JP6201098B2 - 新規なアデノシン受容体リガンドおよびその使用 - Google Patents
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Description
R1およびR2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルから独立して選択される、またはR1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環もしくはヘテロアリール環を形成する。
−Y1、Y2、Y3およびY4がCHに相当する場合、R4はイソプロピルまたは水素ではなく、
−Y1、Y3およびY4が、CHに相当し、Y2がNである場合、R4は水素ではなく、
−Y1およびY3がCHに相当し、Y2がC−フェニルであり、Y4がNである場合、R4は水素でないことを条件とする。
−運動障害(パーキンソン病(PD)、薬剤性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、毒素誘発性パーキンソニズム(例えば、MPTP、マンガン、一酸化炭素)および外傷後パーキンソン病(パンチドランク症候群とも呼ばれる。)、進行性核上麻痺、ハンチントン病、多系統萎縮、皮質基底核変性、ウィルソン病、ハレルフォルデンスパッツ(Hallerrorden−Spatz)病、進行性淡蒼球萎縮、ドーパ反応性ジストニアパーキンソニズム、痙縮、または異常な動作もしくは姿勢をもたらす基底核の他の障害など;本発明の化合物は、オンオフ現象を伴うパーキンソン病、すくみ足(薬効時間短縮(end of dose deterioration))を伴うパーキンソン病および顕著な運動障害を伴うパーキンソン病の治療にも有効であり得る。)。
−気分障害を含む情動障害(双極性障害、季節的情動障害、うつ病、躁うつ病、非定型うつ病および単極性うつ病(monodepressive disease)など);
−中枢および末梢神経系変性障害(大脳皮質基底核変性症、脱髄疾患(多発性硬化症(multiple sclerosis)、多発性硬化症(disseminated sclerosis))、フリードライヒ運動失調、運動ニューロン疾患(筋萎縮性側索硬化症、進行性眼球萎縮)、多系統萎縮症、脊髄症、神経根障害、末梢神経障害(糖尿病性神経障害、脊髄癆、薬剤誘発性神経障害、ビタミン欠乏)、全身性エリテマトーデス、肉芽腫性疾患、オリーブ橋小脳萎縮、進行性淡蒼球萎縮、進行性核上性麻痺、痙縮を含む);
−統合失調症および関連精神病;
−認知障害(認知症、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、多発脳梗塞性認知症、AIDS認知症、ハンチントン病関連認知症、レヴィ小体認知症、老人性認知症、加齢性記憶障害、認知症関連認知障害、コルサコフ症候群、拳闘家認知症を含む);
−注意障害(注意欠陥多動障害(ADHD)、注意欠陥障害、微細脳機能障害、脳損傷小児症候群、運動過多反応小児期および過活動小児症候群など);
−中枢神経系損傷(外傷性脳損傷、神経外科(外科的外傷)、頭部損傷に対する神経防護作用、頭蓋内圧上昇、脳浮腫、脳水腫、脊髄外傷を含む);
−脳虚血(一過性脳虚血、脳卒中(血栓性脳卒中、虚血性脳卒中、塞栓性卒中、出血性脳卒中、腺窩性小梗塞)くも膜下出血、脳血管痙攣、脳卒中に対する神経防護作用、周産期仮死、溺死、心拍停止、硬脳膜下血腫を含む);
−心筋虚血;
−筋虚血;
−睡眠障害(睡眠過剰および発作性睡眠など);
−眼障害(網膜虚血−再潅流傷害および糖尿病性神経障害など);
−心臓血管障害(跛行および低血圧など);
−肝線維症、肝硬変、脂肪肝およびそれらの合併症;ならびに
−薬物乱用(アルコール、アンフェタミン、カンナビノイド、コカイン、ニコチンおよびオピオイド)
を含み得る疾患および障害の治療および/または予防に使用され得る。
一般条件
すべての試薬は市販等級であり、さらに精製することなく使用した。市販の無水溶媒は、不活性雰囲気下で行われる反応に使用した。カラムクロマトグラフィーに使用したシリカゲルは、SDSシリカゲル(60AAC40−63μM)であった。薄層クロマトグラフィーは、プレコートシリカゲルF−254プレートを用いて行った。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):0.63−0.67(m,2H,CH2);0.92−0.96(m,2H,CH2);1.81−1.88(m,1H,CH);3.08(s,3H,N−CH3);3.10(s,3H,N−CH3);6.86(d,J 8.3Hz,1H,Ar);7.21(dd,J 2.6Hz,J 8.3Hz,1H,Ar);8.08(d,J 2.6Hz,1H,Ar);8.36(s,1H,N=CH−N)。
方法A:DICまたはEDCI/HOBtカップリング:
選択した安息香酸IまたはG(1.0当量)のDMFおよびピリジン(9:1)の混合物中溶液に、DIC(1.5当量)またはEDCI(1.5当量)、HOBt(1.5当量)および選択したアミン(2.0−5.0当量)を添加した。得られた混合物を、0.5から15日間室温で撹拌したまたは60℃で加熱した。
アルゴン雰囲気下−20℃/0℃で冷却した、選択した安息香酸IまたはG(1.2当量)のピリジン中溶液に、選択したアミン(5.0当量)およびオキシ塩化リン(1.5当量)を連続的に添加した。0℃で30−40分後、反応物をHCl 1Mで加水分解し、AcOEtで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュ−クロマトグラフィーにより精製して、予想したベンズアミドを得た。
アルゴン流下0℃で冷却した、選択した安息香酸IまたはG(1.0当量)のCH2Cl2中懸濁液に、DMF(5%)および塩化オキサリル(1.3当量)を連続的に滴下した。透明な溶液が得られるまで、反応混合物を室温で撹拌し、次いで、選択したアミン(3.0当量)を添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、HCl 1Mで加水分解した。層を分離させ、有機層をNaOH1M、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュ−クロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
M/Z(M[79Br35Cl]+H)+=344。
方法A:
選択したブロモ誘導体HまたはJ(1.0当量)のトリフルオロトルエン中溶液にアルゴン雰囲気下で、(1−エトキシビニル)トリブチルスズ(1.1当量)およびPdCl2(PPh3)2(0.05当量)を添加した。得られた混合物をマイクロ波照射によって150℃で15分間加熱した(最大電力は70ワットに制限)。
選択した4−ブロモ誘導体HまたはJ(1.0当量)、(1−エトキシビニル)トリブチルスズ(1.1当量)、Pd(PPh3)4(0.05当量)、ヨウ化銅(I)(0.2当量)およびフッ化セシウム(2.0当量)の混合物をアルゴンで10分間フラッシュし、次いで、DMFを添加した。得られた混合物をアルゴン流下、80−100℃で一晩加熱した。
4−ブロモ−3−フルオロ安息香酸(15.0g)のEtOH(230mL)中懸濁液に、濃硫酸(8.0mL)を添加した。反応混合物を60℃で66時間加温した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をNaOH 1N溶液(70mL)で処理し、次いで、EtOAc(500mL)で抽出した。有機層を水(250mL)、ブライン(250mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。生成物を淡黄色の固体(17.0g)として定量的収率で得た。
方法A:CuBr2の使用
臭化銅(II)(2.0当量)のCHCl3中還流懸濁液に窒素流下で、4−アセチル誘導体CまたはE(1.0当量)のAcOEt(最終比CHCl3:AcOEt 1.2:1)中溶液を滴下した。反応混合物を還流で一晩加熱した。
4−アセチル誘導体CまたはE(1.0当量)のクロロホルム中溶液に窒素雰囲気下、0℃で冷却して、臭素(1.1当量)のクロロホルム中溶液を滴下した。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで、室温に加温させ、1時間30分撹拌した。
化合物55は、化合物43から出発して、一般手順IV、方法Aに従って得た。フラッシュ−クロマトグラフィー(シクロヘキサン中AcOEt 5%)により精製し、次いでペンタン中で粉砕して、生成物を白色の固体として収率50%で得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.14−1.78(m,13H,5*CH2+CH3);3.36(q,J 7.0Hz,2H,N−CH2);3.65(bs,1H,N−CH);7.25(t,J 7.1Hz,1H,Ar);7.52(m,2H,Ar);7.95(m,2H,Ar);8.01(m,1H,Ar);8.30(s,1H,Ar);9.63(m,1H,Ar)。M/Z(M[79Br]+H)+=454。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.13−1.77(m,13H,5*CH2+CH3);3.36(q,J 6.9Hz,2H,N−CH2);3.66(bs,1H,N−CH);7.19(dd,J 1.8Hz,J 7.0Hz,1H,Ar);7.50(m,2H,Ar);7.66(m,1H,Ar);7.92(m,2H,Ar);8.19(s,1H,Ar);9.53(m,1H,Ar)。DMSOピークに隠れているCH3シグナル。M/Z(M+H)+=390。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.15(m,6H,3*CH2);1.32(t,J 7.5Hz,3H,CH3);1.57−1.77(m,7H,2*CH2+CH3);2.83(q,J 7.6Hz,2H,CH2);3.66(bs,1H,N−CH);7.26(dd,J 1.7Hz,J 7.1Hz,1H,Ar);7.50(m,2H,Ar);7.67(m,1H,Ar);7.92(m,2H,Ar);8.24(s,1H,Ar);9.55(d,J 7.1Hz,1H,Ar)。水ピークに隠れているN−CH2シグナル。M/Z(M+H)+=404。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.14−1.77(m,13H,5*CH2+CH3);3.36(q,J 6.9Hz,2H,N−CH2);3.66(bs,1H,N−CH);7.53(m,2H,Ar);7.57(dd,J 1.7Hz,J 7.2Hz,1H,Ar);7.97(m,2H,Ar);8.44(s,1H,Ar);8.53(m,1H,Ar);9.68(dd,J 1.0Hz,J 7.1Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=401。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.13−1.77(m,13H,5*CH2+CH3);3.36(q,J 7.0Hz,2H,N−CH2);3.66(bs,1H,N−CH);7.39(dd,J 2.2Hz,J 7.3Hz,1H,Ar);7.51(m,2H,Ar);7.94(m,2H,Ar);8.01(dd,J 0.7Hz,J 2.3Hz,1H,Ar);8.28(s,1H,Ar);9.61(dd,J 0.7Hz,J 7.3Hz,1H,Ar)。M/Z(M[35Cl] +H)+=410。融点:133−135℃。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.13−1.77(m,13H,5*CH2+CH3);3.36(q,J 6.9Hz,2H,N−CH2);3.66(bs,1H,N−CH);7.34(m,1H,Ar);7.51(m,2H,Ar);7.70(m,1H,Ar);7.93(m,2H,Ar);8.26(s,1H,Ar);9.67(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=394。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.14−1.77(m,13H,5*CH2+CH3);3.36(q,J 7.0Hz,2H,N−CH2);3.66(bs,1H,N−CH);7.53(m,2H,Ar);7.91(dd,J 1.7Hz,J 9.2Hz,1H,Ar);7.96−8.03(m,3H,Ar);8.43(s,1H,Ar);10.05(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=401。
1H−NMR(400MHz,DMSO):0.99−1.67(m,13H,5*CH2+CH3);3.32−3.40(m,3H,N−CH2+N−CH);7.52(m,2H,Ar);7.85(m,1H,Ar);7.95(m,2H,Ar);8.01(m,1H,Ar);8.39(s,1H,Ar);9.67(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=394。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.13−1.78(m,13H,5*CH2+CH3);3.36(q,J 7.0Hz,2H,N−CH2);3.66(bs,1H,N−CH);7.52(m,2H,Ar);7.75(m,1H,Ar);7.90−7.96(m,3H,Ar);8.31(s,1H,Ar);9.70(m,1H,Ar)。M/Z(M[35Cl]+H)+=410
1H−NMR(400MHz,DMSO):0.99−1.69(m,13H,5*CH2+CH3);3.19−3.40(m,3H,N−CH2+N−CH);7.52(m,2H,Ar);7.86−7.95(m,4H,Ar);8.36(s,1H,Ar);9.78(m,1H,Ar)。M/Z(M[79Br]+H)+=454。融点:96−101℃。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.10−1.77(m,13H,5*CH2+CH3);2.46(d,J 0.99Hz,3H,CH3);3.36(m,2H,N−CH2);3.66(bs,1H,N−CH);7.50(m,2H,Ar);7.57(dd,J 1.8Hz,J 9.0Hz,1H,Ar);7.78(d,J 9.1Hz,1H,Ar);7.92(m,2H,Ar);8.19(s,1H,Ar);9.50(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=390。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.13−1.77(m,13H,5*CH2+CH3);3.36(m,2H,N−CH2);3.66(bs,1H,N−CH);3.94(s,3H,O−CH3);7.52(m,3H,Ar);7.81(d,J 9.6Hz,1H,Ar);7.92(m,2H,Ar);8.21(s,1H,Ar);9.36(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=406。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.10−1.79(m,13H,5*CH2+CH3);2.10(s,3H,CH3);3.36(q,J 7.2Hz,2H,N−CH2);3.60(bs,1H,N−CH);7.27(m,1H,Ar);7.49(m,2H,Ar);7.65−7.76(m,4H,Ar);9.40(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=390。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.15−1.76(m,8H,4*CH2);3.34(m,2H,N−CH2);3.60(t,J 5.9Hz,2H,N−CH2);7.55(m,2H,Ar);7.84(m,1H,Ar);7.94(m,2H,Ar);8.01(m,1H,Ar);8.38(s,1H,Ar);9.67(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=366。融点:165−169℃。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.62−1.70(m,8H,4*CH2);3.51(bs,4H,2*N−CH2);7.57(m,2H,Ar);7.97(m,4H,Ar);8.43(s,1H,Ar);10.05(s,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=373。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.13−1.71(m,13H,5*CH2+CH3);2.37(s,3H,CH3);3.36(q,J 6.3Hz,2H,N−CH2);3.69(bs,1H,N−CH);7.24−7.32(m,2H,Ar);7.37(t,J 6.8Hz,1H,Ar);7.56(d,J 6.9Hz,1H,Ar);7.73(t,J 7.9Hz,1H,Ar);7.87(m,2H,Ar);9.69(dd,J 0.9Hz,J 6.9Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=390。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.13−1.76(m,13H,5*CH2+CH3);2.37(s,3H,CH3);3.35(bm,2H,N−CH2);3.69(bs,1H,N−CH);7.19−7.33(m,2H,Ar);7.57(m,1H,Ar);7.78(m,1H,Ar);7.93(m,2H,Ar);9.68(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=408。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):0.99−1.32(m,13H,5*CH2+CH3);3.23(bs,1H,N−CH);3.39(bs,2H,N−CH2);3.78(s,3H,O−CH3);7.01(dd,J 1.2Hz,J 7.5Hz,1H,Ar);7.11(d,J 1.2Hz,1H,Ar);7.42(m,1H,Ar);7.49(d,J 7.5Hz,1H,Ar);7.78(m,1H,Ar);7.92(d,J 9.0Hz,1H,Ar);8.05(s,1H,Ar);9.68(d,J 6.8Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=406。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.13−1.82(m,13H,5*CH2+CH3);3.36(q,J 7.0Hz,2H,N−CH2);3.66(bs,1H,N−CH);7.40(m,1H,Ar);7.44(dd,J 1.6Hz,J 7.7Hz,1H,Ar);7.53(dd,J 0.3Hz,J 1.6Hz,1H,Ar);7.69(dd,J 0.3Hz,J 7.7Hz,1H,Ar);7.76(m,1H,Ar);7.89(m,1H,Ar);7.94(s,1H,Ar);9.66(m,1H,Ar)。M/Z(M[35Cl]+H)+=410。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.11−1.83(m,13H,5*CH2+CH3);3.36(q,J 7.0Hz,2H,N−CH2);3.66(bs,1H,N−CH);7.45(dd,J 1.5Hz,J 7.7Hz,1H,Ar);7.54(dd,J 0.4Hz,J 1.5Hz,1H,Ar);7.69(dd,J 0.4Hz,J 7.7Hz,1H,Ar);7.82(m,1H,Ar);7.95−8.00(m,2H,Ar);9.64(m,1H,Ar)。M/Z(M[35Cl]+H)+=428。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.14−1.79(m,13H,5*CH2+CH3);3.37(q,J 7.0Hz,2H,N−CH2);3.66(bs,1H,N−CH);7.33(m,2H,Ar);7.73−7.83(m,2H,Ar);7.96(m,1H,Ar);8.16(bs,1H,Ar);9.64(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=412。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.13−1.83(m,13H,5*CH2+CH3);3.39(q,J 7.0Hz,2H,N−CH2);3.67(bs,1H,N−CH);7.82(m,1H,Ar);7.87(d,J 1.0Hz,2H,Ar);7.97(m,1H,Ar);8.09(s,1H,Ar);8.13(t,J 1.0Hz,1H,Ar);9.58(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=439。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.12−1.83(m,13H,5*CH2+CH3);3.39(q,J 7.0Hz,2H,N−CH2);3.65(bs,1H,N−CH);7.37(m,1H,Ar);7.73(m,1H,Ar);7.90(m,1H,Ar);8.02(dd,J 2.1Hz,J 8.0Hz,1H,Ar);8.17(dd,J 0.8Hz,J 8.0Hz,1H,Ar);8.76(dd,J 0.8Hz,J 2.1Hz,1H,Ar);9.12(s,1H,Ar);9.81(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=377。
1H−NMR(400MHz,DMSO):0.89−1.85(m,13H,5*CH2+CH3);3.09(m,1H,N−CH);3.51(m,1H,N−CH);7.56(m,1H,Ar);7.82−7.95(m,3H,Ar);8.01(m,1H,Ar);8.41(s,1H,Ar);9.63(m,1H,Ar)。水ピーク下のN−CHシグナル。M/Z(M[35Cl]+H)+=428。融点:163−168℃。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.50−1.64(bm,6H,3*CH2);1.72−1.79(bm,2H,CH2);3.35(m,2H,N−CH2);3.60(t,J 5.8Hz,2H,N−CH2);7.57(m,2H,Ar);7.95−7.99(m,3H,Ar);8.12(m,1H,Ar);8.49(s,1H,Ar);9.99(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=416。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.56−1.60(bm,6H,3*CH2);1.73−1.78(bm,2H,CH2);3.60(m,2H,N−CH2);7.57(m,2H,Ar);7.94(m,2H,Ar);8.18(d,J 1.8Hz,1H,Ar);8.41(s,1H,Ar);9.63(d,J 1.8Hz,1H,Ar)。水ピーク下のN−CH2シグナル。M/Z(M[35Cl2]+H)+=416。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):1.61−1.72(m,6H,3*CH2);1.86−1.92(m,2H,CH2);3.42(t,J 5.7Hz,2H,N−CH2);3.72(t,J 5.7Hz,2H,N−CH2);7.27(m,1H,Ar);7.33(m,1H,Ar);7.53(m,1H,Ar);7.67(m,1H,Ar);7.82(m,1H,Ar);8.14(d,J 2.1Hz,1H,Ar);9.78(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=384。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):1.58−1.75(m,6H,3*CH2);1.87−1.94(m,2H,CH2);3.44(t,J 5.8Hz,2H,N−CH2);3.75(t,J 5.9Hz,2H,N−CH2);7.55(m,1H,Ar);7.67(m,1H,Ar);7.82−7.88(m,3H,Ar);8.00(s,1H,Ar);8.25(d,J 1.4Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=411。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.51−1.63(m,6H,3*CH2);1.70−1.76(m,2H,CH2);3.57(t,J 5.9Hz,2H,N−CH2);6.83(dd,J 1.6Hz,J 7.9Hz,1H,Ar);7.17(d,J 1.6Hz,1H,Ar);7.67(d,J 7.8Hz,1H,Ar);7.81(m,1H,Ar);7.97(m,1H,Ar);8.17(s,1H,Ar)、8.95(d,J 1.4Hz,1H,NH);9.55(m,1H,Ar)。水ピーク下のN−CH2シグナル。M/Z(M+H)+=397。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.51−1.64(m,6H,3*CH2);1.68−1.76(m,2H,CH2);3.35(t,J 5.7Hz,2H,N−CH2);3.55(t,J 5.8Hz,2H,N−CH2);6.55(dd,J 1.6Hz,J 8.0Hz,1H,Ar);6.64(bs,2H,NH2);6.78(d,J 1.5Hz,1H,Ar);7.70(d,J 8.1Hz,1H,Ar);7.78(m,1H,Ar);7.95(m,1H,Ar);8.20(s,1H,Ar);9.51(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=381。融点:141−152℃。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.10−1.80(m,13H,5*CH2+CH3);3.34(q,J 7.0Hz,2H,N−CH2);3.69(bs,1H,N−CH);6.56(dd,J 1.5Hz,J 8.1Hz,1H,Ar);6.80(d,J 1.5Hz,1H,Ar);7.70(m,2H,Ar);7.89(dd,J 5.1Hz,J 9.5Hz,1H,Ar);8.15(s,1H,Ar);9.51(dd,J 2.6Hz,J 5.1Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=409。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):1.57−1.70(m,6H,3*CH2);1.88(m,2H,CH2);3.43(m,2H,N−CH2);3.75(m,2H,N−CH2);7.27(m,1H,Ar);7.33(dd,J 1.4Hz,J 7.8Hz,1H,Ar);7.59(dd,J 2.0Hz,J 9.5Hz,1H,Ar);7.66(m,1H,Ar);7.80(d,J 9.3Hz,1H,Ar);8.13(s,1H,Ar);9.98(d,J 1.8Hz,1H,Ar)。M/Z(M[35Cl]+H)+=400。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):1.62−1.73(m,6H,3*CH2);1.96−191(m,2H,CH2);3.43(m,2H,N−CH2);3.73(m,2H,N−CH2);7.27(d,J 1.3Hz,J 9.6Hz,1H,Ar);7.33(d,J 1.5Hz,J 7.8Hz,1H,Ar);7.65(m,1H,Ar);7.69(m,1H,Ar);7.74(d,J 0.7Hz,J 9.4Hz,1H,Ar);8.10(d,J 2.1Hz,1H,Ar);9.97(m,1H,Ar)。M/Z(M[79Br]+H)+=444。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):1.60−1.70(m,6H,3*CH2);1.87(m,2H,CH2);2.50(s,3H,CH3);3.43(m,2H,N−CH2);3.72(t,J 5.9Hz,1H,N−CH2);7.26(dd,J 1.3Hz,J 9.6Hz,1H,Ar);7.31(dd,J 1.3Hz,J 7.7Hz,1H,Ar);7.47(dd,J 1.6Hz,J 9.1Hz,1H,Ar);7.65(t,J 7.3Hz,1H,Ar);7.76(d,J 9.0Hz,1H,Ar);8.06(s,1H,Ar);9.61(s,1H,)。M/Z(M+H)+=380。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):1.60−1.70(m,6H,3*CH2);1.90(m,2H,CH2);3.44(m,2H,N−CH2);3.73(m,2H,N−CH2);7.27(m,1H,Ar);7.35(dd,J 1.−4Hz,J 7.8Hz,1H,Ar);7.66(m,1H,Ar);7.76(dd,J 1.9Hz,J 9.5Hz,1H,Ar);7.96(d,J 9.4Hz,1H,Ar);8.23(d,J 2.0Hz,1H,Ar);10.17(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=434。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):1.36(t,J 7.6Hz,3H,CH2−CH3);1.61−1.71(m,6H,3*CH2);1.84(m,2H,CH2);2.81(q,J 7.6Hz,2H,CH2−CH3);3.42(m,2H,N−CH2);3.71(t,J 5.9Hz,1H,N−CH2);7.25(dd,J 1.4Hz,J 9.6Hz,1H,Ar);7.30(dd,J 1.4Hz,J 7.7Hz,1H,Ar);7.50(dd,J 1.9Hz,J 9.1Hz,1H,Ar);7.65(t,J 7.2Hz,1H,Ar);7.76(d,J 9.1Hz,1H,Ar);8.05(d,J 1.4Hz,1H,Ar);9.61(s,1H,)。M/Z(M+H)+=394。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):0.83(m,2H,CH2);1.10(m,2H,CH2);1.63−1.72(m,6H,3*CH2);1.86−1.92(m,2H,CH2);2.04−2.10(m,1H,CH);3.43(m,2H,CH2);3.72(m,2H,N−CH2);7.26(dd,J 1.4Hz,J 9.6Hz,1H,Ar);7.31(dd,J 1.4Hz,J 7.7Hz,1H,Ar);7.35(dd,J 1.9Hz,J 9.2Hz,1H,Ar);7.65(t,J 7.32Hz,1H,Ar);7.73(d,J 9.2Hz,1H,Ar);8.05(d,J 1.8Hz,1H,Ar);9.61(s,1H,)。M/Z(M+H)+=406(主生成物)。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):1.63−1.72(m,6H,3*CH2);1.86−1.92(m,2H,CH2);3.43(m,2H,CH2);3.72(m,2H,N−CH2);7.22(dd,J 1.1Hz,J 6.9Hz,1H,Ar);7.25(dd,J 1.4Hz,J 6.1Hz,1H,Ar);7.32(dd,J 1.4Hz,J 7.7Hz,1H,Ar);7.46−7.50(m,1H,Ar);7.60−7.70(m,2H,Ar);7.86(d,J 9.0Hz,1H,Ar);8.12(d,J 1.9Hz,1H,Ar);9.79(d,J 6.8Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=366(副生物)。
化合物AE(1.0当量)の適当な溶媒中混合物に、水性LiOH(1N、1.5当量)を添加した。反応混合物を、室温または還流で2時間撹拌し、次いで、酸性水溶液(飽和NH4Clまたは2N HCl)で処理した。予想された酸が沈殿した。固体を収集し、水で洗浄し、減圧下で80℃で乾燥させた。
化合物AEまたは化合物AM’(1.0当量)のDMF:ピリジン(9:1)の混合物中懸濁液に、HATU(1.1−2.0当量)および選択したアミン(1.1−2.0当量)を添加した。混合物を、室温で一晩撹拌したまたはマイクロ波照射によって加熱した。
化合物AEまたはAM’(1.0当量)のDMF中懸濁液に、DIC(1.5当量)またはEDCI(1.5当量)、HOBt(1.5当量)および選択したアミン(1.5−5.0当量)を添加した。混合物を、室温で12−72時間撹拌した、またはマイクロ波照射によって150℃で2分間加熱した。
アルゴン雰囲気下で−20℃/0℃で冷却した、化合物AEまたは化合物AM’(1.0当量)のピリジン中溶液に、選択したアミン(5.0当量)およびオキシ塩化リン(1.5当量)を連続的に添加した。0℃で30−40分後、反応物をHCl 1Mで処理し、AcOEtで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュ−クロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た。
アルゴン流下0℃で冷却した、化合物AEまたは化合物AM’(1.0当量)のCH2Cl2中懸濁液に、DMF(5%)および塩化オキサリル(1.5から2.5当量)を連続的に滴下した。透明な溶液が得られるまで反応混合物を室温で撹拌し、次いで、選択したアミン(3.0から7.0当量)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、HCl 1Mで処理した。層を分離させ、有機層をNaOH 1M、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
化合物AEまたは化合物AM’のSOCl2中懸濁液を100℃で3時間加温した(透明な溶液が得られるまで)。冷却後、溶液を濃縮し、トルエンとの共蒸発を2回行った。
アルゴン流下、0℃で冷却した、アミン(4.0当量)のCH2Cl2中溶液に、トルエン中の溶液中AlMe3(2N、4.2当量)を注意深く添加した。混合物を30分間撹拌し、次いで、CH2Cl2中の溶液中化合物ADまたは化合物AMを添加した。反応混合物を、マイクロ波照射によって120℃から130℃で10分間から30分間加熱し、次いで、HCl1N水溶液で加水分解した。アミドACまたはアミドAFをCH2Cl2で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。特定の精製により生成物が得られるか、またはHCl塩が生成した。塩形成:CH2Cl2に溶解させ、セライトのパッドを通してろ過した粗物質に、Et2O中HClを添加した。目標とする実施例をろ過し、CH2Cl2で洗浄し、減圧下で乾燥させた。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.02−1.80(m,10H,5*CH2);2.89(s,3H,N−CH3);7.40(m,1H,Ar);7.54(bm,2H,Ar);7.76(m,1H,Ar);7.93(m,3H,Ar);8.37(s,1H,Ar);9.67(m,1H,Ar)。水ピークに隠れているN−CHシグナル。M/Z(M+H)+=362。
1H−NMR(400MHz,DMSO):0.85(t,J 7.5Hz,3H,CH3);1.14(m,3H,CH2+CH);1.54−1.81(m,9H,4*CH2+CH);3.25(m,2H,N−CH2);3.65(bs,1H,N−CH);7.34(m,1H,Ar);7.50(m,2H,Ar);7.72(m,1H,Ar);7.88(m,1H,Ar);7.94(m,2H,Ar);8.26(s,1H,Ar);9.66(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=390。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.11−1.80(m,14H,4*CH2+2*CH3);2.04(bs,2H,CH2);3.23(m,1H,N−CH);3.73(m,1H,N−CH);7.35(m,1H,Ar);7.46(m,2H,Ar);7.72(m,1H,Ar);7.88(m,1H,Ar);7.93(m,2H,Ar);8.27(s,1H,Ar);9.66(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=390。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.11−1.84(m,10H,5*CH2);3.82(bs,1H,CH);4.11(d,J 2.2Hz,2H,N−CH2);7.36(m,1H,Ar);7.57(d,J 7.8Hz,2H,Ar);7.72(m,1H,Ar);7.87(d,J 8.8Hz,1H,Ar);7.94(d,J 7.8Hz,2H,Ar);8.25(s,1H,Ar);9.65(m,1H,Ar)。水ピークに隠れているCHシグナル。M/Z(M+H)+=386。
1H−NMR(400MHz,DMSO):0.21(m,2H,CH2);0.49(m,2H,CH2);1.02−1.29(m,4H,2*CH2);1.53−1.83(m,7H,3*CH2+CH);3.25(d,J 6.3Hz,2H,N−CH2);3.67(bt,1H,N−CH);7.35(m,1H,Ar);7.52(m,2H,Ar);7.72(m,1H,Ar);7.88(m,1H,Ar);7.94(m,2H,Ar);8.27(s,1H,Ar);9.66(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=402。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.00−1.75(bm,10H,5*CH2);3.40(bs,1H,N−CH);4.03(bs,2H,N−CH2);5.10−5.46(bm,2H,C=CH2);5.91(bs,1H,HC=C);7.42(m,1H,Ar);7.55(bm,2H,Ar);7.78(m,1H,Ar);7.95(bm,3H,Ar);8.39(bs,1H,Ar);9.66(d,J 6.9Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=388。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.10−1.80(bm,10H,5*CH2);4.26(q,J 6.7Hz,2H,N−CH2);7.35(m,1H,Ar);7.57(m,2H,Ar);7.72(m,1H,Ar);7.88(m,1H,Ar);7.97(m,2H,Ar);8.27(s,1H,Ar);9.66(m,1H,Ar)。水ピークに隠れているN−CHシグナル。M/Z(M+H)+=430。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.00−1.27(bm,4H,2*CH2);1.56−1.76(bm,6H,3*CH2);2.95(s,6H,2*N−CH3);3.32(t,J 7.0Hz,2H,N−CH2);3.52(bt,1H,N−CH);3.72(t,J 7.4Hz,2H,N−CH2);7.36(m,1H,Ar);7.59(m,2H,Ar);7.72(m,1H,Ar);7.88(m,1H,Ar);7.96(m,2H,Ar);8.27(s,1H,Ar);9.68(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=419。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.08−1.69(m,20H,10*CH2);3.16(bs,2H,2*N−CH);7.39−7.47(m,3H,Ar);7.78(m,1H,Ar);7.92−7.95(m,3H,Ar);8.39(s,1H,Ar);9.66(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=430。
1H−NMR(400MHz,DMSO):3.42(s,3H,N−CH3);7.17−7.45(m,8H,Ar);7.70−7.78(m,3H,Ar);7.92(m,1H,Ar);8.19(s,1H,Ar);9.60(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=356。
1H−NMR(400MHz,DMSO):3.43(s,3H,N−CH3);7.18−7.32(m,5H,Ar);7.47(m,2H,Ar);7.71−7.78(m,3H,Ar);7.92(m,1H,Ar);8.13(s,1H,Ar);9.59(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=374。融点:131−135℃。
1H−NMR(400MHz,DMSO):3.38(s,3H,N−CH3);3.72(s,3H,O−CH3);6.84(m,2H,Ar);7.15(m,2H,Ar);7.46(m,2H,Ar);7.71−7.78(m,3H,Ar);7.92(m,1H,Ar);8.14(s,1H,Ar);9.59(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=404。
1H−NMR(400MHz,DMSO):3.31(s,3H,CH3);3.38(s,3H,N−CH3);7.10(m,4H,Ar);7.44(d,J 8.0Hz,2H,Ar);7.72(d,J 8.0Hz,2H,Ar);7.82(m,1H,Ar);7.98(m,1H,Ar);8.20(s,1H,Ar);9.60(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=388。
1H−NMR(400MHz,DMSO):3.40(s,3H,N−CH3);7.27(m,2H,Ar);7.36(m,2H,Ar);7.47(m,2H,Ar);7.76(m,2H,Ar);7.83(m,1H,Ar);7.99(m,1H,Ar);8.22(s,1H,Ar);9.61(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=408。
1H−NMR(400MHz,DMSO):3.48(s,3H,N−CH3);7.19−7.24(m,2H,Ar);7.45(m,2H,Ar);7.72(m,1H,Ar);7.77(m,2H,Ar);7.84(m,1H,Ar);7.99(m,1H,Ar);8.24(s,1H,Ar);8.37(m,1H,Ar);9.62(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=375。
1H−NMR(400MHz,DMSO):3.51(s,3H,N−CH3);7.60(bs,2H,Ar);7.66(m,2H,Ar);7.83−7.89(m,3H,Ar);8.01(m,1H,Ar);8.31(bs,1H,Ar);8.66(bs,2H,Ar);9.65(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=375。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.13(t,J 7.0Hz,3H,CH3);3.90(q,J 6.8Hz,J 14.7Hz,2H,N−CH2);7.21(m,3H,Ar);7.30(m,2H,Ar);7.38(m,1H,Ar);7.44(m,2H,Ar);7.70(m,2H,Ar);7.75(m,1H,Ar);7.91(m,1H,Ar);8.17(s,1H,Ar);9.60(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=370。融点:141−145℃。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.14(t,J 7.1Hz,3H,CH3);3.93(q,J 7.1Hz,2H,N−CH2);7.38−7.51(m,4H,Ar);7.74−7.81(m,3H,Ar);7.85(m,1H,Ar);7.93(m,2H,Ar);8.23(s,1H,Ar);8.45(bs,1H,Ar);9.61(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=371。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.13(m,6H,2*CH3);3.22(bd,J 6.3Hz,2H,N−CH2);3.47(bd,J 6.3Hz,2H,N−CH2);7.42(m,1H,Ar);7.54(m,2H,Ar);7.79(m,1H,Ar);7.92−7.96(m,3H,Ar);8.40(s,1H,Ar);9.67(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+ =322。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.01−1.32(m,9H,3*CH3);3.36(bs,2H,N−CH2);3.81(bs,1H,N−CH);7.41(m,1H,Ar);7.52(m,2H,Ar);7.78(m,1H,Ar);7.93−7.96(m,3H,Ar);8.40(s,1H,Ar);9.67(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=336。
1H−NMR(400MHz,DMSO):2.90(s,3H,N−CH3);2.95(s,3H,N−CH3);7.37(m,1H,Ar);7.59(m,2H,Ar);7.73(m,1H,Ar);7.92(m,3H,Ar);8.32(s,1H,Ar);9.66(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=294。
1H−NMR(400MHz,DMSO):0.70(t,J 7.1Hz,3H,CH3);0.93(t,J 7.1Hz,3H,CH3);1.51(m,2H,CH2);1.63(m,2H,CH2);3.15(bt,2H,N−CH2);3.40(bt,2H,N−CH2);7.40(m,1H,Ar);7.52(m,2H,Ar);7.77(m,1H,Ar);7.94(m,3H,Ar);8.36(s,1H,Ar);9.66(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=350。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.87(m,4H,2*CH2);3.42(t,J 6.3Hz,2H,N−CH2);3.51(t,J 6.7Hz,2H,N−CH2);7.40(m,1H,Ar);7.70(m,2H,Ar);7.76(m,1H,Ar);7.93(m,3H,Ar);8.35(s,1H,Ar);9.67(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=320。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.45−1.68(m,6H,3*CH2);3.31(bs,2H,N−CH2);3.62(bs,2H,N−CH2);7.40(m,1H,Ar);7.56(m,2H,Ar);7.77(m,1H,Ar);7.93(m,3H,Ar);8.38(s,1H,Ar);9.67(d,J 7.0Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=334。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.51−1.63(m,6H,3*CH2);1.70−1.78(m,2H,CH2);3.34(t,J 5.7Hz,2H,N−CH2);3.60(t,J 5.8Hz,2H,N−CH2);7.41(m,1H,Ar);7.55(m,2H,Ar);7.79(m,1H,Ar);7.92−7.96(m,3H,Ar);8.39(s,1H,Ar);9.67(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=348。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.56(m,8H,4*CH2);1.77(bs,2H,N−CH2);3.30(m,2H,N−CH2);3.57(t,J 5.9Hz,2H,N−CH2);7.43(m,1H,Ar);7.54(m,2H,Ar);7.80(m,1H,Ar);7.95(m,3H,Ar);8.40(s,1H,Ar);9.67(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=362。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.55−1.82(bm,12H,6*CH2);3.36(bs,2H,N−CH2);3.55(bt,J 5.3Hz,2H,N−CH2);7.41(m,1H,Ar);7.53(m,2H,Ar);7.77(m,1H,Ar);7.93−7.96(m,3H,Ar);8.38(s,1H,Ar);9.67(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=376。
1H−NMR(400MHz,DMSO):3.39(b,2H,CH2);3.59−3.67(b,6H,3*CH2);7.38(m,1H,Ar);7.60(d,J 6.2Hz,2H,Ar);7.73(m,1H,Ar);8.05(m,3H,Ar);8.32(s,1H,Ar);9.66(d,J 8.4Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=336。
1H−NMR(400MHz,DMSO):2.27(b,2H,N−CH2);2.41(b,2H,N−CH2);3.38(b,2H,N−CH2);3.66(b,2H,N−CH2);7.37(t,J 6.9Hz,1H,Ar);7.58(m,2H,Ar);7.73(m,1H,Ar);7.92(m,3H,Ar);8.32(s,1H,Ar);9.66(d,J 6.9Hz,1H,Ar)。水ピークに隠れているN−CH3シグナル。M/Z(M+H)+=349。
1H−NMR(400MHz,DMSO):3.12(t,J 8.3Hz,2H,CH2);4.05(t,J 8.3Hz,2H,N−CH2);7.02−7.21(bm,2H,Ar);7.30(d,J 7.4Hz,1H,Ar);7.38(m,1H,Ar);7.72−7.79(m,3H,Ar);7.93−7.98(m,3H,Ar);8.15(bs,1H,Ar);8.33(s,1H,Ar);9.68(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=368。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.09(bs,3H,CH3);2.67(d,J 15.7Hz,1H,CH);3.47(dd,J 9.0Hz,J 15.7Hz,1H,CH);4.64(bs,1H,N−CH);7.04−7.20(m,2H,Ar);7.32(d,J 7.4Hz,1H,Ar);7.41(m,1H,Ar);7.77(m,3H,Ar);7.93−8.00(m,3H,Ar);8.37(s,1H,Ar);9.68(m,1H,Ar)。1つの芳香族プロトンが見えなくなっている。その1H−NMRを80℃で行うことによって、新たなシグナルが7.40付近に現れる(b、1H、Ar)。M/Z(M+H)+=382。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.98(m,2H,CH2);2.84(t,J 6.6Hz,2H,CH2);3.79(t,J 6.4Hz,2H,N−CH2);6.88(bs,2H,Ar);6.94(t,J 7.6Hz,1H,Ar);7.22(d,J 7.4Hz,1H,Ar);7.40(m,1H,Ar);7.53(d,J 8.0Hz,2H,Ar);7.77(m,1H,Ar);7.83(d,J 8.0Hz,2H,Ar);7.93(m,1H,Ar);8.27(s,1H,Ar);9.64(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=382。融点:169−175℃。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.09−1.80(m,12H,6*CH2);2.19(m,1H,CH);3.32−3.45(m,3H,N−CH2+N−CH);7.35(m,1H,Ar);7.54(m,2H,Ar);7.72(m,1H,Ar);7.87(m,1H,Ar);7.92(m,2H,Ar);8.27(s,1H,Ar);9.66(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=388。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.54−1.63(m,6H,3*CH2);1.73(m,2H,CH2);3.35(m,2H,N−CH2);3.59(m,2H,N−CH2);7.37(dd,J 1.3Hz,J 7.8Hz,1H,Ar);7.45(dd,J 1.0Hz,J 10.2Hz,1H,Ar);7.76(t,J 7.4Hz,1H,Ar);8.03(dd,J 1.7Hz,J 9.32Hz,1H,Ar);8.09(dd,J 0.8Hz,J 9.3Hz,1H,Ar);8.41(d,J 1.5Hz,1H,Ar);10.09(s,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=391。融点:128−130℃。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.20−1.45(m,12H,4*CH3);3.67(m,2H,2*CH);7.48−7.50(m,2H,Ar);7.83(m,1H,Ar);7.93−8.03(m,3H,Ar);8.38(s,1H,Ar);9.67(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=368。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):1.21−1.40(m,9H,3*CH3);3.25−3.48(m,2H,CH2);3.94−3.97(m,1H,N−CH);7.24(dd,J 1.3Hz,J 9.6Hz,1H,Ar);7.30(dd,J 1.2Hz,J 7.7Hz,1H,Ar);7.54(ddd,J 2.4Hz,J 7.3Hz,J 9.7Hz,1H,Ar);7.68(dd,J 7.0Hz,J 7.5Hz,1H,Ar);7.84(dd,J 4.9Hz,J 9.7Hz,1H,Ar);8.15(d,J 2.0Hz,1H,Ar);9.79(dd,J 2.5Hz,J 4.3Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=372。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.49−1.64(m,6H,3*CH2);3.32(m,2H,N−CH2);3.61(m,2H,N−CH2);7.36(d,J 7.7Hz,1H,Ar);7.43(d,J 10.2Hz,1H,Ar);7.85(t,J 7.4Hz,1H,Ar);7.85−7.91(m,1H,Ar);8.02(dd,J 5.2Hz,J 9.8Hz,1H,Ar);8.28(s,1H,Ar);9.66(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=370。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):1.75(m,6H,3*CH2);3.40(m,2H,N−CH2);3.76(m,2H,N−CH2);7.29(dd,J 1.4Hz,J 8.2Hz,1H,Ar);7.34(dd,J 1.4Hz,J 7.8Hz,1H,Ar);7.65−7.70(m,2H,Ar);7.74(d,J 9.6Hz,1H,Ar);8.10(d,J 2.0Hz,1H,Ar);9.97(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=431。
化合物66は、DMF中化合物60およびN−メチル−ヒドラジン(30当量)を用い、110℃で15分間加熱して、一般手順VIIIに従って得た。化合物は、粗物質をMeOH中粉砕することによってベージュ色の粉末として収率68%で単離した。
化合物67は、DMF中化合物59およびN−メチル−ヒドラジン(16当量)を用い、90℃で60分間加熱して、一般手順VIIIに従って得た。化合物は、粗物質をMeOH中粉砕することによってベージュ色の粉末として収率48%で単離した。
化合物71は、DMF中化合物70およびN−メチル−ヒドラジン(20当量)を用い、マイクロ波照射下120℃で10分間加熱して、一般手順VIIIに従って得た。加水分解処理の間に、化合物71が沈殿した。EtOAc中その乾燥固体を粉砕して、生成物を白色の固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.51−1.63(bm,6H,3*CH2);1.72−1.79(bm,2H,CH2);3.34(b,2H,N−CH2);7.28(dd,J 1.2Hz,J 8.4Hz,1H,Ar);7.67(s,1H,Ar);7.99(m,1H,Ar);8.08(m,1H,Ar);8.26(d,J 8.4Hz,1H,Ar);8.93(s,1H,Ar);9.78(m,1H,Ar);13.96(s,1H,NH)。水ピークに隠れているN−CH2シグナル。M/Z(M+H)+=378。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.51−1.65(bm,6H,3*CH2);1.75−1.81(bm,2H,CH2);3.35(b,2H,N−CH2);3.63(b,2H,N−CH2);4.27(s,3H,N−CH3);7.29(dd,J 1.2Hz,J 8.4Hz,1H,Ar);7.87(s,1H,Ar);7.97(m,1H,Ar);8.08(m,1H,Ar);8.28(dd,J 0.6Hz,J 8.4Hz,1H,Ar);8.95(s,1H,Ar);9.81(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=392。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.50−1.65(bm,6H,3*CH2);1.75−1.81(bm,2H,CH2);3.34(b,2H,N−CH2);3.62(t,J 5.9Hz,2H,N−CH2);3.92(t,J 5.2Hz,2H,N−CH2);4.69(t,J 5.2Hz,2H,O−CH 2);7.28(dd,J 1.2Hz,J 8.4Hz,1H,Ar);7.87(s,1H,Ar);7.98(m,1H,Ar);8.09(m,1H,Ar);8.26(dd,J 0.7Hz,J 8.4Hz,1H,Ar);8.96(s,1H,Ar);9.81(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=422。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.50(t,J 7.1Hz,6H,CH2CH3);1.52−1.60(m,6H,3*CH2);1.73−1.77(m,2H,CH2);3.33(m,2H,N−CH2);3.60(t,J 5.7Hz,2H,N−CH2);4.63(q,J 7.1Hz,1H,CH2CH3);7.26(d,J 8.4Hz,1H,Ar);7.82(s,1H,Ar);7.94(m,1H,Ar);8.03(dd,J 4.5Hz,J 9.7Hz,1H,Ar);8.21(d,J 8.4Hz,1H,Ar);8.82(s,1H,Ar);9.75(s,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=406。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.57(m,6H,3*CH2);1.62(d,J 6.6Hz,6H,CH(CH3)2);1.76−1.80(m,2H,CH2);3.63(t,J 5.6Hz,2H,N−CH2);5.25(七重線,J 6.6Hz,1H,CH(CH3)2);7.27(d,J 8.3Hz,1H,Ar);7.79(m,1H,Ar);7.90(s,H,Ar);8.00(dd,J 5.1Hz,J 9.6Hz,1H,Ar);8.28(d,J 8.3Hz,1H,Ar);8.78(s,1H,Ar);9.68(m,1H,Ar)。1つのシグナルが、恐らくはHODシグナル下で見えなくなっている(CH2)。M/Z(M+H)+=420。
1H−NMR(400MHz,DMSO):0.94(d,J 6.7Hz,6H,CH(CH3)2);1.53−1.63(m,6H,3*CH2);1.76−1.82(m,2H,CH2);2.35(m,1H,CH2CH(CH3)2);3.34(m,2H,N−CH2);3.63(t,J 5.8Hz,2H,N−CH2);4.48(d,J 7.2Hz,1H,CH2CH(CH3)2);7.28(dd,J 1.0Hz,J 8.3Hz,1H,Ar);7.92(m,2H,Ar);8.08(dd,J 5.0Hz,J 9.7Hz,1H,Ar);8.30(d,J 8.3Hz,1H,Ar);8.94(s,1H,Ar);9.76(dd,J 2.2Hz,J 4.3Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=434。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.55−1.62(bm,6H,3*CH2);1.75−1.80(bm,2H,CH2);3.35(m,2H,N−CH2);3.63(t,J 5.7Hz,2H,N−CH2);4.26(s,3H,N−CH3);7.27(d,J 8.1Hz,1H,Ar);7.85(s,1H,Ar);7.86(m,1H,Ar);8.02(d,J 9.4Hz,1H,Ar);8.28(d,J 8.3Hz,1H,Ar);8.80(s,1H,Ar);10.16(s,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=399。融点:>250℃。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.57−1.61(m,6H,3*CH2);1.78(m,2H,CH2);3.35(m,2H,CH2);3.62(m,2H,CH2);4.24(s,3H,CH3);7.28(d,J 8.2Hz,1H,Ar);7.85−7−89(m,2H,Ar);8.08(d,J 9.3Hz,1H,Ar);8.30(d,J 8.3Hz,1H,Ar);8.83(s,1H,Ar);10.09(s,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=442。融点:202−204℃。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.50−1.61(m,6H,3*CH2);1.74−1.91(m,2H,CH2);3.34(m,2H,CH2);3.70(m,2H,CH2);4.23(s,3H,CH3);7.28(dd,J 0.8Hz,J 8.4Hz,1H,Ar);7.81−7.84(m,2H,Ar);7.97(d,J 9.5Hz,1H,Ar);8.24(d,J 8.5Hz,1H,Ar);8.79(s,1H,Ar);9.77(s,1H,Ar)。M/Z(M[35Cl]+H)+=408。融点:245−248℃。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.53−1.59(m,6H,3*CH2);1.73−1.79(m,2H,CH2);3.32(m,2H,CH2);3.61(t,J 5.9Hz,2H,N−CH2);4.23(s,3H,CH3);7.28(d,J 8.4Hz,1H,Ar);7.81(s,1H,Ar);7.85(d,J 9.2Hz,1H,Ar);7.94(d,J 9.2Hz,1H,Ar);8.18(d,J 8.4Hz,1H,Ar);8.81(s,1H,Ar);9.51(s,1H,Ar)。1つのシグナルが、恐らくはDMSOシグナル下で見えなくなっている。M/Z(M+H)+=388。融点:>250℃。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.31(t,J 7.5Hz,3H,CH2−CH3);1.55−1.62(m,6H,3*CH2);1.75−1.80(m,2H,CH2);2.85(q,J 7.5Hz,2H,CH2−CH3);3.37(m,2H,CH2);3.63(t,J 5.8Hz,2H,N−CH2);4.27(s,3H,CH3);7.30(dd,J 1.2Hz,J 8.4Hz,1H,Ar);7.88(s,1H,Ar);7.94(dd,J 1.6Hz,J 9.2Hz,1H,Ar);8.02(d,J 9.2Hz,1H,Ar);8.25(d,J 8.4Hz,1H,Ar);8.95(s,1H,Ar);9.56(s,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=402。融点:>250℃。
1H−NMR(400MHz,DMSO):0.83(m,2H,CH2);1.10(m,2H,CH2);1.52−1.59(m,6H,3*CH2);1.74−1.76(m,2H,CH2);2.19−2.26(m,1H,CH);3.24(m,2H,CH2);3.60(m,2H,N−CH2);4.23(s,3H,CH3);7.28(d,J 8.7Hz,1H,Ar);7.70(d,J 9.2Hz,1H,Ar);7.79(s,1H,Ar);7.93(m,1H,Ar);8.16(m,1H,Ar);8.81(s,1H,Ar);9.53(s,1H,Ar)。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.55−1.63(m,6H,3*CH2);1.74−1.81(m,2H,CH2);3.36(m,2H,CH2);3.63(t,J 5.8Hz,2H,N−CH2);4.26(s,3H,CH3);7.30(dd,J 1.0Hz,J 8.4Hz,1H,Ar);7.59(t,J 6.9Hz,1H,Ar);7.88(s,1H,Ar);7.95(t,J 7.8Hz,1H,Ar);8.05(d,J 8.9Hz,1H,Ar);8.27(d,J 8.3Hz,1H,Ar);8.96(s,1H,Ar);9.77(d,J 6.9Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=374。融点:>250℃。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.56−1.63(m,6H,3*CH2);1.76−1.81(m,2H,CH2);3.36(m,2H,CH2);3.63(t,J 5.8Hz,2H,N−CH2);4.27(s,3H,CH3);7.29(dd,J 1.2Hz,J 8.4Hz,1H,Ar);7.87(s,1H,Ar);7.98(m,2H,Ar);8.28(d,J 8.4Hz,1H,Ar);8.91(s,1H,Ar);9.99(s,1H,Ar)。M/Z(M[79Br]+H)+=454。
1H−NMR(400MHz,DMSO):3.43(s,3H,CH3);4.14(s,3H,CH3);7.12−7.15(m,2H,Ar);7.24−7.26(m,4H,Ar);7.80(s,1H,Ar);7.89−7.94(m,1H,Ar);7.99−8.04(m,2H,Ar);8.81(s,1H,Ar);9.74−9−76(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=400。融点:>250℃。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.15−1.23(bm,9H,3*CH3);4.26(s,3H,CH3);7.24−7.27(m,1H,Ar);7.83(s,1H,Ar);7.91−7.96(m,1H,Ar);8.07(dd,J 5.0Hz,J 9.8Hz,1H,Ar);8.29(d,J 8.3Hz,1H,Ar);8.93(s,1H,Ar);9.80(dd,J 2.3Hz,J 4.4Hz,1H,Ar)。2つのシグナルは、恐らくはH2Oシグナル下で見えなくなっている(N−CH2;N−CH)。M/Z(M+H)+=380。融点:>250℃。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.14−1.16(m,12H,6*CH2);2.13−2.17(m,1H,CH);3.23−3.28(m,1H,CH);3.35−3.42(m,2H,CH2);4.24(s,3H,CH3);7.27(dd,J 1.1Hz,J 8.3Hz,1H,Ar);7.80(s,1H,Ar);7.89−7.94(m,1H,Ar);8.03(dd,J 5.0Hz,J 9.9Hz,1H,Ar);8.23(d,J 8.3Hz,1H,Ar);8.85(s,1H,Ar);9.78(dd,J 2.3Hz,J 4.4Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=432。融点:248−249℃。
1H−NMR(400MHz,DMSO):0.34−0.51(m,2H,2*CH);0.82−1.84(m,13H,3*CH,5*CH2);3.0−3.4(m,3H,CH,CH2);4.24(s,3H,CH3);7.25(dd,J 1.0Hz,J 8.3Hz,1H,Ar);7.78(s,1H,Ar);7.84−7.88(m,1H,Ar);8.01(dd,J 5.4Hz,J 9.6Hz,1H,Ar);8.25(d,J 7.9Hz,1H,Ar);8.83(s,1H,Ar);9.78(dd,J 2.2Hz,J 4.6Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=446。融点:235−245℃。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.50−1.55(m,8H,4*CH2);1.70(m,2H,CH2);1.84(m,2H,CH2);3.38(m,2H,CH2);3.56(m,2H,CH2);4.23(s,3H,CH3);7.27(dd,J 1.0Hz,J 8.4Hz,1H,Ar);7.78(s,1H,Ar);7.88−7.93(m,1H,Ar);8.02(dd,J 5.0Hz,J 9.9Hz,1H,Ar);8.26(d,J 8.4Hz,1H,Ar);8.85(s,1H,Ar);9.78(dd,J 2.3Hz,J 4.4Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=420。融点:240−245℃。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.54−1.60(m,8H,4*CH2);1.80(m,2H,CH2);3.22(m,2H,CH2);3.60(t,J 5.9Hz,2H,CH2);4.27(s,3H,CH3);7.27(d,J 8.3Hz,1H,Ar);7.84(s,1H,Ar);7.90−7.95(m,1H,Ar);8.05−8.09(m,1H,Ar);8.30(d,J 8.3Hz,1H,Ar);8.92(s,1H,Ar);9.80(s,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=406。融点:241−249℃。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.47−1.62(m,6H,3*CH2);3.29(m,2H,CH2);3.62(m,2H,CH2);4.23(s,3H,CH3);7.29(d,J 8.4Hz,1H,Ar);7.82(s,1H,Ar);7.94−7.98(m,1H,Ar);8.03−8.06(m,1H,Ar);8.23(d,J 8.4Hz,1H,Ar);8.88(s,1H,Ar);9.80(s,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=378。融点:>250℃。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.49−1.64(m,6H,3*CH2);3.31(m,2H,CH2);3.64(m,2H,CH2);4.27(s,3H,CH3);7.28(d,J 8.2Hz,1H,Ar);7.83−7−85(m,2H,Ar);8.02(d,J 9.2Hz,1H,Ar);8.28(d,J 8.3Hz,1H,Ar);8.79(s,1H,Ar);10.16(s,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=385。融点:>250℃。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.83−1.92(m,4H,2*CH2);3.39(m,2H,N−CH2);3.54(m,2H,N−CH2);4.27(s,3H,N−CH3);7.41(dd,J 1.0Hz,J 8.4Hz,1H,Ar);7.80(dd,J 1.4Hz,J 9.3Hz,1H,Ar);7.97(s,1H,Ar);8.00(d,J 9.5Hz,1H,Ar);8.27(d,J 8.4Hz,1H,Ar);8.76(s,1H,Ar);10.15(s,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=371。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.72−2.06(m,4H,2*CH2);2.98(m,2H,O−CH2);3.34(m,3H,O−CH3);3.64(m,2H,CH2);4.20−4.35(m,1H,CH);4.28(s,3H,N−CH3);7.37(d,J 8.3Hz,1H,Ar);7.81(dd,J 0.9Hz,J 9.5Hz,1H,Ar);7.93(s,1H,Ar);8.00(d,J 9.3Hz,1H,Ar);8.28(d,J 8.4Hz,1H,Ar);8.76(s,1H,Ar);10.15(s,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=415。融点:230−235℃。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.72−2.06(m,4H,2*CH2);2.98(m,2H,O−CH2);3.34(m,3H,O−CH3);3.64(m,2H,CH2);4.20−4.35(m,1H,CH);4.28(s,3H,N−CH3);7.37(d,J 8.3Hz,1H,Ar);7.81(dd,J 0.9Hz,J 9.5Hz,1H,Ar);7.93(s,1H,Ar);8.00(d,J 9.3Hz,1H,Ar);8.28(d,J 8.4Hz,1H,Ar);8.76(s,1H,Ar);10.15(s,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=415。
1H−NMR(400MHz,DMSO):2.80(m,3H,N−CH3);3.12(m,2H,CH2);4.20−4.35(m,1H,CH);4.26(s,3H,N−CH3);7.37(d,J 8.3Hz,1H,Ar);7.77(d,J 8.8Hz,1H,Ar);7.93(s,1H,Ar);7.98(d,J 8.8Hz,1H,Ar);8.34(d,J 8.4Hz,1H,Ar);8.76(s,1H,Ar);10.13(s,1H,Ar);11.14(bs,D2Oと交換,1H,NH)。6個のプロトンに対するシグナルは、見えなくなっている(恐らくはHODのシグナル下で)。M/Z(M+H)+=400。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):1.63−1.76(m,6H,3*CH2);1.90−1.95(m,2H,CH2);2.79(s,3H,CH3);3.44(m,2H,CH2);3.77(m,2H,CH2);4.30(s,3H,N−CH3);7.33(m,1H,Ar);7.64(d,J 8.4Hz,1H,Ar);7.66(s,1H,Ar);7.70(d,J 9.2Hz,1H,Ar);8.22(d,J 8.7Hz,1H,Ar);9.23(s,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=413。
無水条件下で、氷浴で冷却した、化合物AF(R6=H;1.0当量)のDMF中溶液に、NaH(2.0当量)を添加した。アニオンを15分間撹拌し、次いで、ハロゲン化物誘導体(2.0当量)を添加した。反応混合物を室温に加温させ、次いで、16時間撹拌した。反応混合物を水で加水分解し、AcOEtで抽出した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.45−1.78(bm,8H,4*CH2);3.26(t,J 5.9Hz,2H,N−CH2);3.61(t,J 5.9Hz,2H,N−CH2);5.93(s,2H,N−CH2);7.29−7.39(m,6H,Ar);7.92(s,1H,Ar);7.98(m,1H,Ar);8.10(dd,J 5.0Hz,J 10.0Hz,1H Ar);8.31(d,J 8.3Hz,1H,Ar);8.94(s,1H,Ar);9.81(dd,J 2.4Hz,J 4.4Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=468。融点:134−135℃。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.53−1.62(bm,6H,3*CH2);1.74−1.78(bm,2H,CH2);3.26(m,2H,N−CH2);3.61(m,2H,N−CH2);4.92(t,J 6.7Hz,2H,N−CH2);7.10−7.20(m,5H,Ar);7.24(dd,J 1.0Hz,J 8.4Hz,1H,Ar);7.78(s,1H,Ar);7.99(m,1H,Ar);8.09(dd,J 4.9Hz,J 9.9Hz,1H,Ar);8.26(d,J 8.4Hz,1H,Ar);8.94(s,1H,Ar);9.49(m,1H,Ar)。1つのシグナルが、恐らくはH2Oシグナル下で見えなくなっている(2H)。M/Z(M+H)+=482。融点:139−140℃。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.55−1.62(bm,6H,3*CH2);1.75−1.80(bm,2H,CH2);3.10(s,3H,O−CH3);3.31−3.38(m,6H,N−CH2+2 O−CH 2);3.63(m,2H,N−CH2);3.95(t,J 5.1Hz,2H,O−CH2);4.82(t,J 5.1Hz,2H,N−CH2);7.29(dd,J 1.1Hz,J 8.4Hz,1H,Ar);7.90(s,1H,Ar);8.00(m,1H,Ar);8.10(dd,J 5.1Hz,J 9.8Hz,1H,Ar);8.27(d,J 8.4Hz,1H,Ar);8.98(s,1H,Ar);9.82(dd,J 2.2Hz,J 4.6Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=480。融点:159−165℃。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.56−1.63(bm,6H,3*CH2);1.76−1.81(bm,2H,CH2);3.25−3.35(m,6H,3*CH2);3.63(m,2H,CH2);3.77(m,4H,CH2);3.99(m,2H,CH2);5.12(m,2H,CH2);7.29−7.32(m,1H,Ar);7.72−7.83(m,1H,Ar);7.97−8.00(m,2H,Ar);8.32(m,1H,Ar);8.78(bs,1H,Ar);9.70(bs,1H,Ar);11.0−11.8(bs,1H(D2O交換)、NH)。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.55−1.62(bm,6H,3*CH2);1.75−1.80(bm,2H,CH2);2.46(s,3H,N−CH3);3.08−3.12(m,2H,N−CH2);3.22−3.26(m,2H,N−CH2);3.61−3.67(m,4H,(N−CH2)2);4.72(m,2H,N−CH2);7.28(dd,J 0.9Hz,J 8.4Hz,1H,Ar);7.90(s,1H,Ar);7.96(m,1H,Ar);8.08(dd,J 4.9Hz,J 9.9Hz,Ar);8.25(d,J 8.5Hz,1H,Ar);8.92(s,1H,Ar);9.77(m,1H,Ar)。1つのシグナルが、恐らくはH2Oシグナルの下で見えなくなっている(2H)。M/Z(M+H)+=504。融点:193−199℃。
フルオロケトンAC(1.0当量)の無水THF中溶液に、アセトンオキシム(1.1当量)およびナトリウムtert−ブトキシド(1.1当量)を添加した。得られた懸濁液を70℃で一晩加熱した。
1H,−NMR(400MHz,DMSO):1.51−1.64(bm,6H,3*CH2);1.73−1.80(bm,2H,CH2);3.62(t,J 5.7Hz,2H,N−CH2);7.48(d,J 7.9Hz,1H,Ar);7.69(m,1H,Ar);7.92(s,1H,Ar);7.97(m,1H,Ar);8.52(d,J 8.2Hz,1H,Ar);8.91(s,1H,Ar);9.40(m,1H,Ar)。水ピークに隠れているN−CH2。M/Z(M+H)+=379。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.56−1.62(bm,6H,3*CH2);1.70−1.7(bm,2H,CH2);3.36(m,2H,N−CH2);3.67(m,2H,N−CH2);6.89−6.93(m,2H,Ar);7.82(ddd,J 2.6Hz,J 7.6Hz,J 10.1Hz,1H,Ar);7.98(dd,J 5.1Hz,J 9.9Hz,1H,Ar);8.15(s,1H,Ar);9.65(dd,J 2.4Hz,J 4.4Hz,1H,Ar);10.36(s,D2Oと交換,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=382。
1H−NMR(400MHz,DMSO):0.98−1.33(m,9H,3*CH3);3.39(m,2H,N−CH2);3.71(m,H,N−CH);7.48(d,J 8.8Hz,1H,Ar);7.83(m,1H,Ar);7.94(s,1H,Ar);8.05(dd,J 5.2Hz,J 10.0Hz,1H,Ar);8.52(d,J 8.2Hz,1H,Ar);9.04(s,1H,Ar);9.46(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=367。融点:219−225℃。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.49−1.69(m,6H,3*CH2);3.27(m,2H,N−CH2);3.64(m,2H,N−CH2);7.52(d,J 8.1Hz,1H,Ar);7.83(m,1H,Ar);7.94(s,1H,Ar);8.05(dd,J 5.2Hz,J 9.8Hz,1H,Ar);8.52(d,J 8.1Hz,1H,Ar);9.04(s,1H,Ar);9.46(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=365。融点:203−205℃。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):1.51−1.80(bm,6H,3*CH2);3.40(bs,2H,N−CH2);3.82(bs,2H,N−CH2);7.51(dd,J 2.0Hz,J 6.5Hz,1H,Ar);7.53(dd,J 1.6Hz,J 7.3Hz,1H,Ar);7.74(m,2H,Ar);8.10(d,J 8.2Hz,1H,Ar);8.48(s,1H,Ar);9.69(s,1H,Ar)。M/Z(M[79Br]+H)+=425。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):1.58−1.71(m,6H,3*CH2);1.92(m,2H,CH2);3.42(m,2H,N−CH2);3.77(m,2H,N−CH2);7.51(m,2H,Ar);7.73(m,2H,Ar);8.10(d,J 8.2Hz,1H,Ar);8.47(s,1H,Ar);9.69(s,1H,Ar)。M/Z(M[79Br]+H)+=439。
1H−NMR(400MHz,DMSO):3.31−3.71(m,8H,2*O−CH2,2*N−CH2);7.41(dd,J 1.3Hz,J 7.8Hz,1H,Ar);7.49(dd,J 0.9Hz,J 10.2Hz,1H,Ar);7.76(d,J 7.4Hz,1H,Ar);8.93(m,2H,Ar);8.25(d,J 1.4Hz,1H,Ar);9.77(m,1H,Ar)。M/Z(M[79Br]+H)+=432。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):3.31−3.71(m,8H,2*O−CH2,2*N−CH2);7.43(m,2H,Ar);7.65(m,2H,Ar);8.01(d,J 8.0Hz,1H,Ar);8.37(s,1H,Ar);9.51(s,1H,Ar)。M/Z(M[79Br]+H)+=427。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.51−2.00(m,10H,5*CH2);3.98(m,1H,N−CH);4.76(m,1H,N−CH);7.28(dd,J 0.6Hz,J 9.8Hz,1H,Ar);7.33(dd,J 1.1Hz,J 7.8Hz,1H,Ar);7.56−7.61(m,2H,Ar);7.65(d,J 9.3Hz,1H,Ar);8.01(d,J 2.0Hz,1H,Ar);9.88(m,1H,Ar)。M/Z(M[79Br]+H)+=456。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):1.39−1.97(m,10H,5*CH2);3.96(m,1H,N−CH);4.80(m,1H,N−CH);7.43(m,1H,Ar);7.51(d,J 8.0Hz,1H,Ar);7.64(d,J 8.9Hz,1H,Ar);7.73(s,H,Ar);8.01(d,J 8.2Hz,1H,Ar);8.38(s,1H,Ar);9.60(s,1H,Ar)。M/Z(M[79Br]+H)+=451。
ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体(1.0当量)のDMF中溶液に、シアン化亜鉛(1.1当量)およびPd(PPh3)4(5%)を不活性雰囲気下で添加した。得られた混合物をマイクロ波照射によって130℃10分間加熱した(許容最大電力は70Wであった)。黄色の濁った反応混合物をHCl 1N溶液で加水分解し、次いで、Et2Oで抽出した。水層を氷浴で冷却し、pHが10を超えるまでNaOH固体を添加した。得られた塩基性水層をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.48−1.62(m,6H,3*CH2);3.26(m,2H,N−CH2);7.50(m,1H,Ar);7.83−8.02(m,3H,Ar);8.50(m,1H,Ar);9.00(m,1H,Ar);9.87(s,1H,Ar)。水ピークに隠れているN−CH2。M/Z(M+H)+=372。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.59−1.62(m,6H,3*CH2);1.75−1.79(m,2H,CH2);3.31(m,2H,N−CH2);3.63(m,2H,N−CH2);7.51(dd,J 0.9Hz,J 8.2Hz,1H,Ar);7.85(dd,J 1.6Hz,J 9.4Hz,1H,Ar);7.96(s,1H,Ar);8.05(d,J 9.4Hz,1H,Ar);8.52(d,J 8.2Hz,1H,Ar);9.01(s,1H,Ar);9.88(s,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=386。融点:234−235℃。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.39−2.03(m,10H,5*CH2);3.91(m,1H,N−CH);4.64(m,1H,N−CH);7.59(d,J 8.2Hz,1H,Ar);7.85(dd,J 1.5Hz,J 9.3Hz,1H,Ar);8.00(s,1H,Ar);8.05(d,J 9.2Hz,1H,Ar);8.53(d,J 8.2Hz,1H,Ar);9.01(s,1H,Ar);9.88(s,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=398。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.11−1.79(m,13H,5*CH2+CH3);3.33(q,J 7.0Hz,2H,N−CH2);6.81(dd,J 1.9Hz,J 8.1Hz,1H,Ar);6.90(d,J 2.0Hz,1H,Ar);7.20(m,1H,Ar);7.55(m,1H,Ar);7.75−7.78(m,2H,Ar);8.56(s,1H,Ar);9.36(bs,1H,NH);9.47(m,1H,Ar)。水ピークに隠れているN−CHシグナル。M/Z(M+H)+=407。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.11−1.79(m,13H,5*CH2+CH3);3.35(q,J 7.0Hz,2H,N−CH2);3.78(bm,1H,N−CH);6.97−7.05(m,2H,Ar);7.20(t,J 7.0Hz,1H,Ar);7.55(m,1H,Ar);7.72(d,J 2.0Hz,1H,Ar);7.77(m,1H,Ar);8.56(s,1H,Ar);9.37(bs,1H,NH);9.46(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=407。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.07−1.81(m,13H,5*CH2+CH3);3.38(q,J 7.0Hz,2H,N−CH2);3.69(bs,1H,N−CH);7.33−7.39(m,2H,Ar);7.61(m,1H,Ar);7.72(s,1H,Ar);7.85(m,2H,Ar);8.53(s,1H,Ar);9.60(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=389.融点:203−206℃。
1H−NMR(400MHz,DMSO):0.83−1.83(m,13H,5*CH2+CH3);4.12(bs,1H,N−CH);7.34−7.40(m,2H,Ar);7.63(m,1H,Ar);7.75(s,1H,Ar);7.84(d,J 8.2Hz,1H,Ar);7.90(m,1H,Ar);8.57(s,1H,Ar);9.59(m,1H,Ar)。水ピークに隠れているN−CH2。M/Z(M+H)+=389。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.51−1.63(bm,6H,3*CH2);1.71−1.78(bm,2H,CH2);3.59(t,J 5.7Hz,2H,N−CH2);7.08(dd,J 0.9Hz,J 8.9Hz,1H,Ar);7.65(s,1H,Ar);7.71(m,1H,Ar);7.95(m,1H,Ar);8.21(m,1H,Ar);8.80(s,1H,Ar);9.23(m,1H,Ar)。水ピークに隠れているN−CH2。M/Z(M+H)+=379。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.51−1.64(bm,6H,3*CH2);1.74−1.81(bm,2H,CH2);3.38(b,2H,N−CH2);3.62(t,J 5.8Hz,2H,N−CH2);7.55−7.69(m,3H,Ar);7.90(m,1H,Ar);8.21(s,1H,Ar);8.27(m,1H,Ar);8.48(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=379。融点:160−166℃。
化合物82は、化合物81およびヘキサメチレンイミン(3.0当量)から出発し、EDCIをカップリング剤として用いて、一般手順II、方法Aに従って得た。反応物を80℃で2時間加熱した。
化合物84:アゼパン−1−イル−(1−ベンゼンスルホニル−3−ブロモ−1H−インドール−5−イル)−メタノン。
化合物85:アゼパン−1−イル−(1−ベンゼンスルホニル−3−ボロン酸−インドール−6−イル)−メタノン。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.48−1.55(m,6H,3*CH2);1.68−1.70(m,2H,CH2);3.29(m,2H,N−CH2);3.52(m,2H,N−CH2);7.47(dd,J 1.5Hz,J 8.6Hz,1H,Ar);7.60(m,1H,Ar);7.68(m,2H,Ar);7.78(m,1H,Ar);7.90(m,1H,Ar);8.03(dd,J 4.6Hz,J 9.5Hz,1H,Ar);8.10(d,J 8.5Hz,1H,Ar);7.19(m,2H,Ar);8.39(bs,1H,Ar);8.54(s,1H,Ar)、8.90(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=517。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.52−1.65(bm,6H,3*CH2);1.70−1.82(bm,2H,CH2);7.13(dd,J 1.4Hz,J 8.1Hz,1H,Ar);7.54(m,1H,Ar);7.62(d,J 8.2Hz,1H,Ar);7.87(m,1H,Ar);8.01(m,1H,Ar);8.09(d,J 2.7Hz,1H,Ar);8.32(bs,1H,Ar);8.81(m,1H,Ar);11.99(b,1H,NH)。水ピーク下の2*N−CH2シグナル。M/Z(M+H)+=377。融点:190℃で分解。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.52−1.66(bm,6H,3*CH2);1.75−1.82(bm,2H,CH2);3.36(m,2H,N−CH2);3.65(t,J 5.9Hz,2H,N−CH2);7.79(dd,J 1.6Hz,J 8.6Hz,1H,Ar);7.93(m,1H,Ar);8.04(d,J 1.4Hz,1H,Ar);8.08(dd,J 5.2Hz,J 9.9Hz,1H,Ar);8.59(d,J 8.6Hz,1H,Ar);8.87(s,1H,Ar);9.45(s,1H,Ar)、9.76(m,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=390。融点:200℃で分解。
水素化ナトリウム(10当量)のDMA中懸濁液に、アミジンK(7.5当量)を徐々に添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、次いで、フルオロケトンAC(1.0当量)を導入した。反応物をマイクロ波照射によって180℃で5分間加熱した。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.57(bm,6H,3*CH2);1.75(bm,2H,CH2);3.62(m,2H,N−CH2);7.49(d,J 8.3Hz,1H,Ar);7.67(s,1H,Ar);7.87(t,J 7.6Hz,1H,Ar);8.04(dd,J 5.2Hz,J 9.2Hz,1H,Ar);8.20−9.70(bm,2H,D2Oと交換,NH2);8.55(d,J 8.3Hz,1H,Ar);8.91(s,1H,Ar);9.97(d,J 2.8Hz,1H,Ar)。水ピークに隠れているN−CH2。M/Z(M+H)+=405。
1H−NMR(400MHz,DMSO):1.52−1.65(bm,6H,3*CH2);1.75−1.81(bm,2H,CH2);2.87(s,3H,CH3);3.64(t,J 5.7Hz,2H,N−CH2);7.67(dd,J 1.3Hz,J 8.6Hz,1H,Ar);7.70−7.75(m,1H,Ar);7.89(d,J 1.1Hz,1H,Ar);7.96(dd,J 5.2Hz,J 9.8Hz,1H,Ar);8.55(d,J 8.6Hz,1H,Ar);8.65(s,1H,Ar);9.73(dd,J 2.3Hz,J 5.1Hz,1H,Ar)。水ピークに隠れているN−CH2。M/Z(M+H)+=404。
1H−NMR(400MHz,DMSO 80℃):1.14−1.78(m,13H,5*CH2+CH3);3.37(q,J 7.0Hz,2H,N−CH2);3.66(m,1H,N−CH);7.46(dd,J 4.2Hz,J 6.9Hz,1H,Ar);7.53(d,J 8.2Hz,2H,Ar);7.97(d,J 8.2Hz,2H,Ar);8.44(s,1H,Ar);8.89(dd,J 2.0Hz,J 4.2Hz,1H,Ar);9.90(dd,J 2.0Hz,J 6.9Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=377。
1H−NMR(400MHz,DMSO 80℃):1.13−1.71(m,13H,5*CH2+CH3);3.36(q,J 7.0Hz,2H,N−CH2);3.65(m,1H,N−CH);7.50(d,J 8.5Hz,2H,Ar);7.61(d,J 9.5Hz,1H,Ar);7.93(d,J 8.5Hz,2H,Ar);8.29(s,1H,Ar);8.36(d,J 9.5Hz,1H,Ar)。M/Z(M[35Cl]+H)+=411。融点:142−149℃。
1H−NMR(400MHz,DMSO 80℃):1.10−1.77(m,13H,5*CH2+CH3);3.36(q,J 7.0Hz,2H,N−CH2);3.65(m,1H,N−CH);7.47−7.53(m,3H,Ar);7.92(d,J 8.5Hz,2H,Ar);8.26(s,1H,Ar);8.30(dd,J 1.5Hz,J 9.3Hz,1H,Ar);8.72(dd,J 1.5Hz,J 4.4Hz,1H,Ar)。M/Z(M+H)+=377。
ハロペリドールの急性投与(1mg/kg、腹腔内(intra−peritorealまたはi.p.))を受けたマウスにおけるバーテストを用いて評価する。
図1および図2は、動物の各群においてバー上で費やされた待ち時間の平均時間を示す。
図1では、ハロペリドール注射120分後に腹腔内投与された実施例14の化合物(1、3、30および100mg/kg)は明確に、1mg/kg(抗カタレプシー活性無し)から30mg/kg(最も重要なカタレプシー反転)の用量依存的に有意な抗カタレプシー効果を示した。図2では、ハロペリドール注射120分後に経口投与された実施例14の化合物(10および30mg/kg)は、用量依存的に有意な抗カタレプシー効果を示した。
Claims (15)
- 以下の通りの一般式(I):
R1およびR2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルから独立して選択され、またはR1およびR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環もしくはヘテロアリール環を形成し、R1および/またはR2がアルキル基を表す場合、該アルキル基は、非置換であるか、またはCOOH、COO(C1−4−アルキル)、CONH(C1−4−アルキル)、CON(C1−4−アルキル)(C1−4−アルキル)、CO(ヘテロシクロアルキル)、ヘテロシクロアルキル、CF3、OH、O−(C1−4−アルキル)、S−(C1−4−アルキル)、NH2、NH−(C1−4−アルキル)、N−(C1−4−アルキル)(C1−4−アルキル)、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはハロゲンから選択され得る1個以上の置換基で置換されていてもよく、R1および/またはR2がアリール基を表す場合、該アリール基は、非置換であるか、またはハロゲン、CN、CF3、OCF3、C1−4−アルキル、COOH、COO(C1−4−アルキル)、CONH(C1−4−アルキル)、CON(C1−4−アルキル)(C1−4−アルキル)、CO(ヘテロシクロアルキル)、OH、O−(C1−4−アルキル)、S−(C1−4−アルキル)、NH2、NH−(C1−4−アルキル)、N−(C1−4−アルキル)(C1−4−アルキル)もしくはヘテロシクロアルキルから選択され得る1個以上の置換基で置換されていてもよく、R1および/またはR2がシクロアルキル基を表す場合、該シクロアルキル基は、非置換であるか、またはC1−4−アルキル、ハロゲン、CF3、O−(C1−4−アルキル)もしくはOHから選択され得る1個以上の置換基で置換されていてもよく、R1および/またはR2がヘテロシクロアルキル基を表す場合、該ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、またはC1−4−アルキル、O−(C1−4−アルキル)、(C1−4−アルキル)−O−(C1−4−アルキル)もしくはハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてもよく、R1および/またはR2がヘテロアリール基を表す場合、該ヘテロアリール基は、非置換か、またはC1−4−アルキル、O−(C1−4−アルキル)、(C1−4−アルキル)−O−(C1−4−アルキル)もしくはハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてもよく、
Y1、Y2、Y3およびY4は、CH、CR3またはNから独立して選択され、
R3は、C1−4−アルキル、シクロアルキル、O−(C1−4−アルキル)、S−(C1−4−アルキル)、NH2、NH−(C1−4−アルキル)、N−(C1−4−アルキル)(C1−4−アルキル)、ハロゲン、CF3またはCNから選択され、
R4は、水素、C1−4−アルキル、シクロアルキル、O−(C1−4−アルキル)、S−(C1−4−アルキル)、NH2、NH−(C1−4−アルキル)、N−(C1−4−アルキル)(C1−4−アルキル)、ハロゲン、CF3またはCNから選択され、
Aは、
*は、式(I)中Y1、Y2、Y3およびY4を含むヘテロ環式部分に連結した位置であり、*”は、式(I)中カルボニル基に連結した位置であり、
R5は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(CH2)2−O−(CH2)2−O−CH3、CO−アルキル、CO−アリール、CO−ヘテロシクロアルキル、CO−シクロアルキル、CO−ヘテロアリール、SO2−アルキル、SO2−アリール、SO2−ヘテロシクロアルキル、SO2−シクロアルキルまたはSO2−ヘテロアリールから選択され、R5またはR5の部分がアルキル基で表す場合、該アルキル基は、非置換であるか、またはCOOH、COO(C1−4−アルキル)、CONH(C1−4−アルキル)、CON(C1−4−アルキル)(C1−4−アルキル)、CO(ヘテロシクロアルキル)、ヘテロシクロアルキル、CF3、OH、O−(C1−4−アルキル)、S−(C1−4−アルキル)、NH2、NH−(C1−4−アルキル)、N−(C1−4−アルキル)(C1−4−アルキル)、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはハロゲンから選択され得る1個以上の置換基で置換されていてもよく、R5またはR5の部分がアリール基を表す場合、該アリール基は、非置換であるか、またはハロゲン、CN、CF3、OCF3、C1−4−アルキル、COOH、COO(C1−4−アルキル)、CONH(C1−4−アルキル)、CON(C1−4−アルキル)(C1−4−アルキル)、CO(ヘテロシクロアルキル)、OH、O−(C1−4−アルキル)、S−(C1−4−アルキル)、NH2、NH−(C1−4−アルキル)、N−(C1−4−アルキル)(C1−4−アルキル)もしくはヘテロシクロアルキルから選択され得る1個以上の置換基で置換されていてもよく、R5またはR5の部分がシクロアルキル基を表す場合、該シクロアルキル基は非置換であるか、またはC1−4−アルキル、ハロゲン、CF3もしくはOHから選択され得る1個以上の置換基で置換されていてもよく、R5またはR5の部分がヘテロシクロアルキル基を表す場合、該ヘテロシクロアルキル基は、非置換であるか、またはC1−4−アルキル、O−(C1−4−アルキル)、(C1−4−アルキル)−O−(C1−4−アルキル)もしくはハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてもよく、R5またはR5の部分がヘテロアリール基を表す場合、該ヘテロアリール基は、非置換であるか、またはC1−4−アルキル、O−(C1−4−アルキル)、(C1−4−アルキル)−O−(C1−4−アルキル)もしくはハロゲンから選択される1個以上の基で置換されていてもよく、
R6は、水素、C1−4−アルキル、ハロゲン、OH、O−(C1−4−アルキル)、NH2、NH−(C1−4−アルキル)、N(C1−4−アルキル)(C1−4−アルキル)またはヘテロシクロアルキルから選択され、R6がヘテロシクロアルキル基を表す場合、該ヘテロシクロアルキル基は非置換であるか、またはC1−4−アルキル、O−(C1−4−アルキル)もしくは(C1−4−アルキル)−O−(C1−4−アルキル)から選択される1個以上の基で置換されていてもよく、アリール環が該ヘテロシクロアルキル基に縮合していてもよく、ならびに
R 7 は、水素である)
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Aが、A1からA4から選択されるヘテロ環式基を表す、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Aが、A1またはA2から選択されるヘテロ環式基を表す、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Aが、A2であるヘテロ環式基を表す、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Y1、Y2、Y3、およびY4の1個以下がNであり、ならびにその他がCH、CR3から独立して選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R1およびR2が、C1−10−アルキル、C6−10−アリール、C3−10−シクロアルキル、1個もしくは2個がヘテロ原子である5−11個の環原子を有するヘテロアリール、または1個もしくは2個がヘテロ原子である4−10個の環原子を有するヘテロシクロアルキルから独立して選択される、あるいはR1およびR2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、1個、2個または3個がヘテロ原子である5から10個の環原子を有するヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R4が、水素またはC1−4−アルキルから選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- R3が、フッ素またはCNから選択される、請求項1から7のいずれか一項の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- パーキンソン病、アルツハイマー病または注意欠陥多動障害の治療および/または予防における使用のための、請求項1から8のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 薬学的に許容される添加剤および/または担体と組み合わせて、請求項1から9のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- 薬剤としての使用のための、請求項1から9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- パーキンソン病、アルツハイマー病または注意欠陥多動障害からなる群から選択される疾患または障害の治療および/または予防のための医薬組成物を製造するための、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。
- 化合物が
アゼパン−1−イル−[3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−メタノン、
アゼパン−1−イル−[3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−インダゾール−6−イル]−メタノン、
アゼパン−1−イル−[3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−インダゾール−6−イル]−メタノン、HCl塩、
[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)]−1−エチル−3[6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール、HCl塩、
[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)]−1−イソプロピル−3[6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール、HCl塩、
[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)]−1−イソブチル−3[6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール、HCl塩、
3−[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル、HCl塩、
[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)]−1−メチル−3[6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール、HCl塩、
[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)]−1−メチル−3[6−クロロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール、HCl塩、
[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)]−1−メチル−3[6−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール、HCl塩、
[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)]−1−メチル−3[6−エチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール、HCl塩、
[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)]−1−メチル−3[6−シクロプロピル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール、HCl塩、
[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)]−1−メチル−3[6−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール、HCl塩、
[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)]−1−メチル−3[6−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール、HCl塩、
3−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N,1−ジメチル−N−フェニル−1H−インダゾール−6−カルボキサミド、HCl塩、
N−エチル−3−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N−イソプロピル−1−メチル−1H−インダゾール−6−カルボキサミド、HCl塩、
[3−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−インダゾール−6−イル]−(デカヒドロキノリン−1−イル)−メタノン、HCl塩、
3−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸シクロヘキシル−シクロプロピル−メチル−アミド、HCl塩、
アゾナン−1−イル−[3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−インダゾール−6−イル]−メタノン、クロルヒドレート塩、
アゾカン−1−イル−[3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−インダゾール−6−イル]−メタノン、クロルヒドレート塩、
3−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1−メチル−6−(ピペリジン−1−イルカルボニル)−1H−インダゾール、クロルヒドレート塩、
3−[1−メチル−6−(ピペリジン−1−イルカルボニル)−1H−インダゾール−3−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル、クロルヒドレート塩、
3−[1−メチル−6−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1H−インダゾール−3−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル、クロルヒドレート塩、
3−(1−メチル−6−([(2R)−2−(メチキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル)−1H−インダゾール−3−イル)イミダゾ(1,2−a)ピリジン−6−カルボニトリル、クロルヒドレート塩、
3−(1−メチル−6−([(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル)−1H−インダゾール−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル、クロルヒドレート塩、
3−[6−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボニル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル、クロルヒドレート塩、
3−(1−メチル−6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル])−1H−インダゾール−3−イル]イミダゾ[1,2,a]ピリジン−6−カルボニトリル、クロルヒドレート塩、
3−(6−シアノ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸ジイソプロピルアミド、クロルヒドレート塩、
2−メチル−3−[1−メチル−6−(アゼパン−1−イルカルボニル)−1H−インダゾール−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル、
アゼパン−1−イル−[1−ベンジル−3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−メタノン、HCl塩、
アゼパン−1−イル−[3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1−フェネチル−1H−インダゾール−6−イル]−メタノン、HCl塩、
アゼパン−1−イル−[3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]−1H−インダゾール−6−イル]−メタノン、HCl塩、
アゼパン−1−イル−[3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−インダゾール−6−イル]−メタノン、HCl塩、
アゼパン−1−イル−[3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−1H−インダゾール−6−イル]−メタノン、HCl塩、
3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−ベンゾ[d]イソオキサゾール−6−カルボン酸シクロヘキシル−エチル−アミド、
アゼパン−1−イル−[3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−ベンゾ[d]イソオキサゾール−6−イル]−メタノン、
N−エチル−3−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N−イソプロピル−1,2−ベンゾイソオキサゾール−6−カルボキサミド、HCl塩、
3−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−6−(ピペリジン−1−イルカルボニル)−1,2−ベンゾイソオキサゾール、HCl塩、
3−(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−6−(ピペリジン−1−イルカルボニル)−1,2−ベンゾイソオキサゾール、
6−(アゼパン−1−イルカルボニル)−3−(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1,2−ベンゾイソオキサゾール、
3−(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−6−(モルホリン−4−イルカルボニル)−1,2−ベンゾイソオキサゾール、
6−(8−アザビシク[3.2.1]オクタ−8−イルカルボニル)−3−(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1,2−ベンゾイソオキサゾール、
3−[6−(ピペリジン−1−イルカルボニル)−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル、HCl塩、
3−[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル、HCl塩、
3−[6−(モルホリン−4−イルカルボニル)−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル、HCl塩、
3−[6−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルカルボニル)−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル、HCl塩、
2−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸シクロヘキシル−エチル−アミド、
2−イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−3−イル−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸シクロヘキシル−エチル−アミド、
アゼパン−1−イル−[3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−ベンゾ[c]イソオキサゾール−6−イル]−メタノン、
5−(アゼパン−1−イルカルボニル)−1−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール、
アゼパン−1−イル−[1−ベンゼンスルホニル−3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−メタノン、
3−[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)−1H−インドール−3−イル]−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン、
アゼパン−1−イル−[4−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−キナゾリン−7−イル]−メタノン、
2−アミノ−7−(アゼパン−1−イルカルボニル)−4−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)キナゾリン、HCl塩、
2−メチル−7−(アゼパン−1−イルカルボニル)−4−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)キナゾリン、HCl塩
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 化合物が
アゼパン−1−イル−[3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−メタノン、
アゼパン−1−イル−[3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−インダゾール−6−イル]−メタノン、
アゼパン−1−イル−[3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−インダゾール−6−イル]−メタノン、HCl塩、
[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)]−1−エチル−3[6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール、HCl塩、
[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)]−1−イソプロピル−3[6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール、HCl塩、
[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)]−1−イソブチル−3[6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール、HCl塩、
3−[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル、HCl塩、
[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)]−1−メチル−3[6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール、HCl塩、
[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)]−1−メチル−3[6−クロロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール、HCl塩、
[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)]−1−メチル−3[6−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール、HCl塩、
[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)]−1−メチル−3[6−エチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール、HCl塩、
[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)]−1−メチル−3[6−シクロプロピル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール、HCl塩、
[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)]−1−メチル−3[6−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール、HCl塩、
[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)]−1−メチル−3[6−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール、HCl塩、
3−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N,1−ジメチル−N−フェニル−1H−インダゾール−6−カルボキサミド、HCl塩、
N−エチル−3−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N−イソプロピル−1−メチル−1H−インダゾール−6−カルボキサミド、HCl塩、
[3−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−インダゾール−6−イル]−(デカヒドロキノリン−1−イル)−メタノン、HCl塩、
3−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸シクロヘキシル−シクロプロピル−メチル−アミド、HCl塩、
アゾナン−1−イル−[3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−インダゾール−6−イル]−メタノン、クロルヒドレート塩、
アゾカン−1−イル−[3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−インダゾール−6−イル]−メタノン、クロルヒドレート塩、
3−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1−メチル−6−(ピペリジン−1−イルカルボニル)−1H−インダゾール、クロルヒドレート塩、
3−[1−メチル−6−(ピペリジン−1−イルカルボニル)−1H−インダゾール−3−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル、クロルヒドレート塩、
3−[1−メチル−6−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1H−インダゾール−3−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル、クロルヒドレート塩、
3−(1−メチル−6−([(2R)−2−(メチキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル)−1H−インダゾール−3−イル)イミダゾ(1,2−a)ピリジン−6−カルボニトリル、クロルヒドレート塩、
3−(1−メチル−6−([(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル)−1H−インダゾール−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル、クロルヒドレート塩、
3−[6−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボニル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル、クロルヒドレート塩、
3−(1−メチル−6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル])−1H−インダゾール−3−イル]イミダゾ[1,2,a]ピリジン−6−カルボニトリル、クロルヒドレート塩、
3−(6−シアノ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸ジイソプロピルアミド、クロルヒドレート塩、
2−メチル−3−[1−メチル−6−(アゼパン−1−イルカルボニル)−1H−インダゾール−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル、
アゼパン−1−イル−[1−ベンジル−3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−メタノン、HCl塩、
アゼパン−1−イル−[3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1−フェネチル−1H−インダゾール−6−イル]−メタノン、HCl塩、
アゼパン−1−イル−[3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]−1H−インダゾール−6−イル]−メタノン、HCl塩、
アゼパン−1−イル−[3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−インダゾール−6−イル]−メタノン、HCl塩、
アゼパン−1−イル−[3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−1H−インダゾール−6−イル]−メタノン、HCl塩、
3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−ベンゾ[d]イソオキサゾール−6−カルボン酸シクロヘキシル−エチル−アミド、
アゼパン−1−イル−[3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−ベンゾ[d]イソオキサゾール−6−イル]−メタノン、
N−エチル−3−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N−イソプロピル−1,2−ベンゾイソオキサゾール−6−カルボキサミド、HCl塩、
3−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−6−(ピペリジン−1−イルカルボニル)−1,2−ベンゾイソオキサゾール、HCl塩、
3−(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−6−(ピペリジン−1−イルカルボニル)−1,2−ベンゾイソオキサゾール、
6−(アゼパン−1−イルカルボニル)−3−(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1,2−ベンゾイソオキサゾール、
3−(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−6−(モルホリン−4−イルカルボニル)−1,2−ベンゾイソオキサゾール、
6−(8−アザビシク[3.2.1]オクタ−8−イルカルボニル)−3−(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1,2−ベンゾイソオキサゾール、
3−[6−(ピペリジン−1−イルカルボニル)−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル、HCl塩、
3−[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル、HCl塩、
3−[6−(モルホリン−4−イルカルボニル)−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル、HCl塩、
3−[6−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルカルボニル)−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル、HCl塩、
2−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸シクロヘキシル−エチル−アミド、
2−イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−3−イル−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸シクロヘキシル−エチル−アミド、
アゼパン−1−イル−[3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−ベンゾ[c]イソオキサゾール−6−イル]−メタノン、
5−(アゼパン−1−イルカルボニル)−1−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール、
アゼパン−1−イル−[1−ベンゼンスルホニル−3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−メタノン、
3−[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)−1H−インドール−3−イル]−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン、
アゼパン−1−イル−[4−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−キナゾリン−7−イル]−メタノン、
2−アミノ−7−(アゼパン−1−イルカルボニル)−4−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)キナゾリン、HCl塩、
2−メチル−7−(アゼパン−1−イルカルボニル)−4−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)キナゾリン、HCl塩
からなる群から選択される、請求項10に記載の医薬組成物。 - 化合物が
アゼパン−1−イル−[3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−メタノン、
アゼパン−1−イル−[3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−インダゾール−6−イル]−メタノン、
アゼパン−1−イル−[3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1−(2−ヒドロキシ−エチル)−1H−インダゾール−6−イル]−メタノン、HCl塩、
[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)]−1−エチル−3[6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール、HCl塩、
[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)]−1−イソプロピル−3[6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール、HCl塩、
[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)]−1−イソブチル−3[6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール、HCl塩、
3−[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル、HCl塩、
[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)]−1−メチル−3[6−(トリフルオロメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール、HCl塩、
[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)]−1−メチル−3[6−クロロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール、HCl塩、
[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)]−1−メチル−3[6−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール、HCl塩、
[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)]−1−メチル−3[6−エチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール、HCl塩、
[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)]−1−メチル−3[6−シクロプロピル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール、HCl塩、
[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)]−1−メチル−3[6−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール、HCl塩、
[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)]−1−メチル−3[6−ブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]−1H−インダゾール、HCl塩、
3−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N,1−ジメチル−N−フェニル−1H−インダゾール−6−カルボキサミド、HCl塩、
N−エチル−3−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N−イソプロピル−1−メチル−1H−インダゾール−6−カルボキサミド、HCl塩、
[3−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−インダゾール−6−イル]−(デカヒドロキノリン−1−イル)−メタノン、HCl塩、
3−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸シクロヘキシル−シクロプロピル−メチル−アミド、HCl塩、
アゾナン−1−イル−[3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−インダゾール−6−イル]−メタノン、クロルヒドレート塩、
アゾカン−1−イル−[3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−インダゾール−6−イル]−メタノン、クロルヒドレート塩、
3−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1−メチル−6−(ピペリジン−1−イルカルボニル)−1H−インダゾール、クロルヒドレート塩、
3−[1−メチル−6−(ピペリジン−1−イルカルボニル)−1H−インダゾール−3−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル、クロルヒドレート塩、
3−[1−メチル−6−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−1H−インダゾール−3−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル、クロルヒドレート塩、
3−(1−メチル−6−([(2R)−2−(メチキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル)−1H−インダゾール−3−イル)イミダゾ(1,2−a)ピリジン−6−カルボニトリル、クロルヒドレート塩、
3−(1−メチル−6−([(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]カルボニル)−1H−インダゾール−3−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル、クロルヒドレート塩、
3−[6−(8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボニル)−1−メチル−1H−インダゾール−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル、クロルヒドレート塩、
3−(1−メチル−6−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル])−1H−インダゾール−3−イル]イミダゾ[1,2,a]ピリジン−6−カルボニトリル、クロルヒドレート塩、
3−(6−シアノ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸ジイソプロピルアミド、クロルヒドレート塩、
2−メチル−3−[1−メチル−6−(アゼパン−1−イルカルボニル)−1H−インダゾール−3−イル]−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル、
アゼパン−1−イル−[1−ベンジル−3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−6−イル]−メタノン、HCl塩、
アゼパン−1−イル−[3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1−フェネチル−1H−インダゾール−6−イル]−メタノン、HCl塩、
アゼパン−1−イル−[3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1−[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]−1H−インダゾール−6−イル]−メタノン、HCl塩、
アゼパン−1−イル−[3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−インダゾール−6−イル]−メタノン、HCl塩、
アゼパン−1−イル−[3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−1H−インダゾール−6−イル]−メタノン、HCl塩、
3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−ベンゾ[d]イソオキサゾール−6−カルボン酸シクロヘキシル−エチル−アミド、
アゼパン−1−イル−[3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−ベンゾ[d]イソオキサゾール−6−イル]−メタノン、
N−エチル−3−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−N−イソプロピル−1,2−ベンゾイソオキサゾール−6−カルボキサミド、HCl塩、
3−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−6−(ピペリジン−1−イルカルボニル)−1,2−ベンゾイソオキサゾール、HCl塩、
3−(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−6−(ピペリジン−1−イルカルボニル)−1,2−ベンゾイソオキサゾール、
6−(アゼパン−1−イルカルボニル)−3−(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1,2−ベンゾイソオキサゾール、
3−(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−6−(モルホリン−4−イルカルボニル)−1,2−ベンゾイソオキサゾール、
6−(8−アザビシク[3.2.1]オクタ−8−イルカルボニル)−3−(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1,2−ベンゾイソオキサゾール、
3−[6−(ピペリジン−1−イルカルボニル)−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル、HCl塩、
3−[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル、HCl塩、
3−[6−(モルホリン−4−イルカルボニル)−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル、HCl塩、
3−[6−(8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イルカルボニル)−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−カルボニトリル、HCl塩、
2−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル−ベンゾオキサゾール−6−カルボン酸シクロヘキシル−エチル−アミド、
2−イミダゾ−[1,2−a]ピリジン−3−イル−ベンゾオキサゾール−5−カルボン酸シクロヘキシル−エチル−アミド、
アゼパン−1−イル−[3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−ベンゾ[c]イソオキサゾール−6−イル]−メタノン、
5−(アゼパン−1−イルカルボニル)−1−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール、
アゼパン−1−イル−[1−ベンゼンスルホニル−3−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−1H−インドール−6−イル]−メタノン、
3−[6−(アゼパン−1−イルカルボニル)−1H−インドール−3−イル]−6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン、
アゼパン−1−イル−[4−(6−フルオロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)−キナゾリン−7−イル]−メタノン、
2−アミノ−7−(アゼパン−1−イルカルボニル)−4−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)キナゾリン、HCl塩、
2−メチル−7−(アゼパン−1−イルカルボニル)−4−(6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)キナゾリン、HCl塩
からなる群から選択される、請求項12に記載の使用。
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