JP6226966B2 - デガレリクスの製造 - Google Patents
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Description
合成直鎖デカペプチドである。それは、デカペプチド主鎖内に10個のキラル中心を有する。配列内の5位のアミノ酸残基は、置換側鎖内にさらなるキラル中心を有し、キラル中心は全部で11個となっている。そのCAS登録番号は、214766−78−6(遊離塩基)であり、商標Firmagon(商標)で市販されている。原薬は、D−アラニナミド、N−アセチル−3−(2−ナフタレニル)−D−アラニル−4−クロロ−D−フェニルアラニル−3−(3−ピリジニル)−D−アラニル−L−セリル−4−[[[(4S)−ヘキサヒドロ−2,6−ジオキソ−4−ピリミジニル]カルボニル]アミノ]−L−フェニルアラニル−4−[(アミノカルボニル)アミノ]−D−フェニルアラニル−L−ロイシル−N6−(1−メチルエチル)−L−リジル−L−プロリル−として化学的に設計され、(以下、式Iとも呼ばれる)化学構造により表される:
Ac−D−2Nal−D−4Cpa−D−3Pal−Ser−4Aph(L−Hor)−D−4Aph(Cbm)−Leu−Lys(iPr)−Pro−D−Ala−NH2
[式中、Acは、アセチル、2Nalは、2−ナフチルアラニン、4Cpaは、4−クロロフェニルアラニン、3Palは、3−ピリジルアラニン、Serは、セリン、4Aphは、4−アミノフェニルアラニン、Horは、ヒドロオロチル、Cbmは、カルバモイル、Leuは、ロイシン、Lys(iPr)は、N6−イソプロピルリジン、Proは、プロリン及びAlaは、アラニンである]
と表すこともできる。
AA1は、D−2Nal、AA2は、D−4Cpa、AA3は、D−3Pal、AA4は、Ser、AA5は、4Aph(L−Hor)、AA6は、D−Aph(Cbm)、AA7は、Leu、AA8は、Lys(iPr)、AA9は、Pro及びAA10は、D−Alaである。
1.デガレリクス遊離塩基20mg/mLの量でマンニトールを含有する水(2.5%w/V)に溶解して決定される粘度が3.2mPas以下である凍結乾燥デガレリクス原薬を用意するステップと、
2.凍結乾燥デガレリクス原薬をマンニトール含有水に溶解して、水性デガレリクス−マンニトール混合物を生成するステップと、
3.水性デガレリクス−マンニトール混合物を凍結乾燥して、デガレリクス製剤を生成するステップと
を含む、方法を提供する。
1.デガレリクス遊離塩基20mg/mLの量でマンニトールを含有する水(2.5%w/V)に溶解して決定される粘度が3.2mPas以下である凍結乾燥デガレリクス原薬を用意するステップと、
2.凍結乾燥デガレリクス原薬を、マンニトール含有水に溶解して、水性デガレリクス−マンニトール混合物を生成するステップと、
3.水性デガレリクス−マンニトール混合物を凍結乾燥して、デガレリクス製剤を生成するステップと
を含む、方法を提供する。
1.マンニトール含有水溶液中に凍結乾燥デガレリクス原薬を溶解して、デガレリクス−マンニトール混合物を生成するステップと、
2.デガレリクス−マンニトール混合物を凍結乾燥して、デガレリクス製剤を生成するステップと
を含み、凍結乾燥前に粘度低下剤がデガレリクス−マンニトール混合物に添加される、方法を提供する。
デカペプチドであるデガレリクスは、WO98/46634、WO2010/12835及びWO2011/066386に開示された固相ペプチド合成により、又はWO2012/055905若しくはWO2012/055903に開示された液相ペプチド合成により調製可能である。このペプチド合成は、さらに精製され、次いで凍結乾燥されて、デガレリクス、酢酸、残存量の水、及び製造方法に起因する微量の不純物があればそれから成る凍結乾燥生成物を提供する、粗デガレリクスを提供する。この生成物は、本発明においてデガレリクス原薬、又は単に原薬と呼ばれる。デガレリクス原薬は、好ましくは、デガレリクス、4.5〜10重量%の酢酸(w/w)及び10重量%以下の水(w/w)から成る。
ステップ(A)は、1つ又は複数のステップ、好ましくは2つのステップと、場合によりそれに続くカラム濃縮及び/又は塩交換ステップとで粗デガレリクスを精製することを含む。
デガレリクス原薬を得るための、溶液中の精製デガレリクスのその後の処理は、様々な方法で実施可能である。以下において、4つの好ましい方法が例示される(ステップ(B1)、(B2)、(B3)及び(B4))。
溶液中の精製デガレリクスは、最初に、エタノール又はアセトニトリルのような別の有機修飾剤が蒸発により除去される濃縮ステップに供される。このステップは、ロータリーエバポレーターを用いて実施されることが好ましい。蒸発の間の好ましい最大温度は、40℃である。結果として生じる、高度に濃縮された粘稠なデガレリクス生成物(通常ゲル形態である凝集した生成物)は、次いで、酢酸で処理され(脱凝集ステップ)、好ましくは、ろ過されてもよいが、凍結乾燥される。
・最終酢酸濃度:6〜40%、好ましくは、15〜35%(v/v)
・温度 0〜35℃、好ましくは、2〜30℃、最も好ましくは、5〜15℃
・デガレリクス濃度(遊離塩基) 5〜35g/L、好ましくは、10〜20g/L
・時間 1〜15時間
a.液相又は固相ペプチド合成によって得られたデガレリクスを精製して、少なくとも95%の純度を有するデガレリクス溶液を得るステップと、
b.デガレリクス溶液を濃縮するために溶媒を蒸発させて、凝集したデガレリクスを得るステップと、
c.凝集したデガレリクスを酢酸で脱凝集させるステップと、
d.脱凝集したデガレリクスを凍結乾燥して、デガレリクス原薬を生成するステップと
を含む、方法を提供する。
凝集したデガレリクスを酢酸で処理することと、
デガレリクスと酢酸の混合物を凍結乾燥することと
を含む、方法を提供する。
(好ましくは、例えば、予備濃縮/塩交換を含まない、1つ又は2つのステップの精製法の後、)ステップAにおいて得られたデガレリクス溶液が、クロマトグラフィーカラムに装填され、イオン交換が実施され、カラムが希酢酸(約1%)ですすがれる(洗浄される)。20〜50重量%、好ましくは、23〜37重量%、好ましくは、23〜27重量%、好ましくは、27〜37重量%、好ましくは、33〜37重量%、好ましくは、35重量%のAcOH濃度で水性酢酸を用いて、デガレリクスがカラムから溶出され、その後、場合により、適切なAcOH濃度まで希釈され、ろ過される。次いで、デガレリクスのAcOH/水溶液が凍結乾燥される。カラム内の固定相は、様々なタイプであることができる。固定相は、(脂肪族及び芳香族)炭化水素、アルコール、ニトリル、適切な酸/塩基特性を有する基及びイオン交換基のような、しかしこのタイプの基に限定されない官能基を含むことができる。このプロセスは、原薬、好ましくは、原薬(1)を生成する。
a.液相又は固相ペプチド合成によって得られたデガレリクスを精製して、少なくとも95%の純度を有するデガレリクス溶液を得るステップと、
b.デガレリクス溶液をクロマトグラフィーカラムに装填するステップと、
c.酢酸によりカラムからデガレリクスを溶出して、溶出したデガレリクスを提供するステップと、
d.溶出したデガレリクスを凍結乾燥して、デガレリクス原薬を生成するステップと
を含む、方法を提供する。
ステップAの後に得られた溶液中の精製デガレリクスが凍結乾燥を介して単離され、結果として生じた凍結乾燥生成物が2%酢酸に10から20g/Lまでの間の濃度で溶解され、再度凍結乾燥されて、デガレリクス原薬(1)を生じる。
溶液(ステップA後に得られた、又は凍結乾燥を除くステップB1若しくは凍結乾燥を除くステップB2に記載された、EtOH/AcOHを含有する水又はACN/AcOHを含有する水)中の精製デガレリクスが、噴霧乾燥を介して単離されて、デガレリクス原薬(1)を生じる。
製造方法Aは、上記の発明の第1の態様、すなわち、注射用水によりデガレリクス遊離塩基20mg/mLの量に再構成する際の粘度が15mPas以下、好ましくは2〜12mPasの範囲内であるデガレリクス製剤を製造する方法であって、
a.凍結乾燥デガレリクス原薬、好ましくは、デガレリクス原薬(1)を用意するステップと、
b.凍結乾燥デガレリクス原薬をマンニトール含有水に溶解して、水性デガレリクス−マンニトール混合物を生成するステップと、
c.水性デガレリクス−マンニトール混合物を凍結乾燥して、デガレリクス製剤を生成するステップと
を含む、方法である。
・未ろ過のバルク製剤を生成するための配合ステップと、
・ろ過(滅菌)ステップと、
・バイアル充填ステップと、
・凍結乾燥(freeze-drying)/凍結乾燥(lyophilization)ステップと
を含む。
原薬が配合ステップに供され、これは一般に以下のように実施される。
次いで、バルク製剤は、例えば、調合したバルクに窒素で加圧することによって連続して設置された2つの滅菌グレードのフィルターを通って、滅菌ろ過されることが好ましい。
滅菌されたバイアルが、ろ過されたバルク製剤で充填され、無菌状態で緩く蓋をされる(semi-stoppered)(凍結乾燥位置)。
凍結乾燥機は、使用前に蒸気滅菌されることが好ましい。バイアルが凍結乾燥機の棚に置かれる。その後の凍結乾燥プロセスは、凍結ステップ、主要乾燥(昇華)ステップ及び二次乾燥ステップを含むことが好ましい。好ましい条件は以下の通りである:
バイアルは、5℃などの、2〜10℃に維持された冷蔵棚に置かれる。
主要乾燥は、(好ましくは、0.100mBar以下に)チャンバー圧を低下させ、(好ましくは、+17℃などの、10〜20℃に)棚の温度を上昇させることによって実施される。
一次乾燥プロセスが完了後、(好ましくは0.01mBar以下まで)チャンバー圧を低下させ、(好ましくは、25℃などの、20〜30℃まで)棚の温度を上昇させる。二次乾燥は、典型的に7時間以内に完了する。
製造方法Bは、再構成のための液体(再構成用流体)によりデガレリクス遊離塩基20mg/mLの量に再構成した際の粘度が15mPas以下、好ましくは、2〜12mPasの範囲内である凍結乾燥デガレリクス製剤及び前記液体を含むデガレリクス製剤を製造する方法であって、
a.凍結乾燥デガレリクス原薬をマンニトール含有水溶液に溶解して、デガレリクス−マンニトール混合物を生成するステップと、
b.デガレリクス−マンニトール混合物を凍結乾燥して、デガレリクス製剤を生成するステップと
を含み、凍結乾燥前に粘度低下剤がデガレリクス−マンニトール混合物に添加される、方法である。
・未ろ過のバルク製剤を生成するための配合ステップと、
・ろ過(滅菌)ステップと、
・バイアル充填ステップと、
・凍結乾燥(freeze-drying)/凍結乾燥(lyophilization)ステップと
を含む。
製造方法Bは、再構成した製剤が粘度低下剤を含むという点で既知の製剤と異なる、新規デガレリクス製剤を提供する。粘度低下剤は、ステップBにおいて使用されるものであり、好ましくは、非イオン性界面活性剤である。
粗デガレリクスを、WO2012/055905A1の実施例5のステップ12までに記載の通りに合成した。WO2012/055905A1に開示されたステップ13を、以下のステップで置き換えた。要約すると、最後の脱保護ステップの後に得られた粗デガレリクス原薬の精製プロセスは、3つの分取逆相クロマトグラフィー(RPC)ステップから成り、第3のRPCステップは主として脱塩ステップである。
WO2012/055905A1中のステップ12からの粗デガレリクス溶液を、緩衝液(90%の0.12%TFA及び10%のEtOH)で予備平衡化した逆相材料を充填したカラムに添加した。装填:30g/Lカラム容積以下。カラムを洗浄し、勾配:緩衝液(EtOH29%〜50及び0.12%TFA(水溶液)71%〜50%)によって溶出した。得られた分画を分析し、主要プールの純度がプロセス制御のための合格基準を満たすような方法で組み合わされた。
HPLCにより溶出をチェックすると、純度は95%以上であった。
ステップ13で得られた主要プールを水で2倍に希釈し、逆相材料を充填して緩衝液(90%の1%AcOH及び10%のEtOH)で予備平衡化したカラムに添加した。装填:25g/Lカラム容積以下。カラムを最初に第1の緩衝液(10%のEtOH及び90%の0.5モル/L AcONH4)で、次いで、第2の緩衝液(90%の1%AcOH及び10%のEtOH)で洗浄した。
「HPLC法」により溶出をチェックすると、純度は97.5%以上であった。
ステップ14で得られた主要プールを水で2倍に希釈し、逆相材料を充填して緩衝液(90%の1%AcOH及び10%のEtOH)で予備平衡化したカラムに添加した。装填:18g/Lカラム容積以下。カラムを最初に第1の緩衝液(10%のEtOH及び90%の0.5モル/LのAcONH4)で、次いで、第2の緩衝液(90%の1%AcOH及び10%のEtOH)で洗浄した。次いで、緩衝液とエタノールの混合物(50%の1%AcOH及び50%のEtOH)でカラムを溶出した。
或いは、デガレリクスは、AcOH/MeCN/水の溶液、例えば、水中12%AcOH及び22%MeCNで溶出可能である。
凍結乾燥の前に、ステップ15からの純粋なデガレリクス溶液のプールを40℃未満で濃縮した。濃縮した溶液に水性酢酸及び水を添加して、15g/L未満の濃度及び30%の酢酸濃度とした。次いで、この溶液をろ過し、凍結乾燥して、デガレリクス原薬を得た。
圧力: 一次乾燥及び二次乾燥の期間を通じて、0.5mbar以下
温度: 凍結終了温度:−30℃以下
一次乾燥終了温度:20℃
二次乾燥終了温度:20℃
時間: 5日間
一連のステップにより得られた原薬の粘度は、2.5(w/V)%マンニトール溶液中、20mg/mLの濃度で決定して、2.5mPas未満であった。
原薬及び製剤溶液の粘度の決定は、D=60mm及び1°の円錐平板測定システムを備えた回転粘度計を用いるヨーロッパ薬局方(Ph.Eur.)及びUSPの現行版の手順に基づく。20±0.2℃の一定温度で制御速度(CR)回転ステッププログラムを用いて、せん断速度は20ステップのうちに0から500s-1まで増加し、粘度が500s-1のせん断速度において記録される前にシステムが平衡に到達することを確認した。
機器及び材料
・UV分光光度計
・UV光透過キュベット、光路長(path)10mm
・キュベットの蓋
・注射用水(デガレリクス製剤の再構成のため、及び参照セル中で使用される)
再構成から測定までの間、再構成したサンプルを22℃±1℃に保持しなくてはならない。
供給材料の調製
供給材料の調製において、以下の表に示す計量したデガレリクスを、磁性スターラーを用いて溶解した。以下のやり方でMilli-Q水又は純粋な氷酢酸(99.9%)を添加することによって、異なる供給材料溶液、W−VI及びAI〜IVを調製した:
a.バッチW−IV:計量したデガレリクスに適量の水を添加した。
b.バッチA−I〜A−III:各実験のために、Milli−Q水で99.0%の氷酢酸を希釈することによって、酢酸溶液を調製し、30、5、2パーセント溶液を得て、これに計量したデガレリクスを添加した。
噴霧乾燥の前に、入口温度及び供給速度を調整する。ポンプの管を供給材料溶液中に配置し、乾燥を開始した。乾燥が完了したら、粉末収集のためにサイクロンと捕集容器を分解する前に入口温度を700℃まで低下させた。粉末をブラシでペトリ皿中に集め、収率を決定するために、これを収集の前後で計量した。
実施例1のステップ14からのプールを水で希釈して、逆相材料を充填したカラムに添加した。水中1%のAcOHでカラムをすすいだ後、水中35%のAcOHでデガレリクスを溶出させた。35gのデガレリクス/L、27%AcOH(サンプル1)及び15gのデガレリクス/L、30%AcOH(サンプル2)を含むように分画を調整した。調整した分画を凍結乾燥し、分析した。結果:以下の表を参照のこと:
材料
精製した粗原薬の脱凝集試験
−粗製の精製デガレリクスを57.4mg/mLの濃度で供給した
−100%酢酸はメルク社により供給された
−脱凝集装置:
・配合槽:300mLの二重壁ガラス容器
・ブルーキャップボトル、50又は100mL
・磁石
・磁性スターラー
−一次包装: ・無色の20Rガラスバイアル。バイアルを洗浄し、加熱室中で乾燥した。
・ヨーロッパ薬局方/USPによる20mmのI型凍結乾燥ストッパー 20mmのフリップオフキャップ
−2つの実験用原薬を使用した。対照として、市販の原薬を使用する。
−マンニトール:D(−)マンニトール(PF−05−0232)
・(DIN ISO8362による)無色の10Rガラスバイアル。バイアルを洗浄し、加熱室中で乾燥した。
・ヨーロッパ薬局方/USPによる20mmのI型凍結乾燥ストッパー(1319型、ゴムW4416/50/グレイ、The West Company)
・20mmのフリップオフキャップ(The West Company)
原薬原液を用いる脱凝集実験
実験の間の温度:
脱凝集試験の間、温度を5、20、25又は35℃に設定した。
デガレリクス原薬の濃度は、5、15、25、又は35mg/mLである。
酢酸の濃度は、13、15、18、20、22、26、30、35又は40%であった。
粘度:T=1、60、120及び240分に、約1.2mLを取り出す。
別の時点でサンプルを採取するスケジュールによりよく適合する場合、正確な時間が製剤記録に書き込まれるという条件でこれを実行することができる。しかしながら、T=1分におけるサンプリングポイントは維持しなくてはならない。
1.必要量の原液をビーカー中に計量する。所望の温度に平衡化する。
2.必要量の酢酸(100%)をビーカー中に計量する。
3.上記酢酸(100%)を、3又は10mLのmilli-Q水と混合し、所望の温度に平衡化する。
4.上記デガレリクス原液を上記酢酸/milli-Q水溶液と混合する。
5.milli-Q水を20又は69mLまで満たす。
6.完全に混合する。
7.粘度及び光学密度のためのサンプルを上記の通り採取する。実験の間の上記溶液の外観を書き留める。
デガレリクス原薬の濃度は、両実験において25mg/mL
酢酸:10%又は13%
温度:5℃
脱凝集した溶液を直ちに20Rバイアルに充填した。5mLを各バイアルに充填した。充填する間、バイアル及びバルクを低温(好ましくは、5から10℃までの間)に保持しなければならない。バイアルを充填したらすぐに、それらを凍結乾燥状態とし、プログラムを開始した。
20mg/mLの遊離塩基のサンプルにおいて粘度を測定した。
20mg/mLの遊離塩基のサンプルにおいて光学密度を測定した。
デガレリクス含量
酢酸含量
2つの脱凝集した原薬を用いる実験室スケールの製剤バッチの配合
以下に表1に列挙する賦形剤を、すべての配合実験で使用する。
配合槽:300mLの二重壁ガラス容器
ブルーキャップボトル、100mL
磁石
磁性スターラー
・無色の10Rガラスバイアル。バイアルを洗浄し、加熱室中で乾燥した。
・20mmのI型凍結乾燥ストッパー
・20mmのフリップオフキャップ
異なる原薬バッチ及び異なる温度設定を用いて、20mg/gのデガレリクス及び25mg/gのマンニトールを含むデガレリクスバルク溶液を配合した。
2つのバルク溶液のバッチサイズ及び組成を、表2に示す。
配合パラメータを以下の表2に示す。
中心に置いたスターラーによって配合を実施する。実験を開始する前に、中心位置を決定しなくてはならない。
・配合槽中への40gのMilli-Q水
・好適な容器中への1.25gのマンニトール
・好適な容器中への正確な量のデガレリクス原薬(表2を参照のこと)の計量
・好適な容器中への残りの量のMilli-Q水の計量
2.Milli-Q水を含む二重壁配合槽を冷却サーキュレーターへ接続する。第2の二重壁容器を連続して接続する。バルクに添加する前に正確な温度に平衡化するように、残りの水を入れた容器を第2の二重壁容器中に置く(ステップ9)。
3.配合槽中に撹拌磁石を注意深く置く。タコメーターを用いて撹拌速度を50rpmに設定する。
4.冷却器を正確な温度に設定し、撹拌を開始し、マンニトールを配合槽に添加する。マンニトールが溶解するまで撹拌する。
5.設定温度まで系を平衡化させる。
6.マンニトール溶液中で温度を測定する。
7.スターラーを除去する。タイマーを始動させ、直ちに原薬を添加する。次いで、スターラーを再挿入する。
8.t=5分において、ガラスパスツールピペットを用いて、残りのMilli-Q水を原薬の表面上に均一に添加する。
9.残りが少数の塊のみになったら、溶解溶媒によって槽の側面から原薬をすすぎ落す。
10.原薬が完全に溶解したら、時間を書き留め、温度を測定する。バルクの粘度測定のためにサンプルを取り出す。
11.t=120分まで実験を継続する。バルクの粘度測定のためにサンプルを取り出す。
バルクはろ過しない。これは、バッチのうちの少なくとも1つは高度に凝集し、したがって、ろ過が非常に困難だからである。また、バッチは無菌状態が必要な目的のためには使用されない。
6.40gのバルクを10Rバイアルに充填する。充填する間、バイアル及びバルクを低温(好ましくは、5から10℃までの間)に保持しなければならない。バイアルを充填したらすぐに、それらを凍結乾燥状態とし、プログラムを開始しなければならない。各バルクは、約6〜7個のバイアルを生じさせなければならない。
以下の表に示す異なる粘度を有する18個の異なる原薬バッチを上記の通りに加工した。対応する製剤の粘度を以下の通りに決定した:
実験1:試験した界面活性剤(WFI/界面活性剤溶液を用いる再構成)
手順:
・WFIを用いて(対照として)及び界面活性剤を含むWFIを用いて再構成したデガレリクスバッチ。バイアルを、60mg/mLのデガレリクスに再構成する。これらの実験に使用した製剤バッチは、約3.8mPasのバルク粘度を有した。
・1mg/mLを含む溶液(0.1%溶液)中でTPGS及びTween 20を調製した。
・OD(吸収)を350nmにおいて測定した。
・30分、60分、120分及び24時間後に吸収を記録した。
TPCG及びTween 20はどちらも、光学密度を対照未満のレベルに低下させた。
試験したTween 20濃度:
1mg/mL;0.5mg/mL;0.25mg/mL;
対照:WFI
結果:インビトロの放出プロフィールは、Tween 20の添加によって変化しない。
概略
インビボの薬物動態データ(ラットモデル)を含む、n=38のバッチのデガレリクス製剤からのデータセットについて多変量データ解析を行った。
デガレリクス製剤を、マンニトールを含有する凍結乾燥製品として製造する。これらの製品を、臨床試験における治験医薬品として使用する。バイアルあたり多様な量のデガレリクス、すなわち、10mg、20mg、40mg、88mg、128mg、120mg(40mg/mL)、180mg(60mg/mL)及び240mg(60mg/mL)、並びに多様な比率のデガレリクス/マンニトールを含む数種の製剤を製造した。
デガレリクス原薬の異なるバッチ及び処方を用いて、デガレリクスの約40の異なるバッチを製造した。特段の定めのない限り、バルク中の標準的なデガレリクス濃度は20g/Lである。
・物理化学的方法
凝集特性を決定するための異なる方法を、多変量データ解析から選択した。n=38のバッチからのデータを集計した。しかしながら、より小さな集団を、いくつかの処方(例えば、20mg製剤について実施しない40mg/mLにおける測定)についてのみ実施したいくつかの方法のために使用した。
28日間にわたってデガレリクスの薬物動態プロフィールを追跡する標準化ラットアッセイを使用した。局所的な副作用を避けるために、デガレリクスを20mg/mL懸濁液として100μLの注入量でラットに与えた。n=8のラットの群を使用し、単一のバイアル由来の再構成懸濁液ですべて処置した。2時間、1日、7日及び28日に血漿濃度を最初に測定し、AUC0〜7日及びAUC7〜28日として部分AUCを計算した。次いで、血漿濃度(Cp)−2時間をとばし、Cp−3日の測定に置き換えることによって、計画を変更した。同様に、AUC0〜7日をAUC1〜7日に置き換えた。これは、インビボ変数のうちのいくつかの集団サイズにおける不連続性を説明する。
データセットのサイズを考えて、Simca−P,version10ソフトウエア(Umetrics AB, SE−Umea)を用いる多変量データ解析(PCA及びPLS)によるアプローチを実施した。ソフトブロックスケーリング(soft block scaling)(1/4ルート)、単位分散(UV)へのスケーリング及びセンタリングを含み、先の通りにデータを処理した。濁度データは、データ分散を改善するためにログ変換した。インビボCpデータも、分散を安定化するためにログ変換した。
・物理化学とインビボ性能の間の関係
第1のモデルを、2つのコンポーネントに基づいて計算した。適合度(R2=0.58)は、生物学データの高い可変性(20〜30%)を考えると比較的低いが、予測性の良さ(Q2=0.35)は、満足のいくものであった(R2−Q2は、0.2〜0.3の範囲内になければならない)。負荷量散布図(掲載省略)から、20mg/mLにおいて測定した濁度及び酢酸含量などの変数は影響を及ぼすものではなかったことがわかる。
係数の概略プロットは、20mg/mL、次いで40mg/mLそれぞれにおける粘度データが、より大きな影響を伝え、すべてが0.95の信頼水準で各生物学的変数に関して有意であったことを示す。比表面積及び濁度は、明らかに影響がより小さく、0.90の信頼水準でも有意でなかった。
形成した製品の粘度とラットモデルで調べたインビボ性能との間に、揺るぎない関係(R2=0.53)を確立した。どちらも場合も、得られる粘度がより高いほど、デポーからの放出が減少した。インビトロの溶解に関する酢酸含量以外の他の物理化学的変数は、関連性がなかった。したがって、形成したデガレリクス製品の粘度は、デポーのインビトロの放出及びインビボ性能を予測する何らかの能力を有する優れたパラメータであるようである。
Claims (22)
- デガレリクス、酢酸及び残存量の水から成る凍結乾燥デガレリクス原薬であって、製造に起因する不純物を含んでいてもよく、2.5重量%のマンニトールを含有する水1mLあたりデガレリクス遊離塩基20mgの量で水に溶解した際に3.2mPas以下の粘度を示す、凍結乾燥デガレリクス原薬。
- 2.5重量%のマンニトールを含有する水1mLあたりデガレリクス遊離塩基20mgの量で水に溶解した際に1.15〜2.0mPasの粘度を示す、請求項1に記載の凍結乾燥デガレリクス原薬。
- 4.5〜10.0%(w/w)の酢酸含量を有する、請求項1又は2に記載の凍結乾燥デガレリクス原薬。
- 10%(w/w)以下の水分含量を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の凍結乾燥デガレリクス原薬。
- 請求項1から4のいずれか一項に記載のデガレリクス原薬を製造する方法であって、
a.液相又は固相ペプチド合成によって得られたデガレリクスを精製して、少なくとも95%の純度を有するデガレリクス溶液を得るステップと、
b.デガレリクス溶液を濃縮するために溶媒を蒸発させて、凝集したデガレリクスを得るステップと、
c.凝集したデガレリクスを酢酸で脱凝集させるステップと、
d.脱凝集したデガレリクスを凍結乾燥して、デガレリクス原薬を生成するステップとを含む、方法。 - ステップcの最後における酢酸濃度が、15〜35%(v/v)の範囲にある、請求項5に記載の方法。
- ステップcにおける温度が、−5〜30℃の範囲にある、請求項5又は6に記載の方法。
- デガレリクス(遊離塩基)濃度が、10〜35g/Lの範囲にある、請求項5から7のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1から4のいずれか一項に記載のデガレリクス原薬を製造する方法であって、
a.液相又は固相ペプチド合成によって得られたデガレリクスを精製して、少なくとも95%の純度を有するデガレリクス溶液を得るステップと、
b.デガレリクス溶液をクロマトグラフィーカラムに装填するステップと、
c.酢酸によりカラムからデガレリクスを溶出して、溶出したデガレリクスを提供するステップと、
d.溶出したデガレリクスを凍結乾燥して、デガレリクス原薬を生成するステップと
を含む、方法。 - ステップcにおける酢酸濃度が、27〜37重量%の範囲にある、請求項9に記載の方法。
- 溶出したデガレリクスが、凍結乾燥の前にろ過される、請求項9又は10に記載の方法。
- 請求項1から4のいずれか一項に記載のデガレリクス原薬を製造する方法であって、
a.液相又は固相ペプチド合成によって得られたデガレリクスを精製して、少なくとも95%の純度を有するデガレリクス溶液を得るステップと、
b.精製したデガレリクス溶液の酢酸濃度を、必要に応じて、6〜40%(w/w)に調整するステップと、
c.デガレリクス溶液を噴霧乾燥して、デガレリクス原薬を生成するステップと
を含む、方法。 - 注射用水によりデガレリクス遊離塩基20mg/mLの量に再構成した際に15mPas以下、好ましくは2〜12mPasの範囲内の粘度を示すデガレリクス原薬及びマンニトールを含むデガレリクス製剤を製造する方法であって、
a.請求項1から4のいずれか一項に記載の凍結乾燥デガレリクス原薬を用意するステップと、
b.凍結乾燥デガレリクス原薬をマンニトール含有水に溶解して、10〜60gのデガレリクスと10〜60gのマンニトールとを含む水性デガレリクス−マンニトール混合物を生成するステップと、
c.水性デガレリクス−マンニトール混合物を凍結乾燥して、デガレリクス製剤を生成するステップと
を含む、方法。 - 溶解ステップが、水性デガレリクス−マンニトール混合物の粘度が3.2mPas以下に保持されるように実施される、請求項13に記載の方法。
- 凍結乾燥デガレリクス製品の粘度を、注射用水によりデガレリクス遊離塩基20mg/mLの量に再構成して決定される粘度が15mPas以下、好ましくは2〜12mPasの範囲内となるように制御する方法であって、
a.請求項1から4のいずれか一項に記載の凍結乾燥デガレリクス原薬を用意するステップと、
b.凍結乾燥デガレリクス原薬をマンニトール含有水に溶解して、10〜60gのデガレリクスと10〜60gのマンニトールとを含む水性デガレリクス−マンニトール混合物を生成するステップと、
c.水性デガレリクス−マンニトール混合物を凍結乾燥して、デガレリクス製剤を生成するステップと
を含む、方法。 - 再構成のための液体によりデガレリクス遊離塩基20mg/mLの量に再構成した際に15mPas以下、好ましくは2〜12mPasの範囲内の粘度を示すデガレリクス原薬及びマンニトールを含む凍結乾燥デガレリクス製剤並びに前記液体を含むデガレリクス製剤を製造する方法であって、
a.マンニトール含有水溶液中に凍結乾燥デガレリクス原薬を溶解して、デガレリクス−マンニトール混合物を生成するステップと、
b.デガレリクス−マンニトール混合物を凍結乾燥して、デガレリクス製剤を生成するステップと
を含み、凍結乾燥前に非イオン性界面活性剤がデガレリクス−マンニトール混合物に添加される、方法。 - 非イオン性界面活性剤が、Polysorbate 20又はトコフェリル−ポリエチレン−グリコール−1000−スクシネートである、請求項16に記載の方法。
- 非イオン性界面活性剤が、再構成した製剤中におけるその濃度が0.1〜5mg/mLの範囲となるような量で使用される、請求項16又は17に記載の方法。
- 凍結乾燥デガレリクス原薬が、マンニトール(2.5重量%)を含有する水にデガレリクス遊離塩基20mg/mLの量で溶解した際に3.2mPas超の粘度を示す、請求項16から18のいずれか一項に記載の方法。
- 溶解ステップに続いて、ろ過ステップ及び充填ステップが行われてから、凍結乾燥が行われる、請求項13から19のいずれか一項に記載の方法。
- 凍結乾燥ステップが、崩壊温度未満の昇華ステップを含む、請求項13から20のいずれか一項に記載の方法。
- 再構成用流体によりデガレリクス遊離塩基20mg/mLの量に再構成する際に15mPas以下、好ましくは、2〜12mPasの範囲内の粘度を示す凍結乾燥デガレリクス製剤と再構成用流体とを含むデガレリクス製剤であって、0.001〜5mg/mLの量の非イオン性界面活性剤を含む、デガレリクス製剤。
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