JP6271435B2 - 限定された免疫グロブリン重鎖のマウス - Google Patents
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Description
本発明は、以下の項目を提供する:
(項目1)
単一のヒトV H 遺伝子セグメント、1または複数のヒトD H 遺伝子セグメント、および1または複数のヒトJ H 遺伝子セグメントの存在を特徴とする限定免疫グロブリン重鎖遺伝子座を有するマウスであって、上記単一のヒトV H 遺伝子セグメントが、多型のV H 遺伝子セグメントである、マウス。
(項目2)
全てまたは実質的に全ての内因性V H 遺伝子セグメント、内因性D H 遺伝子セグメント、および内因性J H 遺伝子セグメントの欠失を含む、項目1に記載のマウス。
(項目3)
上記単一のヒトV H 遺伝子セグメントが、V H 1−2、V H 1−69、V H 2−26、V H 2−70、およびV H 3−23から選択される、項目1に記載のマウス。
(項目4)
上記単一のヒトV H 遺伝子セグメントが、V H 1−69である、項目3に記載のマウス。
(項目5)
上記単一のヒトV H 遺伝子セグメントが、V H 1−2である、項目3に記載のマウス。
(項目6)
上記単一のヒトV H 遺伝子セグメントが、ヒト免疫グロブリン定常領域遺伝子または非ヒト免疫グロブリン定常領域遺伝子に作動可能に連結されている、項目1に記載のマウス。
(項目7)
上記免疫グロブリン定常領域遺伝子が、マウス、ラット、またはヒトの定常領域遺伝子である、項目6に記載のマウス。
(項目8)
1または複数のヒトJ L 遺伝子セグメントに作動可能に連結された1または複数のヒト免疫グロブリンV L 遺伝子セグメントをさらに含む、項目1に記載のマウス。
(項目9)
上記1もしくは複数のヒトV L 遺伝子セグメントおよび/または上記1もしくは複数のヒトJ L 遺伝子セグメントが、ヒトκ遺伝子セグメントおよびヒトλ遺伝子セグメントから選択される、項目8に記載のマウス。
(項目10)
上記1または複数のヒト免疫グロブリンV L 遺伝子セグメントおよび上記1または複数のヒトJ L 遺伝子セグメントが、非ヒト軽鎖定常遺伝子に作動可能に連結されている、項目8に記載のマウス。
(項目11)
上記非ヒト軽鎖定常遺伝子が、マウスまたはラットのκ定常領域遺伝子またはλ定常領域遺伝子から選択される、項目10に記載のマウス。
(項目12)
マウスであって、上記マウスの生殖細胞系内の内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座において、全てまたは実質的に全ての内因性V H 遺伝子セグメント、内因性D H 遺伝子セグメント、および内因性J H 遺伝子セグメントの、単一のヒトV H 遺伝子セグメントおよび/またはその多型変異体、1または複数のヒトD H 遺伝子セグメントおよび1または複数のヒトJ H 遺伝子セグメントによる置き換えを含む、マウス。
(項目13)
内因性免疫グロブリン軽鎖遺伝子座において、全てまたは実質的に全ての内因性V L 遺伝子セグメントおよび内因性J L 遺伝子セグメントの、1または複数のヒトV L 遺伝子セグメントおよび1または複数のヒトJ L 遺伝子セグメントによる置き換えをさらに含む、項目12に記載のマウス。
(項目14)
上記単一のヒトV H 遺伝子セグメントが、ヒトV H 1−69遺伝子セグメントおよびヒトV H 1−2遺伝子セグメントから選択される、項目12に記載のマウス。
(項目15)
項目1または12に記載のマウスに由来する細胞または組織。
(項目16)
ヒトV H ドメインをコードする核酸配列を作製する方法であって、上記方法は:
(a)項目1または12に記載のマウスを目的の抗原で免疫化するステップと、
(b)上記マウスに、上記目的の抗原に対する免疫反応を開始させるステップと、
(c)上記マウスからヒトV H ドメインをコードする核酸配列を得るステップと
を含む、方法。
(項目17)
上記免疫グロブリンV H 領域の配列が、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56または配列番号58と少なくとも75%同一である、項目16に記載の方法。
(項目18)
上記免疫グロブリンV H 領域の配列が、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、またはこれらの多型変異体を含む、項目16に記載の方法。
(項目19)
上記免疫グロブリンV H 領域の配列が、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57または配列番号59と少なくとも75%同一なタンパク質をコードする、項目16に記載の方法。
(項目20)
上記免疫グロブリンV H 領域の配列が、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、または配列番号68と少なくとも95%同一である、項目16に記載の方法。
(項目21)
上記免疫グロブリンV H 領域の配列が、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68またはこれらの多型変異体を含む、項目16に記載の方法。
(項目22)
上記免疫グロブリンV H 領域の配列が、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号67、または配列番号69と少なくとも95%同一なタンパク質をコードする、項目16に記載の方法。
(項目23)
ヒト重鎖可変ドメインをコードする核酸配列を作製するための、項目1または12に記載のマウスの使用。
(項目24)
上記ヒト重鎖可変ドメインが、多型のヒトV H 遺伝子セグメントに由来するヒトFR1−CDR1−FR2−CDR2−FR3配列を有することを特徴とする、項目23に記載の使用。
(項目25)
上記ヒトV H 遺伝子セグメントが、ヒトV H 1−2遺伝子セグメント、V H 1−69遺伝子セグメント、V H 2−26遺伝子セグメント、V H 2−70遺伝子セグメント、またはV H 3−23遺伝子セグメントから選択される、項目24に記載の使用。
(項目26)
上記ヒトV H 遺伝子セグメントが、V H 1−2である、項目25に記載の使用。
(項目27)
上記ヒトV H 遺伝子セグメントが、V H 1−69である、項目25に記載の使用。
(項目28)
ヒト抗体を作製するための、項目1または12に記載のマウスの使用であって、上記ヒト抗体が、再配列されたヒトV H 1−2遺伝子セグメント、ヒトV H 1−69遺伝子セグメント、またはこれらの多型変異体に由来する重鎖可変ドメインを含む、使用。
(項目29)
上記再配列されたヒトV H 1−69遺伝子セグメントが、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56または配列番号58と少なくとも75%同一である、項目28に記載の使用。
(項目30)
上記再配列されたヒトV H 1−2遺伝子セグメントが、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、または配列番号68と少なくとも95%同一である、項目28に記載の使用。
それらを作製する方法およびそれらを用いる方法と同様に、限定数のVH遺伝子、ならびに1または複数のD遺伝子および1または複数のJ遺伝子を含む免疫グロブリン遺伝子座を含む非ヒト動物が提供される。目的の抗原で免疫化されると、非ヒト動物は、あらかじめ選択された限定VH遺伝子または限定VH遺伝子のセット(例えば、あらかじめ選択されたVH遺伝子およびその変異体)のみに由来する抗体の可変領域を伴うB細胞集団を生成させる。様々な実施形態では、ヒト重鎖可変ドメインであるヒト抗体可変ドメインを、同種のヒト軽鎖可変ドメインと共に発現させるB細胞集団を生成させる非ヒト動物が提供される。様々な実施形態では、非ヒト動物が、再配列されていない非ヒト可変領域の配列の、再配列されていないヒト可変領域の配列による置き換えまたは挿入を含む改変内因性マウス免疫グロブリン遺伝子座に由来するヒト重鎖可変遺伝子セグメントおよびヒト軽鎖可変遺伝子セグメントを再配列する。
VH遺伝子の抗原依存性の優先的使用を、臨床的に有意義な抗原を標的とするヒト治療剤を開発するのに利用することができる。特定のVH遺伝子を用いて抗体可変ドメインのレパートリーを生成させることができれば、ヒト治療剤において用いるための高アフィニティーの抗体可変ドメインの探索に大きな利点をもたらすことができる。ナイーブマウスおよび抗体可変ドメインにおけるヒトVH遺伝子の使用についての研究は、大半の重鎖可変ドメインが、特定の単一のVH遺伝子にも、優性で用いられるVH遺伝子にも由来しないことを明らかにする。他方、特定の抗原に対する抗体応答についての研究は、場合によって、特定の抗体応答が、免疫化後のB細胞レパートリーにおける特定のVH遺伝子の偏った使用を提示することを明らかにする。
全てのヒトDH遺伝子セグメントおよびヒトJH遺伝子セグメントの上流に配置された単一のヒトVH遺伝子セグメントを含有する、固有に操作されたヒト重鎖遺伝子座を、細菌人工染色体(BAC)DNAを用いる一連の細菌細胞内相同組換え反応(BHR)により創出した。VELOCIGENE(登録商標)遺伝子操作法を用いて、単一のVHを含有する重鎖遺伝子座を創出するための複数のターゲティング構築物を構築した(例えば、米国特許第6,586,251号、およびValenzuela, D.M.ら(2003年)、「High−throughput engineering of the mouse genome coupled with high−resolution expression analysis」、Nature Biotechnology、21巻(6号):652〜659頁を参照されたい)。
フローサイトメトリーを用いて、実施例1で記載された内因性重鎖遺伝子座における単一のヒトVH遺伝子セグメントについてホモ接合性のマウスを、発現およびB細胞の発生について評価した。
ヒト細胞表面受容体(抗原A)を用いる比較免疫化により、ヒト重鎖可変遺伝子およびヒトκ軽鎖可変遺伝子の遺伝子座についてホモ接合性のマウス(Hκ)、ならびにマウス重鎖定常領域に作動可能に連結された単一のヒトVH遺伝子セグメント、全てのヒトDH遺伝子セグメントおよびヒトJH遺伝子セグメントについてホモ接合性のマウス(1hVHHO)について体液性免疫反応を決定した。
ヒト細胞表面受容体(抗原A)で免疫化された、内因性重鎖遺伝子座における単一のヒトVH遺伝子セグメントについてホモ接合性のマウス、および内因性κ軽鎖可変遺伝子座の、ヒトκ軽鎖可変遺伝子座による置き換えについてホモ接合性のマウスから採取された脾臓細胞を、重鎖遺伝子セグメントおよび軽鎖遺伝子セグメントの使用について、脾臓B細胞に由来するmRNAに対する逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)により解析した。
Claims (43)
- 内因性遺伝子座において非ヒト定常領域遺伝子配列に作動可能に連結された、単一の非再配列ヒトVH遺伝子セグメント、1または複数の非再配列ヒトDH遺伝子セグメント、および1または複数の非再配列ヒトJH遺伝子セグメントの存在を特徴とする限定免疫グロブリン重鎖遺伝子座をその生殖細胞系ゲノム内に有するマウスであって、
ここで、前記非ヒト定常領域遺伝子配列が少なくとも内因性非ヒトIgM遺伝子を含み、
ここで、前記マウスがさらに、再配列されたヒト免疫グロブリン重鎖可変領域遺伝子の多様なレパートリーを含み、前記レパートリーの各々が、前記非ヒト定常領域遺伝子配列に連結され、かつ、前記限定免疫グロブリン重鎖遺伝子座に由来する、マウス。 - 全ての内因性VH遺伝子セグメント、内因性DH遺伝子セグメント、および内因性JH遺伝子セグメントの欠失を含む、請求項1に記載のマウス。
- 前記単一の非再配列ヒトVH遺伝子セグメントが、VH1−2、VH1−69、VH2−26、VH2−70、およびVH3−23、あるいは、1または複数のDHセグメントおよび1または複数のJHセグメントで、再配列された重鎖可変ドメインを形成することが可能なその多型変異体から選択される、請求項1または請求項2に記載のマウス。
- 前記単一の非再配列ヒトVH遺伝子セグメントが、VH1−69、あるいは、1または複数のDHセグメントおよび1または複数のJHセグメントで、再配列された重鎖可変ドメインを形成することが可能なその多型変異体である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のマウス。
- 前記単一の非再配列ヒトVH遺伝子セグメントが、VH1−2、あるいは、1または複数のDHセグメントおよび1または複数のJHセグメントで、再配列された重鎖可変ドメインを形成することが可能なその多型変異体である、請求項3に記載のマウス。
- 前記単一の非再配列ヒトVH遺伝子セグメントが、齧歯動物免疫グロブリン定常領域遺伝子に作動可能に連結されている、請求項1〜5のいずれか一項に記載のマウス。
- 前記免疫グロブリン定常領域遺伝子が、マウスの定常領域遺伝子である、請求項1〜6のいずれか一項に記載のマウス。
- 1または複数の非再配列ヒトJL遺伝子セグメントに作動可能に連結された1または複数の非再配列ヒト免疫グロブリンVL遺伝子セグメントをさらに含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載のマウス。
- 前記1もしくは複数の非再配列ヒトVL遺伝子セグメントおよび/または前記1もしくは複数の非再配列ヒトJL遺伝子セグメントが、ヒトκ遺伝子セグメントおよびヒトλ遺伝子セグメントから選択される、請求項8に記載のマウス。
- 前記1または複数の非再配列ヒト免疫グロブリンVL遺伝子セグメントおよび前記1または複数の非再配列ヒトJL遺伝子セグメントが、非ヒト軽鎖定常遺伝子に作動可能に連結されている、請求項8または請求項9に記載のマウス。
- 前記非ヒト軽鎖定常遺伝子が、マウスまたはラットのκ定常領域遺伝子またはλ定常領域遺伝子から選択される、請求項10に記載のマウス。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載のマウスであって、内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座において、全てまたは実質的に全ての内因性VH遺伝子セグメント、内因性DH遺伝子セグメント、および内因性JH遺伝子セグメントが、前記単一の非再配列ヒトVH遺伝子セグメント、前記1または複数の非再配列ヒトDH遺伝子セグメント、および前記1または複数の非再配列ヒトJH遺伝子セグメントの存在を特徴とする前記限定免疫グロブリン重鎖遺伝子座により置き換えられている、マウス。
- 内因性免疫グロブリン軽鎖遺伝子座において、全てまたは実質的に全ての内因性VL遺伝子セグメントおよび内因性JL遺伝子セグメントの、1または複数の非再配列ヒトVL遺伝子セグメントおよび1または複数の非再配列ヒトJL遺伝子セグメントによる置き換えをさらに含む、請求項12に記載のマウス。
- ヒト免疫グロブリン重鎖可変ドメインをコードする核酸配列を作製する方法であって、前記方法は:
(a)請求項1〜13のいずれか一項に記載のマウスからリンパ球を得るステップと、
(b)前記リンパ球から、または、前記リンパ球から生成されたハイブリドーマから、再配列されたヒト免疫グロブリン重鎖可変領域遺伝子を含む核酸を増幅するステップ
を含み、前記リンパ球は、再配列されたヒト免疫グロブリン重鎖可変領域遺伝子の前記多様なレパートリーのうちの一つを含む、方法。 - 前記再配列されたヒト免疫グロブリン重鎖可変領域遺伝子が、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56または配列番号58を含む配列を含むヒトVH1−69遺伝子セグメントに由来する、請求項14に記載の方法。
- 前記再配列されたヒト免疫グロブリン重鎖可変領域遺伝子が、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列
番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57または配列番号59を含むタンパク質をコードする配列を含む、請求項14に記載の方法。 - 前記再配列されたヒト免疫グロブリン重鎖可変領域遺伝子が、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、または配列番号68を含む配列を含むヒトVH1−2遺伝子セグメントに由来する、請求項14に記載の方法。
- 前記再配列されたヒト免疫グロブリン重鎖可変領域遺伝子が、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号67、または配列番号69を含むタンパク質をコードする配列を含む、請求項14に記載の方法。
- ヒト重鎖可変ドメインをコードする核酸配列を作製するための、請求項1〜13のいずれか一項に記載のマウスの使用。
- 前記ヒト重鎖可変ドメインが、1または複数のDHセグメントおよび1または複数のJHセグメントで再配列された重鎖可変ドメインを形成することが可能な多型のヒトVH遺伝子セグメントに由来する、ヒトFR1−CDR1−FR2−CDR2−FR3配列を有することを特徴とする、請求項19に記載の使用。
- 前記ヒトVH遺伝子セグメントが、ヒトVH1−2遺伝子セグメント、VH1−69遺伝子セグメント、VH2−26遺伝子セグメント、VH2−70遺伝子セグメント、またはVH3−23遺伝子セグメントから選択される、請求項19または請求項20に記載の使用。
- 前記ヒトVH遺伝子セグメントが、VH1−2である、請求項21に記載の使用。
- 前記ヒトVH遺伝子セグメントが、VH1−69である、請求項21に記載の使用。
- ヒト抗体を作製するための、請求項1〜13のいずれか一項に記載のマウスの使用であって、前記ヒト抗体が、再配列されたヒトVH1−2遺伝子セグメント、ヒトVH1−69遺伝子セグメント、またはこれらの多型変異体に由来する重鎖可変ドメインを含み、ここで、多型変異体が、1または複数のDHセグメントおよび1または複数のJHセグメントで、再配列された重鎖可変ドメインを形成することが可能である、使用。
- 前記再配列されたヒトVH1−69遺伝子セグメントが、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56または配列番号58を含み、ここで、前記再配列されたヒトVH1−69遺伝子セグメントが、1または複数のDHセグメントおよび1または複数のJHセグメントで、再配列された重鎖可変ドメインを形成することが可能である、請求項24に記載の使用。
- 前記再配列されたヒトVH1−2遺伝子セグメントが、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、または配列番号68を含み、ここで、前記再配列されたヒトVH1−2遺伝子セグメントが、1または複数のDHセグメントおよび1または複数のJHセグメントで、再配列された重鎖可変ドメインを形成することが可能である、請求項23に記載の使用。
- 前記ステップ(a)の前に、目的の抗原で前記マウスを免疫化するステップをさらに含む、請求項14〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記再配列されたヒト免疫グロブリンVH領域遺伝子配列が少なくとも1つの体細胞超変異を含む、請求項14〜18および27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記リンパ球が、目的の抗原に特異的に結合する、請求項14〜18および27〜28のいずれか一項に記載の方法。
- 内因性遺伝子座において非ヒト重鎖定常領域遺伝子配列に作動可能に連結された、単一の非再配列ヒトVH遺伝子セグメント、1または複数の非再配列ヒトDH遺伝子セグメント、および1または複数の非再配列ヒトJH遺伝子セグメントの存在を特徴とする限定免疫グロブリン重鎖遺伝子座をそのゲノム内に含むヒト重鎖可変ドメインを産生するマウスを作製するための、全能性マウス細胞であって、
ここで、前記非ヒト定常領域遺伝子配列が少なくとも内因性非ヒトIgM遺伝子を含み、
ここで、前記マウスがさらに、再配列されたヒト免疫グロブリン重鎖可変領域遺伝子の多様なレパートリーを含み、前記レパートリーの各々が、前記非ヒト定常領域遺伝子配列に連結され、かつ、前記限定免疫グロブリン重鎖遺伝子座に由来する、全能性マウス細胞。 - 前記非ヒト重鎖定常領域遺伝子配列が、マウス重鎖定常領域遺伝子配列である、請求項30に記載の全能性マウス細胞。
- 前記全能性マウス細胞が、胚性幹細胞である、請求項30または請求項31に記載の全能性マウス細胞。
- (a)請求項1〜13のいずれか一項に記載のマウスに由来する少なくとも1つの細胞を得るステップと、
(b)ステップ(a)において得られた前記少なくとも1つの細胞を培養するステップを含む、目的の抗原に対して特異的な抗体を作製する方法であって、前記少なくとも1つの細胞が、再配列されたヒト免疫グロブリン重鎖可変(V H )領域遺伝子の多様なレパートリーのうちの一つを発現し、前記抗原に対して特異的な抗体を生成する、方法。 - 前記少なくとも1つの細胞が、前記マウスから単離されたリンパ球である、請求項33に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの細胞が、前記マウスから単離されたリンパ球から作製されたハイブリドーマ細胞である、請求項33に記載の方法。
- 最終のステップとして、
前記リンパ球、または、前記リンパ球から生成されたハイブリドーマから、前記再配列されたヒト免疫グロブリンV H 領域遺伝子配列を含むヌクレオチド配列を得るステップ、および
宿主細胞において、前記ヌクレオチド配列と同一であるか、または実質的に同一である配列を含む核酸を発現させるステップ
をさらに含む、請求項33〜35のいずれか一項に記載の方法。 - 前記核酸が、ヒト重鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結される、請求項36に記載の方法。
- 前記宿主細胞において、ヒト軽鎖定常領域遺伝子に作動可能に連結されたV L 核酸を発現させるステップをさらに含む、請求項36または37に記載の方法であって、ここで、
前記V L 核酸が、前記ヒト免疫グロブリンV H ドメインと同種のヒト軽鎖可変(V L )ドメインをコードするV L ヌクレオチド配列と同一であるか、または実質的に同一である配列を含む、方法。 - 前記宿主細胞が、HeLa細胞、DU145細胞、Lncap細胞、MCF−7細胞、MDA−MB−438細胞、PC3細胞、T47D細胞、THP−1細胞、U87細胞、SHSY5Y細胞、Saos−2細胞、Vero細胞、CHO細胞、GH3細胞、PC12細胞、ヒト網膜細胞、およびMC3T3細胞から選択される、請求項36〜38のいずれか一項に記載の方法。
- 前記再配列されたヒト免疫グロブリン重鎖可変領域遺伝子が、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56または配列番号58を含む配列を含むヒトV H 1−69遺伝子セグメントに由来する、請求項33〜39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記再配列されたヒト免疫グロブリン重鎖可変領域遺伝子が、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57または配列番号59を含むタンパク質をコードする配列を含む、請求項33〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記再配列されたヒト免疫グロブリン重鎖可変領域遺伝子が、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、または配列番号68を含む配列を含むヒトV H 1−2遺伝子セグメントに由来する、請求項33〜40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記再配列されたヒト免疫グロブリン重鎖可変領域遺伝子が、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号67、または配列番号69を含むタンパク質をコードする配列を含む、請求項33〜40のいずれか一項に記載の方法。
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