87-89.
Schluep et al., Clin. Cancer Res. 2009, 15 (1), 181-189.
Schrama et al., Nature Rev. Drug Disc. 2006, 5, 147-159.
Shankar et al., SYNLETT 2009, 8, 1341-1345.
Shankar et al., Org. Biomol. Chem., 2013, 11(14), 2273-2287.
Shibue et al., Tetrahedron Lett. 2009, 50, 3845-3848.
Shibue et al., Chemistry Eur. J., 2010, 16(38), 11678-11688.
Shibue et al., Bioorg. Med. Chem., 2011, 21, 431-434.
Sreejith et al., SYNLETT 2011, No. 12, 1673-1676x.
Steinmetz et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 4888-4892.
Terrett et al., US 8,268,970 B2 (2012).
Terrette et al., US 2010/0209432 A1 (2010).
Ullrich et al., Angew. Chemie Int. Ed. 2009, 48, 4422-4425.
Vlahov et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18 (16), 4558-4561 [2008a].
Vlahov et al., US 2008/0248052 A1 (2008) [2008b].
Vlahov et al., US 2010/0240701 A1 (2010) [2010a].
Vlahov et al., US 2010/0048490 A1 (2010) [2010b].
Wang et al., Chem. Biol. Drug. Des 2007, 70, 75-86.
Wipf et al., Org. Lett. 2004, 6 (22), 4057-4060.
Wipf et al., Org. Lett. 2007, 9 (8), 1605-1607.
Wipf et al., US 2010/0047841 A1 (2010).
Zanda et al., US 8,580,820 B2 (2013).
明細書に開示された核酸および/またはアミノ酸を包含する配列番号:1〜配列番号:26を含む「SEQT_12026WOPCT.txt,」名の配列表は、参照によりその全てを本明細書に組み込まれる。本明細書に添付した配列表は、ASCIIテキストフォーマットにて、EFS−Webにより提出され、紙およびそのコンピューター読取り可能なフォーマット双方により構成される。配列表は、PatentIn 3.5を用いて、2014年1月4日に作成されており、おおよそ15KBサイズである。
下記表3は、本出願に開示した配列の記述を要約する。
Claims (17)
- 式(I)
[式中、
R1は、H、非置換または置換C1−C10アルキル、非置換または置換C2−C10アルケニル、非置換または置換C2−C10アルキニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換(CH2)1−2O(C1−C10アルキル)、非置換または置換(CH2)1−2O(C2−C10アルケニル)、非置換または置換(CH2)1−2O(C2−C10アルキニル)、(CH2)1−2OC(=O)(C1−C10アルキル)、非置換または置換(CH2)1−2OC(=O)(C2−C10アルケニル)、非置換または置換(CH2)1−2OC(=O)(C2−C10アルキニル)、非置換または置換C(=O)(C1−C10アルキル)、非置換または置換C(=O)(C2−C10アルケニル)、非置換または置換C(=O)(C2−C10アルキニル)、非置換または置換脂環式、非置換または置換ヘテロ脂環式、非置換または置換アリールアルキル、あるいは非置換または置換アルキルアリールであり;
R2は、H、非置換または置換C1−C10アルキル、非置換または置換C2−C10アルケニル、非置換または置換C2−C10アルキニル、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロアリール、非置換または置換(CH2)1−2O(C1−C10アルキル)、非置換または置換(CH2)1−2O(C2−C10アルケニル)、非置換または置換(CH2)1−2O(C2−C10アルキニル)、(CH2)1−2OC(=O)(C1−C10アルキル)、非置換または置換(CH2)1−2OC(=O)(C2−C10アルケニル)、非置換または置換(CH2)1−2OC(=O)(C2−C10アルキニル)、非置換または置換C(=O)(C1−C10アルキル)、非置換または置換C(=O)(C2−C10アルケニル)、非置換または置換C(=O)(C2−C10アルキニル)、非置換または置換脂環式、非置換または置換ヘテロ脂環式、非置換または置換アリールアルキル、非置換または置換アルキルアリール、あるいは
(ここで、R2aは、独立して、H、NH2、NHMe、Cl、F、Me、EtまたはCNである)であり;
R3aおよびR3bは、独立して、H、C1−C5アルキル、CH2(C5−C6シクロアルキル)、CH2C6H5、C6H5またはCH2CH2OHであり;
R4は、
(ここで、R4aは、Hであるか、またはC1−C3アルキルであり;Yは、H、OH、Cl、F、CN、Me、Et、NO2またはNH2である)であり;
R5は、H、C1−C5アルキル、C2−C5アルケニル、C2−C5アルキニル、CO(C1−C5アルキル)、CO(C2−C5アルケニル)またはCO(C2−C5アルキニル)であり;
Wは、OまたはSであり;ならびに
nは、0、1または2である]
により示される構造を有する化合物、あるいはその医薬的に許容される塩。 - 式(Ia)
(式中、Yは、Hであるか、またはNO2であり;R4aは、H、MeまたはEtであり;R3aおよびR3bは、独立して、H、MeまたはEtである)
により示される構造を有する、請求項1記載の化合物。 - 式(Ib)
により示される構造を有する、請求項1記載の化合物。 - 式(Ib')
(式中、R4aは、H、MeまたはEtであり、かつR6はMeまたはn−Prである)
により示される構造を有する、請求項3記載の化合物。 - 特異的または優先的に腫瘍関連抗原に結合する標的部分に共有結合された請求項1記載の化合物を含む、コンジュゲート。
- 式(II−1')
(式中、R6は、Meまたはn−Proであり、Abは抗体である)
により示される構造を有する、請求項5記載のコンジュゲート。 - Abで示される抗体が、抗CD70抗体、抗メソテリン抗体または抗グリピカン3抗体である、請求項6記載のコンジュゲート。
- 式(II)
[D(XD)aC(XZ)b]mZ (II)
[式中、Zは標的部分であり;
XDは、第1のスペーサー部分であり;
XZは、第2のスペーサー部分であり;
Cは、切断可能な基であり;
下付き文字aおよびbは、独立して、0または1であり;
下付き文字mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;ならびに
Dは、式(D−a)
または
式(D−b)
(ここで、YはHであるか、またはNO2であり;R4aは、H、MeまたはEtであり;R3aおよびR3bは、独立して、H、MeまたはEtであり;R6はC1−C5アルキル、CH2OC(=O)C1−C5アルキルまたは(CH2)1−2C6H5である)
あるいはその医薬的に許容される塩である]
により示される構造を有する、請求項5記載のコンジュゲート。 - Zで示される標的部分が抗体である、請求項8記載のコンジュゲート。
- 式(III)
D−(XD)aC(XZ)b−R31 (III)
[式中、
R31は、反応性官能基であり;
XDは、第1のスペーサー部分であり;
XZは、第2のスペーサー部分であり;
Cは、切断可能な基であり;
下付き文字aおよびbは、独立して、0または1であり;
下付き文字mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;ならびに
Dは、
式(D−a)
式(D−b)
(ここで、Yは、Hであるか、またはNO2であり;R4aは、H、MeまたはEtであり;R3aおよびR3bは、独立して、H、MeまたはEtであり;R6は、C1−C5アルキル、CH2OC(=O)C1−C5アルキルまたは(CH2)1−2C6H5である)、
あるいはその医薬的に許容される塩である]
の構造を有する、薬剤−リンカー化合物。 - 式(III−a):
[式中、R3aおよびR3bは、独立して、H、MeまたはEtであり;
R6は、Me、Etまたはn−Prであり;
AAaおよび各AAbは、独立して、アラニン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、γ−カルボキシグルタミン酸、シトルリン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンからなる群から選択され;
pは、1、2、3または4であり;
qは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
rは、1、2、3、4または5であり;
sは、0または1であり;ならびに
R31は、
により示される構造を有する、請求項10記載の薬剤−リンカー化合物。 - 式(III−b):
R6は、Meまたはn−Prであり;
qは、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;
rは、1、2、3、4または5であり;
sは、0または1であり;ならびに
R31は、
により示される構造を有する、請求項10記載の薬剤−リンカー化合物。 - 癌に罹患している患者における癌治療用の医薬の製造のための、請求項1記載の化合物または請求項1記載の化合物と標的部分とのコンジュゲートの使用。
- 化合物が、癌により過剰発現されるか、または特異的に発現される抗原に結合する抗体である標的部分とコンジュゲートされている、請求項13の使用。
- 癌が、腎臓、肺、胃および卵巣癌からなる群から選択される、請求項13の使用。
- 請求項1に記載の化合物または請求項1に記載の化合物と標的部分とのコンジュゲート、および医薬的に許容され得る担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物が、抗体である標的部分に結合されている、請求項16記載の医薬組成物。
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KR20170137725A (ko) * | 2015-02-25 | 2017-12-13 | 윌리엄 마쉬 라이스 유니버시티 | 데스아세톡시투불리신 h 및 이의 유사체 |
US10676773B2 (en) | 2015-03-10 | 2020-06-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies conjugatable by transglutaminase and conjugates made therefrom |
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AU2016363013B2 (en) * | 2015-12-04 | 2022-03-10 | Seagen Inc. | Conjugates of quaternized tubulysin compounds |
BR112018012524A2 (pt) | 2015-12-21 | 2018-12-11 | Bristol Myers Squibb Co | anticorpos variantes para conjugação sítio-específica |
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US20170326249A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibody-drug conjugate of an anti-glypican-3 antibody and a tubulysin analog, preparation and uses |
CN109069665A (zh) | 2016-05-10 | 2018-12-21 | 百时美施贵宝公司 | 具有增强的稳定性的微管溶素类似物的抗体-药物缀合物 |
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WO2018048975A1 (en) | 2016-09-09 | 2018-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of an anti-pd-1 antibody in combination with an anti-mesothelin antibody in cancer treatment |
US10738338B2 (en) | 2016-10-18 | 2020-08-11 | The Research Foundation for the State University | Method and composition for biocatalytic protein-oligonucleotide conjugation and protein-oligonucleotide conjugate |
US10398783B2 (en) | 2016-10-20 | 2019-09-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiproliferative compounds and conjugates made therefrom |
MX2019013132A (es) | 2017-05-25 | 2020-01-27 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos que comprenden regiones constantes pesadas modificadas. |
GB2567613A (en) * | 2017-06-16 | 2019-04-24 | Argenx Bvba | Treatment for acute myeloid leukaemia |
US10457681B2 (en) | 2017-08-16 | 2019-10-29 | Bristol_Myers Squibb Company | Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a tricyclic moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor |
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Family Cites Families (83)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1981001145A1 (en) | 1979-10-18 | 1981-04-30 | Univ Illinois | Hydrolytic enzyme-activatible pro-drugs |
US4475196A (en) | 1981-03-06 | 1984-10-02 | Zor Clair G | Instrument for locating faults in aircraft passenger reading light and attendant call control system |
US4447233A (en) | 1981-04-10 | 1984-05-08 | Parker-Hannifin Corporation | Medication infusion pump |
US4631190A (en) | 1981-06-26 | 1986-12-23 | Shen Wei C | Acidity-sensitive spacer molecule to control the release of pharmaceuticals from molecular carriers |
US5144011A (en) | 1981-06-26 | 1992-09-01 | Boston University | Acidity-sensitive spacer molecule to control the release of pharmaceuticals from molecular carriers |
US4439196A (en) | 1982-03-18 | 1984-03-27 | Merck & Co., Inc. | Osmotic drug delivery system |
US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
US4447224A (en) | 1982-09-20 | 1984-05-08 | Infusaid Corporation | Variable flow implantable infusion apparatus |
US4487603A (en) | 1982-11-26 | 1984-12-11 | Cordis Corporation | Implantable microinfusion pump system |
US4486194A (en) | 1983-06-08 | 1984-12-04 | James Ferrara | Therapeutic device for administering medicaments through the skin |
US4698420A (en) | 1985-02-25 | 1987-10-06 | Xoma Corporation | Antibody hybrid molecules and process for their preparation |
US4596556A (en) | 1985-03-25 | 1986-06-24 | Bioject, Inc. | Hypodermic injection apparatus |
US5374548A (en) | 1986-05-02 | 1994-12-20 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the attachment of proteins to liposomes using a glycophospholipid anchor |
MX9203291A (es) | 1985-06-26 | 1992-08-01 | Liposome Co Inc | Metodo para acoplamiento de liposomas. |
US4894386A (en) | 1987-04-15 | 1990-01-16 | Ici Americas Inc. | Aliphatic carboxamides |
US4790824A (en) | 1987-06-19 | 1988-12-13 | Bioject, Inc. | Non-invasive hypodermic injection device |
US4941880A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-17 | Bioject, Inc. | Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly |
US5108921A (en) | 1989-04-03 | 1992-04-28 | Purdue Research Foundation | Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules |
US5312335A (en) | 1989-11-09 | 1994-05-17 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5064413A (en) | 1989-11-09 | 1991-11-12 | Bioject, Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US5383851A (en) | 1992-07-24 | 1995-01-24 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
US6214345B1 (en) | 1993-05-14 | 2001-04-10 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates |
TW420681B (en) | 1995-12-08 | 2001-02-01 | Lederle Japan Ltd | Carbapenem-3-carboxylic acid ester derivatives |
DE19638870B4 (de) | 1996-09-23 | 2009-05-14 | Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH | Tubulysine, Verfahren zu ihrer Gewinnung und sie enthaltende Mittel |
EP3214175A1 (en) | 1999-08-24 | 2017-09-06 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Human ctla-4 antibodies and their uses |
DE10008089A1 (de) | 2000-02-22 | 2001-10-31 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Syntheseverfahren zur Herstellung von Tubulysinen |
US20020169125A1 (en) | 2001-03-21 | 2002-11-14 | Cell Therapeutics, Inc. | Recombinant production of polyanionic polymers and uses thereof |
AU2002303929B9 (en) | 2001-05-31 | 2007-01-25 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Cytotoxins, prodrugs, linkers and stabilizers useful therefor |
US7091186B2 (en) | 2001-09-24 | 2006-08-15 | Seattle Genetics, Inc. | p-Amidobenzylethers in drug delivery agents |
AU2003205055C1 (en) | 2002-01-09 | 2009-04-23 | Medarex, L.L.C. | Human monoclonal antibodies against CD30 |
WO2004005326A2 (de) | 2002-07-09 | 2004-01-15 | Morphochem Aktiengellschaft Fu | Tubulysinkonjugate |
DK1523493T3 (da) | 2002-07-09 | 2013-12-02 | Alexander Doemling | Nye tubulysinanaloge |
DE10241152A1 (de) | 2002-09-05 | 2004-03-18 | GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) | Tubulysin-Biosynthese-Gene |
DE10254439A1 (de) | 2002-11-21 | 2004-06-03 | GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) | Tubulysine, Herstellungsverfahren und Tubulysin-Mittel |
ATE459647T1 (de) | 2003-04-15 | 2010-03-15 | Glaxosmithkline Llc | Humane il-18 substitutionsmutanten und deren konjugate |
NZ544911A (en) | 2003-07-22 | 2008-12-24 | Schering Ag | RG1 antibodies and uses thereof |
WO2005051976A2 (en) | 2003-11-20 | 2005-06-09 | Ansata Therapeutics, Inc. | Protein and peptide ligation processes and one-step purification processes |
JP5064037B2 (ja) | 2004-02-23 | 2012-10-31 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 複素環式自壊的リンカーおよび結合体 |
US7691962B2 (en) | 2004-05-19 | 2010-04-06 | Medarex, Inc. | Chemical linkers and conjugates thereof |
JP4806680B2 (ja) | 2004-05-19 | 2011-11-02 | メダレックス インコーポレイテッド | 自己犠牲リンカー及び薬剤複合体 |
DE102004030227A1 (de) | 2004-06-23 | 2006-01-26 | Dömling, Alexander, Dr. | Wirkstoffe mit antiangiogenetischen Eigenschaften |
CA2580141C (en) | 2004-09-23 | 2013-12-10 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
DK1851250T3 (da) | 2005-02-18 | 2012-07-09 | Medarex Inc | Humant monoklonalt antistof mod prostataspecifikt membranantigen (psma) |
BRPI0607796A2 (pt) | 2005-02-18 | 2009-06-13 | Medarex Inc | composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processo para preparação e uso do mesmo, e, composição farmacêutica |
US7714016B2 (en) | 2005-04-08 | 2010-05-11 | Medarex, Inc. | Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates |
NZ563193A (en) | 2005-05-09 | 2010-05-28 | Ono Pharmaceutical Co | Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics |
EP1899379B1 (en) | 2005-06-20 | 2018-04-11 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Cd19 antibodies and their uses |
ES2468240T3 (es) | 2005-08-19 | 2014-06-16 | Endocyte, Inc. | Conjugados de ligando de múltiples fármacos |
AU2006294554B2 (en) | 2005-09-26 | 2013-03-21 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Antibody-drug conjugates and methods of use |
NZ566395A (en) | 2005-09-26 | 2012-03-30 | Medarex Inc | Human monoclonal antibodies to CD70 |
JP5116686B2 (ja) | 2005-10-26 | 2013-01-09 | メダレックス インコーポレイテッド | Cc−1065類似体の調製方法及び調製用化合物 |
CA2627190A1 (en) | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Medarex, Inc. | Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates |
NZ568015A (en) | 2005-12-08 | 2012-03-30 | Medarex Inc | Human monoclonal antibodies to O8E |
KR101373464B1 (ko) | 2005-12-08 | 2014-03-14 | 메다렉스, 엘.엘.시. | 단백질 티로신 키나제 7(ptk7)에 대한 인간 단일클론항체 및 그의 용도 |
KR100869414B1 (ko) | 2005-12-13 | 2008-11-21 | 야마하 가부시키가이샤 | 건반식 음판 타악기용의 음판 및 그 제조방법, 음판타악기의 음원 유닛 및 건반식 타악기 |
DK2035554T3 (da) | 2006-06-29 | 2013-06-17 | Univ Leland Stanford Junior | Celle-fri syntese af proteiner indeholdende ikke-naturlige aminosyrer |
CN101528914B (zh) | 2006-09-08 | 2014-12-03 | Ambrx公司 | 通过脊椎动物细胞位点特异性并入非天然氨基酸 |
EP2097097B1 (en) | 2006-12-01 | 2018-05-30 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Antibodies, in particular human antibodies, that bind cd22 and uses thereof |
JP2010513306A (ja) | 2006-12-14 | 2010-04-30 | メダレックス インコーポレーティッド | Cd70に結合するヒト抗体およびその使用 |
UY30776A1 (es) | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Medarex Inc | Anticuerpos cd44 |
TWI412367B (zh) | 2006-12-28 | 2013-10-21 | Medarex Llc | 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物 |
US20080176958A1 (en) | 2007-01-24 | 2008-07-24 | Insert Therapeutics, Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery |
EP2121667B1 (en) | 2007-02-21 | 2016-06-08 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Chemical linkers with single amino acids and conjugates thereof |
WO2008106080A2 (en) | 2007-02-27 | 2008-09-04 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Synthesis of desacetoxytubulysin h and analogs thereof |
EP2481427A1 (en) | 2007-03-14 | 2012-08-01 | Endocyte, Inc. | Folate-Tubulysin conjugates |
ES2463693T3 (es) | 2007-05-10 | 2014-05-29 | R & D Biopharmaceuticals Gmbh | Derivados de tubulisina |
CN101784565B (zh) | 2007-06-25 | 2014-12-10 | 恩多塞特公司 | 含有亲水性间隔区接头的共轭物 |
EP2178921B1 (en) | 2007-07-17 | 2016-01-06 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Monoclonal antibodies against glypican-3 |
US8476451B2 (en) | 2007-07-20 | 2013-07-02 | The Regents Of The University Of California | Tubulysin D analogues |
US9193763B2 (en) | 2007-08-17 | 2015-11-24 | Purdue Research Foundation | PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using |
WO2009026274A1 (en) | 2007-08-22 | 2009-02-26 | Medarex, Inc. | Site-specific attachment of drugs or other agents to engineered antibodies with c-terminal extensions |
MX2010003581A (es) * | 2007-10-01 | 2010-08-02 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos humanos que se adhieren a mesotelina, y usos de los mismos. |
CA2703491C (en) | 2007-10-25 | 2017-06-13 | Endocyte, Inc. | Tubulysins and processes for preparing |
EP2174947A1 (en) | 2008-09-25 | 2010-04-14 | Universität des Saarlandes | Bioactive pre-tubulysins and use thereof |
EP2391714B2 (en) | 2009-01-30 | 2019-07-24 | Whitehead Institute for Biomedical Research | Methods for ligation and uses thereof |
IT1394860B1 (it) | 2009-07-22 | 2012-07-20 | Kemotech S R L | Composti farmaceutici |
US8394922B2 (en) | 2009-08-03 | 2013-03-12 | Medarex, Inc. | Antiproliferative compounds, conjugates thereof, methods therefor, and uses thereof |
EP2322537A1 (en) | 2009-11-12 | 2011-05-18 | R & D Biopharmaceuticals Gmbh | Tubulin inhibitors |
CN102648208B (zh) | 2009-11-12 | 2016-04-27 | R&D生技药品有限责任公司 | 微管蛋白抑制剂 |
WO2011069116A1 (en) * | 2009-12-04 | 2011-06-09 | Endocyte, Inc. | Binding ligand linked drug delivery conjugates of tubulysins |
EP2409983A1 (en) * | 2010-07-19 | 2012-01-25 | Leibniz-Institut für Pflanzenbiochemie (IPB) | Tubulysin analogues |
MX2014006739A (es) | 2011-12-05 | 2015-06-05 | Igenica Biotherapeutics Inc | Conjugados de anticuerpo-farmaco y compuestos relacionados, composiciones , y metodos. |
EA030830B1 (ru) * | 2013-02-14 | 2018-10-31 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Соединения тубулизина, способы их получения и применение |
-
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