BRPI1007018B1 - Composto ligante de receptores de adenosina, composição farmacêutica, e, uso de um composto. - Google Patents

Composto ligante de receptores de adenosina, composição farmacêutica, e, uso de um composto. Download PDF

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Stanislas Mayer
Stephan Schann
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Abstract

composto ligante de receptores de adenosina, composição farmacêutica, e, uso de um composto a presente invenção fornece novos compostos com alta afinidade por receptores a2a de adenosina. também fornece antagonistas de receptores a2a de adenosina e seu uso como medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças e distúrbios onde a inativação parcial ou total de caminhos de sinalização de receptores a2a de adenosina devem ser benéficos tal como mal de alzheimer, mal de parkinson, déficit de atenção e distúrbios de hiperatividade (adhd), doença de huntington, neuroproteção, esquizofrenia, ansiedade e dor. a presente invenção ainda diz respeito às composições farmacêuticas contendo tais novos compostos com alta afinidade por receptores a2a de adenosina e seu uso para o tratamento e/ou profilaxia de doenças e distúrbios onde a inativação parcial ou total de receptores a2a de adenosina deve ser benéfica.

Description

COMPOSTO LIGANTE DE RECEPTORES DE ADENOSINA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO.
[001] A presente invenção fornece novos compostos com alta afinidade por receptores A2A de adenosina. Também fornece antagonistas de receptores A2A de adenosina e seu uso como medicamentos para o tratamento e/ou profilaxia de doenças e distúrbios onde a inativação parcial ou total de caminhos de sinalização de receptores A2A de adenosina devem ser benéficos tal como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, déficit de atenção e distúrbios de hiperatividade (ADHD), doença de Huntington, neuroproteção, esquizofrenia, ansiedade e dor. A presente invenção ainda diz respeito a composições farmacêuticas contendo tais novos compostos com alta afinidade por receptores A2A de adenosina e seu uso para o tratamento e/ou profilaxia de doenças e distúrbios onde a inativação parcial ou total de receptores A2A de adenosina devem ser benéficos.
[002] Adenosina é um modulador ubíquo de numerosas atividades fisiológicas, particularmente dentro dos sistemas cardiovasculares e nervosos. Por intermédio dos receptores de superfície celular, diversos modulados de adenosina de funções fisiológicas incluindo indução de sedação, vasodilatação, supressão de taxa cardíaca e contratilidade, inibição de agregabilidade de plaqueta, estímulo de gliconeogênese e inibição de lipólise. Os estudos mostram que a adenosina é capaz de ativar as ciclases de adenilato, canais de potássio aberto, reduz o fluxo através dos canais de cálcio e inibem ou estimulam a rotação de fosfoinositida através dos mecanismos mediados por receptores (Muller C.E. e Stein B., Current Pharmaceutical Design, 2:501, 1996 e Muller C.E., Exp. Opin. Ther. Patents, 7(5):419, 1997). [003] Os receptores de adenosina pertencem a superfamília de receptores ligados pela proteína G (GPCRs). Quatro maiores subtipos de receptores de adenosina foram caracterizados farmacologicamente, estruturalmente e funcionalmente (Fredholm et al., Pharm. Rev. (1994) 46:143-156) e referido como Ai, A2A, A2B e A3.
[004] Embora o mesmo receptor de adenosina possa ligar-se a proteínas G diferentes, receptores de adenosina Al e A3 usualmente ligam-se as proteínas G inibidoras referidas como G1 e G0 considerando aos receptores de adenosina A2A e A2B ligados a proteínas G estimuladoras referidas como Gs (Linden J., Annu Rev Pharmacol Toxicol. (2001) 41:775 a 87). Consequentemente, receptores A2A de adenosina estimulam ciclase adenilato, considerando receptores de adenosina Al e A3 podem levar a inibição desta enzima. Estes receptores são codificados pelos genes distintos e são clássicos de acordo com suas afinidades para os análogos de adenosina e antagonistas de metilxantina (Klinger et al., Cell Signal. 2002 Feb;14 (2) : 99-108) .
[005] Relativo ao papel de adenosina no sistema nervoso, as primeiras observações foram feitas nos efeitos mais amplamente usados em todos os medicamentos psicoativos sendo cafeína. Atualmente a cafeína é um antagonista receptor de adenosina bem conhecido que é capaz de intensificar as capacidades de aprendizagem e consciência dos mamíferos. O caminho receptor A2A de adenosina é responsável por estes efeitos (Fredholm etal.,Pharmacol Rev.1999 Mar;51(1):83-133; Huang et al., Nat Neurosci. 2005 Jul;8(7):858-9) e os efeitos de cafeína no caminho de sinalização do receptor A2A de adenosina promovido para a busca dos antagonistas de adenosina A2A potentes e altamente específicos.
[006] Em mamíferos, os receptores A2A de adenosina tem uma distribuição limitada no cérebro e são observados no estriado, tubérculo olfativo e núcleos acumbens (Dixon et al., Br J Pharmacol. 1996 Jul; 118 (6) :1461-8). Os níveis altos e intermediários de expressão podem ser observados nas células imunes, coração, pulmão e vasos sanguíneos. No sistema periférico, GS visto ser proteína G maior associado com receptor A2A de adenosina mas no estriado, foi mostrado que os receptores A2A de adenosina estriatais mediam seus efeitos através da ativação de uma proteína G referida como Goif (Kull et al., Mol Pharmacol. 2000 Oct; 58 (4) :771-7) que é similar a Gs e também liga-se a ciclase adenilato.
[007] Até hoje, estudos nos camundongos geneticamente modificados e análise farmacológica sugere que receptor A2A é um alvo terapêutico promissor para o tratamento dos distúrbios do sistema nervoso central (CNS) e doenças tal como doença de Parkinson, doença de Huntington, déficit de atenção, distúrbios de hiperatividade (ADHD), acidente vascular cerebral (dano cerebral isquêmico) e doença de Alzheimer (Fredholm et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2005 45:385-412; Higgins et al.; Behav. Brain Res. 2007 185:32-42; Dall'Igna et al., Exp Neurol. 2007 Jan;203(1):241-5; Arendash et al., Neuroscience 2006 Nov 3;142(4):941-52) mas também por várias psicoses de origens orgânicas (Weiss et al., Neurology. 2003 Dec 9; 61 (I1 Suppl 6):S88-93).
[008] O uso de camundongos de nocaute receptores A2A de adenosina mostraram que adenosina A2A inativação receptora protege contra a morte celular neuronal induzida por isquemia (Chen et al., J Neurosci. 1999 Nov 1;19(21):9192-200 and Monopoli et al., Neuroreport. 1998 Dec 1; 9 (17) :3955-9) e a toxina 3-NP mitochondrial (Blum et al., J Neurosci. 2003 Jun 15;23(12):5361-9). Aqueles resultados fornecem uma base para o tratamento de isquemia e doença de Huntington com antagonistas de adenosina A2A. O bloqueio dos receptores A2A de adenosina também tem um efeito anti-depressivo (El Yacoubi et al., Neuropharmacology. 2001 Mar; 40 (3):424-32). Finalmente, este bloqueio evita a disfunção de memória (Cunha et al., Exp. Neurol. 2008 Apr;210 (2) :776-81; Takahashi et al., Front. Biosci. 2008 Jan 1;13:2614-32) e este deve ser uma via terapêutica promissora para o tratamento e/ou prevenção da doença de Alzheimer. Até hoje, diversos antagonistas do receptor A2A de adenosina foram potenciais promissores para o tratamento de doença de Parkinson. Como um exemplo, KW-6002 (istradefilina) completa um ensaio clínico de fase III no E.U.A após os estudos demonstrarem sua eficácia no alívio dos sintomas da doença (Bara-Himenez et al., Neurology. 2003 Aug 12;61(3):293-6 and Hauser et al., Neurology. 2003 Aug 12;61(3):297-303). SCH420814 (Privadenant), que está no ensaio clínico de fase II no E.U.A e produz um melhoramento na função motora nos modelos de animais da doença de Parkinson (Neustadt et al., Bioorg Med Chem Lett. 2007 Mar l;17(5):1376-80) e também em pacientes humanos (Hunter J.C., pôster Boston 2006 - http://www.a2apd.org/Speaker_ abstracts/Hunter.pdf).
[009] Como descrito acima, diversos antagonistas do receptor A2a foram descobertos e são correntemente suportados em ensaio clínicos ou pré-clínicos. Neste contexto, os inventores surpreendentemente divulgam os compostos com alta afinidade por os receptores A2a de adenosina e atuam como um antagonista dos receptores A2a de adenosina.
[0010] A presente invenção fornece compostos da fórmula geral (I): Fórmula. (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
[0011] Na fórmula (I), as variáveis são definidas como seguem: Ri e R2 são independentemente selecionados de alquila, alquenila, alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, ou Ri e R2, juntos com o átomo de nitrogênio estes são ligados a, formam um anel de heterocicloalquila ou um anel de heteroarila.
[0012] Em uma forma de realização preferida, Ri e R2 são independentemente selecionados de alquila C1 a 10, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila tendo 5-11 átomos de anéis de que um ou dois são heteroátomos ou heterocicloalquila tendo 4-10 átomos de anéis de que um ou dois são heteroátomos, ou R1 e R2, juntos com o átomo de nitrogênio estes são ligados a, formam um anel de heterocicloalquila tendo 5 a 10 átomos de anéis de que um, dois ou três são heteroátomos.
[0013] Em uma forma de realização mais preferida, R1 e R2 são independentemente selecionados de alquila C1-6, arila C6, cicloalquila C3-7 ou heteroarila tendo 5 a 8 átomos de anéis de que um ou dois são heteroátomos ou R1 e R2, juntos com o átomo de nitrogênio estes são ligados a, formam um anel de heterocicloalquila tendo 5 a 10 átomos de anéis de que um ou dois são heteroátomos.
[0014] Em uma forma de realização particularmente preferida, R1 e R2 são independentemente selecionados de alquila C1-6 ou cicloalquila C5-7 ou R1 e R2, juntos com o átomo de nitrogênio estes são ligados a, formam um anel de heterocicloalquila tendo 5 a 10 átomos de anéis de que um é um heteroátomo.
[0015] Ainda em uma forma de realização mais preferida, R1 e R2, juntos com o átomo de nitrogênio estes são ligados a, formam um anel de heterocicloalquila tendo 5 a 10 átomos de anéis.
[0016] Heteroátomos preferidos que podem estar presentes nos grupos de heteroarila ou heterocicloalquila que podem estar representados por R1 e/ou R2 são N-, O- e S-, particularmente N- e O-, mais particularmente átomos N.
[0017] Se R1 e/ou R2 representa um grupo alquila, o grupo alquila pode ser substituído ou não substituído por um ou mais substituintes que podem ser selecionados de COOH, COO(alquila inferior), CONH(alquila inferior), CON(alquila inferior) (alquila inferior), CO(heterocicloalquila), heterocicloalquila, CF3, OH, O-(alquila inferior), S-(alquila inferior), NH2, NH-(alquila inferior), N-(alquila inferior)(alquila inferior), cicloalquila, arila, heteroarila ou halogêneo. Preferivelmente, o grupo alquila é substituído ou não substituído por um substituinte selecionado de heterocicloalquila, CF3, O-(alquila inferior), NH2, NH-(alquila inferior), N-(alquila inferior)(alquila inferior), cicloalquila, arila, heteroarila ou halogêneo. Mais preferivelmente, o grupo alquila é substituído ou não substituído com um substituinte selecionado de CF3, O-(alquila inferior), NH2, NH-(alquila inferior), N-(alquila inferior)(alquila inferior), cicloalquila, arila, heteroarila ou halogêneo. Particularmente preferidos são grupos alquila não substituídos.
[0018] O grupo arila que pode estar representado por R1 e/ou R2 pode ser substituído ou não substituído com um ou mais substituintes que podem ser selecionados de halogêneo, CN, CF3, OCF3, alquila inferior, COOH,COO(alquila inferior),CONH(alquila inferior), CON(alquila inferior)(alquila inferior),CO(heterocicloalquila), OH,O-(aquila inferior), S-(alquila inferior), NH2, NH-(alquila inferior) N-(alquila inferior)(alquila inferior) ou heterocicloalquila. Preferivelmente, o grupo arila é substituído ou não substituído com um, dois ou três substituintes selecionados de halogêneo, CF3, OCF3, alquila inferior, O-(alquila inferior), S-(alquila inferior), NH2, NH-(alquila inferior) ou N-(alquila inferior)(alquila inferior). Mais preferivelmente, o grupo arila é substituído ou não substituído com um, dois ou três substituentes independentemente selecionados de halogêneo, CF3, OCF3, alquila inferior, O-(alquila inferior), NH2, NH-(alquila inferior) ou N-(alquila inferior)(alquila inferior).
[0019] O grupo de cicloalquila que pode estar representado por R1 e/ou R2 pode ser substituído ou não substituído com um ou mais substituintes que podem ser selecionados de alquila inferior, halogêneo, CF3, O-(alquila inferior) ou OH. Preferivelmente o grupo de cicloalquila é substituído ou não substituído com um grupo OH ou um halogêneo. Mais preferivelmente, o grupo de cicloalquila não é substituído. O grupo heterocicloalquila que pode estar representado por Ri e/ou R2 pode ser substituído ou não substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de alquila inferior, O-(alquila inferior), (alquila inferior)-O-(alquila inferior) ou halogêneo. Além disso, um anel arila pode ser fundido ao grupo heterocicloalquila. Preferivelmente o grupo heterocicloalquila é substituído ou não substituído com um ou mais grupos alquila inferior. Mais preferivelmente o grupo heterocicloalquila não é substituído. O grupo heteroarila que pode estar representado por R1 e/ou R2 pode não ser substituído ou pode ser substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de alquila inferior, O-(alquila inferior), (alquila inferior)-O-(alquila inferior) ou halogêneo. Preferivelmente o grupo heteroarila não é substituído.
[0020] Yl, Y2, Y3 e Y4 são independentemente selecionados de CH, CR3 ou N. é preferido que não mais do que dois de Y1, Y2, Y3 e Y4 são N e os outros são independentemente selecionados de CH ou CR3. é preferido que não mais do que um de Y1, Y2, Y3 e Y4 seja N e os outros são independentemente selecionados de CH ou CR3.
[0021] É particularmente preferido que todos de Y1, Y2, Y3 e Y4 são independentemente selecionados de CH ou CR3. Por exemplo, Y1 e Y3 podem representar CR3 e Y2 e Y4 representa CH, ou Y2 podem representar CR3 e Y1, Y3 e Y4 representa CH, ou Y3 podem representar CR3 e Y1, Y2 e Y4 representa CH. Na forma de realização mais preferida, Y3 representa CR3 e Y1, Y2 e Y4 representa CH.
[0022] R3 é selecionado de alquila inferior, cicloalquila, O-(alquila inferior), S- (alquila inferior), NH2, NH-(alquila inferior), N-(alquila inferior) (alquila inferior), halogêneo, CF3 ou CN.
[0023] Preferivelmente, R3 é selecionado de alquila inferior, cicloalquila, N-(alquila inferior) (alquila inferior), halogêneo, CF3 ou CN. Mais preferivelmente, R3 é selecionado de flúor ou CN.
[0024] R4 é selecionado de hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila, O-(alquila inferior), S-(alquila inferior), NH2, NH-(alquila inferior), N-(alquila inferior) (alquila inferior), halogêneo, CF3 ou CN. Preferivelmente, R4 é selecionado de hidrogênio ou alquila inferior. Mais preferivelmente, R4 é hidrogênio.
[0025] A representa um grupo selecionado de: com - * sendo a posição ligada a porção heterocíclica que compreende Yi, Y2, Y3 e Y4 na fórmula (I) e sendo a posição ligada ao grupo carbonila na fórmula (I); - R5 sendo selecionado de hidrogênio, alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, (CH2) 2-O- (CH2) 2-O-CH3r CO-alquila, CO-arila, CO-heterocicloalquila, CO-cicloalquila, CO-heteroarila, SO2-alquila, SO2-arila, SO2-heterocicloalquila, SO2-cicloalquila ou SO2-heteroarila; preferivelmente, Rs é selecionado de hidrogênio, (CH2) 2-O- (CH2) 2-O-CH3 ou alquila; mais preferivelmente, R5 é hidrogênio ou metila.
[0026] Se R5 ou parte de R5 (por exemplo CO-alquila) representa um grupo alquila, o grupo alquila pode ser substituído ou não substituído por um ou mais substituintes que pode ser selecionado de COOH, COO(alquila inferior), CONH(alquila inferior), CON(alquila inferior) (alquila inferior), CO(heterocicloalquila),heterocicloalquila,CF3, OH,O-(alquila inferior),S- (alquila inferior),NH2,NH-(alquila inferior),N-(alquila inferior) (alquila inferior), cicloalquila, arila, heteroarila ou halogêneo.
[0027] Preferivelmente, o grupo alquila é substituído ou não substituído por um substituinte selecionado de heterocicloalquila, CF3, O-(alquila inferior), NH2, NH-(alquila inferior), N-(alquila inferior)(alquila inferior), cicloalquila, arila, heteroarila ou halogêneo. Mais preferivelmente, o grupo alquila é substituído ou não substituído com um substituinte selecionado de CF3, O-(alquila inferior), NH2, NH-(alquila inferior),N-(alquila inferior)(alquila inferior),cicloalquila, arila, heteroarila ou halogêneo.Particularmente preferidos são os grupos alquila não substituídos.
[0028] O grupo arila que pode estar representado por R5 ou parte de R5 (por exemplo CO-arila) pode ser substituído ou não substituído com um ou mais substituintes que pode ser selecionado de halogêneo, CN, CF3, OCF3, alquila inferior, COOH, COO(alquila inferior), CONH(alquila inferior), CON(alquila inferior)(alquila inferior), CO(heterocicloalquila), OH, O-(alquila inferior), S- (alquila inferior), NH2, NH-(alquila inferior) N-(alquila inferior)(alquila inferior) ou heterocicloalquila. Preferivelmente, o grupo arila é substituído ou não substituído com um, dois ou três substituíntes selecionados de halogêneo, CF3, OCF3, alquila inferior, O-(alquila inferior), S-(alquila inferior), NH2, NH-(alquila inferior) ou N-(alquila inferior)(alquila inferior). Mais preferivelmente, o grupo arila é substituído ou não substituído com um, dois ou três substituentes independentemente selecionados de halogêneo, CF3, OCF3, alquila inferior, O-(alquila inferior), NH2, NH-(alquila inferior) ou N-(alquila inferior)(alquila inferior).
[0029] O grupo de cicloalquila que pode estar representado por R5 ou parte de R5 (por exemplo CO-cicloalquila) pode ser substituído ou não substituído com um ou mais substituintes que pode ser selecionado de alquila inferior, halogêneo, CF3, ou OH. Preferivelmente o grupo de cicloalquila é substituído ou não substituído com um grupo OH ou um halogêneo. Mais preferivelmente, o grupo de cicloalquila não é substituído.
[0030] O grupo heterocicloalquila que pode estar representado por R5 ou parte de R5 (por exemplo CO-heterocicloalquila) pode ser substituído ou não substituído com um ou mais grupos independentemente selecionado de alquila inferior, O-(alquila inferior), (alquila inferior)-O-(alquila inferior) ou halogêneo. Além disso, um anel arila pode ser fundido ao grupo heterocicloalquila. Preferivelmente o grupo heterocicloalquila é substituído ou não substituído com um ou mais grupos alquila inferior. Mais preferivelmente o grupo heterocicloalquila não é substituído.
[0031] O grupo heteroarila que podem estar representados por R5 ou parte de R5 (por exemplo CO-heteroarila) pode não ser substituído ou pode ser substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de alquila inferior, O-(alquila inferior),(alquila inferior)-O-(alquila inferior) ou halogêneo. Preferivelmente o grupo heteroarila não é substituído. - R6 sendo selecionado de hidrogênio, alquila inferior, halogêneo, OH, O-(alquila inferior), NH2, NH-(alquila inferior), N(alquila inferior) (alquila inferior) ou heterocicloalquila. Preferivelmente, R6 é selecionado de hidrogênio, alquila inferior, OH, O-(alquila inferior), NH2, NH-(alquila inferior), N(alquila inferior) (alquila inferior) ou heterocicloalquila. Mais preferivelmente, R6 é selecionado de hidrogênio ou alquila inferior.
[0032] O grupo heterocicloalquila que pode estar representado por R6 pode ser substituído ou não substituído com um ou mais grupos independentemente selecionados de alquila inferior, O-(alquila inferior) ou (alquila inferior)-O-(alquila inferior). Além disso, um anel arila pode ser fundido ao grupo heterocicloalquila. Preferivelmente o grupo heterocicloalquila é substituído ou não substituído com um ou mais grupos alquila inferior. Mais preferivelmente o grupo heterocicloalquila não é substituído. s - Xi, X2, X3 e X4 cada um representando CH, CR7 ou N. E preferido que não mais do que dois de Xi, X2, X3 e X4 são N e os outros são independentemente selecionados de CH ou CR7. E preferido que não mais do que um de Χι, X2, X3 e X4 seja N e os outros são independentemente selecionados de CH ou CR7.
[0033] E particularmente preferido que todos de Χι, X2, X3 e X4 são independentemente selecionados de CH ou CR7. Na forma de realização mais preferida, Χι, X2, X3 e X4 todos representam CH.
[0034] As fórmulas acima em que R7 é desenhado com uma linha que atravessa uma ligação de um sistema de anel indicando que o substituinte R7 pode substituir um átomo de hidrogênio em qualquer Grupo CH do anel respectivo. Geralmente, o substituinte R7 está presente apenas uma vez no grupo da fórmula A. - R7 sendo selecionado de alquila inferior, O-(alquila inferior), NH-(alquila inferior), N-(alquila inferior)-(alquila inferior), halogêneo, NO2, NH2, NH-OH, OH, CN. Preferivelmente, R7 é selecionado de OH, alquila inferior ou halogêneo.
[0035] Preferivelmente, A é selecionado de grupos Al a A8; mais preferivelmente, A é selecionado de grupos Al a A4; ainda mais preferivelmente, A é selecionado de grupos Al a A2; mais preferivelmente, A é o grupo A2 [0036] Em certas formas de realização do composto da fórmula (I), as variáveis são definidas como detalhas acima contanto que quando Ri é um grupo etila, R2 é um grupo cicloexila, A é um grupo A9 com Χι, X2, X3 e X4 sendo CH, então: - se Yi, Y2, Y3eY4 corresponde ao CH, então R4 não é isopropila ou hidrogênio; - se Yi, Y3 e Y4 corresponde ao CH e Y2 seja N, então R4 não é hidrogênio; - se Yl e Y3 corresponde ao CH, Y2 é C-fenila e Y4 seja N, então R4 não é hidrogênio.
[0037] A presente invenção ainda fornece composições farmacêuticas que compreende os compostos da fórmula (I) como definido acima como ingredientes ativos. Os compostos da fórmula (I) são antagonistas efetivos dos receptores A2a de adenosina que podem ser usados para o tratamento e/ou profilaxia de doenças e distúrbios relacionados pela ativação parcial ou total de caminhos de sinalização de receptores A2A de adenosina tal como distúrbios de movimento, dor crônica e aguda, distúrbios afetivos, distúrbios de degeneração do sistema nervoso central e periférico, esquizofrenia e psicoses relacionadas, distúrbios cognitivos, distúrbios de atenção, dano do sistema nervoso central, isquemia cerebral, isquemia miocardial, isquemia muscular, distúrbios do sono, distúrbios oculares, distúrbios cardiovasculares, fibrose hepática, cirrose, figado gorduroso e abuso de substância (álcool, anfetamina, canabinóides, cocaína, nicotina e opióides).
[0038] A não ser de outra maneira indicado, o termo "alquila" como usado neste preferivelmente refere-se aos resíduos de hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada com i a i0 átomos de carbono, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila e t-butila. Mais preferivelmente, "alquila" é alquila C1-6; ainda mais preferivelmente, ‘ ‘alquila” é metila, etila, propila ou isopropila.
[0039] A não ser de outra maneira indicado, o termo "alquila inferior" como usado neste preferivelmente refere-se aos resíduos de hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou t-butila.
[0040] A não ser de outra maneira indicado, o termo "alquenila" como usado neste preferivelmente refere-se aos resíduos de hidrocarboneto insaturado de cadeia reta ou ramificada com 2 a 10 átomos de carbono, preferivelmente 2 a 4 átomos de carbono (incluindo vinila e alila), que compreende pelo menos uma ligação dupla de carbono-a-carbono.
[0041] A não ser de outra maneira indicado, o termo "alquinila" como usado neste preferivelmente refere-se aos resíduos de hidrocarboneto insaturado de cadeia reta ou ramificada com 2 a 10 átomos de carbono, preferivelmente 2 a 4 átomos de carbono (incluindo etinila e propinila), que compreende pelo menos uma ligação tripla de carbono-a-carbono.
[0042] A não ser de outra maneira indicado, o termo "cicloalquila" como usado neste preferivelmente refere-se a um anel de átomo de 3 a 10 carbonos ou anéis fundidos tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, adamantila, bicicloeptila ou biciclooctila. Estas cicloalquilas podem conter ligações insaturados. Preferivelmente, "cicloalquila" é cicloalquila C3-7; mais preferivelmente, "cicloalquila” é ciclopropila, cicloexila, adamantila, bicicloeptila ou biciclooctila; mais preferivelmente, "cicloalquila” é ciclopropila ou cicloexila.
[0043] A não ser de outra maneira indicado, o termo "arila" como usado neste preferivelmente refere-se a um anel de hidrocarboneto aromático de 6 a 10 átomos ou um sistema de anel de hidrocarboneto aromático fundido contendo pelo menos um anel aromático insaturado. Exemplos preferidos do termo "arila" são fenila, naftila e 1,2,3,4-tetraidronaftila, mais preferivelmente, "arila” é fenila.
[0044] A não ser de outra maneira indicado, o termo "heteroarila" como usado neste preferivelmente refere-se aos anéis aromáticos fundidos ou anéis aromáticos de 5 a 11 átomos contendo um ou mais átomos O, S, ou N. Os exemplos preferidos de heteroarilasincluem piridinila, quinolinila, isoquinolinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, furila, benzofurila, tienila, benzotienila, pirrolila, 2,5-dimetilpirrolila, indolila, pirazolila, indazolila, oxazolila, benzoxazolila, tiazolila, benzotiazolila, imidazolila, benzimidazolila e tetrazolila. Mais preferivelmente, "heteroarila" é piridinila.
[0045] A não ser de outra maneira indicado, o termo "heterocicloalquila" como usado neste preferivelmente refere-se a um sistema de anel de 4 a 10 átomos contendo um a quatro anéis e um ou mais átomos O, S, ou N. Exemplos preferidos de heterocicloalquilas incluem azetidinila, pirrolidinila, tetraidrofuranila, imidazolinila, pirrolidin-2-ona, 8-azabiciclo[3.2.1]octanila, morfolinila, tiomorfolinila, piperidinila, piperidin-2-ona, piperazinila, azepanila, azonanila e azocanila.
[0046] O termo "halogêneo" refere-se ao bromo, cloro, flúor, ou iodo.
[0047] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais com ácidos orgânicos ou inorgânicos, por exemplo ácidos clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, fórmico, monoidrogenocarbônico, fosfórico,monoidrogenfosfórico,diidrogenfosfórico, perclórico, sulfúrico, monoidrogensulfúrico, hidroiódico, fosforoso, acético, láctico, propiônico, butírico, isobutírico, palmóico, malêico, glutâmico, hidroximalêico, malônico, benzóico, succínico, glicólico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, salicílico, benzenossulfônico, p-tolilssulfônico, cítrico, tartárico, metanossulfônico e hidroxinaftóico. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" também pode ser referido aos sais com bases inorgânicas, por exemplo bases de metal alcalino, especialmente bases de potássio ou sódio ou bases metálicas alcalino terroso, especialmentebases de cálcio ou magnésio, ou com bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis.
[0048] O termo "antagonista receptor A2A" refere-se a um composto que bloqueia totalmente ou parcialmente, em uma maneira competitiva ou não competitiva, ativação de agonista dos receptores A2A de adenosina.
[0049] Os antagonistas receptores A2a abrangem compostos que inibem o aumento de cálcio (Ca2+) citosólico induzido pelo agonista A2A, nas células que expressam estavelmente (i) o receptor A2A humano e (ii) uma proteína G que ativa fosfolipase C de proteína, por exemplo fosfolipase C-β de proteína (PLC-β), preferivelmente pelo menos uma das isoformas PLC-β 1, 2, 3, ou 4. Os antagonistas receptores A2a abrangem compostos que inibem o aumento de cálcio (Ca2+) citosólico induzido pelo agonista A2a, nas células que expressam (i) o receptor A2a humano e (ii) a proteína G da família Gq, incluindo a proteína G Ga15. As células que expressam a dita proteína G incluem células que foram transfectadas por um ácido nucléico que compreendem um cassete de expressão que codifica a dita proteína G, por exemplo a proteína Ga15. Deste modo, os antagonistas receptores A2a abrangem compostos que inibem o aumento de cálcio citosólico induzido pelo antagonista receptor A2a CGS21680, nas células que expressam estavelmente o receptor A2a humano e que foram transfectados por um plasmídeo que codifica Ga15, por exemplo células da linha celular HEK-293 (ATCC Ref CRL-1573) que foram ambas transfectadas (i) por um plasmídeo que codifica o receptor A2A humano fundido a este domínio de terminal amimo a GFP e (ii) por um plasmídeo que codifica Ga15. A inibição de um aumento de cálcio citosólico por um antagonista receptor A2a pode ser expressado como o valor IC50, usando o ensaio divulgado no Exemplo 142 neste. Mais precisamente, os antagonistas receptores A2A abrangem estes compostos que exibem, pelo menos neste sistema de ensaio, uma valor IC50 de menos do que 2000 nM, que inclui valores IC50 de menos do que 1500, 1000, 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, 100, 50, 40, 30 ou 20 nM.
[0050] Os termos "tratamento e/ou profilaxia" como usado neste diz respeito ao melhoramento ou prevenção da condição sendo tratada ou de um ou mais sistemas biológicos da condição sendo tratada ou aliviada.
[0051] O termo "paciente" refere-se a um humano ou outro animal, preferivelmente humano.
[0052] A presente invenção fornece os compostos da fórmula (I) como moduladores do receptor A2A que pode ser útil para o tratamento e/ou profilaxia de doenças e distúrbios em que a inativação totAl ou parcial do receptor A2A pode ser benéfico.
[0053] Se um composto da invenção é um antagonsita A2A, os compostos da invenção podem ser usados para o tratamento e/ou profilaxia de doenças e distúrbios que podem incluir: - distúrbios de movimento tal como doença de Parkinson (PD), parquinsonismo induzido por medicamento, parquinsonismo pós-encefálico, parquinsonismo induzido por toxina (por exemplo MPTP, manganês, monóxido de carbono) e doença de Parkinson pós-traumática (também denominado síndrome punch-drunk), paralisia supranuclear progressiva, doença de Huntington, atrofia de sistema múltipla, degeneração corticobasal, doença de Wilson, doença de Hallerrorden-Spatz, atrofia palidal progressiva, parquinsonismo de distonia responsiva Dopa, espasticidade ou outros distúrbios dos gânglios basais que resulta no movimento anormAl ou postura; os compostos da invenção também podem ser efetivas no tratamento de Parkinson com fenômeno liga-desliga, Parkinson com congelamento (final da deterioração de dosagem) e Parkinson com discinesias proeminentes. - Dor crônica e aguda, por exemplo dor neuropática, dor de câncer, neuralgia trigeminal, enxaqueca e outras condições associada com dor cefálica, hiperalgesia primária e secundária, dor inflamatória, dor nociceptiva, tabes dorsalis, dor do membro fantasma, dor do dano da medula espinhal, dor central, dor pós-herpética e dor de HIV; - distúrbios afetivos incluindo distúrbios de humor, tais como distúrbio bipolar, Distúrbio afetivo sasonal, depressão, depressão maníaca, depressão atípica e doença monodepressiva; - distúrbios degenerativos do sistema nervoso central ou periférico incluindo degeneração corticobasal, doença de desmielinação (esclerose múltipla, esclerose disseminada), ataxia de Freidrich, doença de motoneurônio (esclerose lateral amiotrófica, atrofia bulbar progressiva), atrofia de sistema múltipla, mielopatia, radiculopatia, neuropatia periférica (neuropatia diabética, tabes dorsalis, neuropatia induzida por medicamento, deficiência de vitamina), lúpus eritematoso sistêmico, doença granulomatosa, atrofia olivo-ponto-cerebelar, atrofia palidal progressiva, paralisia supranuclear progressiva, espasticidade; - esquizofrenia e psicoses relacionadas; - distúrbios cognitivos incluindo demência, doença de Alzheimer, demência frontotemporal, demência de infarto múltiplo, demência de AIDS, demência associada com doença de Huntington, demência corporal de Lewy, demência senil, dano de memória relacionada a idade, dano cognitivo associado com demência, síndrome de Korsakoff, demência pugilans; - distúrbios de atenção tal como distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), distúrbio de déficit de atenção, disfunção do cérebro mínimo, síndrome infantil de dano cerebral, infância de reação hipercinética e síndrome infantil hiperativo; - dano do sistema nervoso central incluindo dano cerebral traumática, neurocirurgia (trauma cirúrgico), neuroproteção para dano de cabeça, pressão intracranial elevada, edema cerebral, hidrocéfalo, dano da medula espinhal; - isquemia cerebral incluindo ataque isquêmico transiente, acidente vascular cerebral (acidente vascular cerebral trombótico, acidente vascular cerebral isquêmico, acidente vascular cerebral embólico, acidente vascular cerebral hemorrágico, acidente vascular cerebral lacunar) hemorragia subaraquinóide, vasoespasmo cerebral, neuroproteção para acidente vascular cerebral, asfixia peri-natal, afogamento, parada cardíaca, hematoma subdural; - isquemia miocardial; - isquemia muscular; - distúrbios do sono tal como hipersonia e narcolepsia; - distúrbios oculares tal como dano de reperfusão-isquemia retinal e neuropatia diabética; - distúrbios cardiovasculares tal como claudicação e hipotensão; - fibrose hepática, cirrose, figado gorduroso e suas complicações; e - abuso de substância (álcool, anfetamina, canabinóides, cocaína, nicotina e opióides).
[0054] Outro objetivo desta invenção consiste do uso de um composto da fórmula (I) como definido na presente especificação e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, para uso como um medicamento.
[0055] Esta invenção também diz respeito a um composto da fórmula (I) como descrito neste e sais farmaceuticamente aceitáveis destes para o tratamento de uma doença ou distúrbio selecionado do grupo de doenças e distúrbios especificados acima.
[0056] Esta invenção também refere-se ao uso de um composto da fórmula (I) como descrito neste para fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou profilaxia de uma doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste de distúrbios de movimento, dor crônica e aguda, distúrbios afetivos, distúrbios de degeneração do sistema nervoso central e periférico, esquizofrenia e psicose relacionada, distúrbios cognitivos, distúrbios de atenção, dano do sistema nervoso central, isquemia cerebral, isquemia miocardial, isquemia, distúrbios do sono, distúrbios oculares, distúrbios cardiovasculares, fibrose hepática, cirrose, figado gorduroso e abuso de substância.
[0057] Em algumas formas de realização, a doença ou distúrbio é selecionado do grupo que consiste de doença de Parkinson, doença de Alzheimer ou distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção.
[0058] De acordo com o aspecto adicional da invenção existe, contudo, um método de tratamento e/ou prevenção de um distúrbio ou uma doença em que a inativação totA1 ou parcial dos receptores A2A devem ser benéficos, tal método que compreende administração de uma quantidade efetiva e segura pelo menos um composto selecionados dos compostos da fórmula geral (I) ou [0059] Um sal farmaceuticamente aceitável deste ou uma composição farmacêutica contendo pelo menos um composto selecionado de compostos da fórmula (I), para um paciente/indivíduo em necessidade destes.
[0060] A quantidade efetiva e segura um composto da invenção variará com a escolha do composto particular; a escolha da via de administração; a condição sendo tratada; a gravidade da condição sendo tratada; a idade, tamanho, peso e condição física do paciente sendo tratado; a duração do tratamento e outros fatores. Este pode ser rotineiramente determinado pelo técnico habilitado. As dosagens diárias típicas podem variar dependendo na via particular de administração escolhida e faixa de cerca de 0,01 mg a cerca de 1000 mg por dia de um composto da fórmula geral (I) ou da quantidade correspondente de um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0061] Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer via adequada de administração, incluindo administração sistêmica e administração tópica. A administração sistêmica inclui administração oral, parenteral, transdérmica, ou retal; ou inalação. A administração parenteral refere-se às vias de administração outra do que entérica ou transdérmica e é tipicamente pela injeção ou infusão. A administração parenteral inclui injeção intravenosa, intramuscular e subcutânea ou infusão. A administração tópica inclui a aplicação a pele bem como administração intraocular, óptica, intravaginal e intranasal. Em vista da biodisponibilidade benéfica dos compostos de acordo com a invenção por intermédio de uma via oral, administração oral é preferida. Este inclui a administração por intermédio da boca ou nariz.
[0062] Os compostos da invenção podem ser administrados uma vez em dosagens na variação dos intervalos de tempo por um dado período de tempo. Por exemplo, as dosagens podem ser administradas uma, duas, três ou quatro vezes por dia. Os regimes de dosagem adequada para um composto da invenção podem ser rotineiramente determinado pelo técnico habilitado.
[0063] De acordo com o aspecto adicional da invenção existe contudo, uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção em combinação com um carregador e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável e um método de fabricação de uma tal composição que compreende combinação de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da presente invenção com um carregador e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0064] As composições farmacêuticas utilizadas na presente invenção compreendem um composto da presente invenção, ou sal farmaceuticamente aceitável deste e também pode conter um carregador farmaceuticamente aceitável e opcionalmente outros ingredientes terapêuticos conhecidos aquela pessoa habilitada na técnica.
[0065] As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas e embaladas na forma de volume ou em formas de dosagem unitária. Quando fornecido em uma forma de dosagem unitária, as composições farmacêuticas da invenção tipicamente contêm de cerca de 0,01 mg a cerca de 1000 mg de um composto da fórmula geral (I) ou da quantidade correspondente de um sal farmaceuticamente aceitável deste.
[0066] A composição farmacêutica da invenção pode ser usada para o tratamento e/ou profilaxia de uma doença ou distúrbio selecionado de distúrbios de movimento, dor crônica e aguda, distúrbios afetivos, distúrbios de degeneração do sistema nervoso central e periférico, esquizofrenia e psicose relacionada, distúrbios cognitivos, distúrbios de atenção, dano do sistema nervoso central, isquemia cerebral, isquemia miocardial, isquemia muscular, distúrbios do sono, distúrbios oculares, distúrbios cardiovasculares, fibrose hepática, cirrose, figado gorduroso e abuso de substância.
[0067] O composto da invenção e o excipiente ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis tipicamente serão formulados em uma forma de dosagem adaptada pela administração ao paciente pela via de administração desejada. As formas de dosagem adptadas para a administração oral incluem tabletes, cápsulas, pílulas, pastilhas, pós, xaropes, elixires, suspensões, soluções, emulsões e sachês.
[0068] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados variarão dependendo da escolha da forma de dosagem particular. Estes incluem ligantes, lubrificantes, deslizantes, desintegrantes, agentes de granulação, agentes de revestimento, agentes umectantes, solventes, co-solventes, agentes de suspensão, agentes flavorizantes, agentes mascaradores de sabor, agentes anti-formação de torta, umectantes, agentes quelantes, plasticizantes, agentes reguladores de viscosidade, antioxidantes, conservantes, estabilizadores, tensoativos, emulsificadores e agentes de tamponação. As composições farmacêuticas da invenção são preparadas usando as técnicas e métodos conhecidos aquela pessoa habilitada na técnica, por exemplo como descrito em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).
[0069] Os compostos da invenção podem ser usados por si ou em combinação com um ou mais medicamentos adicionais úteis no tratamento das doenças alvejadas ou distúrbios. Em tal caso, os medicamentos são em uma mesma formulação ou em formulações separadas por uma administração simultânea ou sequencial.
[0070] A invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos em que o termo "composto" refere-se a um intermediário de síntese que pode prontamente conhecido e o termo "exemplo" refere-se a um composto da fórmula geral (I) de acordo com a invenção.
[0071] Os compostos da fórmula geral (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser sintetizados de acordo com os métodos descritos nos seguintes esquemas: Esquema 1: com Rg sendo alquila inferior ou arila.
Esquema 4: Preparações dos compostos C e E
Esquema 5: Preparações de exemplos AF, AG, AH, AJ e AL dos compostos AC
Esquema 6: Vias alternativas para gerar AF
[0072] Todos os reagentes foram de grau comercial e usados sem purificação adicional. Os solventes anidro comercialmente disponíveis foram usados pelas reações conduzidas sob atmosfera inerte. Gel de sílica usado pela cromatografia de coluna foi gel de sílica SDS (60AAC 40-63 pM). A cromatografia de camada fina foi realizada usando placa de gel de sílica F-254 pré-revestida.
[0073] Os espectros 1H RMN foram registrados em um espectrômetro Bruker® 400 MHz. As mudanças químicas de próton são listadas relativas ao CDCl3 residual (7,27 ppm) ou DMSO (2,50 ppm). Os padrões de divisão como s (singleto), d (dupleto), dd (dupleto duplo), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto), br (amplo).
[0074] Os espectros MS por eletropulverização foram obtidos em um espectrômetro de plataforma de micromassa Waters® LCMS.
[0075] Todos os espectros de massa foram experimentos de avaliação total (faixa de massa 100 a 1500 amu). Os espectros de massa foram obtidos usando uma ionização de eletropulverização. O sistema HPLC foi uma plataforma Waters® com um administrador de amostra 2767, uma bomba 2525, um detector de ensaio de fotoiodo (190 a 400 nm). A coluna usada foi um Xterra C18 3,5 pM (4,6 x 50 mm) no modelo analítico em um Atlantis dc18 5 pM (19 x 50 mm) em um modelo preparativo. A fase móvel em ambos casos consiste em um gradiente apropriado de A e B. A foi água com 0,05 % de TFA e B foi acetonitrila com 0,05 % de TFA. A taxa de fluxo foi 1 mL por minuto no modelo analítico e 16,5 mL min no modelo preparativo. Todos LCMS foram realizados em temperatura ambiente.
Procedimento geral I: Formação de compostos AB de derivados A na presença de amida-dimetilacetal B (esquema 1).
[0076] Uma mistura dos amino-heterociclos selecionados A (1,0 equiv.) e dimetilformamida-dimetilacetal foi aquecido através de irradiação de microondas por 7 minutos a 150° C. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto sem purificação adicional. Composto 1: N,N-Dimetil-N'-piridin-2-il-formamidina.
[0077] O composto 1 foi obtido de acordo com o procedimento geral I começando de 2-aminopiridina, como um óleo laranja em um rendimento quantitativo. M/Z (M+H)+ = 150.
Composto 2: N' - (3-Bromo-piridin-2-il) -N,N-dimetil-formamidina.
[0078] O composto 2 foi obtido de acordo com o procedimento geral I começando de 3-bromo-2-aminopiridina, como um óleo laranja em um rendimento quantitativo. M/Z (M[79Br]+H)+ = 228.
Composto________3: N'-(4-Metil-piridin-2-il)-N,N-dimetil- formamidina.
[0079] O composto 3 foi obtido de acordo com o procedimento geral I começando de 2-amino-4-picolina, como um sólido cremoso em um rendimento quantitativo. M/Z (M+H-27)+ = 137.
Composto 4: N'- (4-Etil-piridin-2-il) -N,N-dimetil- formamidina.
[0080] O composto 4 foi obtido de acordo com o procedimento geral I começando de 2-amino-4-etilpiridina, como um sólido cremoso em um rendimento quantitativo. M/Z (M+H)+ = 178.
Composto________5: N'-(4-Ciano-piridin-2-il)-N,N-dimetil- formamidina.
[0081] O composto 5 foi obtido de acordo com o procedimento geral I começando de 2-amino-4-cianopiridina, como um sólido cremoso em um rendimento quantitativo. M/Z (M+H)+ = 175.
Composto________6: N'-(4-Cloro-piridin-2-il)-N,N-dimetil- formamidina.
[0082] O composto 6 foi obtido de acordo com o procedimento geral I começando de 2-amino-4-cloropiridina, como um sólido cremoso em um rendimento quantitativo. M/Z (M[35C1]+H)+ = 184.
Composto 7: N'- (5-Ciano-piridin-2-il) -N,N-dimetil- formamidina.
[0083] O composto 7 foi obtido de acordo com o procedimento geral I começando de 2-amino-5-cianopiridina, como um sólido cremoso em um rendimento quantitativo. M/Z (M+H)+ = 175.
Composto 8: N' - (5-Fluoro-piridin-2-il) -N,N-dimetil-formamidina.
[0084] O composto 8 foi obtido de acordo com o procedimento geral I começando de 2-amino-5-fluoropiridina, como um sólido cremoso em um rendimento quantitativo. M/Z (M+H)+ = 168.
Composto________9: N'-(5-Cloro-piridin-2-il)-N,N-dimetil- formamidina.
[0085] O composto 9 foi obtido de acordo com o procedimento geral I começando de 2-amino-5-cloropiridina, como um sólido cremoso em um rendimento quantitativo. M/Z (M[35C1]+H)+ = 184.
Composto 10: N'-(5-Bromo-piridin-2-il)-N,N-dimetil- formamidina.
[0086] O composto 10 foi obtido de acordo com o procedimento geral I começando de 2-amino-5-bromopiridina, como um sólido cremoso em um rendimento quantitativo. M/Z (M[79Br]+H)+ = 228.
Composto_______11: N,N-Dimetil-N'-(5-Metil-piridin-2-il)- formamidina.
[0087] O composto 11 foi obtido de acordo com o procedimento geral I começando de 6-amino-3-picolina, como um sólido cremoso em um rendimento quantitativo. M/Z (M+H)+ = 164.
Composto 12: N'-(5-Metóxi-piridin-2-il)-N,N-dimetil- formamidina.
[0088] O composto 12 foi obtido de acordo com o procedimento geral I começando de 2-amino-5-Metóxi-piridina, como óleo marrom escuro em um rendimento quantitativo. M/Z (M+H)+ = 180.
Composto 13: N,N-Dimetil-N'-piridin-2-il-acetamidina.
[0089] O composto 13 foi obtido de acordo com o procedimento geral I com 2-aminopiridina na presença de dimetilacetamidadimetilacetal em vez de dimetilformamida-dimetil-acetal, como um óleo laranja em um rendimento quantitativo. M/Z (M+H)+ = 164.
Composto 14: N,N-Dimetil-N'-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-formamidina.
[0090] O composto 14 foi obtido de acordo com o procedimento geral I começando de 2-aminopiridina-5-(trifluorometil)-piridina como um sólido branco em um rendimento quantitativo. M/Z (M+H)+ = 218.
Composto 15: N'-(3,5-Dicloro-piridin-2-il)-N,N-dimetil-formamidina.
[0091] O composto 15 foi obtido de acordo com o procedimento geral I começando de 2-aminopiridina-3,5-dicloropiridina como um sólido marrom claro em um rendimento quantitativo. M/Z (M[35C12]+H)+ = 218.
Composto________16: N,N-Dimetil-N'-(5-Etil-piridin-2-il)- formamidina.
[0092] O composto 16 foi obtido de acordo com o procedimento geral I começando de 2-amino-5-Etil-piridina como um óleo marrom em um rendimento quantitativo. M/Z (M+H)+ = 178.
Composto 17: N,N-Dimetil-N'-(5-ciclopropil-piridin-2-il)-formamidina.
[0093] O composto 17 foi obtido de acordo com o procedimento geral I começando de 2-amino-5-ciclopropil-piridina como um óleo amarelo. O composto 17, foi contaminado (45 %) pelo composto 1. A formação deste produto é devido a presença de 2-aminopiridina na batelada 2-amino-5-ciclopropil-piridina usada nesta reação. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 0,63-0,67 (m, 2H, CH2); 0,920,96 (m, 2H, CH2); 1,81-1,88 (m, 1H, CH); 3,08 (s, 3H, N-CH3); 3,10 (s, 3H, N-CH3) ; 6,86 (d, J 8,3 Hz, 1H, Ar) ; 7,21 (dd, J 2,6 Hz, J 8,3 Hz, 1H, Ar); 8,08 (d, J 2,6 Hz, 1H, Ar); 8,36 (s, 1H, N=CH-N).
Composto________18: N'-(5-Ciano-piridin-2-il)-N,N-dimetil- acetamidina.
[0094] O composto 18 foi obtido de acordo com o procedimento geral I com 2-amino-5-cianopiridina na presença dedimetil-acetamida-dimetilacetalem vez de dimetilformamida-dimetilacetal, como um sólido marrom em um rendimento quantitativo. M/Z (M+H)+ = 188.
Procedimento geral II: Formação de compostos C ou H a partir dos ácidos benzóicos I ou G (esquema 4). Método A: Ligação de DIC ou EDCI / HOBt: [0095] A uma solução do ácido benzóico selecionado I ou G (1,0 equiv.) em uma mistura de DMF e piridina (9:1), DIC (1,5 equiv.) ou EDCI (1,5 equiv.), HOBt (1,5 equiv.) e a amina selecionada (2,0 - 5,0 equiv.) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente ou aquecida a 60° C por 0,5 a 15 dias.
[0096] A mistura de reação foi diluída com AcOEt, lavada duas vezes com HCl 1M, duas vezes com água e uma vez com salmoura. A camada orgânica foi secada em MgSO4, concentrada sob pressão reduzida e purificada pela cromatografia cintilante para produzir o produto desejado. Método B: Ligação POCl3 / piridina: [0097] A uma solução do ácido benzóico selecionado I ou G (1,2 equiv.) em piridina sob atmosfera de argônio e esfriado a -20° C / 0° C, a amina selecionada (5,0 equiv.) e oxicloreto de fósforo (1,5 equiv) foram sucessivamente adicionados. Após 30 a 40 minutos a 0° C, a reação foi hidrolizada com HCl 1M e extraída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. A purificação pela cromatografia cintilante produziu a benzamida esperada. Método C: via formação de cloreto por intermédio de ácido [0098] A uma suspensão do ácido benzóico selecionado I ou G (1,0 equiv.) em CH2Cl2 esfriada a 0° C sob corrente de argônio, DMF (5 %) e cloreto de oxalila (1,3 equiv.) foram sucessivamente adicionados às gotas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente até uma solução clara ser obtida, então a amina selecionada (3,0 equiv.) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e então foi hidrolizada com HCl 1M. As camadas foram separadas, o orgânico foi lavado com NaOH 1M, salmoura, secado em MgSO4 e concentrado sob pressão reduzida. A purificação pela cromatografia cintilante produziu o produto.
Composto 19: 4-Acetil-N-cicloexil-N-Etil-benzamida.
[0099] O composto 19 foi obtido de acordo com o procedimento geral II, método A, começando de ácido 4-acetilbenzóico, cicloexiletilamina (2,0 equiv.) e usando DIC como agente de ligação. A reação foi completa após 12 horas em temperatura ambiente. A purificação pela cromatografia cintilante (AcOEt 25 % a 50 % em cicloexano) produziu o produto como um óleo laranja em 90 % de rendimento. M/Z (M+H)+ = 274.
Composto 20: 1-[4-(Azepano-l-carbonil)-fenil]-etanona.
[00100] O composto 20 foi obtido de acordo com o procedimento geral II, método A, começando de ácido 4-acetilbenzóico, hexametilenoimina (2,0 equiv.) e usando EDCI como agente de ligação. A reação foi completa após 24 horas em temperatura ambiente seguido por 12 horas a 60° C. A purificação pela cromatografia cintilante (AcOEt 50 % em cicloexano) produziu o produto como um óleo laranja em 70 % de rendimento. M/Z (M+H)+ = 246.
Composto_______21: 4-Bromo-N-cicloexil-N-Etil-3-Metil- benzamida.
[00101] O composto 21 foi obtido de acordo com o procedimento geral II, método A, começando de ácido 4-bromo-3-metilbenzóico, cicloexiletilamina (5,0 equiv.) e usando EDCI como agente de ligação. A reação foi completa após 48 horas em temperatura ambiente.
[00102] A purificação pela cromatografia cintilante (AcOEt 60 % em cicloexano) e trituração em pentano produziu o produto em 24 % de rendimento. M/Z (M[79Br]+H)+ = 324.
Composto 22: 4-Bromo-N-cicloexil-N-Etil-3-Metóxi- benzamida.
[00103] O composto 22 foi obtido de acordo com o procedimento geral II, método A, começando de ácido 4-bromo-3-metoxibenzóico, cicloexiletilamina (5,0 equiv.) e usando EDCI como agente de ligação. A reação foi completa após 48 horas em temperatura ambiente. O produto foi isolado após trituração em pentano em 18 % de rendimento. M/Z (M [79Br] +H) + = 340.
Composto 23: 4-Bromo-3-cloro-N-cicloexil-N-Etil-benzamida. [00104] O composto 23 foi obtido de acordo com o procedimento geral II, método A, começando de ácido 4-bromo-3-clorobenzóico, cicloexiletilamina (5,0 equiv.) e usando EDCI como agente de ligação. A reação foi completa após 48 horas em temperatura ambiente. O produto foi isolado após trituração em pentano em 44 % de rendimento. M/Z (M[79Br35Cl]+H)+ = 344.
Composto_______24: 4-Bromo-N-cicloexil-N-Etil-3-fluoro- benzamida.
[00105] O composto 24 foi obtido de acordo com o procedimento geral II, método A, começando de ácido 4-bromo-3-fluorobenzóico, cicloexiletilamina (2,0 equiv.) e usando EDCI como agente de ligação. A reação foi completa após 48 horas em temperatura ambiente.
[00106] A purificação pela cromatografia cintilante (AcOEt 20 % em cicloexano) produziu o produto como um óleo amarelo claro em 60 % de rendimento. M/Z (M [79Br] +H) + = 328.
Composto 25: 4-Bromo-N-cicloexil-N-Etil-3-nitro-benzamida. [00107] O composto 25 foi obtido de acordo com o procedimento geral II, método B, começando de ácido 4-bromo-3-nitrobenzóico e cicloexiletilamina. A reação foi esfriada a -20° C por 10 minutos, então deixada atingir 0° C e hidrolisada após 30 minutos a 0° C. A purificação pela cromatografia cintilante (10 % a 20 % AcOEt em cicloexano) produziu o produto em 91 % de rendimento. M/Z (M [79Br] +H) + = 355.
Composto 26: 6-Bromo-N-cicloexil-N-Etil-nicotinamida.
[00108] O composto 26 foi obtido de acordo com o procedimento geral II, método A, começando de ácido 6-bromonicotínico, cicloexiletilamina (5,0 equiv.) e usando EDCI (4,5 equiv.) como agente de ligação. A reação foi interrompida após 12 dias em temperatura ambiente e 12 horas a 80° C. A purificação pela cromatografia cintilante (AcOEt 20 % em cicloexano) produziu o produto em 14 % de rendimento. M/Z (M[79Br]+H)+ = 311.
Composto 27: 4-Bromo-2-cloro-N-cicloexil-N-Etil-benzamida. [00109] O composto 27 foi obtido de acordo com o procedimento geral II, método B, começando de ácido 4-bromo-2-clorobenzóico e cicloexiletilamina. A reação foi realizada a 0° C e foi hidrolizada após 40 minutos. A purificação pela cromatografia cintilante (20 % de AcOEt em cicloexano) produziu o produto como um sólido amarelo claro no rendimento quantitativo. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): mistura de 2 rotâmeros: M/Z (M[79Br35Cl]+H)+ = 344.
Composto_______28: Azepan-1 -il-(4-bromo-3-fluoro-fenil)- metanona.
[00110] O composto 28 foi obtido de acordo com o procedimento geral II, método C, começando de ácido 4-bromo-3-fluorobenzóico e hexametilenoimina. A purificação pela cromatografia cintilante (10 % a 30 % de AcOEt em cicloexano) produziu o produto em 88 % de rendimento. M/Z (M [79Br] +H) + = 300.
Composto 29: Azepan-1-il-(4-bromo-3-nitro-fenil)-metanona.
[00111] O composto 29 foi obtido de acordo com o procedimento geral II, método B, começando de ácido 4-bromo-3-nitrobenzóico e hexametilenoimina. A reação foi esfriada a -20° C por 15 minutos então foi deixada atingir temperatura ambiente e foi hidrolizada após 10 minutos. A purificação pela cromatografia cintilante (10 % a 30 % AcOEt em cicloexano) produziu o produto em 80 % de rendimento. M/Z (M[79Br]+H)+ = 327.
Composto 30: N-cicloexil-N-Etil-3-hidróxi-4-nitro-benzamida. [00112] O composto 30 foi obtido de acordo com o procedimento geral II, método A, começando de ácido 3-hidróxi-4-nitrobenzóico, cicloexiletilamina (5,0 equiv.) e usando EDCI como agente de ligação. A reação foi completa após 12 horas em temperatura ambiente. A purificação pela cromatografia cintilante (AcOEt 20 % a 30 % em cicloexano) produziu o produto como um óleo amarelo em 73 % de rendimento. M/Z (M+H)+ = 293.
Composto 31: N-cicloexil-N-Etil-4-hidróxi-3-nitro-benzamida. [00113] O composto 31 foi obtido de acordo com o procedimento geral II, método A, começando de ácido 4-hidróxi-3-nitrobenzóico, cicloexiletilamina (5,0 equiv.) e usando EDCI como agente de ligação. A reação foi completa após 48 horas em temperatura ambiente. A purificação pela cromatografia cintilante (AcOEt 20 % a 30 % em cicloexano) produziu o produto como um óleo amarelo em 80 % de rendimento. M/Z (M+H)+ = 293.
Composto 32: Azepan-1 -il-(4-fluoro-3-nitro-fenil)-metanona. [00114] O composto 32 foi obtido de acordo com o procedimento geral II, método C, começando de ácido 4-fluoro-3-nitrobenzóico e hexametilenoimina. A purificação pela cromatografia cintilante (0,5 % a 1 % MeOH em CH2O2) produziu o produto em 76 % de rendimento. M/Z (M+H)+ = 267.
Procedimento geral III: Formação de compostos C e E de derivados H e J (esquema 4). Método A: [00115] A uma solução do derivado de bromo selecionado H ou J (1,0 equiv.) em trifluorotolueno e sob atmosfera de argônio, (1- etoxivinil)tributilestanho (1,1 equiv.) e PdCl2(PPh3)2 (0,05 equiv.) foram adicionados. A mistura resultante foi aquecida através da irradiação de microondas a 150° C por 15 minutos (pó máximo limitado a 70 Watt).
[00116] O catalisador foi filtrado em celite e lavado com AcOEt. O filtrado foi lavado com HCl 1M, salmoura, secado em MgSO4 e concentrado sob pressão reduzida.
[00117] O resíduo foi hidrolizado com uma mistura de THF/HCl 1M (1:1) em 2 horas em temperatura ambiente.
[00118] A mistura de reação foi diluída com AcOEt, lavada com água, salmoura, secada em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir o produto. Método B: [00119] Uma mistura do derivado 4-bromo selecionado H ou J (1,0 equiv.), (1-etoxivinil)tributiltin (1,1 equiv.), Pd(PPh3)4 (0,05 equiv.), iodeto de cobre (I) (0,2 equiv.) e fluoreto de césio (2,0 equiv.) foi submetido a refluxo por argônio a 10 minutos, então DMF foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida a 80 a 100° C durante a noite sob corrente de argônio.
[00120] O catalisador foi filtrado em celite e lavado com AcOEt. O filtrado foi lavado com HCl 1M, salmoura, secado em MgSO4 e concentrado sob pressão reduzida.
[00121] O resíduo foi hidrolizada com uma mistura de THF/HCl 1M (1:1) em 2 horas em temperatura ambiente.
[00122] A mistura de reação foi diluída com AcOEt, lavada com HCl 1M, salmoura, secada em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir o produto.
Composto 33: 4-Acetil-N-cicloexil-N-Etil-3-Metil-benzamida.
[00123] O composto 33 foi obtido de acordo com o procedimento geral III, método A, começando de composto 21. A purificação pela cromatografia cintilante (AcOEt 50 % em cicloexano) produziu o produto em 75 % de rendimento. M/Z (M+H)+ = 288.
Composto_______34: 4-Acetil-N-cicloexil-N-Etil-3-metoxi- benzamida.
[00124] O composto 34 foi obtido de acordo com o procedimento geral III, método A, começando de composto 22. A purificação pela cromatografia cintilante (AcOEt 50 % em cicloexano) produziu o produto em 52 % de rendimento. M/Z (M+H)+ = 304.
Composto 35: 4-Acetil-3-cloro-N-cicloexil-N-Etil-benzamida. [00125] O composto 35 foi obtido de acordo com o procedimento geral III, método A, começando de composto 23. A purificação pela cromatografia cintilante (AcOEt 50 % em cicloexano) produziu o produto em 79 % de rendimento. M/Z (M[35C1]+H)+ = 308.
Composto 36: 4-Acetil-3-fluoro-N-cicloexil-N-Etil-benzamida. [00126] O composto 36 foi obtido de acordo com o procedimento geral III, método A, começando de composto 24. A purificação pela cromatografia cintilante (AcOEt 10 % a 35 % em cicloexano) produziu o produto como um óleo amarelo em 57 % de rendimento. M/Z (M+H)+ = 292.
Composto 37: 4-Acetil-N-cicloexil-N-Etil-3-nitro-benzamida. [00127] O composto 37 foi obtido de acordo com o procedimento geral III, método A, começando de composto 25. A purificação pela cromatografia cintilante (AcOEt 50 % em cicloexano) produziu o produto em 62 % de rendimento. M/Z (M+H)+ = 319.
Composto 38: 6-Acetil-N-cicloexil-N-Etil-nicotinamida.
[00128] O composto 38 foi obtido de acordo com o procedimento geral III, método A, começando de composto 26. A purificação pela cromatografia cintilante (AcOEt 20 % a 50 % em cicloexano) produziu o produto em 41 % de rendimento. M/Z (M+H)+ = 275.
Composto 39: 6-Acetil-N-cicloexil-N-Etil-nicotinamida [00129] O composto 39 foi obtido de acordo com o procedimento geral III, método A, começando de composto 27 e adicionando LiCl (1,7 equiv.) a uma mistura de reação. A purificação pela cromatografia cintilante (AcOEt 35 % em cicloexano) produziu o produto como um óleo amarelo claro em 63 % de rendimento. M/Z (M[35C1]+H)+ = 308.
Composto 40: 1-[4-(Azepano-l-carbonil)-2-fluoro-fenil]-etanona.
[00130] O composto 40 foi obtido de acordo com o procedimento geral III, método B, começando de composto 28. A purificação pela cromatografia cintilante (AcOEt 10 % a 50 % em cicloexano) produziu o produto em 70 % de rendimento. M/Z (M+H)+ = 264.
Composto 41: 1-[4-(Azepano-l-carbonil)-2-nitro-fenil]- etanona.
[00131] O composto 41 foi obtido de acordo com o procedimento geral III, método B, começando de composto 29. A purificação pela cromatografia cintilante (AcOEt 10 % a 50 % em cicloexano) produziu o produto em 65 % de rendimento. M/Z (M+H)+ = 291.
Composto 42: 4-bromo-3-fluorobenzoato de etila [00132] A uma suspensão de ácido 4-bromo-3-fluorobenzóico (15,0 g) em EtOH (230 mL), ácido sulfúrico concentrado (8,0 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida a 60° C por 66 horas. Após esfriamento em temperatura ambiente, solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com a solução NaOH 1N (70 mL), então extraído com EtOAc (500 mL). A camada orgânica foi lavada com água (250 mL), salmoura (250 mL), secada em MgSO4 e então concentrada sob pressão reduzida. O produto foi obtido como um sólido amarelo claro (17,0 g) em rendimento quantitativo. M/Z (M[79Br]+H)+ = 247.
Composto 43: 4-acetil-3-fluorobenzoato de etila.
[00133] O composto 43 foi obtido de acordo com o procedimento geral III, método B, começando de composto 42. A purificação pela cromatografia cintilante (AcOEt 10 % em cicloexano) produziu o produto em 86 % de rendimento. M/Z (M+H)+ = 211.
Procedimento geral IV: Formação de compostos D e F de derivados C e E (esquemas 2 e 3). Método A: usando CuBr2 [00134] Para uma suspensão submetida a refluxo de bromo de cobre (II) (2,0 equiv.) em CHCL, sob corrente de nitrogênio, uma solução de derivado de 4-acetila C ou E (1,0 equiv.) em AcOEt (razão final CHCf: AcOEt 1.2:1) foi adicionada às gotas. A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante a noite.
[00135] Após esfriamento em temperatura ambiente, os materiais inorgânicos foram removidos pela filtração em celite e lavados com AcOEt. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado pela cromatografia cintilante para produzir o produto desejado. Método B: usando Br2 [00136] A uma solução de derivado de 4-acetila C ou E (1,0 equiv.) em clorofórmio sob atmosfera de nitrogênio e esfriado a 0° C, uma solução de bromo (1,1 equiv.) em clorofórmio foi adicionado às gotas. A mistura foi agitada a 0° C por 30 minutos, então foi deixado aquecer em temperatura ambiente e agitada por 1H30.
[00137] A mistura de reação foi tratada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e foi extraída com CH2Q2. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O óleo resultante foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir o produto desejado.
Composto_______44: 4-(2-Bromo-acetil)-N-cicloexil-N-etil- benzamida.
[00138] O composto 44 foi obtido de acordo com o procedimento geral IV, método A, começando de composto 19. A purificação pela cromatografia cintilante (AcOEt 25 % em cicloexano) produziu o produto como um sólido ceroso cremoso em 60 % de rendimento. M/Z (M[79Br]+H)+ = 352.
Composto 45: 1 - [4-(Azepano-l-carbonil)-fenil] -2-bromo- etanona.
[00139] O composto 45 foi obtido de acordo com o procedimento geral IV, método A, começando de composto 20. A purificação pela cromatografia cintilante (AcOEt 25 % a 50 % em cicloexano) produziu o produto como um sólido ceroso cremoso em 59 % de rendimento. M/Z (M[79Br]+H)+ = 324.
Composto 46: 4-(2-Bromo-acetil)-N-cicloexil-N-Etil-3-metil-benzamida.
[00140] O composto 46 foi obtido de acordo com o procedimento geral IV, método A, começando de composto 33. A purificação pela cromatografia cintilante (AcOEt 10 % a 50 % em cicloexano) produziu o produto como um óleo amarelo em 52 % de rendimento. M/Z (M[79Br]+H)+ = 364.
Composto 47: 4-(2-Bromo-acetil)-N-cicloexil-N-Etil-3- Metóxi-benzamida.
[00141] O composto 47 foi obtido de acordo com o procedimento geral IV, método A, começando de composto 34. A purificação pela cromatografia cintilante (AcOEt 50 % em cicloexano) produziu o produto como um óleo amarelo em 33 % de rendimento. M/Z (M[79Br]+H)+ = 382.
Composto 48: 4-(2-Bromo-acetil)-N-cicloexil-N-Etil-3-cloro-benzamida.
[00142] O composto 48 foi obtido de acordo com o procedimento geral IV, método A, começando de composto 35. A purificação pela cromatografia cintilante (AcOEt 50 % em cicloexano) produziu o produto em 66 % de rendimento. M/Z (M[79Br35Cl]+H)+ = 386.
Composto 49: 4-(2-Bromo-acetil)-N-cicloexil-N-Etil-3-fluoro-benzamida.
[00143] O composto 49 foi obtido de acordo com o procedimento geral IV, método A, começando de composto 36. A purificação pela cromatografia cintilante (AcOEt 10 % a 20 % em cicloexano) produziu o produto como um óleo amarelo em 52 % de rendimento. M/Z (M[79Br]+H)+ = 370.
Composto 50: 4-(2-Bromo-acetil)-N-cicloexil-N-Etil-3-nitro-benzamida.
[00144] O composto 50 foi obtido de acordo com o procedimento geral IV, método A, começando de composto 37. A purificação pela cromatografia cintilante (AcOEt 50 % em cicloexano) produziu o produto em 80 % de rendimento. M/Z (M[79Br]+H)+ = 397.
Composto 51: 6-(2-Bromo-acetil)-N-cicloexil-N-Etil- nicotinamida.
[00145] O composto 51 foi obtido de acordo com o procedimento geral IV, método A, começando de composto 38. A purificação pela cromatografia cintilante (AcOEt 50 % em cicloexano) produziu o produto em 30 % de rendimento. M/Z (M[79Br]+H)+ = 353.
Composto 52: 4-(2-Bromo-acetil)-2-cloro-N-cicloexil-N-etil-benzamida.
[00146] O composto 52 foi obtido de acordo com o procedimento geral IV, método A, começando de composto 39. A purificação pela cromatografia cintilante (AcOEt 30 % em cicloexano) produziu o produto como um óleo amarelo claro em 76 % de rendimento. M/Z (M[79Br35Cl]+H)+ = 385.
Composto 53: 1-[4- (Azepano-l-carbonil) -2-fluoro-fenil]-2-bromo-etanona.
[00147] O composto 53 foi obtido de acordo com o procedimento geral IV, método A, começando de composto 40. A purificação pela cromatografia cintilante (AcOEt 10 % a 50 % em cicloexano) produziu o produto em 70 % de rendimento. M/Z (M[79Br]+H)+ = 342.
Composto 54: 1-[4-(Azepano-l-carbonil)-2-nitro-fenil]-2-bromo-etanona.
[00148] O composto 54 foi obtido de acordo com o procedimento geral IV, método A, começando de composto 41. A purificação pela cromatografia cintilante (AcOEt 10 % a 50 % em cicloexano) produziu o produto em 60 % de rendimento. M/Z (M[79Br]+H)+ = 369.
Composto 55: 4-(2-bromo-acetil)-3-fluorobenzoato de etila [00149] O composto 55 foi obtido de acordo com o procedimento geral IV, método A, começando de composto 43. A purificação pela cromatografia cintilante (AcOEt 5 % em cicloexano) então trituração em pentano produziu o produto como um sólido branco em 50 % de rendimento. M/Z (M [79Br] +H) + = 289 Composto 56: éster metílico do ácido 4-(2-Bromo-acetil)-benzóico.
[00150] O composto 56 foi obtido de acordo com o procedimento geral IV, método B, começando de 4-acetilbenzoato de metila. A purificação pela cromatografia cintilante (EtOAc 10 % em cicloexano) produziu o produto em 75 % de rendimento. M/Z (M[79Br]+H)+ = 257.
Procedimento geral V: Formação de exemplos AC e compostos AD pela condensação de derivados D e F com compostos AB (esquemas 2 e 3).
[00151] Uma mistura dos compostos selecionados AB (1,0 equiv.) e D ou F (1,0 equiv.) em um solvente apropriado foi aquecido através de irradiação de microondas por 5 a 10 minutos a 130 a 200° C ou sob aquecimento convencional.
[00152] A mistura de reação foi diluída com AcOEt e lavada com HCl 1N aquoso, água, salmoura, secada em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pela cromatografia cintilante para produzir o produto desejado.
Composto 57: éster metílico do ácido 4-(Imidazo[1,2-a]piridino-3-carbonil)-benzóico.
[00153] O composto 57 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 1 e 56 em trifluorotolueno, através de irradiação de microondas por 5 minutos a 200° C.
[00154] O produto foi isolado pela reprecipitação de metanol como um sólido branco em 60 % de rendimento. M/Z (M+H)+ = 281.
Composto 58: éster metílico do ácido 4-(6-Fluoro-imidazo[1,2-a]piridino-3-carbonil)-benzóico.
[00155] O composto 58 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 8 e 56 em tolueno, através do aquecimento a 80° C durante a noite.
[00156] Uma purificação pela cromatografia cintilante (EtOAc 50 % em cicloexano) produziu o produto como um sólido em 19 % de rendimento. M/Z (M+H)+ = 299.
Composto________59: 4-[(6-cianoimidazo[l ,2-a]piridino-3- il)carbonil]-3-fluorobenzoato de etila [00157] O composto 59 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 7 e 55 em DMF, através do aquecimento a 80° C por 60 minutos.
[00158] A cristalização foi induzida pela trituração bruta com Et2O para produzir o produto em 72 % de rendimento como um sólido marrom. M/Z (M+H)+ = 338.
Composto 60: 4-((6-fluroimidazo[l ,2-a]piridino-3-il)carbonil]-3-fluorobenzoato de etila.
[00159] O composto 60 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 8 e 55 em DMF, através do aquecimento a 80° C por 60 minutos.
[00160] A purificação pela cromatografia cintilante (EtOAc 90 a 50 % em cicloexano) seguido pela trituração em Et2O produziu o produto em 38 % de rendimento como um sólido bege. M/Z (M+H)+ = 331.
Exemplo 1: 4-(8-Bromo-imidazo[l ,2-a]piridino-3-carbonil)-N-cicloexila-N-Etil-benzamida.
[00161] O exemplo 1 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 2 e 44 em acetonitrila através de irradiação de microondas por 10 minutos a 150° C.
[00162] A purificação pela cromatografia cintilante (MeOH 2 % em CH2CI2) seguido por HPLC preparativo produziu o produto como um sólido verde claro em 17 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,14-1,78 (m, 13H, 5*CH2 + CH3) ; 3,36 (q, J 7,0 Hz, 2H, N-CH2) ; 3,65 (bs, 1H, N-CH) ; 7,25 (t, J 7,1 Hz, 1H, Ar); 7,52 (m, 2H, Ar); 7,95 (m, 2H, Ar); 8,01 (m, 1H, Ar); 8,30 (s, 1H, Ar); 9,63 (m, 1H, Ar), M/Z (M[79Br]+H)+ = 454.
Exemplo 2: N-cicloexil-N-Etil-4-(7-Metil-imidazo[l ,2- a]piridino-3-carbonil)-benzamida.
[00163] O exemplo 2 foi obtido de acordo com o general, procedimento V começando dos compostos 3 e 44 em acetonitrila através de irradiação de microondas por 5 minutos a 130° C.
[00164] A purificação pela cromatografia cintilante (MeOH 2 % em CH2CI2) produziu o produto como um sólido amarelo claro em 39 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,13-1,77 (m, 13H, 5*CH2 + CH3) ; 3,36 (q, J 6,9 Hz, 2H, N-CH2) ; 3,66 (bs, 1H, N-CH) ; 7,19 (dd, J 1,8 Hz, J 7,0 Hz, 1H, Ar); 7,50 (m, 2H, Ar); 7,66 (m, 1H, Ar); 7,92 (m, 2H, Ar); 8,19 (s, 1H, Ar); 9,53 (m, 1H, Ar), CH3 pico DMSO sob sinal, M/Z (M+H)+ = 390.
Exemplo 3: N-cicloexil-N-Etil-4-(7-Etil-imidazo(l ,2- a]piridino-3-carbonil)-benzamida.
[00165] O exemplo 3 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 4 e 44 em acetonitrila através de irradiação de microondas por 5 minutos a 130° C.
[00166] A purificação pela cromatografia cintilante (MeOH 1 a 2 % em CH2CI2) seguido por HPLC preparativo produziu o produto como um sólido branco em 38 % de rendimento.
'H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,15 (m, 6H, 3*CH2); 1,32 (t, J 7,5 Hz, 3H, CH3) ; 1,57-1,77 (m, 7H, 2*CH2 + CH3) ; 2,83 (q, J 7,6 Hz, 2H, CH2); 3,66 (bs, 1H, N-CH); 7,26 (dd, J 1,7 Hz, J 7,1 Hz, 1H, Ar); 7,50 (m, 2H, Ar); 7,67 (m, 1H, Ar); 7,92 (m, 2H, Ar); 8,24 (s, 1H, Ar); 9,55 (d, J 7,1 Hz, 1H, Ar), N-CH2 pico de água sob sinal, M/Z (M+H)+ = 404.
Exemplo 4: 4- (7-Ciano-imidazo[l,2-a]piridino-3-carbonil) -N-cicloexila-N-Etil-benzamida.
[00167] O exemplo 4 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 5 e 44 em acetonitrila através de irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C.
[00168] A purificação pela cromatografia cintilante (MeOH 1 a 2 % em CH2CI2) seguido por HPLC preparativo produziu o produto como um sólido branco em 27 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,14-1,77 (m, 13H, 5*CH2 + CH3) ; 3,36 (q, J 6,9 Hz, 2H, N-CH2); 3,66 (bs, 1H, N-CH); 7,53 (m, 2H, Ar); 7,57 (dd, J 1,7 Hz, J 7,2 Hz, 1H, Ar) ; 7,97 (m, 2H, Ar) ; 8,44 (s, 1H, Ar); 8,53 (m, 1H, Ar); 9,68 (dd, J 1,0 Hz, J 7,1 Hz, 1H, Ar), M/Z (M+H)+ = 401.
Exemplo 5: 4-(7-Cloro-imidazo[l,2-a]piridino-3-carbonil)-N-cicloexil-N-Etil-benzamida.
[00169] O exemplo 5 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 6 e 44 em acetonitrila através de irradiação de microondas por 5 minutos a 130° C.
[00170] A purificação pela cromatografia cintilante (MeOH 1 a 2 % em CH2CI2) seguido por HPLC preparativo produziu o produto como um sólido branco em 43 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,13-1,77 (m, 13H, 5*CH2 + CH3) ; 3,36 (q, J 7,0 Hz, 2H, N-CH2) ; 3,66 (bs, 1H, N-CH) ; 7,39 (dd, J 2,2 Hz, J 7,3 Hz, 1H, Ar); 7,51 (m, 2H, Ar); 7,94 (m, 2H, Ar); 8,01 (dd, J 0,7 Hz, J 2,3 Hz, 1H, Ar); 8,28 (s, 1H, Ar); 9,61 (dd, J 0,7 Hz, J 7,3 Hz, 1H, Ar), M/Z (M[35C1]+H)+ = 410, Mp: 133-135° C.
Exemplo 6: 4-(7-Fluoro-imidazo[l,2-a]piridino-3-carbonil)-N-cicloexil-N-Etil-benzamida.
[00171] A uma solução do exemplo 5 (50 mg, 1,0 equiv.) em DMA (1 mL), fluoreto de potássio seco por pulverização (71 mg, 10 equiv.) e kryptofix (138 mg, 3,0 equiv.) foram adicionados. A mistura resultante foi aquecida através de irradiação de microondas por 5 minutos a 180° C duas vezes. Após esfriamento em temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com AcOEt (10 mL) e lavada com água (3*10 mL), salmoura (10 mL), secada em MgSÜ4 e concentrada sob pressão reduzida. A purificação pela cromatografia cintilante (MeOH 2 % em CH2CI2) seguido por HPLC preparativo produziu o produto como um sólido branco (26 mg, 50 %). Ή-RMN (400 MHz, DMSO): 1,13-1,77 (m, 13H, 5*CH2 + CH3); 3,36 (q, J 6,9 Hz, 2H, N-CH2); 3,66 (bs, 1H, N-CH); 7,34 (m, 1H, Ar); 7,51 (m, 2H, Ar); 7,70 (m, 1H, Ar); 7,93 (m, 2H, Ar); 8,26 (s, 1H, Ar) ; 9,67 (m, 1H,, Ar), M/Z (M+H)+ = 394.
Exemplo 7: 4-(6-Ciano-imidazo[l,2-a]piridino-3-carbonil)-N-cicloexila -N-etila -benzamida.
[00172] O exemplo 7 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 7 e 44 em acetonitrila através de irradiação de microondas por 5 minutos a 130° C.
[00173] A purificação pela cromatografia cintilante (MeOH 1 a 2 % em CH2CI2) seguido por HPLC preparativo produziu o produto como um sólido branco em 25 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,14-1,77 (m, 13H, 5*CH2 + CH3); 3,36 (q, J 7,0 Hz, 2H, N-CH2); 3,66 (bs, 1H, N-CH); 7,53 (m, 2H, Ar); 7,91 (dd, J 1,7 Hz, J 9,2 Hz, 1H, Ar); 7,96-8,03 (m, 3H, Ar); 8,43 (s, 1H, Ar); 10,05 (m, 1H, Ar), M/Z (M+H)+ = 401.
Exemplo 8: 4-(6-Fluoro-imidazo(l ,2-a]piridino-3-carbonil)-N-cicloexila-N-Etil-benzamida.
[00174] O exemplo 8 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos8(l,6equiv.) e em trifluorotolueno através de irradiação de microondas por 10 minutos a 150° C e 5 minutos a 200° C.
[00175] A purificação pela cromatografia cintilante (MeOH 1 a 2 % em CH2CI2) seguido por HPLC preparativo produziu o produto como um sólido branco em 16 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO): 0,99-1,67 (m, 13H, 5*CH2 + CH3); 3,32-3,40 (m, 3H, N-CH2 + N-CH) ; 7,52 (m, 2H, Ar) ; 7,85 (m, 1H, Ar) ; 7,95 (m, 2H, Ar) ; 8,01 (m, 1H, Ar) ; 8,39 (s, 1H, Ar) ; 9,67 (m, 1H, Ar), M/Z (M+H)+= 394.
Exemplo 9: 4- (6-Cloro-imidazo[l,2-a]piridino-3-carbonil) -N-cicloexila-N-Etil-benzamida.
[00176] O exemplo 9 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 9 e 44 em trifluorotolueno através de irradiação de microondas por 5 minutos a 130° C.
[00177] A purificação por HPLC preparativo produziu o produto como um sólido amarelo em 37 % de rendimento.
'H-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,13-1,78 (m, 13H, 5*CH2 + CH3) ; 3,36 (q, J 7,0 Hz, 2H, N-CH2); 3,66 (bs, 1H, N-CH); 7,52 (m, 2H, Ar); 7,75 (m, 1H, Ar); 7,90-7,96 (m, 3H, Ar); 8,31 (s, 1H, Ar); 9,70 (m, 1H, Ar), M/Z(M[35CI]+H)+ = 4IO
Exemplo 10: 4-(6-Bromo-imidazo[l ,2-a]piridino-3-carbonil)- Ν- cicloexila-N-Etil-benzamida.
[00178] O exemplo 10 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 10 e 44 em trifluorotolueno através de irradiação de microondas por 5 minutos a 130° C.
[00179] A purificação pela cromatografia cintilante (MeOH 2 % em CH2CI2) seguido por HPLC preparativo produziu o produto como um sólido cremoso em 15 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO): 0,99-1,69 (m, 13H, 5*CH2 + CH3); 3,19-3,40 (m, 3H, N-CH2 + N-CH) ; 7,52 (m, 2H, Ar) ; 7,86-7,95 (m, 4H, Ar); 8,36 (s, 1H, Ar); 9,78 (m, 1H, Ar). M/Z (M[79Br]+H)+ = 454. Mp: 96-101° C.
Exemplo 11: N-cicloexil-N-Etil-4-(6-Metil-imidazo [ 1,2- a]piridino-3-carbonil)-benzamida.
[00180] O exemplo 11 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 11 e 44 em acetonitrila através de irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C.
[00181] A purificação pela cromatografia cintilante (MeOH 2 % em CH2CI2) produziu o produto como um sólido amarelo claro em 42 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,10-1,77 (m, 13H, 5*CH2 + CH3); 2,46 (d, J 0,99 Hz, 3H, CH3) ; 3,36 (m, 2H, N-CH2) ; 3,66 (bs, 1H, N- CH); 7,50 (m, 2H, Ar); 7,57 (dd, J 1,8 Hz, J 9,0 Hz, 1H, Ar); 7,78 (d, J 9,1 Hz, 1H, Ar) ; 7,92 (m, 2H, Ar) ; 8,19 (s, 1H, Ar) ; 9,50 (m, 1H, Ar), M/Z (M+H)+ = 390.
Exemplo 12: N-cicloexil-N-Etil-4-(6-Metóxi-imidazo[ 1,2-a]piridino-3-carbonil)-benzamida.
[00182] O exemplo 12 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 12 e 44 em acetonitrila através de irradiação de microondas por 10 minutos a 150° C.
[00183] A purificação pela cromatografia cintilante (MeOH 2 % em CH2CI2) seguido por HPLC preparativo produziu o produto como um sólido amarelo claro em 11 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,13-1,77 (m, 13H, 5*CH2 + CH3); 3,36 (m, 2H, N-CH2); 3,66 (bs, 1H, N-CH); 3,94 (s, 3H, O-CH3); 7,52 (m, 3H, Ar) ; 7,81 (d, J 9,6 Hz, 1H, Ar) ; 7,92 (m, 2H, Ar) ; 8,21 (s, 1H, Ar); 9,36 (m, 1H, Ar), M/Z (M+H)+ = 406.
Exemplo 13: N-cicloexil-N-Etil-4-(2-Metil-imidazo[l,2- a]piridino-3-carbonil)-benzamida.
[00184] O exemplo 13 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 13 e 44 em acetonitrila através de irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C.
[00185] A purificação pela cromatografia cintilante (MeOH 2 % em CH2CI2) seguido por HPLC preparativo produziu o produto como um sólido cremoso em 59 % de rendimento. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,10-1,79 (m, 13H, 5*CH2 + CH3); 2,10 (s, 3H, CH3); 3,36 (q, J 7,2 Hz, 2H, N-CH2); 3,60 (bs, 1H, N-CH); 7,27 (m, 1H, Ar); 7,49 (m, 2H, Ar); 7,65-7,76 (m, 4H, Ar) ; 9,40 (m, 1H, Ar), M/Z (M+H)+ = 390.
Exemplo 14: [4-(Azepano-l -carbonil)-fenil]-(6-fluoro- imidazo[l,2-a]piridino-3-il)-metanona.
[00186] O exemplo 14 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 8 e 45 em DMF e aquecimento a 80° C por 60 minutos.
[00187] A purificação pela cromatografia cintilante (MeOH 0 a 5 % em CH2CI2) produziu o produto como um sólido amarelo em 32 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,15-1,76 (m, 8H, 4*CH2) ; 3,34 (m, 2H, N-CH2) ; 3,60 (t, J 5,9 Hz, 2H, N-CH2) ; 7,55 (m, 2H, Ar) ; 7,84 (m, 1H, Ar); 7,94 (m, 2H, Ar); 8,01 (m, 1H, Ar); 8,38 (s, 1H, Ar); 9,67 (m, 1H, Ar), M/Z (M+H)+ = 366, Mp: 165-169° C.
Exemplo 15: 3-[4-(Azepano-l-carbonil)-benzoil]-imidazo[l,2-a]piridin-6-carbonitrila.
[00188] O exemplo 15 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 7 e 45 em acetonitrila através de irradiação de microondas por 5 minutos a 130° C.
[00189] A purificação pela cromatografia cintilante (MeOH 2 % a 4 % em CH2CI2) produziu o produto como um sólido cremoso em 20 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,62-1,70 (m, 8H, 4*CH2) ; 3,51 (bs, 4H, 2*N-CH2); 7,57 (m, 2H, Ar); 7,97 (m, 4H, Ar); 8,43 (s, 1H, Ar); 10,05 (s, 1H, Ar), M/Z (M+H)+ = 373.
Exemplo 16: N-cicloexil-N-Etil-4-(imidazo[l,2-a]piridino-3-carbonil)-3 -Metil-benzamida.
[00190] O exemplo 16 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 1 e 46 em trifluorotolueno através de irradiação de microondas por 5 minutos a 200° C.
[00191] A purificação por HPLC preparativo produziu o produto como um óleo laranja em 46 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,13-1,71 (m, 13H, 5*CH2 + CH3); 2,37 (s, 3H, CH3); 3,36 (q, J 6,3 Hz, 2H, N-CH2); 3,69 (bs, 1H, N-CH); 7,24-7,32 (m, 2H, Ar); 7,37 (t, J 6,8 Hz, 1H, Ar); 7,56 (d, J 6,9 Hz, 1H, Ar); 7,73 (t, J 7,9 Hz, 1H, Ar); 7,87 (m, 2H, Ar); 9,69 (dd, J 0,9 Hz, J 6,9 Hz, 1H, Ar), M/Z (M+H)+ = 390.
Exemplo 17: N-cicloexil-N-Etil-4-(6-fluoro-imidazo[ 1,2-a]piridino-3-carbonil)-3-Metil-benzamida.
[00192] O exemplo 17 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 8 e 46 em trifluorotolueno através de irradiação de microondas por 5 minutos a 200° C.
[00193] A purificação por HPLC preparativo produziu o produto como um óleo laranja em 37 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,13-1,76 (m, 13H, 5*CH2+ CH3); 2,37 (s, 3H, CH3); 3,35 (bm, 2H, N-CH2); 3,69 (bs, 1H, N-CH); 7,19-7,33 (m, 2H, Ar) ; 7,57 (m, 1H, Ar) ; 7,78 (m, 1H, Ar) ; 7,93 (m, 2H, Ar); 9,68 (m, 1H, Ar), M/Z (M+H)+ = 408.
Exemplo 18: N-cicloexil-N-Etil-4-(imidazo[l,2-a]piridino-3-carbonil)-3 -Metóxi-benzamida.
[00194] O exemplo 18 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 1 e 47 em trifluorotolueno através de irradiação de microondas por 5 minutos a 200° C.
[00195] A purificação por HPLC preparativo produziu o produto como um óleo laranja em 20 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, CDC13) : 0,99-1,32 (m, 13H, 5*CH2 + CH3) ; 3,23 (bs, 1H, N-CH); 3,39 (bs, 2H, N-CH2); 3,78 (s, 3H, O-CH3); 7,01 (dd, J 1,2 Hz, J 7,5 Hz, 1H, Ar) ; 7,11 (d, J 1,2 Hz, 1H, Ar) ; 7,42 (m, 1H, Ar); 7,49 (d, J 7,5 Hz, 1H, Ar); 7,78 (m, 1H, Ar); 7,92 (d, J 9,0 Hz, 1H, Ar); 8,05 (s, 1H, Ar); 9,68 (d, J 6,8 Hz, 1H, Ar), M/Z (M+H)+ = 406.
Exemplo 19: N-cicloexil-N-Etil-4-(imidazo [ 1,2-a]piridin-3 carbonil)-3 -cloro-benzamida.
[00196] O exemplo 19 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 1 e 48 em trifluorotolueno através de irradiação de microondas por 5 minutos a 200° C.
[00197] A purificação por HPLC preparativo, produziu o produto como um sólido verde em 33 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,13-1,82 (m, 13H, 5*CH2 + CH3) ; 3,36 (q, J 7,0 Hz, 2H, N-CH2); 3,66 (bs, 1H, N-CH); 7,40 (m, 1H, Ar); 7,44 (dd, J 1,6 Hz, J 7,7 Hz, 1H, Ar); 7,53 (dd, J 0,3 Hz, J 1,6 Hz, 1H, Ar); 7,69 (dd, J 0,3 Hz, J 7,7 Hz, 1H, Ar); 7,76 (m, 1H, Ar); 7,89 (m, 1H, Ar); 7,94 (s, 1H, Ar); 9,66 (m, 1H, Ar), M/Z (M[35C1]+H)+41O.
Exemplo_______20: 3-Cloro-N-cicloexil-N-Etil-4-(6-fluoro- imidazo[l,2-a]piridino-3-carbonil)-benzamida.
[00198] O exemplo 20 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 8 e 48 em trifluorotolueno através de irradiação de microondas por 5 minutos a 200° C.
[00199] A purificação por HPLC preparativo produziu o produto como um sólido cremoso (rendimento < 5 %). 'H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,11-1,83 (m, 13H, 5*CH2 + CH3); 3,36 (q, J 7,0 Hz, 2H, N-CH2); 3,66 (bs, 1H, N-CH); 7,45 (dd, J 1,5 Hz, J 7,7 Hz, ÍH, Ar); 7,54 (dd, J 0,4 Hz, J 1,5 Hz, 1H, Ar); 7,69 (dd, J 0,4 Hz, J 7, 7 Hz, 1H, Ar) ; 7,82 (m, 1H, Ar); 7,95 a 8,00 (m, 2H, Ar); 9,64 (m, 1H, Ar), M/Z (M[35C1]+H)+ = 428.
Exemplo 21: N-cicloexil-N-Etil-3-fluoro-4-(6-fluoro- imidazo[l,2-a]piridino-3-carbonil)-benzamida [00200] O exemplo 21 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 8 e 49 em acetonitrila através de irradiação de microondas por 5 minutos a 130° C.
[00201] A purificação pela cromatografia cintilante (MeOH 2 % em CH2CI2) seguido por HPLC preparativo produziu o produto como um sólido verde em 22 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,14-1,79 (m, 13H, 5*CH2 + CH3); 3,37 (q, J 7,0 Hz, 2H, N-CH2); 3,66 (bs, 1H, N-CH); 7,33 (m, 2H, Ar); 7,73-7,83 (m, 2H, Ar); 7,96 (m, 1H, Ar); 8,16 (bs, 1H, Ar); 9,64 (m, 1H, Ar), M/Z (M+H)+ = 412.
Exemplo 22: N-cicloexil-N-Etil-4-(6-fluoro-imidazo[ 1,2-a]piridino-3-carbonil)-3-nitro-benzamida [00202] O exemplo 22 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 8 e 50 em trifluorotolueno através de irradiação de microondas por 5 minutos a 200° C.
[00203] A purificação pela cromatografia cintilante (MeOH 1 % em CH2CI2) produziu o produto em 41 % de rendimento. 1 H-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,13-1,83 (m, 13H, 5*CH2 + CH3) ; 3,39 (q, J 7,0 Hz, 2H, N-CH2); 3,67 (bs, 1H, N-CH); 7,82 (m, 1H, Ar); 7,87 (d, J 1,0 Hz, 2H, Ar); 7,97 (m, 1H, Ar); 8,09 (s, 1H, Ar); 8,13 (t, J 1,0 Hz, 1H, Ar); 9,58 (m, 1H, Ar), M/Z (M+H)+ = 439.
Exemplo 23: N-cicloexil-N-Etil-6-(imidazo[l,2-a]piridino-3-carbonil) -nicotinamida.
[00204] O exemplo 23 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 1 e 51 em trifluorotolueno através de irradiação de microondas por 5 minutos a 200° C.
[00205] A purificação por HPLC preparativo produziu o produto como um sólido preto em 8 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,12-1,83 (m, 13H, 5*CH2 + CH3); 3,39 (q, J 7,0 Hz, 2H, N-CH2); 3,65 (bs, 1H, N-CH); 7,37 (m, 1H, Ar) ; 7,73 (m, 1H, Ar) ; 7,90 (m, 1H, Ar) ; 8,02 (dd, J 2,1 Hz, J 8,0 Hz, 1H, Ar); 8,17 (dd, J 0,8 Hz, J 8,0 Hz, 1H, Ar); 8,76 (dd, J 0,8 Hz, J 2,1 Hz, 1H, Ar) ; 9,12 (s, 1H, Ar); 9,81 (m, 1H, Ar), M/Z (M+H)+ = 377.
Exemplo________24: 2-Cloro-N-cicloexil-N-Etil-4-(6-fluoro- imidazo[l,2-a]piridino-3-carbonil)-benzamida.
[00206] O exemplo 24 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 8 e 52 em DMF através de irradiação de microondas por 5 minutos a 200° C.
[00207] A purificação pela cromatografia cintilante (AcOEt 100 %) seguido pela trituração em Et2O produziu o produto como um sólido cremoso em 14 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO): 0,89-1,85 (m, 13H, 5*CH2 + CH3); 3,09 (m, 1H, N-CH) ; 3,51 (m, 1H, N-CH) ; 7,56 (m, 1H, Ar) ; 7,82-7,95 (m, 3H, Ar); 8,01 (m, 1H, Ar); 8,41 (s, 1H, Ar); 9,63 (m, 1H, Ar), N-CH pico de água sob sinal, M/Z (M[35C1]+H)" = 428, Mp: 163-168° C.
Exemplo 25: [4-(Azepano-l-carbonil)-fenil]-(6-trifluorometil-imidazo[l,2-a]piridino-3-il)-metanona.
[00208] O exemplo 25 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 14 e 45 em DMA através de irradiação de microondas por 5 minutos a 130° C.
[00209] A purificação pela cromatografia cintilante (MeOH 2 % em CH2C12) seguido pela trituração em Et2O produziu o produto como um sólido amarelo claro em 20 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,50-1,64 (bm, 6H, 3*CH2); 1,72-1,79 (bm, 2H, CH2); 3,35 (m, 2H, N-CH2); 3,60 (t, J 5,8 Hz, 2H, N-CH2); 7,57 (m, 2H, Ar); 7,95-7,99 (m, 3H, Ar); 8,12 (m, 1H, Ar); 8,49 (s, 1H, Ar); 9,99 (m, 1H, Ar), M/Z (M+H)+ = 416.
Exemplo 26: [4-(Azepano-l-carbonil)-fenil]-(6,8-dicloro-imidazo[l,2-a]piridino-3-il)-metanona.
[00210] O exemplo 26 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 15 e 45 em trifluorotolueno através de irradiação de microondas por 15 minutos a 180° C.
[00211] A purificação pela cromatografia cintilante (AcOEt 20 % a 80 % em cicloexano) produziu o produto como um sólido branco em 12 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,56-1,60 (bm, 6H, 3*CH2); 1,73-1,78 (bm, 2H, CH2) ; 3,60 (m, 2H, N-CH2) ; 7,57 (m, 2H, Ar) ; 7,94 (m, 2H, Ar); 8,18 (d, J 1,8 Hz, 1H, Ar); 8,41 (s, 1H, Ar); 9,63 (d, J 1,8 Hz, 1H, Ar), N-CH2 pico de água sob sinal, M/Z (M[35C12]+H)+ = 416.
Exemplo 27: [4-(Azepano-1 -carbonil)-2-fluoro-fenil]-(6- fluoro-imidazo[l,2-a]piridino-3-il)-metanona.
[00212] O exemplo 27 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 8 e 53 em DMF e com aquecimento padrão a 40° C por 12 horas.
[00213] A purificação pela cromatografia cintilante (MeOH 2 % em CH2C12) seguido pela trituração em Et2O produziu o produto como um sólido verde em 31 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, CDC13): 1,61-1,72 (m, 6H, 3*CH2); 1,86-1,92 (m, 2H, CH2) ; 3,42 (t, J 5,7 Hz, 2H, N-CH2) ; 3,72 (t, J 5,7 Hz, 2H, N-CH2); 7,27 (m, 1H, Ar); 7,33 (m, 1H, Ar); 7,53 (m, 1H, Ar); 7,67 (m, 1H, Ar); 7,82 (m, ÍH, Ar); 8,14 (d, J 2,1 Hz, 1H, Ar); 9,78 (m, 1H, Ar), M/Z (M+H)+ = 384.
Exemplo 28: [4-(Azepano-l-carbonil)-2-nitro-fenil]-(6-fluoro-imidazo[l,2-a]piridino-3-il)-metanona.
[00214] O exemplo 28 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 8 e 54 em DMF através de irradiação de microondas por 5 minutos a 110° C.
[00215] A purificação pela cromatografia cintilante (MeOH 1 % em CH2CI2) produziu o produto em 50 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, CDC13): 1,58-1,75 (m, 6H, 3*CH2); 1,87-1,94 (m, 2H, CH2) ; 3,44 (t, J 5,8 Hz, 2H, N-CH2) ; 3,75 (t, J 5,9 Hz, 2H, N-CH2); 7,55 (m, 1H, Ar); 7,67 (m, 1H, Ar); 7,82-7,88 (m, 3H, Ar); 8,00 (s, 1H, Ar); 8,25 (d, J 1,4 Hz, 1H, Ar), M/Z (M+H)+ = 411.
Exemplo 29: [4-(Azepano-l-carbonil)-2-hidroxiamino-fenil]-(6-fluoro-imidazo[l,2-a]piridino-3-il)-metanona [00216] A uma solução do exemplo 28 (150 mg, 1,0 equiv.) em DMF (1,5 mL), Pd/C 10 % em peso (15 mg) foi adicionada. A mistura de reação foi purgada com hidrogênio e agitada em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio durante a noite.
[00217] O catalisador foi filtrado em celite e lavado com AcOEt (3 mL); o filtrado foi lavado com água (3*3 mL), salmoura (3 mL), secado em MgSCU e concentrado sob pressão reduzida. A purificação pela cromatografia cintilante (MeOH 1 % a 5 % em CH2C12) produziu o produto como um sólido cremoso em 70 % de rendimento.
'H-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,51-1,63 (m, 6H, 3*CH2) ; 1,70-1,76 (m, 2H, CH2) ; 3,57 (t, J 5,9 Hz, 2H, N-CH2) ; 6,83 (dd, J 1,6 Hz, J 7,9 Hz, 1H, Ar); 7,17 (d, J 1,6 Hz, 1H, Ar); 7,67 (d, J 7,8 Hz, 1H, Ar); 7,81 (m, 1H, Ar); 7,97 (m, 1H, Ar); 8,17 (s, 1H, Ar), 8,95 (d, J 1,4 Hz, 1H, NH); 9,55 (m, 1H, Ar), N-CH2 pico de água sob sinal, M/Z (M+H)+ = 397.
Exemplo 30: [2-Amino-4-(Azepano-l-carbonil)-fenil]-(6-fluoroimidazo[l,2-a]piridino-3-il)-metanona.
[00218] A uma solução do exemplo 28 (320 mg, 1,0 equiv.) em EtOH (4 mL), cloreto de estanho (II) (740 mg, 5,0 equiv.) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida através da irradiação de microondas a 130° C por 5 minutos.
[00219] A mistura de reação foi diluída em AcOEt (10 mL) e lavada com NaOH 30 % (10 mL), salmoura (10 mL), secada em MgSÜ4 e concentrada sob pressão reduzida. A purificação pela cromatografia cintilante (MeOH 1 % a 5 % em CH2C12) produziu o produto em 40 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,51-1,64 (m, 6H, 3*CH2) ;
1,68-1,76 (m, 2H, CH2) ; 3,35 (t, J 5,7 Hz, 2H, N-CH2) ; 3,55 (t, J 5,8 Hz, 2H, N-CH2); 6,55 (dd, J 1,6 Hz, J 8,0 Hz, 1H, Ar); 6,64 (bs, 2H, NH2); 6,78 (d, J 1,5 Hz, 1H, Ar); 7,70 (d, J 8,1 Hz, 1H, Ar); 7,78 (m, 1H, Ar) ; 7,95 (m, 1H, Ar) ; 8,20 (s, 1H, Ar) ; 9,51 (m, 1H, Ar), M/Z (M+H)+ = 381, Mp: 141-152° C.
Exemplo 31: 3-Amino-N-cicloexil-N-Etil-4-(6-fluoro- imidazo[l,2-a]piridino-3-carbonil)-benzamida.
[00220] A uma solução do exemplo 22 (440 mg, 1,0 equiv.) em DMF (4 mL), Pt02 (165 mg, 0.7 equiv.) foi adicionada. A mistura foi purgada com hidrogênio e agitada sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante a noite. O catalisador foi filtrado em celite e lavado com DMF.
[00221] A purificação por HPLC preparativo produziu o produto como um sólido (48 mg, 12 %). Ή-RMN (400 MHz, DMSO): 1,10-1,80 (m, 13H, 5*CH2 + CH3); 3,34 (q, J 7,0 Hz, 2H, N-CH2) ; 3,69 (bs, 1H, N-CH) ; 6,56 (dd, J 1,5 Hz, J 8,1 Hz, 1H, Ar); 6,80 (d, J 1,5 Hz, 1H, Ar); 7,70 (m, 2H, Ar); 7,89 (dd, J 5,1 Hz, J 9,5 Hz, 1H, Ar); 8,15 (s, 1H, Ar); 9,51 (dd, J 2,6 Hz, J 5,1 Hz, 1H, Ar), M/Z (M+H)+ = 409.
Exemplo 32: (4-(azepan-1 -ilcarbonil)-2-fluorofenil] (6- cloroimidazo(l,2-a]piridino-3-il)metanona.
[00222] O exemplo 32 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 9 e 53 em DMF através de irradiação de microondas por 10 minutos a 130° C.
[00223] A purificação pela cromatografia cintilante (EtOAc) produziu o produto como um resíduo verde em 44 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, CDC13): 1,57-1,70 (m, 6H, 3*CH2); 1,88 (m, 2H, CH2) ; 3,43 (m, 2H, N-CH2) ; 3,75 (m, 2H, N-CH2) ; 7,27 (m, 1H, Ar); 7,33 (dd, J 1,4 Hz, J 7,8 Hz, 1H, Ar); 7,59 (dd, J 2,0 Hz, J 9,5 Hz, 1H, Ar); 7,66 (m, 1H, Ar); 7,80 (d, J 9,3 Hz, Hz, 1H, Ar); 8,13 (s, 1H, Ar); 9,98 (d, J 1,8 Hz, 1H, Ar), M/Z (M[35C1]+H)+ = 400.
Exemplo 33: [4-(azepan-1 -ilcarbonil)-2-fluorofenil] (6- bromoimidazo(l,2-a]piridino-3-il)metanona [00224] O exemplo 33 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 10 e 53 em DMF através de irradiação de microondas por 10 minutos a 100° C.
[00225] Purificação pela cromatografia cintilante (EtOAc) produziu o produto como uma goma verde em 56 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, CDC13) : 1,62-1,73 (m, 6H, 3*CH2) ; 1,96-191 (m, 2H, CH2) ; 3,43 (m, 2H, N-CH2) ; 3,73 (m, 2H, N-CH2) ; 7,27 (d, J 1,3 Hz, J 9,6 Hz, 1H, Ar); 7,33 (d, J 1,5 Hz, J 7,8 Hz, 1H, Ar); 7,65 (m, 1H, Ar); 7,69 (m, 1H, Ar); 7,74 (d, J 0,7 Hz, J 9,4 Hz, 1H, Ar) ; 8,10 (d, J 2,1 Hz, 1H, Ar) ; 9,97 (m, 1H, Ar), M/Z (M[79Br]+H)+ = 444.
Exemplo 34: (4-(azepan-l-ilcarbonil)-2-fluorofenil] (6- etilimidazo[l,2-a]piridino-3-il)metanona.
[00226] O exemplo 34 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 11 e 53 em DMF através de irradiação de microondas por 10 minutos a 120° C.
[00227] A purificação pela cromatografia cintilante (EtOAc) produziu o produto como um resíduo marrom em 39 % de rendimento. 1 H-RMN (400 MHz, CDC13): 1,60-1,70 (m, 6H, 3*CH2); 1,87 (m, 2H, CH2) ; 2,50 (s, 3H, CH3) ; 3,43 (m, 2H, N-CH2) ; 3,72, (t, J 5,9 Hz, 1H, N-CH2); 7,26 (dd, J 1,3 Hz, J 9,6 Hz, 1H, Ar); 7,31 (dd, J 1,3 Hz, J 7,7 Hz, 1H, Ar); 7,47 (dd, J 1,6 Hz, J 9,1 Hz, 1H, Ar); 7,65 (t, J 7,3 Hz, 1H, Ar); 7,76 (d, J 9,0 Hz, 1H, Ar); 8,06 (s, 1H, Ar); 9,61 (s, 1H,), M/Z (M+H)+ = 380.
Exemplo 35: [4- (azepan-l-ilcarbonil) -2-fluorofenil] [6-(trifluorometil)imidazo [ 1,2-a]piridino-3-il]metanona [00228] O exemplo 35 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 14 e 53 em DMF através de irradiação de microondas por 10 minutos a 120° C.
[00229] A purificação pela cromatografia cintilante (EtOAc) produziu o produto como um resíduo marrom em 60 % de rendimento. 1 H-RMN (400 MHz, CDC13): 1,60-1,70 (m, 6H, 3*CH2); 1,90 (m, 2H, CH2) ; 3,44 (m, 2H, N-CH2) ; 3,73 (m, 2H, N-CH2) ; 7,27 (m, 1H, Ar) ; 7,35 (dd, J 1,-4 Hz, J 7,8 Hz, 1H, Ar) ; 7,66 (m, 1H, Ar) ; 7,76 (dd, J 1,9 Hz, J 9,5 Hz, 1H, Ar); 7,96 (d, J 9,4 Hz, 1H, Ar) ; 8,23 (d, J 2,0 Hz, 1H, Ar) ; 10,17 (m, 1H, Ar), M/Z (M+H)+ = 434.
Exemplo 36: [4-(azepan-l-ilcarbonil)-2-fluorofenil] (6- etilimidazo[l,2-a]piridino-3-il)metanona.
[00230] O exemplo 36 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 16 e 53 em DMF através de irradiação de microondas por 10 minutos a 120° C.
[00231] A purificação pela cromatografia cintilante (EtOAc) produziu o produto como um resíduo marrom em 60 % de rendimento.
'H-RMN (400 MHz, CDC13) : 1,36 ( t , J 7,6 Hz, 3H, CH2-CH3) ; 1,61-1,71 (m, 6H, 3*CH2) ; 1,84 (m, 2H, CH2) ; 2,81 (q, J7,6 Hz, 2H, CH2-CH3) ; 3,42 (m, 2H, N-CH2) ; 3,71 (t, J 5,9 Hz, 1H, N-CH2) ; 7,25 (dd, J 1,4 Hz, J 9,6 Hz, 1H, Ar); 7,30 (dd, J 1,4 Hz, J 7,7 Hz, 1H, Ar); 7,50 (dd, J 1,9 Hz, J 9,1 Hz, 1H, Ar); 7,65 (t, J 7,2 Ηζ,ΙΗ, Ar) ; 7,76 (d, J 9,1 Hz, 1H, Ar) ; 8,05 (d, J 1,4 Hz, 1H, Ar); 9,61 (s, 1H,), M/Z (M+H)+ = 394.
Exemplo 37: [4-(azepan-l-ilcarbonil)-2—fluorofenil] (6- ciclopropilimidazo[l,2-a]piridino-3-il)metanona.
[00232] O exemplo 37 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 17 e 53 em DMF através de irradiação de microondas por 10 minutos a 120° C.
[00233] A purificação pela cromatografia cintilante (EtOAc) produziu o produto como um resíduo marrom em 44 % de rendimento. Exemplo 37 foi isolado com uma pureza de 67 % (com base em LCMS). O produto secundário foi exemplo 38. Este exemplo é obtido devido a presença de amidina 1 em amidina 17.
'H-RMN (400 MHz, CDC13) : 0,83 (m, 2H, CH2) ; 1,10 (m, 2H, CH2) ; 1,63-1,72 (m, 6H, 3*CH2) ; 1,86-1,92 (m, 2H, CH2) ; 2,04-2,10 (m, 1H, CH) ; 3,43 (m, 2H, CH2) ; 3,72 (m, 2H, N-CH2) ; 7,26 (dd, J 1,4 Hz, J
9,6 Hz, 1H, Ar); 7,31 (dd, J 1,4 Hz, J 7,7 Hz, 1H, Ar); 7,35 (dd, J 1,9 Hz, J 9,2 Hz, ÍH, Ar); 7,65 (t, J 7,32 Ηζ,ΙΗ, Ar); 7,73 (d, J 9,2 Hz, ÍH, Ar); 8,05 (d, J 1,8 Hz, ÍH, Ar); 9,61 (s, ÍH,), M/Z (M+H)+ = 406 (maior produto).
Exemplo_____________38: [4-(azepan-1 -ilcarbonil)-2- fluorofenil] (imidazo [ 1,2-a]piridino-3-il)metanona.
[00234] O exemplo 38 foi obtido como um produto secundário no exemplo 37. Ή-RMN (400 MHz, CDC13): 1,63-1,72 (m, 6H, 3*CH2); 1,86-1,92 (m, 2H, CH2) ; 3,43 (m, 2H, CH2) ; 3,72 (m, 2H, N-CH2); 7,22 (dd, J 1,1 Hz, J 6,9 Hz, ÍH, Ar) ; 7,25 (dd, J 1,4 Hz, J 6,1 Hz, ÍH, Ar); 7,32 (dd, J 1,4 Hz, J 7,7 Hz, ÍH, Ar); 7,46-7,50 (m, ÍH, Ar); 7,60-7,70 (m, 2H, Ar); 7,86 (d, J 9,0 Ηζ,ΙΗ, Ar) ; 8,12 ( d , J 1 , 9 Ηζ,ΙΗ, Ar) ; 9,79 (d, J 6,8 Hz, ÍH, Ar), M/Z (M+H)+ = 366 (produto menor).
Procedimento geral VI: formação de compostos AE pela saponificação dos compostos AD (esquema 3).
[00235] A uma mistura dos compostos AE (1,0 equiv.) em um solvente apropriado, LiOH aquoso (IN, 1,5 equiv.) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada 2 horas em temperatura ambiente ou submetida a refluxo, então foi tratada com solução ácida aquosa (NH4CI aturado ou 2N de HCl). O ácido esperado precipitado. O sólido foi coletado, lavado com água e secado sob pressão reduzida a 80° C.
Composto 61: ácido 4-(Imidazo[l,2-a]piridino-3-carbonil)-benzóico [00236] O composto 61 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI começando de composto 57. A saponificação foi realizada em MeOH em refluxo e o produto foi obtido como um sólido branco em 93 % de rendimento. M/Z (M+H)+ = 267.
Composto 62: ácido 4-(6-Fluoro-Imidazo[1,2-a]piridino-3-carbonil)-benzóico.
[00237] O composto 62 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI começando de composto 58. A saponificação foi realizada em MeOH em refluxo e o produto foi obtido como um sólido cor-de-rosa claro em 80 % de rendimento. M/Z (M+H)+ = 285.
Composto 63: ácido 3-Fluoro-4-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridino-3-carbonil)-benzóico.
[00238] O composto 63 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI começando de composto 60. A saponificação foi realizada em THF em temperatura ambiente e o produto foi obtido como um sólido branco em 90 % de rendimento. M/Z (M+H)+ = 303.
Composto 64: ácido 3-Fluoro-4-(6-ciano-imidazo[1,2-a]piridino-3-carbonil) -benzóico.
[00239] O composto 64 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI começando de composto 59. A saponificação foi realizada em THF em temperatura ambiente por 3 dias. A mistura de reação foi tratada com HCl 1N e foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 e concentrada. O resíduo foi deixado em Et2O e o sólido resultante foi filtrado, lavado com Et2O e secado sob pressão reduzida. Composto 64 foi obtido como um sólido marrom em 40 % de rendimento. M/Z (M+H)+ = 310.
Procedimento geral VII: Formação de exemplos AC e AF dos compostos AE, AM', AD ou AM (esquemas 3 e 6).
Método A: ligação HATU
[00240] A uma suspensão do composto AE ou AM' (1,0 equiv.) em uma mistura de DMF:piridina (9:1), HATU (1,1 a 2,0 equiv.) e a amina selecionada (1,1 a 2,0 equiv.) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite ou aquecida através de irradiação de microondas.
[00241] A mistura de reação foi diluída com AcOEt e lavada 3 vezes com água, salmoura, secada em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. A purificação pela cromatografia cintilante produziu o produto. Método B: ligação de carbodiimida/HOBt [00242] A uma suspensão do composto AE ou AM' (1,0 equiv.) em DMF, DIC (1,5 equiv.) ou EDCI (1,5 equiv.), HOBt (1,5 equiv.) e a amina selecionada (1,5 a 5,0 equiv.) foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 12 a 72 horas ou aquecida através de irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C.
[00243] A mistura de reação bruta foi purificada pelo HPLC preparativo para produzir o produto. Método C: ligação POCWpiridina: [00244] A uma solução do composto AE ou AM' (1,0 equiv.) em piridina sob atmosfera de arônio e esfriado a -20° C / 0° C, a amina selecionada (5,0 equiv.) e oxicloreto de fósforo (1,5 equiv) foram sucessivamente adicionados. Após 30 a 40 minutos a 0° C, a reação foi tratada com HCl 1M e extraída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. A purificação pela cromatografia cintilante produziu o produto. Método D: Formação de cloreto por intermédio de ácido por cloreto de oxalila: [00245] A uma suspensão do composto AE ou AM' (1,0 equiv.) em CH2C12 esfriada a 0° C sob corrente de argônio, DMF (5 %) e cloreto de oxalila (1,5 a 2,5 equiv.) foram sucessivamente adicionados às gotas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente até uma solução clara foi obtido, então a amina selecionada (3,0 a 7,0 equiv.) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e então foi tratada com HCl 1M. As camadas foram separadas, o orgânico foi lavado com NaOH 1M, salmoura, secado em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. Método E: Formação de cloreto por intermédio de ácido por cloreto de tionila: [00246] Uma suspensão de composto AE ou AM' em SOCl2 foi aquecido a 100° C por 3 horas (até uma solução clara ser obtida). Após esfriamento, a solução foi concentrada e co-evaporação com tolueno foi realizado duas vezes.
[00247] O resíduo (formação de cloreto ácido assumido quantitativo, 1 equiv.) foi dissolvido em CH2Cl2 e amina (5 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente, tratada com HCl IN e foi extraída com CH2C12. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. A purificação pela cromatografia cintilante produziu o produto. Método F: A partir de éster na presença de Me3Al: [00248] A uma solução de amina (4,0 equiv.) em CH2Q2 esfriada a 0° C sob corrente de argônio, AlMe3 na solução em tolueno (2N, 4,2 equiv.) foi adicionada cuidadosamente. A mistura foi agitada 30 minutos, então composto AD ou AM em solução em CH2Cl2 foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida através de irradiação de microondas por 10 a 30 minutos a 120° C a 130° C, então hidrofilizado com solução HCl 1N aquoso. Amida AC ou AF foram extraídos com CH2Cl2. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. A purificação específica produziu o produto ou sal HCl foi gerado. Formação de sal: ao material bruto dissolvido em CH2Cl2 e filtrado através de uma almofada de celite, HCl em Et2O foi adicionada. O exemplo alvejado foi filtrado, lavado com CH2Cl2 e secado sob pressão reduzida.
Exemplo 39: N-cicloexil-4-(imidazo [ 1,2-a]piridino-3- carbonil)-N-Metil-benzamida.
[00249] O exemplo 39 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método B, usando composto 61 e N-metilcicloexilamina (1,7 equiv.) na presença de EDCI. A reação foi completa após 72 horas em temperatura ambiente. O produto foi obtido como um sólido em 8 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,02-1,80 (m, 10H, 5*CH2) ; 2,89 (s, 3H, N-CH3) ; 7,40 (m, 1H, Ar) ; 7,54 (bm, 2H, Ar) ; 7,76 (m, 1H, Ar) ; 7,93 (m, 3H, Ar); 8,37 (s, 1H, Ar); 9,67 (m, 1H, Ar), N-CH pico de água sob sinal, M/Z (M+H)+ = 362.
Exemplo 40: N-cicloexil-4-(imidazo [ 1,2-a]piridino-3- carbonil)-N-propila-benzamida.
[00250] O exemplo 40 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método B, usando composto 61 e cloridreto de cicloexilpropilamina na presença de DIC e foi aquecido através de irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C, como um sólido cremoso em 35 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO): 0,85 (t, J 7,5 Hz, 3H, CH3); 1,14 (m, 3H, CH2 + CH); 1,54-1,81 (m, 9H, 4*CHZ + CH); 3,25 (m, 2H, NCH2) ; 3,65 (bs, 1H, N-CH) ; 7,34 (m, 1H, Ar) ; 7,50 (m, 2H, Ar) ; 7,72 (m, 1H, Ar) ; 7,88 (m, 1H, Ar) ; 7,94 (m, 2H, Ar) ; 8,26 (s, 1H, Ar); 9,66 (m, 1H, Ar), M/Z (M+H)+ = 390.
Exemplo 41: N-cicloexil-4-(imidazo [ 1,2-a]piridino-3- carbonil)-N-isopropila -benzamida.
[00251] O exemplo 41 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método B, usando composto 61 e N-isopropilcicloexilamina na presença de DIC e foi aquecido através de irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C, como um sólido cremoso em 10 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,11-1,80 (m, 14H, 4*CH2 + 2*CH3) ; 2,04 (bs, 2H, CH2); 3,23 (m, ÍH, N-CH); 3,73 (m, ÍH, N-CH); 7,35 (m, ÍH, Ar); 7,46 (m, 2H, Ar); 7,72 (m, ÍH, Ar); 7,88 (m, ÍH, Ar); 7,93 (m, 2H, Ar); 8,27 (s, ÍH, Ar); 9,66 (m, ÍH, Ar), M/Z (M+H)+ = 390.
Exemplo 42: N-cicloexil-4-(imidazo [ 1,2-a]piridino-3- carbonil) -N-prop-2-inil-benzamida.
[00252] O exemplo 42 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método B, usando composto 61 e cloridreto de N-cicloexil-N-prop-2-inilamina na presença de DIC e foi aquecido através de irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C, como um óleo verde em 20 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,11-1,84 (m, 10H, 5*CH2); 3,82 (bs, ÍH, CH); 4,11 (d, J2,2 Hz, 2H, N-CH2) ; 7,36 (m, ÍH, Ar) ; 7,57 (d, J 7,8 Hz, 2H, Ar); 7,72 (m, ÍH, Ar); 7,87 (d, J 8,8 Hz, ÍH, Ar); 7,94 (d, J 7,8 Hz, 2H, Ar); 8,25 (s, ÍH, Ar); 9,65 (m, ÍH, Ar), CH pico de água sob sinal, M/Z (M+H)+ = 386.
Exemplo 43: N-cicloexil-N-ciclopropilmetil-4-(imidazo[l ,2-a]piridino-3-carbonil)-benzamida.
[00253] O exemplo 43 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método B, usando composto 61 e cloridreto de cicloexilciclopropil-metilamina na presença de DIC e foi aquecido através de irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C, como um sólido marrom em 33 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO) : 0,21 (m, 2H, CH2) ; 0,49 (m, 2H, CH2) ; 1,02-1,29 (m, 4H, 2*CH2); 1,53-1,83 (m, 7H, 3*CH2 + CH); 3,25 (d, J 6,3 Hz, 2H, N-CH2); 3,67 (bt, 1H, N-CH); 7,35 (m, 1H, Ar); 7,52 (m, 2H, Ar); 7,72 (m, 1H, Ar); 7,88 (m, 1H, Ar); 7,94 (m, 2H, Ar); 8,27 (s, 1H, Ar); 9,66 (m, 1H, Ar), M/Z (M+H)+ = 402.
Exemplo 44: N-Alil-N-cicloexil-4-(imidazo[l ,2-a]piridino-3-carbonil)-benzamida.
[00254] O exemplo 44 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método B, usando composto 61 e alilcicloexilamina na presença de DIC e foi aquecido através de irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C, como um sólido cremoso em 64 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,00-1,75 (bm, 10H, 5*CH2); 3,40 (bs, 1H, N-CH); 4,03 (bs, 2H, N-CH2); 5,10-5,46 (bm, 2H, C=CH2); 5,91 (bs, 1H, HC=C) ; 7,42 (m, 1H, Ar) ; 7,55 (bm, 2H, Ar) ; 7,78 (m, 1H, Ar) ; 7,95 (bm, 3H, Ar) ; 8,39 (bs, ÍH, Ar) ; 9,66 (d, J 6,9 Hz, ÍH, Ar), M/Z (M+H)+ = 388.
Exemplo 45: N-cicloexil-4- (imidazo[l,2-a]piridino-3-carbonil) -N- (2,2,2-trifluoro-etil)-benzamida.
[00255] O exemplo 45 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método B, usando composto 61 e cicloexila-(2,2,2-trifluoroetil)-amina na presença de DIC e foi aquecido através de irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C, como um sólido marrom em 5 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,10-1,80 (bm, 10H, 5*CH2); 4,26 (q, J 6,7 Hz, 2H, N-CH2); 7,35 (m, ÍH, Ar); 7,57 (m, 2H, Ar); 7,72 (m, ÍH, Ar); 7,88 (m, ÍH, Ar); 7,97 (m, 2H, Ar); 8,27 (s, ÍH, Ar); 9,66 (m, ÍH, Ar), N-CH pico de água sob sinal, M/Z (M+H)+ = 430.
Exemplo________46: N-cicloexil-N-(2-dimetilamino-etil)-4- (imidazo[l,2-a]piridino-3-carbonil)-benzamida.
[00256] O exemplo 46 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método B, usando composto 61 e N'cicloexila-N,N-dimetiletano-l,2-diamina na presença de DIC e foi aquecido através de irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C,como um óleo verde em 38 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,00-1,27 (bm, 4H, 2*CH2); 1,56-1,76 (bm, 6H, 3*CH2); 2,95 (s, 6H, 2*N-CH3) ; 3,32 (t, J 7,0 Hz, 2H, N- CH2); 3,52 (bt, ÍH, N-CH); 3,72 (t, J 7,4 Hz, 2H, N-CH2); 7,36 (m, ÍH, Ar) ; 7,59 (m, 2H, Ar) ; 7,72 (m, ÍH, Ar) ; 7,88 (m, ÍH, Ar) ; 7,96 (m, 2H, Ar) ; 8,27 (s, ÍH, Ar) ; 9,68 (m, ÍH, Ar), M/Z (M+H)+ = 419.
Exemplo 47: N-Butil-N-cicloexil-4-(imidazo[l ,2-a]piridino-3-carbonil)-benzamida.
[00257] O exemplo 47 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método B, usando composto 61 e butil-cicloexil-amina (1,6 equiv.) na presença de DIC e foi aquecido através de irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C, como um sólido marrom em 4 % de rendimento. M/Z (M+H)+ = 404.
Exemplo 48: N,N-Dicicloexil-4-(imidazo[l ,2-a]piridino-3-carbonil)-benzamida.
[00258] O exemplo 48 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método B, usando composto 61 e dicicloexilamina na presença de DIC e foi aquecido através de irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C, como um sólido em 12 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,08-1,69 (m, 20H, 10*CH2); 3,16 (bs, 2H, 2*N-CH); 7,39-7,47 (m, 3H, Ar); 7,78 (m, ÍH, Ar); 7,92-7,95 (m, 3H, Ar); 8,39 (s, ÍH, Ar); 9,66 (m, ÍH, Ar), M/Z (M+H)+ = 430.
Exemplo 49: 4-(Imidazol[l,2-1 ]piridino-3-carbonil)-N-metil-N-fenil-benzamida.
[00259] O Exemplo 49 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método B, usando-se o composto 61 e N-metilanilina na presença de DIC e foi aquecido através da irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C, como um creme sólido em 22 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO) : 3,42 (s, 3 H, N-CH3); 7,17-7,45 (m, 8 H, Ar); 7,70-7,78 (m, 3 H, Ar); 7,92 (m, 1 H, Ar); 8,19 (s, 1 H, Ar); 9,60 (m, 1 H, Ar), M/Z (M + H)+ = 356.
Exemplo 50: 4-(6-Fluoro-imidazo[l ,2-a]piridino-3-carbonil)-N-metil-N-fenil-benzamida.
[00260] O Exemplo 50 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método B, usando-se o composto 62 e N-metilanilina na presença de DIC e foi aquecido através da irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C, como um creme sólido em 45 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO) : 3,43 (s, 3 H, N-CH3); 7,18-7,32 (m, 5 H, Ar); 7,47 (m, 2 H, Ar); 7,71-7,78 (m, 3 H, Ar); 7,92 (m, 1 H, Ar); 8,13 (s, 1 H, Ar); 9,59 (m, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+= 374. p. f.: 131 a 135° C.
Exemplo 51: 4-(6-Fluoro-imidazo[l ,2-a]piridino-3-carbonil)-N - (4-metóxi-fenila)-N-metil-benzamida.
[00261] O Exemplo 51 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método B, usando-se o composto 62 e 4-metóxi-N-metilanilina na presença de DIC e foi aquecido através da irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C, como um creme sólido em 40 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO) : 3,38 (s, 3 H, N-CH3); 3,72 (s, 3 H, O-CH3); 6,84 (m, 2 H, Ar); 7,15 (m, 2 H, Ar); 7,46 (m, 2 H, Ar); 7,71-7,78 (m, 3 H, Ar); 7,92 (m, 1 H, Ar); 8,14 (s, 1 H, Ar); 9,59 (m, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ = 404.
Exemplo 52: 4-(6-Fluoro-imidazo[l ,2-a]piridino-3-carbonil)-N-metil-N-p-tolil-benzamida.
[00262] O Exemplo 52 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método B, usando-se o composto 62 e N-metil-p-toluidina na presença de DIC e foi aquecido através da irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C, como um branco sólido em 40 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO) : 3,31 (s, 3 H, CH3); 3,38 (s, 3 H, N-CH3); 7,10 (m, 4 H, Ar); 7,44 (d, J 8,0 Hz, 2 H, Ar); 7,72 (d, J 8,0 Hz, 2 H, Ar); 7,82 (m, 1 H, Ar); 7,98 (m, 1 H, Ar); 8,20 (s, 1 H, Ar); 9,60 (m, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ = 388.
Exemplo 53: N-(4-cloro-fenila)-4-(6-fluoro-imidazo[ 1,2-a]piridino-3-carbonil)-N-metil-benzamida.
[00263] O Exemplo 53 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método B, usando-se o composto 62 e 4-cloro-N-metilanilina na presença de DIC e foi aquecido através da irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C, como um branco sólido em 13 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO) : 3,40 (s, 3 H, N-CH3); 7,27 (m, 2 H, Ar); 7,36 (m, 2 H, Ar); 7,47 (m, 2 H, Ar); 7,76 (m, 2 H, Ar); 7,83 (m, 1 H, Ar); 7,99 (m, 1 H, Ar); 8,22 (s, 1 H, Ar); 9,61 (m, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ = 408.
Exemplo 54: 4-(6-Fluoro-imidazo[l ,2-a]piridino-3-carbonil)-N-metil-N-piridin-2-il-benzamida.
[00264] O Exemplo 54 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método B, usando-se o composto 62 e 2-(metilamino)piridina na presença de DIC e foi aquecido através da irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C, como um creme sólido em 30 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO) : 3,48 (s, 3 H, N-CH3); 7,19-7,24 (m, 2 H, Ar); 7,45 (m, 2 H, Ar); 7,72 (m, 1 H, Ar); 7,77 (m, 2 H, Ar); 7,84 (m, 1 H, Ar); 7,99 (m, 1 H, Ar); 8,24 (s, 1 H, Ar); 8,37 (m, 1 H, Ar); 9,62 (m, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ = 375.
Exemplo 55: 4-(6-Fluoro-imidazo[l ,2-a]piridino-3-carbonil)-N-metil-N-piridin-4-il-benzamida.
[00265] O Exemplo 55 foi obtido de acordo com um procedimento geral VII, método B, usando-se o composto 62 e 4-(metilamino)piridina na presença de DIC e foi aquecido através da irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C, como um branco sólido em 38 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO) : 3,51 (s, 3 H, N-CH3); 7,60 (bs, 2 H, Ar); 7,66 (m, 2 H, Ar); 7,83-7,89 (m, 3 H, Ar); 8,01 (m, 1 H, Ar); 8,31 (bs, 1 H, Ar); 8,66 (bs, 2 H, Ar); 9,65 (m, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ = 375.
Exemplo 56: N-Etil-4-(imidazo[l ,2-a]piridino-3-carbonil)-N-fenil-benzamida.
[00266] O Exemplo 56 foi obtido de acordo com um procedimento geral VII, método A, usando-se o composto 61 e N-etilanilina (2,0 equiv.) na presença de HATU (2,0 equiv.). A mistura de reação foi aquecida através da irradiação de microondas por 10 minutos a 130° C. A purificação por cromatografia cintilante (3 % de MeOH em CH2CI2) seguido pela HPLC preparativa produziu o produto como um sólido laranja claro em 49 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,13 (t, J 7,0 Hz, 3 H, CH3); 3,90 (q, J 6,8 Hz, J 14,7 Hz, 2 H, N-CH2); 7,21 (m, 3 H, Ar); 7,30 (m, 2 H, Ar); 7,38 (m, 1 H, Ar); 7,44 (m, 2 H, Ar); 7,70 (m, 2 H, Ar); 7,75 (m, 1 H, Ar); 7,91 (m, 1 H, Ar); 8,17 (s, 1 H, Ar); 9,60 (m, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ = 370. p. f.: 141 a 145° C.
Exemplo 57: N-Etil-4-(imidazo[l ,2-a]piridino-3-carbonil)-N- piridino-3-il-benzamida.
[00267] Exemplo 57 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método B, usando-se o composto 61 e etil-piridino-3-il-amina na presença de DIC e foi aquecido através da irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C, como um creme sólido em 3 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,14 (t , J 7,1 Hz, 3 H, CH3); 3,93 (q, J 7,1 Hz, 2 H, N-CH2); 7,38-7,51 (m, 4 H, Ar); 7,74-7,81 (m, 3 H, Ar); 7,85 (m, 1 H, Ar); 7,93 (m, 2 H, Ar); 8,23 (s, 1 H, Ar); 8,45 (bs, 1 H, Ar); 9,61 (m, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ = 371.
Exemplo 58: N,N-Dietil-4-(imidazo [ 1,2-a]piridino-3- carbonil)- benzamida.
[00268] O Exemplo 58 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método B, usando-se o composto 61 e dietilamina na presença de DIC e foi aquecido através da irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C, como um creme sólido em 61 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO): 1,13 (m, 6 H, 2*CH3); 3,22 (bd, J 6,3 Hz, 2 H, N-CH2); 3,47 (bd, J 6,3 Hz, 2 H, N-CH2); 7,42 (m, 1 H, Ar); 7,54 (m, 2 H, Ar); 7,79 (m, 1 H, Ar); 7,92-7,96 (m, 3 H, Ar); 8,40 (s, 1 H, Ar); 9,67 (m, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ = 322.
Exemplo 59: N-Etil-4-(imidazo [ 1,2-a]piridino-3-carbonil)-N-isopropil-benzamida.
[00269] O Exemplo 59 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método B, usando-se o composto 61 e N-etilisopropilamina na presença de DIC e foi aquecido através da irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C, como um sólido laranja em 59 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,01-1,32 (m, 9 H, 3*CH3); 3,36 (bs, 2 H, N-CH2); 3,81 (bs, 1 H, N-CH); 7,41 (m, 1 H, Ar); 7,52 (m, 2 H, Ar); 7,78 (m, 1 H, Ar); 7,93-7,96 (m, 3 H, Ar); 8,40 (s, 1 H, Ar); 9,67 (m, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ = 336.
Exemplo 60: 4-(Imidazo[l ,2-a]piridino-3-carbonil)-N,N-dimetil-benzamida.
[00270] O Exemplo 60 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método A, usando-se o composto 61 e dimetilamina (2 M em THF - 1,1 equiv.) na presença de HATU (1,1 equiv.). A mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A purificação por cromatografia cintilante (3 % de MeOH a 5 % em CH2C12) produziu o produto como um branco sólido em 22 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO) : 2,90 (s, 3 H, N-CH3); 2,95 (s, 3 Η, N CH3); 7,37 (m, 1 H, Ar); 7,59 (m, 2 H, Ar); 7,73 (m, 1 H, Ar); 7,92 (m, 3 H, Ar); 8,32 (s, 1 H, Ar); 9,66 (m, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ = 294.
Exemplo 61: 4-(Imidazo[l ,2-a]piridino-3-carbonil)-N,N-dipropil-benzamida.
[00271] O Exemplo 61 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método B, usando-se o composto 61 e dipropilamina na presença de DIC e foi aquecido através da irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C, como um óleo marrom em 27 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO) : 0,70 (t, J 7,1 Hz, 3 H, CH3); 0,93 (t, J 7,1 Hz, 3 H, CH3); 1,51 (m, 2 H, CH2); 1,63 (m, 2 H, CH2); 3,15 (bt, 2 H, N-CH2); 3,40 (bt, 2 H, N-CH2); 7,40 (m, 1 H, Ar); 7,52 (m, 2 H, Ar); 7,77 (m, 1 H, Ar); 7,94 (m, 3 H, Ar); 8,36 (s, 1 H, Ar); 9,66 (m, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ = 350.
Exemplo 62: Imidazo[ 1,2-a]piridin-3-il-[4-(pirrolidino-l -carbonil)-fenil] -metanona.
[00272] O Exemplo 62 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método B, usando-se o composto 61 e pirrolidina na presença de DIC e foi aquecido através da irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C, como um branco sólido em 23 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,87 (m, 4 H, 2*CH2); 3,42 (t, J 6,3 Hz, 2 H, N-CH2); 3,51 (t, J 6,7 Hz, 2 H, N-CH2); 7,40 (m, 1 H, Ar); 7,70 (m, 2 H, Ar); 7,76 (m, 1 H, Ar); 7,93 (m, 3 H, Ar); 8,35 (s, 1 H, Ar); 9,67 (m, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ = 320.
Exemplo 63: Imidazo [ 1,2-a]piridin-3-il- [4-(piperidino-1 - carbonil)-fenil] -metanona.
[00273] O Exemplo 63 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método B, usando-se o composto 61 e piperidina na presença de DIC e foi aquecido através da irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C, como um branco sólido em 7 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,45-1,68 (m, 6 H, 3*CH2); 3,31 (bs, 2 H, N-CH2); 3,62 (bs, 2 H, N-CH2); 7,40 (m, 1 H, Ar); 7,56 (m, 2 H, Ar); 7,77 (m, 1 H, Ar); 7,93 (m, 3 H, Ar); 8,38 (s, 1 H, Ar); 9,67 (d, J 7,0 Hz, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ = 334.
Exemplo 64: [4-(Azepano-1 -carbonil)-fenil]-imidazo[ 1,2- a]piridin-3-il-metanona.
[00274] O Exemplo 64 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método B, usando-se o composto 61 e hexametilenoimina na presença de DIC e foi aquecido através da irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C, como um creme sólido em 76 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,51-1,63 (m, 6 H, 3*CH2); I, 70-1,78 (m, 2 H, CHZ); 3,34 (t, J 5,7 Hz, 2 H, N-CH2); 3,60 (t, J 5,8 Hz, 2 H, N-CH2); 7,41 (m, 1 H, Ar); 7,55 (m, 2 H, Ar); 7,79 (m, 1 H, Ar); 7,92-7,96 (m, 3 H, Ar); 8,39 (s, 1 H, Ar); 9,67 (m, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ = 348.
Exemplo 65: [4-(Azocano-1 -carbonil)-fenil]-imidazo[ 1,2- a]piridin-3-il-metanona.
[00275] O Exemplo 65 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método B, usando-se o composto 61 e heptametilenoimina na presença de DIC e foi aquecido através da irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C, como um óleo verde em 28 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,56 (m, 8 H, 4*CH2); 1,77 (bs, 2 H, NCH2); 3,30 (m, 2 H, N-CH2); 3,57 (t, J 5,9 Hz, 2 H, N-CH2); 7,43 (m, 1 H, Ar); 7,54 (m, 2 H, Ar); 7,80 (m, 1 H, Ar); 7,95 (m, 3 H, Ar); 8,40 (s, 1 H, Ar); 9,67 (m, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ = 362.
Exemplo 66: [4-(Azonano-l -carbonil)-fenil]-imidazo[l ,2- a]piridin-3-il-metanona.
[00276] O Exemplo 66 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método B, usando-se o composto 61 e octametilenoimina na presença de DIC e foi aquecido através da irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C, como um óleo amarelo em 25 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,55-1,82 (bm, 12 H, 6*CH2); 3,36 (bs, 2 H, N-CH2); 3,55 (bt, J 5,3 Hz, 2 H, N-CH2); 7,41 (m, 1 H, Ar); 7,53 (m, 2 H, Ar); 7,77 (m, 1 H, Ar); 7,93-7,96 (m, 3 H, Ar); 8,38 (s, 1 H, Ar); 9,67 (m, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ = 376.
Exemplo 67: Imidazo[l ,2-a]piridin-3-il-[4-(morfolino-4-carbonil)-fenil] -metanona.
[00277] O Exemplo 67 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método A, usando-se o composto 61 e morfolina (1,1 equiv.) na presença de HATU (1,1 equiv.). A mistura de reação foi agitada 48 horas em temperatura ambiente. A purificação por cromatografia cintilante (5 % de MeOH em CH2CI2) produziu o produto como um sólido amarelo em 43 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO) : 3,39 (b, 2 H, CH2); 3,59-3,67 (b, 6 H, 3*CH2); 7,38 (m, 1 H, Ar); 7,60 (d, J 6,2 Hz, 2 H, Ar); 7,73 (m, 1 H, Ar); 8,05 (m, 3 H, Ar); 8,32 (s, 1 H, Ar); 9,66 (d, J 8,4 Hz, 1 H, Ar). Μη (M + H)+ = 336.
Exemplo________68: Imidazo[l ,2-a]piridin-3-il-[4-(4-metil- piperazino-1 -carbonil)-fenil] -metanona.
[00278] O Exemplo 68 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método A, usando-se o composto 61 e N-metilpiperazina (1,5 equiv.) na presença de HATU (1,5 equiv.). A mistura de reação foi agitada 48 horas em temperatura ambiente. A purificação por cromatografia cintilante (3 % de MeOH to 5 % em CH2CI2) produziu o produto como um sólido amarelo claro em 23 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO): 2,27 (b, 2 H, N-CH2); 2,41 (b, 2 H, NCH2); 3,38 (b, 2 H, N-CH2); 3,66 (b, 2 H, N-CH2); 7,37 (t, J 6,9 Hz, 1 H, Ar); 7,58 (m, 2 H, Ar); 7,73 (m, 1 H, Ar); 7,92 (m, 3 H, Ar); 8,32 (s, 1 H, Ar); 9,66 (d, J 6,9 Hz, 1 H, Ar). N-CH3 sinal sob pico de água. M/Z (M + H)+ = 349.
Exemplo_______69: [4- (2,3-Diidro-indol-l-carbonil)- fenil]imidazo[l,2-a]piridin-3-il-metanona.
[00279] O Exemplo 69 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método B, usando-se o composto 61 e indolina na presença de DIC e foi aquecido através da irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C, como um creme sólido em 16 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO) : 3,12 (t, J 8,3 Hz, 2 H, CH2); 4,05 (t, J 8,3 Hz, 2 H, N-CH2); 7,02-7,21 (bm, 2 H, Ar); 7,30 (d, J 7,4 Hz, 1 H, Ar); 7,38 (m, 1 H, Ar); 7,72-7,79 (m, 3 H, Ar); 7,93-7,98 (m, 3 H, Ar); 8,15 (bs, 1 H, Ar); 8,33 (s, 1 H, Ar); 9,68 (m, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ = 368.
Exemplo 70: Imidazo[l,2-a]piridin-3-il-[4-(2-metil-2,3-diidro-indol-1 -carbonil)-fenil] -metanona.
[00280] O Exemplo 70 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método B, usando-se o composto 61 e 2-metilindolina na presença de DIC e foi aquecido através da irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C, como um sólido vermelho em 21 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,09 (bs, 3 H, CH3); 2,67 (d, J 15,7 Hz, 1 H, CH); 3,47 (dd, J 9,0 Hz, J 15,7 Hz, 1 H, CH); 4,64 (bs, 1 Η, N-CH); 7,04-7,20 (m, 2 H, Ar); 7,32 (d, J 7,4 Hz, 1 H, Ar); 7,41 (m, 1 H, Ar); 7,77 (m, 3 H, Ar); 7,93-8,00 (m, 3 H, Ar); 8,37 (s, 1 H, Ar); 9,68 (m, 1 H, Ar). 1 próton aromático é perdido, realizando-se o 1 H-RMN a 80° C, um novo sinal aparecei em torno de 7,40 (b, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ = 382.
Exemplo 71: [4-(3,4-Diidro-2H-quinolino-l-carbonil)-fenil]-imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il-metanona.
[00281] O Exemplo 71 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método B, usando-se o composto 61 e 1,2,3,4-tetraidroquinolina na presença de DIC e foi aquecido através da irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C, como um sólido laranja em 14 % de rendimento.
'H-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,98 (m, 2 H, CH2); 2,84 (t, J
6.6 Hz, 2 H, CH2); 3,79 (t, J 6,4 Hz, 2 H, N-CH2); 6,88 (bs, 2 H, Ar); 6,94 (t, J 7.6 Hz, 1 H, Ar); 7,22 (d, J 7,4 Hz, 1 H, Ar).; 7,40 (m, 1 H, Ar); 7,53 (d, J 8,0 Hz, 2 H, Ar); 7,77 (m, 1 H, Ar); 7,83 (d, J 8,0 Hz, 2 H, Ar); 7,93 (m, 1 H, Ar); 8,27 (s, 1 H, Ar); 9,64 (m, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ = 382. p. f.: 169-175° C.
Exemplo 72: Imidazo[l,2-a]piridin-3-il-[4-(octaidroquinolino-1 -carbonil)-fenil]-metanona.
[00282] O Exemplo 72 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método B, usando-se o composto 61 e trans-decaidroquinolina na presença de DIC e foi aquecido através da irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C, como um óleo incolor, in 24 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,09-1,80 (m, 12 H, 6*CH2); 2,19 (m, 1 H, CH); 3,32-3,45 (m, 3 H, N-CH2 + N-CH); 7,35 (m, 1 H, Ar); 7,54 (m, 2 H, Ar); 7,72 (m, 1 H, Ar); 7,87 (m, 1 H, Ar); 7,92 (m, 2 H, Ar); 8,27 (s, 1 H, Ar); 9,66 (m, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ = 388.
Exemplo_____________73: 3 - [4- (Azepan-1 -ilcarbonil)- 2-fluorobenzoil]imidazo-[l,2-a]piridino-6-carbonitrila [00283] O Exemplo 73 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método D, usando-se o composto 64 e hexametilenoimina sem purificação como um sólido bege em 77 % de rendimento.
Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,54-1,63 (m, 6 H, 3*CH2); 1,73 (m, 2 H, CH2); 3,35 (m, 2 H, N-CH2); 3,59 (m, 2 H, N-CH2); 7,37 (dd, J
1.3 Hz, J 7,8 Hz, 1 H, Ar); 7,45 (dd, J 1,0 Hz, J 10,2 Hz, 1 H, Ar); 7,76 (t, J 7.4 Hz, 1 H, Ar); 8,03 (dd, J 1,7 Hz, J 9,32 Hz, 1 H, Ar); 8,09 (dd, J 0,8 Hz, J 9,3 Hz, ÍH, Ar); 8,41 (d, J 1,5 Hz, 1 H, Ar); 10,09 (s, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ = 391.p. f.: 128-130° C.
Exemplo 74: 4-[ (6-Fluoroimidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il)carbonil] -N, N-diisopropilbenzamida.
[00284] O Exemplo 74 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método E, usando-se o composto 62 e diisopropilamina. A purificação por cromatografia cintilante (AcOEt 0 % a 100 % em cicloexano) produziu o produto como um sólido bege em 47 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,20-1,45 (m, 12 H, 4*CH3); 3,67 (m, 2 H, 2*CH); 7,48-7,50 (m, 2 H, Ar); 7,83 (m, 1 H, Ar); 7,93-8,03 (m, 3 H, Ar); 8,38 (s, 1 H, Ar); 9,67 (m, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ = 368.
Exemplo_________________75: N-Etil-3 -fluoro-4- [ (6- fluoroimidazo(l,2-a]piridin-3-il)carbonil]-N-isopropilbenzamida.
[00285] O exemplo 75 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método C, usando-se o composto 63 e N-etilisopropilamina. A reação foi esfriada a -20° C por 15 minutos foi então deixado atingir temperatura ambiente e hidrolizado após 10 minutos. A purificação por cromatografia cintilante (10 % a 50 % AcOEt em cicloexano) produziu o produto em 33 % de rendimento. 'H-RMN (400 MHz, CDC13) : 1,21-1,40 (m, 9 H, 3*CH3); 3,25-3,48 (m, 2 H, CH2); 3,94-3,97 (m, 1 H, N-CH); 7,24 (dd, J 1,3 Hz, J 9,6 Hz, 1 H, Ar); 7,30 (dd, J 1,2 Hz, J 7,7 Hz, 1 H, Ar); 7,54 (ddd, J 2,4 Hz, J 7,3 Hz, J 9,7 Hz, 1 H, Ar); 7,68 (dd, J 7,0 Hz, J 7,5 Hz, 1 H, Ar); 7,84 (dd, J 4,9 Hz, J 9,7 Hz, 1 H, Ar); 8,15 (d, J 2,0 Hz, 1 H, Ar); 9,79 (dd, J 2,5 Hz, J 4,3 Hz, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ = 372.
Exemplo 76: (6-Fluoroimidazo(l ,2-a]piridin-3-il)[2-fluoro-4-(piperidin-1 -ilcarbonil)fenil]metanona.
[00286] O Exemplo 76 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método C, usando-se o composto 63 e piperidina. A reação foi esfriada a -20° C por 15 minutos foi então deixado atingir a temperatura ambiente e hidrolizado após 10 min. A purificação por cromatografia cintilante (50 % a 10 % de AcOEt em cicloexano) produziu o produto em 85 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,49-1,64 (m, 6 H, 3*CH2); 3,32 (m, 2 H, N-CH2); 3,61 (m, 2 H, N-CH2); 7,36 (d, J 7,7 Hz, 1 H, Ar); 7,43 (d, J 10,2 Hz, 1 H, Ar); 7,85 (t, J 7,4 Hz, 1 H, Ar); 7,85-7,91 (m, 1 H, Ar); 8,02 (dd, J 5,2 Hz, J 9,8 Hz, 1 H, Ar); 8,28 (s, 1 H, Ar); 9,66 (m, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ = 370.
Composto_________65: 4-((6-bromoimidazo [ 1,2-a]piridin- 3-il)carbonil]-3-fluorobenzoato de etila.
[00287] O Composto 65 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 10 e 55 em DMF através da irradiação de microondas 10 minutos a 120° C.
[00288] A purificação por cromatografia cintilante (EtOAc 50 % em cicloexano) seguido por trituração em Et2O produziu o produto em 22 % de rendimento como um sólido cinza. M/Z (M[79Br]+H)+ = 391.
Exemplo 77: (6-Bromoimidazo[l,2-a]piridin-3-il)[2-fluoro-4-(piperidin-1 -ilcarbonil)fenil] metanona.
[00289] O Exemplo 77 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método F, usando-se o composto 65 e piperidina. A purificação por cromatografia cintilante (AcOEt), então trituração em Et2O produziu o produto como um sólido bege em 24 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, CDC13) : 1,75 (m, 6 H, 3*CH2); 3,40 (m, 2 H, NCH2); 3,76 (m, 2 H, N-CH2); 7,29 (dd, J 1,4 Hz, J 8,2 Hz, 1 H, Ar); 7,34 (dd, J 1,4 Hz, J 7,8 Hz, 1 H, Ar); 7,65-7,70 (m, 2 H, Ar); 7,74 (d, J 9,6 Hz, 1 H, Ax); 8,10 (d, J 2,0 Hz, 1 H, Ar); 9,97 (m, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ 431.
Procedimento geral VIII: formação de indazóis AF e AM de fluorocetonas AC e AE (esquemas 5 e 6).
[00290] Uma mistura de fluoro cetona AC ou AE (1,0 equiv.) e a hidrazina selecionada (10 a 75 equiv.) na presença de uma base (0 a 23 equiv.) em um solvente apropriado foi aquecido através da irradiação de microondas por 5 a 45 minutos a 110 a 180° C ou sob aquecimento de banho de óleo padrão.
[00291] Após o esfriamento até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi hidrolizada com água. Se a precipitação ocorreu, o sólido foi coletado, lavado com água e foi secado sob pressão reduzida durante a noite. Se não, a mistura de reação foi extraída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 e concentrada.
[00292] A purificação adicional pode ser realizada por titulação por cromatografia, trituração ou por HPLC preparativa seguido por co-evaporação em HCl 1M para a produção do produto como um sal de cloridrato.
Composto 66: 3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-carboxilato de etila [00293] O Composto 66 foi obtido de acordo com o procedimento geral VIII, usando-se o composto 60 e N-metil-hidrazina (30 equiv.) em DMF e aquecimento por 15 minutos a 110° C. O composto foi isolado em 68 % de rendimento como um pó bege pela trituração de material bruto em MeOH. M/Z (M + H)+ = 339.
Composto 67: 3-(6-cianoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-carboxilato de etila [00294] O Composto 67 foi obtido de acordo com o procedimento geral VIII, usando-se o composto 59 e N-metil-hidrazina (16 equiv.) em DMF e aquecimento por 60 minutos a 90° C. O composto foi isolado em 48 % de rendimento como um pó bege pela trituração de material bruto em MeOH. M/Z (M + H)+= 346.
Composto 68: ácido 3-(6-Fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-metil-1 H-indazol-6-carboxílico.
[00295] O Composto 68 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI começando do composto 66 em THF e foi agitado em temperatura ambiente durante a noite, para dar um sólido branco em 90 % de rendimento. M/Z (M + H)+ = 303.
Composto 69: ácido 3-(6-Cianoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-carboxílico.
[00296] O Composto 69 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI começando do composto 67 em THF e foi agitado em temperatura ambiente durante a noite, para dar um sólido branco em 86 % de rendimento. M/Z (M + H)+ = 318.
Composto 70: 4-[(6-ciano-2-metilimidazo[1,2-a]piridin 3-il)carbonil]-3-fluorobenzoato de etila.
[00297] O Composto 70 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 18 E 55 em DMF através da irradiação de microondas 10 minutos a 120° C.
[00298] O Composto 70 precipitou-se durante a hidrólise com HCl 1M. O sólido foi filtrado, lavado com água e secado sob pressão reduzida. O Composto 70 foi isolado como um sólido marrom em 73 % de rendimento. M/Z (M + H)+ = 352.
Composto 71: 3-(6-ciano-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-carboxilato de etila [00299] O Composto 71 foi obtido de acordo com o procedimento geral VIII, usando-se o composto 70 e N-metil-hidrazina (20 equiv.) em DMF e aquecimento sob irradiação de microonda por 10 minutos a 120° C. Durante o processo de hidrólise, o composto 71 precipitou-se. A trituração do sólido seco em EtOAc produziu o produto como um sólido branco. M/Z (M + H)+ = 360.
Exemplo 78: Azepan-1 -il-[3-(6-fluoro-imidazo[ 1,2-a]piridin-3-il)-1 H-indazol-6-il] -metanona: [00300] O Exemplo 78 foi obtido de acordo com o procedimento geral VIII, usando-se o exemplo 27 e hidrazina (26 equiv.) em DMA e aquecimento através da irradiação de microondas por 15 minutos a 150° C.
[00301] A purificação por cromatografia cintilante (MeOH de 0 a 10 % em CH2CI2), então a trituração em Et2O produziu o produto como um sólido marrom em 61 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,51-1,63 (bm, 6 H, 3*CH2); 1,72-1,79 (bm, 2 H, CH2); 3,34 (b, 2 H, N-CH2); 7,28 (dd, J 1,2 Hz, J 8,4 Hz, 1 H, Ar); 7,67 (s, 1 H, Ar); 7,99 (m, 1 H, Ar); 8,08 (m, 1 H, Ar); 8,26 (d, J 8,4 Hz, 1 H, Ar); 8,93 (s, 1 H, Ar); 9,78 (m, 1 H, Ar); 13,96 (s, 1 Η, NH). N-CH2 sinal sob pico de água. M/Z (M + H)+ = 378.
Exemplo 79: Azepan-1 -il- [3-(6-fluoro-imidazo [ 1,2-a]piridin-3-il)-l -metil-1 H-indazol-6-il] -metanona.
[00302] O Exemplo 79 foi obtido de acordo com o procedimento geral VIII, usando-se o exemplo 27 e metil hidrazina (72 equiv.) em DMA e aquecimento através da irradiação de microondas por 15 minutos a 150° C. O Exemplo 79 precipitou-se da mistura bruta após a hidrólise como um sólido amarelo claro em 50 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,51-1,65 (bm, 6 H, 3*CH2); 1,75-1,81 (bm, 2 H, CH2); 3,35 (b, 2 H, N-CH2); 3,63 (b, 2 H, N-CH2); 4,27 (s, 3 H, N-CH3); 7,29 (dd, J 1,2 Hz, J 8,4 Hz, 1 H, Ar); 7,87 (s, 1 H, Ar); 7,97 (m, 1 H, Ar); 8,08 (m, 1 H, Ar); 8,28 (dd, J 0,6 Hz, J 8,4 Hz, 1 H, Ar); 8,95 (s, 1 H, Ar); 9,81 (m, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ = 392.
Exemplo 80: Azepan-1 -il- [3-(6-fluoro-imidazo [ 1,2-a]piridin-3-il)-l- (2-hidróxi-etil)-lH-indazol-6-il] -metanona, sal de HCl.
[00303] O Exemplo 80 foi obtido de acordo com o procedimento geral VIII, usando-se o exemplo 27 e 2-hidroxietil-hidrazina (55 equiv.) na presença de Cs2CO3 (1,2 equiv) em DMA e aquecimento através da irradiação de microondas por 10 minutos a 150° C.
[00304] A purificação por HPLC preparativa seguido pela co-evaporação em HCl 1M produziu o produto como um sólido amarelo em 23 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO): 1,50-1,65 (bm, 6 H, 3*CH2); 1,75-1,81 (bm, 2 H, CH2); 3,34 (b, 2 H, N-CH2); 3,62 (t, J 5,9 Hz, 2 Η, N-CH2); 3,92 (t, J 5,2 Hz, 2 H, N-CH2); 4,69 (t, J 5,2 Hz, 2 H, O-CH2); 7,28 (dd, J 1,2 Hz, J 8,4 Hz, 1 H, Ar); 7,87 (s, 1 H, Ar); 7,98 (m, 1 H, Ar); 8,09 (m, 1 H, Ar); 8,26 (dd, J 0,7 Hz, J 8,4 Hz, 1 H, Ar); 8,96 (s, 1 H, Ar); 9,81 (m, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ = 422.
Exemplo 81: [6-( Azepan-1 -ilcarbonil)]-l -etil-3 [6-fluoro- imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-lH-indazol, sal de HCl.
[00305] O Exemplo 81 foi obtido de acordo com o procedimento geral VIII, usando-se o exemplo 27 e oxalato de estilidrazina (24 equiv.) em NaOH aquoso (2N, 46 equiv) e aquecimento através da irradiação de microondas por 10 minutos a 180° C duas vezes. A purificação por HPLC preparativa seguido pela co-evaporação em HCl 1M produziu o produto como um sólido bege em 48 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,50 (t, J 7,1 Hz, 6 H, CH2CH3); 1,52-1,60 (m, 6 H, 3*CH2); 1,73-1,77 (m, 2 H, CH2); 3,33 (m, 2 H, N-CH2); 3,60 (t, J 5,7 Hz, 2 H, N-CH2); 4,63 (q, J 7,1 Hz, 1 H, CH2CH3); 7,26 (d, J 8,4 Ηζ,Ι H, Ar); 7,82 (s, 1 H, Ar); 7,94 (m, 1 H, Ar); 8,03 (dd, J 4,5 Hz, J 9,7 Ηζ,Ι H, Ar); 8,21 (d, J 8,4 Hz, 1 H, Ar); 8,82 (s, 1 H, Ar); 9,75 (s, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ = 406.
Exemplo 82: [6-(Azepan-1 -ilcarbonil)]-1 -isopropil-3 [6-fluoro-imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-lH-indazol, sal de HCl.
[00306] O Exemplo 82 foi obtido de acordo com o procedimento geral VIII, usando-se o exemplo 27 e cloridreto de isopropilidrazina (24 equiv.) em NaOH aquoso (2N, 23 equiv) e aquecimento através da irradiação de microondas por 45 minutos a 160° C. A purificação por HPLC preparativa seguido pela co-evaporação em HCl 1M produziu o produto como um sólido bege em 10 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,57 (m, 6 H, 3*CH2); 1,62 (d, J 6,6 Hz, 6 H, CH (CH3) 2); 1,76-1,80 (m, 2 H, CH2); 3,63 (t, J 5,6 Hz, 2 H, N-CH2); 5,25 (sept, J 6,6 Hz, 1 H, CH(CH3)2); 7,27 (d, J 8,3 Hz, 1 H, Ar); 7,79 (m, 1 H, Ar); 7,90 (s, H, Ar); 8,00 (dd, J 5,1 Hz, J 9,6 Hz, 1 H, Ar); 8,28 (d, J 8,3 Hz, 1 H, Ar); 8,78 (s, 1 H, Ar); 9,68 (m, 1 H, Ar). 1 sinal é perdido (CH2) provavelmente sob o sinal HOD. M/Z (M + H)+ = 420.
Exemplo 83: [6-(Azepan-1 -ilcarbonil)]-1 -isobutil-3 [6-fluoro-imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-lH-indazol, sal de HCl.
[00307] O Exemplo 83 foi obtido de acordo com o procedimento geral VIII, usando-se o exemplo 27 e cloridreto de 2-metilpropilidrazina (24 equiv.) em NaOH aquoso (2N, 23 equiv) e aquecimento através da irradiação de microondas por 30 minutos a 150° C duas vezes. A purificação por HPLC preparativa seguido pela co-evaporação em HCl 1M produziu o produto como um sólido bege em 31 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 0,94 (d, J 6,7 Hz, 6 H, CH(CH3)2); 1,53-1,63 (m, 6 H, 3*CH2); 1,76-1,82 (m, 2 H, CH2); 2,35 (m, 1 H, CH2CH(CH3)2); 3,34 (m, 2 H, N-CH2); 3,63 (t, J 5,8 Hz,2 H, N-CH2); 4,48 (d, J 7,2 Hz, 1 H, CH2CH(CH3)2); 7,28 (dd, J 1,0 Hz, J 8,3 Hz, 1 H, Ar); 7,92 (m, 2 H, Ar); 8,08 (dd, J 5,0 Hz, J 9,7 Hz, 1 H, Ar); 8,30 (d, J 8,3 Hz, 1 H, Ar); 8,94 (s, 1 H, Ar); 9,76 (dd, J 2,2 Hz, J 4,3 Ηζ,Ι H, Ar). M/Z (M + H)+ = 434.
Exemplo 84: 3-[6-(Azepan-1 -ilcarbonil)-1 -metil-1 H-indazol-3-il]imidazo[l,2-a]piridino-6-carbonitrila, sal de HCl.
[00308] O Exemplo 84 foi obtido de acordo com o procedimento geral VIII, usando-se o exemplo 73 e N-metil-hidrazina (15 equiv.) em DMF e aquecimento através da irradiação de microondas por 10 minutos a 120° C. A trituração em NeOH produziu um sólido bege que foi dissolvido em CH2CI2. A solução filtrada através de uma almofada de celite, HCl em Et2O foi adicionado. O Exemplo 84 foi filtrado, lavado com CH2CI2 e secado sob pressão reduzida. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,55-1,62 (bm, 6 H, 3*CH2); 1,75-1,80 (bm, 2 H, CH2); 3,35 (m, 2 H, N-CH2); 3,63 (t, J 5,7 Hz, 2 Η, N-CH2); 4,26 (s, 3 H, N-CH3); 7,27 (d, J 8,1 Hz, 1 H, Ar); 7,85 (s, 1 H, Ar); 7,86 (m, 1 H, Ar); 8,02 (d, J 9,4 Hz, 1 H, Ar); 8,28 (d, J 8,3 Hz, 1 H, Ar); 8,80 (s, 1 H, Ar); 10,16 (s, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ = 399. p. f.: > 250° C.
Exemplo__________85: [6-( Azepan-1 -ilcarbonil)] -1 -metil- 3[6-(trifluorometil)-imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-lH-indazol, sal de HCl.
[00309] O Exemplo 85 foi obtido de acordo com o procedimento geral VIII, usando-se o exemplo 35 e N-metil-hidrazina (15 equiv.) em DMF e aquecimento através da irradiação de microondas por 10 minutos a 120° C duas vezes. A purificação por HPLC preparativa seguido pela co-evaporação em HCl 1M produziu o produto como um sólido bege em 31 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO): 1,57-1,61 (m, 6 H, 3*CH2); 1,78 (m, 2 H, CH2); 3,35 (m, 2 H, CH2); 3,62 (m, 2 H, CH2); 4,24 (s, 3 H, CH3); 7,28 (d, J 8,2 Ηζ,Ι H, Ar); 7,85-7-89 (m, 2 H, Ar); 8,08 (d, J 9,3 Hz, 1 H, Ar); 8,30 (d, J 8,3 Hz, ÍH, Ar); 8,83 (s, 1 H, Ar); 10,09 (s, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ = 442. p. f.: 202 a 204° C.
Exemplo________86: [6-( Azepan-1 -ilcarbonil)] -1 -metil-3 [6- cloro-imidazo-[l,2-a]piridin-3-il]-lH-indazol, sal de HCl.
[00310] O Exemplo 86 foi obtido de acordo com o procedimento geral VIII, usando-se o exemplo 32 e N-metil-hidrazina (60 equiv.) em DMF e aquecimento através da irradiação de microondas por 5 minutos a 130° C. A purificação por HPLC preparativa seguido pela co-evaporação em HCl 1M produziu o produto como um sólido bege em 26 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,50-1,61 (m, 6 H, 3*CH2); I, 74-1,91 (m, 2 H, CH2);3,34 (m, 2 H, CH2); 3,70 (m, 2 H, CH2); 4,23 (s, 3 H, CH3); 7,28 (dd, J 0,8 Hz,J 8,4 Hz, 1 H, Ar); 7,81-7,84 (m, 2 H, Ar); 7,97 (d, J 9,5 Hz, 1 H, Ar); 8,24 (d, J 8,5 Hz, 1 H, Ar); 8,79 (s, 1 H, Ar); 9,77 (s, 1 H, Ar). M/Z (M[35C1]+H)+ 408. p. f.: 245-248° C.
Exemplo 87: [6-( Azepan-1 -ilcarbonil)] -1 -metil-3 [6-metil- imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-lH-indazol, sal de HCl.
[00311] O Exemplo 87 foi obtido de acordo com o procedimento geral VIII, usando-se o exemplo 34 e N-metil-hidrazina (70 equiv.) em DMF e aquecimento através da irradiação de microondas por 10 minutos a 120° C. A purificação por HPLC preparativa seguido pela co-evaporação em HCl 1M produziu o produto como um branco sólido em 25 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,53-1,59 (m, 6 H, 3*CH2); 1,73-1,79 (m, 2 H, CH2);3,32 (m, 2 H, CH2); 3,61 (t, J 5,9 Hz,2 H, N-CH2); 4,23 (s, 3 H, CH3); 7,28 (d, J 8,4 Hz, 1 H, Ar); 7,81 (s, 1 H, Ar); 7,85 (d, J 9,2 Hz, 1 H, Ar); 7,94 (d, J 9,2 Ηζ,Ι H, Ar); 8,18 (d, J 8,4 Hz, 1 H, Ar); 8,81 (s, 1 H, Ar); 9,51 (s, 1 H, Ar). 1 sinal é perdido (CH3) provavelmente sob o sinal DMSO. M/Z (M + H)+ = 388. p. f.: > 250° C.
Exemplo 88: [6-( Azepan-1 -ilcarbonil)] -1 -metil-3 [6-etil- imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-lH-indazol, sal de HCl.
[00312] O Exemplo 88 foi obtido de acordo com o procedimento geral VIII, usando-se o exemplo 36 e N-metil-hidrazina (50 equiv.) em DMF e aquecimento através da irradiação de microondas por 10 minutos a 120° C. A purificação por HPLC preparativa seguido pela co-evaporação em HCl 1M produziu o produto como um sólido bege em 26 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,31 (t , J 7,5 Hz, 3 H, CH2-CH3); 1,55-1,62 (m, 6 H, 3*CH2); 1,75-1,80 (m, 2 H, CH2); 2,85 ( q , J 7 . 5 Hz, 2 H, CH2-CH3); 3,37 (m, 2 H, CH2); 3,63 (t, J 5,8 Hz, 2H, N-CH2); 4,27 (s, 3 H, CH3); 7,30 (dd, J I, 2 Hz, J 8,4 Hz, 1 H, Ar); 7,88 (s, 1 H, Ar); 7,94 (dd, J 1,6 Hz, J 9,2 Hz, 1 H, Ar); 8,02 (d, J 9,2 Ηζ,Ι H, Ar); 8,25 (d, J 8,4 Ηζ,Ι H, Ar); 8,95 (s, 1 H, Ar); 9,56 (s, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ = 402. p. f.: > 250° C.
Exemplo__________89: [6-( Azepan-1 -ilcarbonil)] -1 -metil- 3[6-ciclopropil-imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-lH-indazol, sal de HCl.
[00313] O Exemplo 89 foi obtido de acordo com o procedimento geral VIII, usando-se o exemplo 37 e N-metil-hidrazina (60 equiv.) em DMF e aquecimento através da irradiação de microondas por 5 minutos a 130° C. A purificação por HPLC preparativa seguido pela co-evaporação em HCl 1M produziu o produto como um sólido laranja em 37 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 0,83 (m, 2 H, CH2); 1,10 (m, 2 H, CH2); 1,52-1,59 (m, 6 H, 3*CH2); 1,74-1,76 (m, 2 H, CH2); 2,19-2,26 (m, 1 H, CH); 3,24 (m, 2 H, CH2); 3,60 (m, 2 H, N-CH2); 4,23 (s, 3 H, CH3); 7,28 (d, J 8,7 Hz, 1 H, Ar); 7,70 (d, J 9,2 Hz, 1 H, Ar); 7,79 (s, 1 H, Ar); 7,93 (m, 1 H, Ar); 8,16 (m, 1 H, Ar); 8,81 (s, 1 H, Ar); 9,53 (s, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ = 414. p. f.: > 250° C.
Exemplo__________90: [6-( Azepan-1 -ilcarbonil)] -1 -metil- 3[6-imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-lH-indazol, sal de HCl.
[00314] O Exemplo 90 foi isolado como um produto secundário do exemplo 89 por HPLC preparativa. O precursor do Exemplo 89 foi um produto secundário do precursor do exemplo 90. A Co-evaporação com HCl aquoso 1 N produz o produto como um sólido laranja. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,55-1,63 (m, 6 H, 3*CH2); I, 74-1,81 (m, 2 H, CH2); 3,36 (m, 2 H, CH2); 3,63 (t, J 5,8 Hz, 2 H, N-CH2); 4,26 (s, 3 H, CH3); 7,30 (dd, J 1,0 Hz, J 8,4 Hz, 1 H, Ar); 7,59 (t, J 6,9 Hz, 1 H, Ar); 7,88 (s, 1 H, Ar); 7,95 (t, J 7,8 Hz, 1 H, Ar); 8,05 (d, J 8,9 Hz, 1 H, Ar); 8,27 (d, J 8,3 Hz, 1 H, Ar); 8,96 (s, 1 H, Ar); 9,77 (d, J 6,9 Hz, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+= 374. p. f.: > 250° C.
Exemplo 91: [6-(Azepan-1 -ilcarbonil)] -1 -metil-3 [6-bromo-imidazo[l,2-a]piridin-3-il]-lH-indazol. sal de HCl.
[00315] O Exemplo 91 foi obtido de acordo com o procedimento geral VIII, usando-se o exemplo 33 e N-metil-hidrazina (60 equiv.) em DMF e aquecimento através da irradiação de microondas por 10 minutos a 120° C. A purificação por HPLC preparativa seguido pela co-evaporação em HCl 1M produziu o produto como um sólido bege em 60 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,56-1,63 (m, 6 H, 3*CH2); I, 76-1,81 (m, 2 H, CH2);3,36 (m, 2 H, CH2).; 3,63 (t, J 5,8 Hz,2 H, N-CH2); 4,27 (s, 3 H, CH3); 7,29 (dd, J 1,2 Hz,J 8,4 Hz, 1 H, Ar); 7,87 (s, 1 H, Ar); 7,98 (m, 2 H, Ar); 8,28 (d, J 8,4 Hz, 1 H, Ar); 8,91 (s, 1 H, Ar); 9,99 (s, 1 H, Ar). M/Z (M[79Br]+H)+ = 454.
Exemplo 92: 3-(6-Fluoroimidazo [ 1,2-a]piridin-3-il)-N, 1 - dimetil-N-fenil-lH-indazol-6-carboxamida, sal de HCl.
[00316] O Exemplo 92 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método B, usando-se o composto 68 e N-metilanilina (5,0 equiv.) na presença de DIC e foi aquecido através da irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C, como um sólido bege em 9 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 3,43 (s, 3 H, CH3); 4,14 (s, 3 H, CH3); 7,12-7,15 (m, 2 H, Ar); 7,24-7,26 (m, 4 H, Ar); 7,80 (s, 1 H, Ar); 7,89-7,94 (m, 1 H, Ar); 7,99-8,04 (m, 2 H, Ar); 8,81 (s, 1 H, Ar); 9,74-9-76 (m, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ = 400. p. f.: > 250° C.
Exemplo 93: N-Etil-3-(6-fluoroimidazo[l,2-a]piridin-3-il)-N-isopropil-l-metil-lH-indazol-6-carboxamida, sal de HCl.
[00317] O Exemplo 93 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método B, usando-se o composto 68 e N-etilisopropil (5,0 equiv.) na presença de DIC e foi aquecido através da irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C, como um sólido bege em 24 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,15-1,23 (bm, 9 H, 3*CH3); 4,26 (s, 3 H, CH3); 7,24- 7,27 (m, 1 H, Ar); 7,83 (s, 1 H, Ar); 7,91-7,96 (m, 1 H, Ar); ,8,07 (dd, J 5,0 Hz, J 9,8 Hz, 1 H, Ar); 8,29 (d, J 8,3 Hz, 1 H, Ar); 8,93 (s, 1 H, Ar); 9,80 (dd, J 2,3 Hz, J 4,4 Hz, 1 H, Ar). 2 sinais são perdidos (N-CH2; N-CH) provavelmente sob o sinal de H2O. M/Z (M + H)+ = 380. p. f.: > 250° C.
Exemplo 94: [3-(6-Fluoroimidazo[ 1,2-a]piridin-3-il)-1 -metil-lH-indazol-6-il]-(decaidroquinolin-l-il)-metanona, sal de HCl.
[00318] O Exemplo 94 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método B, usando-se o composto 68 e decaidroquinolina (5,0 equiv.) na presença de DIC e foi aquecido através da irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C, como um sólido bege em 17 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,14-1,16 (m, 12 H, 6*CH2); 2,13-2,17 (m, 1 H, CH); 3,23-3,28 (m, 1 H, CH); 3,35-3,42 (m, 2 H, CH2); 4,24 (s, 3 H, CH3); 7,27 (dd, J 1,1 Hz, J 8,3 Hz, 1 H,. Ar); 7,80 (s, 1 H, Ar); 7,89-7,94 (m, 1 H, Ar); 8,03 (dd, J 5,0 Hz, J 9,9 Hz, 1 H, Ar); 8,23 (d, J 8,3 Hz, 1 H, Ar); 8,85 (s, 1 H, Ar); 9,78 (dd, J 2,3 Hz, J 4,4 Hz, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ = 432. p. f.: 248 a 249° C.
Exemplo 95: cicloexil-ciclopropil-metilamida do ácido 3-(6-fluoroimidazo(l ,2-a]piridin-3-il)-l -metil-lH-indazol-6-carboxílico, sal de HCl.
[00319] O Exemplo 95 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método B, usando-se o composto 68 e cicloexilciclopropilmetilamina (5,0 equiv.) na presença de DIC e foi aquecido através da irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C, como um sólido bege em 12 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 0,34-0,51 (m, 2 H, 2*CH); 0,82-1,84 (m, 13 H, 3*C H, 5*CH2); 3,0-3,4 (m, 3 H, C H, CH2); 4,24 (s, 3 H, CH3); 7,25 (dd, J 1,0 Hz, J 8,3 Hz, 1 H, Ar); 7,78 (s, 1 H, Ar); 7,84-7,88 (m, 1 H, Ar); 8,01 (dd, J 5,4 Hz, J 9,6 Hz, 1 H, Ar); 8,25 (d, J 7,9 Ηζ,Ι H, Ar); 8,83 (s, 1 H, Ar); 9,78 (dd, J 2,2 Hz, J 4,6 Hz, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ = 446. p. f.: 235-245° C.
Exemplo 96: Azonan-1 -il- [3-(6-fluoro-imidazo [ 1,2-a]piridin-3-il)-l-metil-lH-indazol-6-il]-metanona, sal de cloridrato.
[00320] O Exemplo 96 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método B, usando-se o composto 68 e octametilenoimina (5,0 equiv.) na presença de DIC e foi aquecido através da irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C, como um sólido bege em 26 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,50-1,55 (m, 8 H, 4*CH2); 1,70 (m, 2 H, CH2); 1,84 (m, 2 H, CH2); 3,38 (m, 2 H, CH2); 3,56 (m, 2 H, CH2); 4,23 (s, 3 H, CH3); 7,27 (dd, J 1,0 Hz, J 8,4 Hz, 1 H, Ar); 7,78 (s, 1 H, Ar); 7,88-7,93 (m, 1 H, Ar); 8,02 (dd, J 5,0 Hz, J 9,9 Hz, 1 H, Ar); 8,26 (d, J 8,4 Hz, 1 H, Ar); 8,85 (s, 1 H, Ar); 9,78 (dd, J 2,3 Hz, J 4,4 Ηζ,Ι H, Ar). M/Z (M + H)+ = 420. p. f.: 240 a 245° C.
Exemplo 97: Azocan-1 -il- [3-(6-fluoro-imidazo [ 1,2-a]piridin-3-il)-l-metil-lH-indazol-6-il]-metanona, sal de cloridrato.
[00321] O Exemplo 97 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método B, usando-se o composto 68 e heptametilenoimina (5,0 equiv.) na presença de DIC e foi aquecido através da irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C, como um sólido bege em 36 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,54-1,60 (m, 8 H, 4*CH2); 1.80 (m, 2 H, CH2); 3,22 (m, 2 H, CH2); 3,60 (t, J 5,9 Hz,2 H, CH2).; 4,27 (s, 3 H, CH3); 7,27 (d, J 8,3 Hz, 1 H, Ar); 7,84 (s, 1 H, Ar); 7,90-7,95 (m, 1 H, Ar); 8,05 a 8,09 (m, 1 H, Ar); 8,30 (d, J 8,3 Hz, 1 H, Ar); 8,92 (s, 1 H, Ar); 9.80 (s, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ = 406. p. f.: 241-249° C.
Exemplo 98: 3-(6-Fluoroimidazo[l ,2-a]piridin-3-il)-l -metil-6-(piperidin-l-ilcarbonil)-lH-indazol, sal de cloridrato.
[00322] O Exemplo 98 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método B, usando-se o composto 68 e piperidina (5,0 equiv.) na presença de DIC e foi aquecido através da irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C, como um sólido bege em 28 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,47-1,62 (m, 6 H, 3*CH2); 3,29 (m, 2 H, CH2); 3,62 (m, 2 H, CH2); 4,23 (s, 3 H, CH3); 7,29 (d, J 8,4 Hz, 1 H, Ar); 7,82 (s, 1 H, Ar); 7,94-7,98 (m, 1 H, Ar); 8,03-8,06 (m, 1 H, Ar); 8,23 (d, J 8,4 Hz, 1 H, Ar); 8,88 (s, 1 H, Ar); 9,80 (s, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ = 378. p. f.: > 250° C.
Exemplo 99: 3-[l-Metil-6-(piperidin-l-ilcarbonil)-lH-indazol-3-il]imidazo[l,2-a]piridino-6-carbonitrila, sal de cloridrato.
[00323] O Exemplo 99 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método F com formação de sal de HCl, usando-se o composto 67 e piperidina e aquecimento através da irradiação de microondas 10 minutos a 120° C, como um sólido branco amarelado em 77 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,49-1,64 (m, 6 H, 3*CH2); 3,31 (m, 2 H, CH2); 3,64 (m, 2 H, CH2); 4,27 (s, 3 H, CH3); 7,28 (d, J 8,2 Hz, 1 H, Ar); 7,83-7-85 (m, 2 H, Ar); 8,02 (d, J 9,2 Hz, 1 H, Ar); 8,28 (d, J 8,3 Hz, 1 H, Ar); 8,79 (s, 1 H, Ar); 10,16 (s, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ = 385. p. f.: > 250° C.
Exemplo 100: 3-[ 1 -Metil-6-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)-1H- indazol-3-il]imidazo[l,2-a]piridino-6-carbonitrila, sal de cloridrato.
[00324] O Exemplo 100 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método F com formação de sal de HCl, usando-se o composto 67 e pirrolidina e aquecimento através da irradiação de microondas 10 minutos a 120° C, como sólido bege em 17 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,83-1,92 (m, 4 H, 2*CH2); 3,39 (m, 2 H, N-CH2); 3,54 (m, 2 H, N-CH2); 4,27 (s, 3 H, N-CH3); 7,41 (dd, J 1,0 Hz, J 8,4 Hz, 1 H, Ar); 7,80 (dd, J 1,4 Hz,J 9,3 Hz, 1 H, Ar); 7,97 (s, 1 H, Ar); 8,00 (d, J 9,5 Hz, 1 H, Ar); 8,27 (d, J 8,4 Ηζ,Ι H, Ar); 8,76 (s, 1 H, Ar); 10,15 (s, 1 H, Ar). M/Z (M + H)+ = 371.
Exemplo 101: 3- (l-Metil-6-{((2R)-2-(metoximetil) pirrolidin-1 -il]carbonil} -1 H-indazol-3 -il)imidazo [ 1,2-a]piridino-6-carbonitrila, sal de cloridrato.
[00325] O exemplo 101 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método F com formação de sal de HCl, usando-se o composto 67 e R-2-metoximetilpirilidina e aquecimento através da irradiação de microondas 30 minutos a 120° C, como sólido bege em 45 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,72-2,06 (m, 4 H, 2*CH2); 2,98 (m, 2 H, O-CH2); 3,34 (m, 3 H, O-CH3); 3,64 (m, 2 H, CH2); 4,20-4,35 (m, 1 H, CH); 4,28 (s, 3 H, N-CH3); 7,37 (d, J 8,3 Hz, 1 H, Ar); 7,81 (dd, J 0,9 Hz, J 9,5 Hz, 1 H, Ar); 7,93 (s, 1 H, Ar); 8,00 (d, J 9,3 Hz, 1 H, Ar); 8,28 (d, J 8,4 Hz, 1 H, Ar); 8,76 (s, 1 H, Ar); 10,15 (s, 1 H, Ar), M/Z (M + H)+ = 415, p, f,: 230-235° C.
Exemplo 102: 3- (l-Metil-6-{[(2S)-2-(metoximetil) pirrolidin-1 -iljcarbonil} -1 H-indazol-3 -il)imidazo [l,2-a]piridino-6-carbonitrila, sal de cloridrato.
[00326] O exemplo 102 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método F com formação de sal de HCl, usando-se o composto 67 e S-2-metoximetilpirilidina e aquecimento através da irradiação de microondas 15 minutos a 130° C, então 20 minutos a 120° C como sólido bege em 9 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,72-2,06 (m, 4 H, 2*CH2); ,2,98 (m, 2 H, O-CH2); 3,34 (m, 3 H, O-CH3); 3,64 (m, 2 H, CH2); 4,20-4,35 (m, 1 H, CH); 4,28 (s, 3 H, N-CH3); 7,37 (d, J 8,3 Hz, 1 H, Ar); 7,81 (dd, J 0,9 Hz, J 9,5 Hz, 1 H, Ar); 7,93 (s, 1 H, Ar); 8,00 (d, J 9,3 Hz, 1 H, Ar); 8,28 (d, J 8,4 Ηζ,Ι H, Ar); 8,76 (s, 1 H, Ar); 10,15 (s, 1 H, Ar), M/Z (M + H)+ = 415.
Exemplo 103: 3-[6-(8-Aza-biciclo{3,2,l]octano-8-carbonil)-l-metil-lH-indazol-3-il]-imidazo[l,2-a]piridino-6-carbonitrila, sal de cloridrato.
[00327] O Exemplo 103 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método E, usando-se o composto 69, 8-azabiciclo[3,2,l]octano sal de HCl (5 equiv.) e DBU (5 equiv.). A purificação por HPLC preparativa seguido pela co-evaporação em HCl 1M produziu o produto como sólido bege. M/Z (M + H)+ = 411.
Exemplo_________104: 3 - {1 -Metila-6- [(4-metilpiperazin-1 - il)carbonil] }-lH-indazol-3-il]imidazo[l,2-a]piridino-6carbonitrila, sal de cloridrato.
[00328] O Exemplo 104 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método F com formação de sal de HCl, usando-se o composto 67 e N-metilpiperazina e aquecimento através da irradiação de microondas 10 minutos a 120° C, como sólido bege em 33 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 2,80 (m, 3 H, N-CH3); 3,12 (m, 2 H, CH2); 4,20-4,35 (m, 1 H, CH); 4,26 (s, 3 H, N-CH3); 7,37 (d, J 8,3 Hz, 1 H, Ar); 7,77 (d, J 8,8 Hz, 1 H, Ar); 7,93 (s, 1 H, Ar); 7,98 (d, J 8,8 Hz„ 1 H, Ar); 8,34 (d, J 8,4 Hz, 1 H, Ar); 8,76 (s, 1 H, Ar); 10,13 (s, 1 H, Ar); 11,14 (bs, troca com D2O, 1 Η, NH), Sinais para 6 prótons para perdidos (provavelmente sob o sinal HOD), M/Z (M + H)+ = 400.
Exemplo 105: diisopropilamida do ácido 3-(6-Ciano- imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il)-1 -metil-1 H-indazol-6-carboxílico, sal de cloridrato.
[00329] O Exemplo 105 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método E, usando-se o composto 69 e diisopropilamina. A purificação por HPLC preparativa seguido pela co-evaporação em HCl 1M produziu o produto como sólido bege. M/Z (M + H)+ = 401.
Exemplo 106: 2-Metil-3-[ 1 -Metil-6-(azepan-1 -ilcarbonil)-1H-indazol-3-il]-imidazo[l,2-a]piridino-6-carbonitrila.
[00330] O Exemplo 106 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método F sem formação de sal de HCl, usando-se o composto 71 e hexametilenoimina e aquecimento através da irradiação de microondas 10 minutos a 120° C duas vezes, como sólido bege em 78 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, CDC13) : 1,63-1,76 (m, 6 H, 3*CH2); 1,90-1,95 (m, 2 H, CH2); 2,79 (s, 3 H, CH3); 3,44 (m, 2 H, CH2); 3,77 (m, 2 H, CH2); 4,30 (s, 3 H, N-CH3); 7,33 (m, 1 H, Ar); 7,64 (d, J 8,4 Ηζ,Ι H, Ar); 7,66 (s, 1 H, Ar);7,70 (d, J 9,2 Ηζ,Ι H, Ar); 8,22 (d, J 8,7 Ηζ,Ι H, Ar); 9,23 (s, 1 H, Ar), M/Z (M + H)+ = 413.
Procedimento geral IX: Alquilações / acilações de indazóis.
[00331] Sob condição anidro, a uma solução de compostos AF (com Ró=H; 1,0 equiv.) em DMF esfriado em um banho de gelo, NaH (2,0 equiv.) foi adicionado. O ânion foi agitado 15 minutos, então derivado de haleto (2,0 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada aquecer em temperatura ambiente, então foi agitada 16 horas. A mistura de reação foi hidrolizada com água, extraída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com salmoura (10 mL), secada em MgSÜ4 e concentrada sob pressão reduzida.
[00332] Os exemplos alvejados foram purificadospela cromatografia cintilante, precipitação ou HPLC preparativo.
Exemplo 107: Azepan-1 -il- [ 1 -benzil-3-(6-fluoro-imidazo [1,2-a]piridin-3-il)-lH-indazol-6-il]-metanona, sal de HCl.
[00333] O Exemplo 107 foi obtido de acordo com o procedimento geral IX, usando-se o exemplo 78 e brometo de benzila e foi purificado pela cromatografia cintilante (MeOH 0 a 1 % em CH2C12). O resíduo foi dissolvido em HCl 1,25N em MeOH. A solução foi concentrada para produzir exemplo 107 como um sólido marrom. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,45-1,78 (bm, 8 H, 4*CH2); 3,26 (t, J 5,9 Hz, 2 H, N-CH2); 3,61 (t, J 5,9 Hz, 2 H, N-CH2); 5,93 (s, 2 Η, N-CH2); 7,29-7,39 (m, 6 H, Ar); 7,92 (s, 1 H, Ar); 7,98 (m, 1 H, Ar); 8,10 (dd, J 5,0 Hz, J 10,0 Hz, ÍH Ar); 8,31 (d, J 8,3 Hz, 1 H, Ar); 8,94 (s, 1 H, Ar); 9,81 (dd, J 2,4 Hz, J 4,4 Hz, 1 H, Ar), M/Z (M + H)+ = 468, p, f,: 134-135° C.
Exemplo 108: Azepan-1 -il-[3-(6-fluoro-imidazo[ 1,2-a]piridin-3-il)-l-fenetil-lH-indazol-6-il]-metanona, sal de HCl.
[00334] O Exemplo 108 foi obtido de acordo com o procedimento geral IX, usando-se o exemplo 78 e 2-bromoetilbenzeno e foi purificado pela cromatografia cintilante (MeOH 0 a 2 % em CH2C12). O resíduo foi dissolvido em HCl aquoso IN. A solução foi concentrada para produzir exemplo 108 como um sólido marrom. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,53-1,62 (bm, 6 H, 3*CH2); 1,74-1,78 (bm, 2 H, CH2); 3,26 (m, 2 H, N-CH2); 3,61 (m, 2 H, N-CH2); 4,92 (t, J 6,7 Hz, 2 H, N-CH2); 7,10-7,20 (m, 5 H, Ar); 7,24 (dd, J 1,0 Hz, J 8,4 Hz, 1 H, Ar); 7,78 (s, 1 H, Ar); 7,99 (m, 1 H, Ar); 8,09 (dd, J 4,9 Hz, J 9,9 Hz, 1 H, Ar); 8,26 (d, J 8,4 Hz, 1 H, Ar); 8,94 (s, 1 H, Ar); 9,49 (m, 1 H, Ar), 1 sinal é perdido (2H) provavelmente sob sinal H2O, M/Z (M + H)+ = 482, p, f,: 139-140° C.
Exemplo 109: Azepan-1 -il- [3-(6-fluoro-imidazo [ 1,2-a]piridin-3-il)-l-[2-(2-metoxietoxi)etila]-lH-indazol-6-il]-metanona, sal de HCl.
[00335] O Exemplo 109 foi obtido de acordo com o procedimento geral IX, usando-se o exemplo 78 e 1-bromo-2(2-metóxi-etóxi)etano] e foi purificado pela cromatografia cintilante (MeOH 0 a 5 % em CH2CI2).
[00336] O resíduo foi dissolvido em HCl IN aquoso. A solução foi concentrada para produzir exemplo 109 como um sólido verde. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,55-1,62 (bm, 6 H, 3*CH2); 1.75- 1,80 (bm, 2 H, CH2); 3,10 (s, 3 H, O-CH3); 3,31-3,38 (m, 6 H, N-CH2 + 2 O-CH2); 3,63 (m, 2 H, N-CH2); 3,95 (t, J 5,1 Hz, 2 H, O-CH2) 4,82 (t, J 5,1 Hz, 2 H, N-CH2); 7,29 (dd, J 1,1 Hz, J 8,4 Hz, 1 H, Ar); 7,90 (s, 1 H, Ar); 8,00 (m, 1 H, Ar); 8,10 (dd, J 5,1 Hz, J 9,8 Hz, 1 H, Ar); 8,27 (d, J 8,4 Hz, 1 H, Ar); 8,98 (s, 1 H, Ar); 9,82 (dd, J 2,2 Hz, J 4,6 Hz, 1 H, Ar), M/Z (M + H)+ = 480, p,f,: 159-165° C.
Exemplo 110: Azepan-1 -il-[3-(6-fluoro-imidazo[ 1,2-a]piridin-3-il)-l-(2-morfolin-4-il-etila)-lH-indazol-6-il]-metanona, sal de HCl.
[00337] O exemplo 110 foi obtido de acordo com o procedimento geral IX, usando-se o exemplo 78 e 4-(2-iodoetil) morfolina e foi purificado pela cromatografia cintilante (MeOH 0 a 5 % em CH2C12). A purificação por HPLC preparativa seguido pela co-evaporação em HCl 1M produziu o produto como um sólido amarelo em 31 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,56-1,63 (bm, 6 H, 3*CH2); 1.76- 1,81 (bm, 2 H, CH2); 3,25-3,35 (m, 6 H, 3*CH2); 3,63 (m, 2 H, CH2); 3.77 (m, 4 H, CH2); 3,99 (m, 2 H, CH2); 5,12 (m, 2 H, CH2); 7,29-7,32 (m, 1 H, Ar); 7,72-7,83 (m, 1 H, Ar); 7,97-8,00 (m, 2 H, Ar); 8,32 (m, 1 H, Ar); 8.78 (bs, 1 H, Ar); 9,70 (bs, 1 H, Ar); 11,0-11,8 (bs, ÍH (D2O troca), NH), M/Z (M + H)+ = 491, p, f,: 230-245° C.
Exemplo 111: Azepan-1 -il- [3-(6-fluoro-imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il)-1 - [ (4-metilpiperazin-1 -il)carbonil] -1 H-indazol-6-il] -metanona, sal de HCl.
[00338] O Exemplo 111 foi obtido de acordo com o procedimento geral IX, usando-se o exemplo 78 e cloreto de 4-metilpiperazinacarbonila (4,0 equiv.). A reação foi aquecida através da irradiação de microondas por 30 minutos a 150° C em vez da temperatura ambiente. A mistura de reação foi hidrolizada pela solução saturada NaHCO3 em vez de água. A purificação por cromatografia cintilante (MeOH 0 a 3 % em CH2CI2), então por HPLC preparativa seguido pela co-evaporação em HCl 1M produziu o produto como um sólido bege. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,55-1,62 (bm, 6 H, 3*CH2); 1,75-1,80 (bm, 2 H, CH2); 2,46 (s, 3 H, N-CH3); 3,08-3,12 (m, 2 H, N-CH2); 3,22-3,26 (m, 2 H, N-CH2); 3,61-3,67 (m, 4 H, (N-CH2) 2);4,72 (m, 2 Η, N-CH2); 7,28 (dd, J 0,9 Hz, J 8,4 Hz, 1 H, Ar); 7,90 (s, 1 H, Ar); 7,96 (m, 1 H, Ar); 8,08 (dd, J 4,9 Hz, J 9,9 Hz, Ar); 8,25 (d, J 8,5 Hz, 1 H, Ar); 8,92 (s, 1 H, Ar); 9,77 (m, 1 H, Ar), 1 sinal é perdido (2H) provavelmente sob sinal H2O, M/Z (M + H)+ = 504, p, f,: 193-199° C.
Procedimento geral X: formação dos exemplos AG a partir de fluorocetonas AC (no esquema 5).
[00339] Para uma solução de fluorocetona AC (1,0 equiv.) em THF anidro, acetona oxima (1,1 equiv.) e terc-butóxido de sódio (1,1 equiv.) foram adicionados. A suspensão resultante foi aquecida a 70° C durante a noite.
[00340] A mistura de reação foi deixada esfriar em temperatura ambiente e diluída com AcOEt, lavada com uma solução aquosa saturada de NH4CI e salmoura. A camada orgânica foi secada em MgSÜ4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo em EtOH: HCl aquoso 1,5M (1:1) foi aquecido através da irradiação de microondas por 5 minutos a 150° C.
[00341] Após esfriamento em temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com IN de NaOH, salmoura, secada em MgSÜ4 e concentrada sob pressão reduzida.
[00342] Os exemplos alvejados foram purificadospela cromatografia cintilante, precipitação ou HPLC preparativo.
Exemplo 112: cicloexil-etil-amida do ácido 3-(6-Fluoro-imidazo[l,2-a]piridin-3-il)-benzo[d]isoxazol-6-carboxílico.
[00343] O Exemplo 112 foi obtido de acordo com o procedimento geral X, usando-se o exemplo 21. Trituração em DMSO produziu o produto como um sólido branco. M/Z (M + H)+ = 407.
Exemplo 113: Azepan-1 -il-[3-(6-fluoro-imidazo[ 1,2-a]piridin-3 -il)-benzo [d]isoxazol-6-il] -metanona.
[00344] O Exemplo 113 foi obtido de acordo com o procedimento geral X, usando-se o exemplo 27. Trituração em Et2O produziu o produto como um sólido amarelo em 27 % de rendimento. p. f.: 218-219° C. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,51-1,64 (bm, 6 H, 3*CH2); 1,73-1,80 (bm, 2 H, CH2); 3,62 (t, J 5,7 Hz, 2 H, N-CH2); 7,48 (d, J 7,9 Hz, 1 H, Ar); 7,69 (m, 1 H, Ar); 7,92 (s, 1 H, Ar); 7,97 (m, 1 H, Ar); 8,52 (d, J 8,2 Hz, 1 H, Ar); 8,91 (s, 1 H, Ar); 9,40 (m, 1 H, Ar), N-CH2 sob pico de água, M/Z (M + H)+ = 379.
Exemplo 114: [4-( Azepan-1 -ilcarbonil)-2-hidroxifenil] (6- fluoroimidazo[l,2-a]piridin-3-il)metanona.
[00345] O Exemplo 114 foi isolado como um produto secundário do exemplo 113. Camada aquosa básica do exemplo 113 foi acidificada ao pH 1, então extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado em Et2O para produzir exemplo 114 como um sólido laranja em 10 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,56-1,62 (bm, 6 H, 3*CH2); I, 70-1,7 (bm, 2 H, CH2); 3,36 (m, 2 H, N-CH2); 3,67 (m, 2 H, N-CH2); 6,89-6,93 (m, 2 H, Ar); 7,82 (ddd, J 2,6 Hz, J 7,6 Hz, J 10,1 Hz, 1 H, Ar); 7,98 (dd, J 5,1 Hz, J 9,9 Ηζ,Ι H, Ar); 8,15 (s, 1 H, Ar); 9,65 (dd, J 2,4 Hz, J 4,4 Hz, 1 H, Ar); 10,36 (s, troca com D20, 1 H, Ar), M/Z (M + H)+ = 382.
Exemplo 115: N-Etil-3-(6-fluoroimidazo[l,2-a]piridin-3-il)-N-isopropil-l,2-benzisoxazol-6-carboxamida, sal de HCl.
[00346] O Exemplo 115 foi obtido de acordo com o procedimento geral X, usando-se o exemplo 75. A purificação por HPLC preparativa seguido pela co-evaporação em HCl 1M produziu o produto como um sólido laranja em 26 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 0,98-1,33 (m, 9 H, 3*CH3); 3,39 (m, 2 H, N-CH2); 3,71 (m, H, N-CH); 7,48 (d, J 8,8 Hz, 1 H, Ar); 7,83 (m, 1 H, Ar); 7,94 (s, 1 H, Ar); 8,05 (dd, J 5,2 Hz, J 10,0 Hz, 1 H, Ar); 8,52 (d, J 8,2 Hz, 1 H, Ar); 9,04 (s, 1 H, Ar); 9,46 (m, 1 H, Ar), M/Z (M + H)+ = 367, p,f,:219-225° C.
Exemplo 116: 3-(6-Fluoroimidazo[l,2-a]piridin-3-il)-6- (piperidin-l-ilcarbonil)-l,2-benzisoxazol, sal de HCl.
[00347] O Exemplo 116 foi obtido de acordo com o procedimento geral X, usando-se o exemplo 76. Ao material bruto dissolvido em CH2CI2 e filtrado através de uma almofada de celite, HCl em Et2O foi adicionado. Exemplo 116 foi filtrado, lavado com CH2CI2 e secado sob pressão reduzida. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,49-1,69 (m, 6 H, 3*CH2); 3,27 (m, 2 H, N-CH2); 3,64 (m, 2 H, N-CH2); 7,52 (d, J 8,1 Hz, 1 H, Ar); 7,83 (m, 1 H, Ar); 7,94 (s, 1 H, Ar); 8,05 (dd, J 5,2 Hz, J 9,8 Hz, 1 H, Ar); 8,52 (d, J 8,1 Hz, 1 H, Ar); 9,04 (s, 1 H, Ar); 9,46 (m, 1 H, Ar), M/Z (M + H)+ = 365, p, f,: 203-205° C.
Exemplo 117: 3-(6-Bromoimidazo[l ,2-a]piridin-3-il)-6- (piperidin-1 -ilcarbonil)-l,2-benzisoxazol.
[00348] O Exemplo 117 foi obtido de acordo com o procedimento geral X, usando-se o exemplo 77. Trituração em Et2O produziu o exemplo como um sólido bege em 60 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, CDC13) : 1,51-1,80 (bm, 6 H, 3*CH2); 3,40 (bs, 2 H, N-CH2); 3,82 (bs, 2 H, N-CH2); 7,51 (dd, J 2,0 Hz, J 6,5 Hz, 1 H, Ar); 7,53 (dd, J 1,6 Hz, J 7,3 Hz, 1 H, Ar); 7,74 (m, 2 H, Ar); 8,10 (d, J 8,2 Hz, 1 H, Ar); 8,48 (s, 1 H, Ar); 9,69 (s, 1 H, Ar), M/Z (M [79Br] +H) + = 425.
Exemplo___________118: 6-(Azepan-1 -ilcarbonil)-3-(6- bromoimidazo[l,2-a]piridin-3-il)-l,2-benzisoxazol.
[00349] O Exemplo 118 foi obtido de acordo com o procedimento geral X, usando-se o exemplo 33. Trituração em Et2O produziu o exemplo como um sólido bege em 60 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, CDCI3) : 1,58-1,71 (m, 6 H, 3*CH2); l,92(m, 2 H, CH2); 3,42 (m, 2 H, N-CH2); 3,77 (m, 2 H, N-CH2); 7,51 (m, 2 H, Ar); 7,73 (m, 2 H, Ar); 8,10 (d, J 8,2 Hz, 1 H, Ar); 8,47 (s, 1 H, Ar); 9,69 (s, 1 H, Ar), M/Z (M[79Br]+H)+ = 439.
Composto 72: ácido 4-[(6-Bromoimidazo[l,2-a]piridin-3-il)carbonil] -3 -fluorobenzóico.
[00350] O Composto 72 foi obtido de acordo com o procedimento geral VI começando do composto 65 em THF e foi agitado 2 horas em temperatura ambiente como um sólido verde claro em 84 % de rendimento. M/Z (M[79Br]+H)+ = 363.
Exemplo 119: (6-Bromoimidazo[l ,2-a]piridin-3-il)[2-fluoro-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]metanona.
[00351] O Exemplo 119 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método E, usando-se o composto 72 e morfolina sem purificação. Exemplo 119 foi isolado em 76 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 3,31-3,71 (m, 8 H, 2*O-CH2r 2*N-CH2); 7,41 (dd, J 1,3 Hz, J 7,8 Hz, 1 H, Ar); 7,49 (dd, J 0,9 Hz, J 10,2 Hz, 1 H, Ar); 7,76 (d, J 7,4 Hz, 1 H, Ar); 8,93 (m, 2 H, Ar); 8,25 (d, J 1,4 Hz, 1 H, Ar); 9,77 (m, 1 H, Ar), M/Z (M[79Br]+H)+ = 432.
Exemplo 120: 3-(6-Bromoimidazo[l ,2-a]piridin-3-il)-6- (morfolin-4-ilcarbonil)-l,2-benzisoxazol.
[00352] O Exemplo 120 foi obtido de acordo com o procedimento geral X, usando-se o exemplo 119. Precipitação após hidrólise produziu o exemplo como um sólido marrom em 33 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, CDC13) : 3,31-3,71 (m, 8 H, 2*O-CH2r 2*N-CH2); 7,43 (m, 2 H, Ar); 7,65 (m, 2 H, Ar); 8,01 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 8,37 (s, 1 H, Ar); 9,51 (s, 1 H, Ar), M/Z (M[79Br]+H)+ = 427.
Exemplo 121: [4-(8-Azabiciclo[3,2,l]oct-8-ilcarbonil)-2-fluorofenil] (6-bromoimidazo [ 1,2-a]piridin-3-il)metanona [00353] O exemplo 121 foi obtido de acordo com o procedimento geral VII, método E, usando-se o composto 72, 8-azabiciclo[3,2,l]octano, sal HCl (5 equiv.) e DBU (5 equiv.) sem purificação. Exemplo 121 foi isolado em 41 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,51-2,00 (m, 10 H, 5*CH2); 3,98 (m, 1 H, N-CH); 4,76 (m, 1 H, N-CH); 7,28 (dd, J 0,6 Hz, J 9,8 Hz, 1 H, Ar); 7,33 (dd, J 1,1 Hz, J 7,8 Hz, 1 H, Ar); 7,56-7,61 (m, 2 H, Ar); 7,65 (d, J 9,3 Hz, 1 H, Ar); 8,01 (d, J 2,0 Hz, 1 H, Ar); 9,88 (m, 1 H, Ar), M/Z (M [79Br] +H) + = 456.
Exemplo 122: 6-(8-Azabiciclo[3,2,l]oct-8-ilcarbonil)-3-(6-bromoimidazo[l,2-a]piridin-3-il)-l,2-benzisoxazol.
[00354] O Exemplo 122 foi obtido de acordo com o procedimento geral X, usando-se o exemplo 121. Trituração em Et2O produziu o exemplo como um sólido bege em 73 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, CDC13) : 1,39-1,97 (m, 10 H, 5*CH2); 3,96 (m, 1 H, N-CH); 4,80 (m, 1 H, N-CH); 7,43 (m, 1 H, Ar); 7,51 (d, J 8,0 Hz, 1 H, Ar); 7,64 (d, J 8,9 Hz, 1 H, Ar); 7,73 (s, H, Ar) 8,01 (d, J 8,2 Hz, 1 H, Ar); 8,38 (s, 1 H, Ar); 9,60 (s, 1 H, Ar), M/Z (M[79Br]+H)+ = 451.
Procedimento geral XI: cianação de imidazo[l,2-a]piridina [00355] Para uma solução de derivados de bromo-imidazo[l,2-a]piridina (1,0 equiv.) em DMF, cianeto de zinco (1,1 equiv.) e Pd(PPli3)4 (5 %) foram adicionados sob atmosfera inerte. A mistura resultante foi aquecida através da irradiação de microondas por 10 minutos a 130° C (Máximo de pó tolerado foi 70 W). A mistura de reação turva amarela foi hidrolisada com solução HCl IN então extraída com Et2O. Camada aquosa foi esfriada em um banho de gelo e sólido NaOH foi adicionado até um pH ser maior do que 10. A camada básica aquosa resultante foi extraída com EtOAC. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSCU e concentrada sob pressão reduzida.
[00356] Ao resíduo dissolvido em CH2C12 e filtrado através de uma almofada de celite, HCl IN de Et2O foi adicionado.
[00357] Exemplos alvejados foram filtrados, lavados com CH2C12 e secado sob pressão reduzida.
Exemplo 123: 3-(6-(Piperidin-1 -ilcarbonil)-1,2-benzisoxazol-3-il]imidazo[l,2-a]piridino-6-carbonitrila, sal de HCl.
[00358] O Exemplo 123 foi obtido de acordo com o procedimento geral XI, usando-se o exemplo 116 como um sólido bege em 35 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,48-1,62 (m, 6 H, 3*CH2); 3,26 (m, 2 H, N-CH2); 7,50 (m, 1 H, Ar); 7,83-8,02 (m, 3 H, Ar); 8,50 (m, 1 H, Ar); 9,00 (m, 1 H, Ar); 9,87 (s, 1 H, Ar), N-CH2 sob pico de água, M/Z (M + H)+ = 372.
Exemplo 124: 3-[6-(Azepan-1 -ilcarbonil)-1,2-benzisoxazol-3-il]imidazo[l,2-a]piridino-6-carbonitrila, sal de HCl.
[00359] O Exemplo 124 foi obtido de acordo com o procedimento geral XI, usando-se o exemplo 118 como um sólido bege em 80 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,59-1,62 (m, 6 H, 3*CH2); I, 75-1,79 (m, 2 H, CH2); 3,31 (m, 2 H, N-CH2); 3,63 (m, 2 H, N-CH2); 7,51 (dd, J 0,9 Hz, J 8,2 Hz, 1 H, Ar); 7,85 (dd, J 1,6 Hz, J 9,4 Hz, 1 H, Ar); 7,96 (s, 1 H, Ar); 8,05 (d, J 9,4 Hz, 1 H, Ar); 8,52 (d, J 8,2 Hz, 1 H, Ar); 9,01 (s, 1 H, Ar); 9,88 (s, 1 H, Ar), M/Z (M + H)+ = 386, p, f,: 234-235° C.
Exemplo 125: 3-[6-(Morfolin-4-ilcarbonil)-l ,2-benzisoxazol-3-il]imidazo[l,2-a]piridino-6-carbonitrila, sal de HCl.
[00360] O Exemplo 125 foi obtido de acordo com o procedimento geral XI, usando-se o exemplo 119 como um sólido bege em 37 % de rendimento. M/Z (M + H)+ = 374.
Exemplo 126: 3-(6-(8-Azabiciclo(3,2,l]oct-8-ilcarbonil)-l,2-benzisoxazol-3-il]imidazo[l,2-a]piridino-6-carbonitrila,sal de HCl.
[00361] O Exemplo 126 foi obtido de acordo com o procedimento geral XI, usando-se o exemplo 121 como um sólido bege em 14 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,39-2,03 (m, 10 H, 5*CH2); 3,91 (m, 1 H, N-CH); 4,64 (m, 1 H, N-CH); 7,59 (d, J 8,2 Hz, 1 H, Ar); 7,85 (dd, J 1,5 Hz, J 9,3 Hz, 1 H, Ar); 8,00 (s, 1 H, Ar); 8,05 (d, J 9,2 Hz, 1 H, Ar); 8,53 (d, J 8,2 Hz, 1 H, Ar); 9,01 (s, 1 H, Ar); 9,88 (s, 1 H, Ar), M/Z (Μ + H) + = 398.
Composto 73: 4-Amino-N-cicloexil-N-etil-3-hidróxi- benzamida.
[00362] Para uma solução de composto 30 (1,1 g) em etanol (10 mL), Pd/C 10 % em peso (100 mg) foi adicionado. A mistura de reação foi purgado com hidrogênio e agitado sob atmosfera de hidrogênio por 48 horas em temperatura ambiente. O catalisador foi filtrado em celite e lavado com EtOH. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar o produto como uma espuma púrpura (735 mg, 740). M/Z (M + H)+ = 263.
Composto 74: 3-Amino-N-cicloexil-N-etil-4-hidróxi- benzamida.
[00363] O composto 74 foi obtido de acordo com um procedimento descrito pelo composto 73, começando do composto 31, como um creme sólido em 52 % de rendimento. M/Z (M + H)+ = 263.
Exemplo 127: [4-(cicloexil-etil-carbamoil)-2-hidróxi-fenil]- amida do ácido Imidazo[l,2-a]piridino-3-carboxílico [00364] Para uma solução de ácido imidazo[l,2-a]piridino-3-carboxílico (250 mg) em DMF (7 mL), EDCI (443 mg, 1,5 equiv.), HOBt (312 mg, 1,5 equiv.), DIPEA (805 pL, 3,0 equiv.) e composto 73 (404 mg, 1,0 equiv.) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
[00365] A mistura de reação foi diluída com AcOEt (15 mL), lavada com HCl 1M (2*10 mL) e água (2*10 mL). As camadas aquosas combinadas foram saturadas com NaHCÜ3 e extraídas com AcOEt (2*10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas em MgSÜ4 e concentradas sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia cintilante (MeOH 2 % a 5 % em CH2CI2) seguido pela HPLC preparativa produziu o produto como um sólido branco (9,3 mg, rendimento <50). Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,11-1,79 (m, 13 H, 5*CH2 + CH3); 3,33 (q, J 7,0 Hz, 2 H, N-CH2); 6,81 (dd, J 1,9 Hz, J 8,1 Hz, 1 H, Ar); 6,90 (d, J 2,0 Hz, 1 H, Ar); 7,20 (m, 1 H, Ar); 7,55 (m, 1 H, Ar); 7,75-7,78 (m, 2 H, Ar); 8,56 (s, 1 H, Ar); 9,36 (bs, 1 H, NH); 9,47 (m, 1 H, Ar), N-CH sinal sob pico de água, M/Z (M + H)+ = 407.
Exemplo 128: [5-(cicloexil-etil-carbamoil)-2-hidróxi-fenil]-amida do ácido Imidazo[l,2-a]piridino-3-carboxílico [00366] O Exemplo 128 foi obtido de acordo com um procedimento descrito pelo exemplo 127, usando-se o composto 74. A reação foi completada após 48 horas em temperatura ambiente.
[00367] A mistura de reação foi diluída com AcOEt, lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3, água, salmoura, secada em MgSÜ4 e concentrada sob pressão reduzida.
[00368] A purificação por cromatografia cintilante (MeOH 2 % a 7 % em CH2CI2) seguido pela HPLC preparativa produziu o produto como um sólido branco (rendimento <50). Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,11-1,79 (m, 13 H, 5*CH2 + CH3); 3,35 (q, J 7,0 Hz, 2 H, N-CH2); 3,78 (bm, 1 H, N-CH); 6,97-7,05 (m, 2 H, Ar); 7,20 (t, J 7,0 Hz, 1 H, Ar); 7,55 (m, 1 H, Ar); 7,72 (d, J 2,0 Hz, 1 H, Ar); 7,77 (m, 1 H, Ar); 8,56 (s, 1 H, Ar); 9,37 (bs, 1 H, NH); 9,46 (m, 1 H, Ar), M/Z (M + H)+ = 407.
Exemplo 129: cicloexil-etil-amida do ácido 2-Imidazo[l,2-a]piridin-3-il-benzooxazol-6-carboxílico [00369] Para uma solução do exemplo 127 (55 mg) em THF anidro (1 mL), trifenilfosfino (93 mg, 2,7 equiv.) e DIAD (130 pL, 5,0 equiv.) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida durante a noite em refluxo.
[00370] A mistura de reação foi deixada esfriar em temperatura ambiente e foi então diluída com AcOEt (5 mL), lavada com água (2*5 mL) e extraída com HCl 1M (2*4 mL). As camadas aquosas ácidas foram saturadas com NaHCO3 e extraídas com AcOEt (2*5 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL), secadas em MgSÜ4 e concentradas sob pressão reduzida.
[00371 ] A purificação por cromatografia cintilante (MeOH 1 % a 3 % em CH2CI2) seguido por trituração em MeOH produziu o produto como um sólido branco (11 mg, 210). Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,07-1,81 (m, 13 H, 5*CH2 + CH3); 3,38 (q, J 7,0 Hz, 2 H, N-CH2); 3,69 (bs, 1 H, N-CH); 7,33-7,39 (m, 2 H, Ar); 7,61 (m, 1 H, Ar); 7,72 (s, 1 H, Ar); 7,85 (m, 2 H, Ar); 8,53 (s, 1 H, Ar); 9,60 (m, 1 H, Ar), M/Z (M + H)+ = 389,p, f,: 203-206° C.
Exemplo 130: cicloexil-etil-amida do ácido 2-Imidazo[l,2-a]piridin-3 -il-benzooxazol-5 -carboxílico [00372] O Exemplo 130 foi obtido de acordo com um procedimento descrito pelo exemplo 129, começando do exemplo 128.
[00373] A purificação por cromatografia cintilante (MeOH 2 % em CH2C12) seguido por trituração em AcOEt produziu o produto como um branco sólido em 32 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 0,83-1,83 (m, 13 H, 5*CH2 + CH3); 4,12 (bs, 1 H, N-CH); 7,34-7,40 (m, 2 H, Ar);, 7,63 (rn, 1 H, Ar); 7,75 (s, 1 H, Ar); 7,84 (d, J 8,2 Hz, 1 H, Ar); 7,90 (m, 1 H, Ar); 8,57 (s, 1 H, Ar); 9,59 (m, 1 H, Ar), N-CH2 sob pico de água, M/Z (M + H)+ = 389.
Exemplo 131: Azepan-l-il-[3-(6-fluoro-imidazo[l,2-a]piridin-3 -il)-benzo [c] isoxazol-6-il] -metanona.
[00374] Uma solução do exemplo 29 (80 mg) em ácido acético (800 pL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite.
[00375] A mistura de reação foi hidrolisada com HCl 1M (2 mL) e concentrada a um volume mínimo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativo para produzir o produto como um sólido amarelo (8,1 mg, 110). Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,51-1,63 (bm, 6 H, 3*CH2); 1,71-1,78 (bm, 2 H, CH2); 3,59 (t, J 5,7 Hz, 2 H, N-CH2); 7,08 (dd, J 0,9 Hz, J 8,9 Hz, 1 H, Ar); 7,65 (s, 1 H, Ar); 7,71 (m, 1 H, Ar); 7,95 (m, 1 H, Ar); 8,21 (m, 1 H, Ar); 8,80 (s, 1 H, Ar); 9,23 (m, 1 H, Ar), N-CH2 sob pico de água, M/Z (M + H)+ = 379.
Composto 75: 6-Fluoro-imidazo[1,2-a]piridina.
[00376] Para uma solução de 2-amino-5-fluoropiridina (10 g) em etanol (200 mL), uma solução de cloroacetaldeído 50 % em água (56 mL, 4,0 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida em refluxo 2 horas, então foi concentrada sob pressão reduzida a 100 mL. O resíduo foi diluído em AcOEt (100 mL) e lavado com uma solução aquosa, saturada de NaHCO3 (2* 150 mL). O aquoso combinado foi saturado com NaHCO3 e extraído novamente com AcOEt (2*100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida.
[00377] A purificação por cromatografia cintilante (MeOH 2,5 % em CH2Cl2) produziu o produto como um sólido cremoso (8,7 g, 72 %). M/Z (M + H)+ = 137.
Composto 76: 6-Fluoro-3-nitro-imidazo[1,2-a]piridina.
[00378] Para uma solução de composto 75 (2,0 g) em ácido sulfúrico 96 % (7,5 mL, 10,0 equiv.) esfriado a 0° C, ácido nítrico 93 % (2,5 mL, 4,0 equiv.) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi agitada a 0° C por 10 minutos e foi então vertida em uma mistura de água gelada (30 mL). A mistura foi basificada com NaOH 6M (60 mL). Um sólido foi filtrado, lavado com água (3*10 mL) e secado sob vácuo para produzir o produto como um sólido amarelo claro (2,1 g, 81 %). M/Z (M + H)+ = 182.
Composto 77: 6-Fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-ilamina.
[00379] Para uma solução de composto 76 (1,8 g) em etanol (20 mL), cloreto de estanho (II) (9,7 g, 5,0 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 1,5 hora.
[00380] Após esfriamento em temperatura ambiente, a mistura foi hidrolisada com NaOH 30 % (30 mL). Um insolúvel foi filtrado. O filtrado foi extraído com AcOEt (3*20 mL), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 mL), secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida.
[00381] A purificação por cromatografia cintilante (MeOH 2,5 % a 6 % em CH2Cl2) produziu o produto como um sólido cremoso (820 mg, 53 %). M/Z (M + H)+ = 152.
Composto 78: N-(6-Fluoro-imidazo [ 1,2-a]piridin-3-il)- formamida.
[00382] Para uma solução de composto 77 (450 mg) em ácido fórmico (6 mL), anidrido acético (2 mL, 7,0 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas e foi então hidrolisada com (30 mL) e basificada com K2CO3. Um sólido tornar-se aparente e filtrado para produzir o produto as a sólido cremoso (357 mg, 660). M/Z (M + H)+ = 180.
Composto 79: Azepan-1 -il-(4-(6-fluoro-imidazo[ 1,2-a]piridin-3 -ilamino)-3 -nitro-fenila] -metanona.
[00383] Para uma solução de composto 78 (475 mg) em DMF anidro (5 mL), hidreto de sódio 60 % de dispersão em óleo (150 mg, 1,4 equiv.) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos, então uma solução de composto 32 (650 mg, 0,9 equiv.) em DMF anidro (1 mL) foi adicionado. A mistura escura resultante foi aquecida a 100° C por 45 minutos.
[00384] Após esfriamento em temperatura ambiente, a mistura foi diluída com AcOEt (10 mL) e extraída com HCl 1M (2*10 mL). As camadas aquosas combinadas foram lavadas com um AcOEt (10 mL), basificada com grânulos NaOH (900 mg) e extraída com AcOEt (3*10 mL). Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura (10 mL), secados em MgSÜ4 e concentrados sob pressão reduzida.
[00385] A purificação por cromatografia cintilante (3 % de MeOH em CH2CI2) produziu o produto como um óleo laranja (850 mg, 85 %). M/Z (M + H)+ = 398.
Composto 80: (3-Amino-4-(6-fluoro-imidazo[l,2-a]piridin-3-ilamino)-fenil] -azepan-1 -il-metanona.
[00386] Para uma solução de composto 79 (850 mg) em AcOEt (8,5 mL), Pd/C 10 % em peso (150 mg) foi adicionado. A mistura purgada com hidrogênio e foi agitada em temperatura ambiente por 20 horas sob atmosfera de hidrogênio.
[00387] O catalisador foi filtrado em celite e lavado com um AcOEt e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia cintilante (MeOH 4 % a 10 % em CH2CI2) produziu o produto como um óleo laranja (400 mg, 51 %). M/Z (M + H)+ = 368.
Exemplo_________132: 5- (Azepan-1-ilcarbonil)-1-(6- fluoroimidazo[l ,2-a]piridin-3-il)-lH-l ,2,3-benzotriazol.
[00388] Para uma solução de composto 80 (184 mg) em ácido acético (1,5 mL), nitrito de sódio (38 mg, 1,1 equiv.) foi adicionado.
[00389] A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora, então foi diluída com CH2Q2 (15 mL) e lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (2*15 mL), secada em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida.
[00390] A purificação por cromatografia cintilante (MeOH 2 % a 3 % em CH2Cl2) seguido por trituração em Et2O produziu o produto como um sólido cremoso (84 mg, 44 %). Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,51-1,64 (bm, 6 H, 3*CH2); 1,74-1,81 (bm, 2 H, CH2); 3,38 (b, 2 H, N-CH2); 3,62 (t, J 5,8 Hz, 2 H, N-CH2); 7,55-7,69 (m, 3 H, Ar); 7,90 (m, 1 H, Ar); 8,21 (s, 1 H, Ar); 8,27 (m, 1 H, Ar); 8,48 (m, 1 H, Ar), M/Z (M + H)+ = 379, p, f,: 160-166° C.
Composto 81: ácido 1H-Indol-6-carboxílico [00391] Para uma solução de indol-6-carboxilato de metila (3,0 g) em MeOH (34 mL), uma solução aquosa 3M de LiOH (17 mL, 3,0 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 1 hora, então esfriado a 0° C, diluída com água (50 mL) e acidificado com HCL 12M (5 mL). A mistura foi extraída com AcOEt (3*30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secadas em MgSO4 e concentradas para dar o produto como um sólido amarelo (2,3 g, 85 %). M/Z (M + H)+ = 162.
Composto 82: Azepan-1-il-(1H-indol-6-il)-metanona [00392] O Composto 82 foi obtido de acordo com o procedimento geral II, método A, começando do composto 81 e hexametilenoimina (3,0 equiv.) e usando EDCI como agente de ligação. A reação foi aquecida a 80° C por 2 horas.
[00393] A purificação por cromatografia cintilante (2 % a 3 % MeOH em CH2Cl2) seguido por trituração em Et2O produziu o produto como um branco sólido em 27 % de rendimento. M/Z (M + H)+ = 243.
Composto 83: Azepan-1 -il-(3-bromo-1 H-indol-6-il)-metanona. [00394] Para uma solução de composto 82 (630 mg) em DMF anidro (6 mL) esfriado a 0° C, bromo (148 pL, 1,1 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada aquecer em temperatura ambiente e agitada por 20 minutos, então foi diluída com AcOEt (10 mL) e hidrolisada com a solução aquosa saturada de NaHCO3 (10 mL). A camada orgânica foi lavada com água (10 mL), salmoura (10 mL), secada em MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida.
[00395] A trituração em Et2O produziu o produto como um branco sólido em 96 % de rendimento. M/Z (M[79Br]+H)+ = 321 Composto 84: Azepan-1 -il-(1 -benzenossulfonil-3-bromo-1H-indol-5-il)-metanona.
[00396] Para uma solução de composto 83 (150 mg) em DMF anidro (2 mL) esfriado a 0° C e sob a corrente de argônio, hidreto de sódio 60 % de dispersão em óleo (30 mg, 1,6 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0° C por 15 minutos, então deixada aquecer em temperatura ambiente e agitada por 15 minutos adicionais. Após esfriamento em 0° C, cloreto de benzilsulfonila (90 pL, 1,5 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 0° C por 15 minutos, deixada aquecer em temperatura ambiente e agitada por 15 minutos adicionais. A mistura de reação então hidrolisada com HCl 1M (3 mL) e extraída com AcOEt (5 mL). A camada orgânica foi lavada com água (3 mL), salmoura (3 mL), secada em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida.
[00397] A purificação por cromatografia cintilante (AcOEt 20 % a 80 % em cicloexano) produziu o produto como um branco sólido em 54 % de rendimento. M/Z (M[79Br]+H)+ = 461 Composto 85: Azepan-1-il-(1-benzenossulfonil-3-ácido-borônico-indol-6-il)-metanona.
[00398] Para uma solução de bromoindol 84 (90 mg) em THF anidro (2 mL) esfriado a -78° C sob corrente de argônio, n-BuLi 1,6 M em hexanos (136 pL, 1,1 equiv.) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi agitada a -78° C por 30 minutos, então borato de triisopropila (68 pL, 1,5 equiv.) foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi agitada a -78° C por 30 minutos adicionais, então deixada aquecer em temperatura ambiente e agitada por 40 minutos. A mistura de reação foi hidrolisada com a solução aquosa saturada de NH4Cl (1,5 mL) e extraída com AcOEt (1,5 mL). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de NH4Cl (1,5 mL), salmoura (1,5 mL), secada em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida.
[00399] A purificação por cromatografia cintilante (MeOH 1 % a 4 % em CH2Cl2) produziu o produto como um óleo amarelo claro em 13 % de rendimento. M/Z (M + H)+ = 427.
Composto 86: 6-Fluoro-3-iodo-imidazo[1,2-a]piridina.
[00400] Para uma solução de composto 75 (1,0 g) em CCl4 (10 mL), sob corrente de argônio, N-iodosuccinimida (1,9 g, 1,2 equiv.) e 1,1'-azabis(cicloexanecarbonitrila) (72 mg, 0,04 equiv.) foram adicionados. A mistura de reação foi irradiada com uma lâmpada 100 Watt durante a noite.
[00401] Após esfriamento em temperatura ambiente, um insolúvel foi filtrado e lavado com CCl4. O filtrado foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado pela cromatografia cintilante (AcOEt 10 % a 30 % em cicloexano) para produzir o produto como um sólido amarelo claro (430 mg, 220). M/Z (M + H)+ = 263.
Exemplo 133: Azepan-1 -il-(1-benzenossulfonil-3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-indol-6-il]-metanona.
[00402] A uma solução de compostos 86 (1,0 equiv.) e 85 (1,0 equiv.) em dimetoxietano, Pd(PPli3)4 (0,05 equiv.) e a 2M de solução aquosa de Na2CÜ3 (2,0 equiv.) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida através da irradiação de microondas por 10 minutos a 130° C (Pmax 70 W).
[00403] Após esfriamento em temperatura ambiente, a mistura de reação foi hidrolisada com a solução aquosa saturada de NH4CI e extraída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada em Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida.
[00404] A purificação por cromatografia cintilante (MeOH 1 % a 3 % em CH2CI2) produziu o produto como um sólido azul em 32 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,48-1,55 (m, 6 H, 3*CH2); 1,68-1,70 (m, 2 H, CH2); 3,29 (m, 2 H, N-CH2); 3,52 (m, 2 H, N-CH2); 7,47 (dd, J 1,5 Hz, J 8,6 Hz, 1 H, Ar); 7,60 (m, 1 H, Ar); 7,68 (m, 2 H, Ar); 7,78 (m, 1 H, Ar); 7,90 (m, 1 H, Ar); 8,03 (dd, J 4,6 Hz, J 9,5 Hz, 1 H, Ar); 8,10 (d, J 8,5 Hz, 1 H, Ar); 7,19 (m, 2 H, Ar); 8,39 (bs, 1 H, Ar); 8,54 (s, 1 H, Ar), 8,90 (m, 1 H, Ar), M/Z (M + H)+ = 517.
Exemplo 134: 3-[6-(Azepan-l-ilcarbonil)-lH-indol-3-il]-6-fluoroimidazo[l ,2-a]piridina.
[00405] A uma solução do exemplo 133 (25 mg) em THF anidro (1 mL), uma solução 1M de TBAF em THF (100 pL, 2,0 equiv.) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida em refluxo por 1 hora, então foi concentrada sob pressão reduzida.
[00406] A purificação por HPLC preparativa produziu o produto como um sólido amarelo claro em 41 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,52-1,65 (bm, 6 H, 3*CH2); 1,70-1,82 (bm, 2 H, CH2); 7,13 (dd, J 1,4 Hz, J 8,1 Hz, 1 H, Ar); 7,54 (m, 1 H, Ar); 7,62 (d, J 8,2 Hz, 1 H, Ar); 7,87 (m, 1 H, Ar); 8,01 (m, 1 H, Ar); 8,09 (d, J 2,7 Hz, 1 H, Ar); 8,32 (bs, 1 H, Ar); 8,81 (m, 1 H, Ar); 11,99 (b, 1 H, NH), 2*N-CH2 sinais sob pico de água, M/Z (M + H)+ = 377, p, f,: decomposição a 190° C.
Exemplo 135: Azepan-1 -il-(4-(6-fluoro-imidazo[ 1,2-a]piridin-3 -il)-quinazolin-7 -il] -metanona.
[00407] Uma solução do exemplo 30 (50 mg) em uma mistura de ácido fórmico (160 pL, 32 equiv.) e formamida (640 pL, 122 equiv.), sob atmosfera de argônio, foi aquecido através da irradiação de microondas por 25 minutos a 170° C.
[00408] Após esfriamento em temperatura ambiente, um sólido precipitou-se e foi filtrado. A purificação por HPLC preparativa produziu o produto como um sólido amarelo (6,5 mg, 13 %) Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,52-1,66 (bm, 6 H, 3*CH2); I, 75-1,82 (bm, 2 H, CH2); 3,36 (m, 2 H, N-CH2); 3,65 (t, J 5,9 Hz, 2 Η, N-CH2); 7,79 (dd, J 1,6 Hz, J 8,6 Hz, 1 H, Ar); 7,93 (m, 1 H, Ar); 8,04 (d, J 1,4 Hz, 1 H, Ar); 8,08 (dd, J 5,2 Hz, J 9,9 Hz, 1 H, Ar); 8,59 (d, J 8,6 Hz, 1 H, Ar); 8,87 (s, 1 H, Ar); 9,45 (s, 1 H, Ar), 9,76 (m, 1 H, Ar), M/Z (M + H)+ = 390, p, f,: decomposição a 200° C.
Procedimento geral XII: Formação dos exemplos AH a partir de fluorocetonas AC (esquema 5).
[00409] A uma suspensão de hidreto de sódio (10 equiv.) em DMA, amidina K (7,5 equiv.) foi adicionado gradualmente. A mistura foi agitada 10 minutos em temperatura ambiente, então, a fluorocetona AC (1,0 equiv.) foi introduzida. A reação foi aquecida através da irradiação de microondas por 5 minutos a 180° C.
[00410] A mistura de reação bruta foi purificada por HPLC preparativa. Co-evaporação com HCl aquoso 1 N produz o produto.
Exemplo_______136: 2-Amino-7-(azepan-1 -ilcarbonil)-4-(6- fluoroimidazo[l,2-a]piridin-3-il)quinazolina, sal de HCl.
[00411] O Exemplo 136 foi obtido de acordo com o procedimento geral XII, usando cloridreto de guanidina e exemplo 27, como um sólido amarelo em 31 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,57 (bm, 6 H, 3*CH2); 1,75 (bm, 2 H, CH2); 3,62 (m, 2 H, N-CH2); 7,49 (d, J 8,3 Hz, 1 H, Ar); 7,67 (s, 1 H, Ar); 7,87 (t, J 7,6 Hz, 1 H, Ar); 8,04 (dd, J 5,2 Hz, J 9,2 Hz, 1 H, Ar); 8,20-9,70 (bm, 2 H, troca com D20, NH2); 8,55 (d, J 8,3 Hz, 1 H, Ar); 8,91 (s, 1 H, Ar); 9,97 (d, J 2,8 Hz, 1 H, Ar), N-CH2 sob pico de água, M/Z (M + H)+ = 405.
Exemplo_______137: 2-Metil-7-(azepan-l -ilcarbonil)-4-(6- fluoroimidazo[l,2-a]piridin-3-il) quinazolina, sal de HCl.
[00412] O Exemplo 137 foi obtido de acordo com o procedimento geral XII, usando cloridreto de acetamidina e exemplo 27, como um sólido amarelo. Ή-RMN (400 MHz, DMSO) : 1,52-1,65 (bm, 6 H, 3*CH2); 1,75-1,81 (bm, 2 H, CH2); 2,87 ( s , 3 H, CH3); 3,64 (t, J 5 , 7 Hz, 2 Η, N-CH2); 7,67 (dd, J 1 , 3 Hz, J 8, 6 Hz, 1 H, Ar); 7,70-7,75 (m, 1 H, Ar); 7,89 (d, J 1,1 Hz, 1 H, Ar); 7,96 (dd, J 5,2 Hz, J 9,8 Hz, 1 H, Ar); 8,55 (d, J 8,6 Hz, 1 H, Ar); 8,65 (s, 1 H, Ar); 9,73 (dd, J 2,3 Hz, J 5,1 Hz, 1 H, Ar), N-CH2 sob pico de água, M/Z (M + H)+ = 404.
Composto 87: N,N-Dimetil-N'-pirimidin-2-ilimidoformamida. [00413] O composto 87 foi obtido de acordo com o procedimento geral I começando do 2-aminopirimidina, como sólido amarelo em um rendimento quantitativo. M/Z (M + H)+= 151.
Exemplo 138: N-Cicloexil-N-etil-4-(imidazo[l,2-a]pirimidin-3 -ilcarbonil)-benzamida.
[00414] O Exemplo 138 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 87 e 44 em trifluorotolueno através da irradiação de microondas por 10 minutos a 200° C.
[00415] A trituração em DMSO produziu o produto como um creme sólido em 32 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO 80° C) : 1,14-1,78 (m, 13 H, 5*CH2 + CH3); 3,37 (q, J 7,0 Hz, 2 H, N-CH2); 3,66 (m, 1 H, N-CH); 7,46 (dd, J 4,2 Hz, J 6,9 Hz, 1 H, Ar); 7,53 (d, J 8,2 Hz, 2 H, Ar); 7,97 (d, J 8,2 Hz, 2 H, Ar); 8,44 (s, 1 H, Ar); 8,89 (dd, J 2,0 Hz, J 4,2 Hz, 1 H, Ar); 9,90 (dd, J 2,0 Hz, J 6,9 Hz, 1 H, Ar), M/Z (M + H)+ = 377.
Composto____________88: N'-(6-cloropiridazin-3-il)- N,N-dimetilimidoformamida.
[00416] O composto 88 foi obtido de acordo com o procedimento geral I começando do 3-amino-6-cloropiridazina, como um sólido laranja em 94 % de rendimento. M/Z (M[35C1]+H)+ = 185.
Exemplo 139: N-Cicloexil-N-etil-4-(6-cloroimidazo[l ,2-b]piridazin-3-ilcarbonil)-benzamida.
[00417] O Exemplo 139 foi obtido de acordo com o procedimento geral V começando dos compostos 88 e 44 em acetonitrila através da irradiação de microondas por 10 minutos a 150° C.
[00418] A purificação por cromatografia cintilante (MeOH 2 % em CH2C12) produziu o produto como um sólido laranja em 56 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO 80° C) : 1,13-1,71 (m, 13 H, 5*CH2 + CH3); 3,36 (q, J 7,0 Hz, 2 H, N-CH2); 3,65 (m, 1 H, N-CH); 7,50 (d, J 8,5 Hz, 2 H, Ar); 7,61 (d, J 9,5 Hz, 1 H, Ar); 7,93 (d, J 8,5 Hz, 2 H, Ar); 8,29 (s, 1 H, Ar); 8,36 (d, J9,5 Hz, 1 H, Ar), M/Z (M[35C1]+H)+ = 411, p, f,: 142-149° C.
Exemplo 140: N-Cicloexil-N-etil-4-(imidazo [ 1,2-b]piridazin-3 -ilcarbonil)-benzamida.
[00419] A uma solução do exemplo 139 (100 mg) em EtOH (1 mL) formato de amônio (35 mg, 2,3 equiv.) e 10 % Pd em carbono (10 mg) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida através de irradiação de microondas 10 minutos a 130° C. Após esfriamento em temperatura ambiente, o catalisador foi filtrado e lavado com EtOH. O filtrado foi concentrado. A purificação por HPLC preparativa produziu o produto como um branco sólido em 27 % de rendimento. Ή-RMN (400 MHz, DMSO 80° C) : 1,10-1,77 (m, 13 H, 5*CH2 + CH3); 3,36 (q, J 7,0 Hz, 2 H, N-CH2); 3,65 (m, 1 H, N-CH); 7,47-7,53 (m, 3 H, Ar); 7,92 (d, J 8,5 Hz, 2 H, Ar); 8,26 (s, 1 H, Ar); 8,30 (dd, J 1,5 Hz, J 9,3 Hz, 1 H, Ar); 8,72 (dd, J 1,5 Hz, J 4,4 Hz, 1 H, Ar), M/Z (M + H)+ = 377.
Exemplo 141: Avaliações de afinidade de compostos da invenção em um ensaio de ligação com base A2aFRET.
[00420] Protocolo de ensaio: os compostos foram avaliados em um ensaio de ligação in-vitro desenvolvido com base na tecnologia descrita na Patente WO 98/55873. Este ensaio foi desenvolvido a partir do receptor A2a que foi fundido a este domínio de terminal amimo de uma proteína fluorescente verde (GFP) e estavelmente expressada em células HEK. A sonda usada é um ligando pigmentado a partir de um CGS 15943 não seletivo. Para o experimento de ligação FRET, a linha celular estável HEK GFP-A2a foi semeada em placas de 96 reservatórios de paredes pretas pré-revestidas poli-D-lisina no meio de desenvolvimento normal (0,7 105 células por reservatório). Após 24 horas de cultura a 37° C, o meio celular foi removido e as células foram lavadas. Os compostos testados foram aplicados nas células por FLIPRtetra® (Molecular Devices®) e incubados por 10 minutos antes da adição da sonda pigmentada. Quando um medicamento interage com o receptor, o sinal FRET medido pela variação de fluorescência GFP a 510 nm é interrompido. As curvas de tempo da ligação de ligando registrado durante 1000 segundos, (diodo emissor de luz por excitação 470-495 nm, emissão 510 +/-10 nm). A porcentagem de inibição permite a avaliação da atividade inibidora dos compostos em comparação ao antagonista A2a referência CGS 15943. As curvas de inibição-dosagem foram ajustadas com inclinação variável, usando software GraphPad® Prism, a fim de determinar os valores IC50 e Ki. Os experimentos de inibição-dosagem foram todos realizados em duplicado, três vezes independentemente. Exemplos 1 a 140 tem valores Ki inferiores a 1 μΜ. Os resultados dos exemplos representativos são mostrados na seguinte tabela: Exemplo 142: Avaliações de propriedade de antagonista A2a dos compostos da invenção usando um ensaio funcional Ca++.
[00421] Protocolo de ensaio: células HEK estavelmente que expressam o receptor A2a humano fundido a este domínio de terminal amimo a GFP e cultivado em meio de Eagle modificado suplementado com,10 % FCS, foram transitoriamente transfectados pela eletroporação com DNA de plasmídeo que codifica a proteína G Ga15 promíscua a fim de divergir da ligação natural do receptor da produção AMPc ao caminho de liberação de cálcio (Ca2+) (Brabet et al., Neuropharmacology 37:1043-1051, 1998). A atividade receptora foi detectada pelas mudanças em Ca2+ intracelular, medida usando o pigmento sensível Ca2+ fluorescente, Fluo4AM (Molecular Probes®).
[00422] As células foram colocadas após transfecção em placas de 96 reservatórios de parede preta de fundo claro com poliornitina revestida, e cultivada por 24 horas. O dia do teste, as células foram lavadas com tampão B recentemente preparado (HBSS 1X, Hepes 20 mM, MgSO4-7H2O 1mM, Na2CO3 3,3mM, CaCl2-2H2O 1,3 mM, 0,5 % BSA, Probenecid 2,5mM) e carregado a 37° C em 5 % de CO2 por 1,5 horas com tampão B contendo 1 pM de Fluo4AM e 0,1 mg/mL de ácido plurônico. Subsequentemente as células foram lavadas duas vezes com tampão B e 50 pL deste tampão foram adicionados a cada reservatório. Os compostos testados foram incubados 10 minutos antes da adição de CGS21680 (usada como agonista de referência) em uma concentração que conduz a 80 % desta atividade máxima (EC80). Subsequentemente, as medições Ca2+ intracelulares foram realizadas em um cinético 60s pela detecção da intensidade de fluorescência (excitação 485 nm, emissão 525 nm) usando o leito de microplaca de fluorescência FlexStation® (Molecular Devices®). Todos os dados refletem três experimentos independentes. As curvas de resposta de dosagem foram ajustadas pelo uso da resposta dosagem sigmoidal (inclinação variável) analisado no programa GraphPad Prism® (San Diego) e IC50 do composto antagonista foi calculado. Os experimentos de resposta de dosagem foram todos realizados em triplicado, três vezes independentemente. Os resultados dos exemplos representativos são mostrados na tabela abaixo: Exemplo 143: Avaliações in-vivo em um modelo de catalepsia induzida por haldoperidol no camundongo.
[00423] Este método, que detecta a atividade anti-cataléptica, segue aquele bem conhecido por aquela pessoa habilitada na técnica e descrita na literatura (por exemplo Pires et al., Braz J Med and Biol Res 38, 1867-1872, 2005; Shiozaki et al., Psychopharmacology 147, 90-95, 1999). O procedimento aplicado aos compostos é como seguem: [00424] Catalepsia é avaliada usando o teste bar em camundongos submetidos a administração aguda de haloperidol (lmg/kg, intra-peritoneal ou i.p·)· [00425] Camundongos (Rj machos: camundongos RMNI, pesagem 25 a 30 g no início do experimento) são colocados (5 em cada grupo) em gaiolas Plexiglas, foram injetados com haloperidol (1 mg/kg i.p.). Dentro de 15 minutos após a administração de haloperidol, os camundongos foram tranquilizados e mostraram atividade espontânea baixa. A resposta de catalepsia de um camundongo foi medida quando o animal mantém uma postura fixa com ambos os membros anteriores colocados em uma barra de arame 0,9 cm de diâmetro horizontal recolocado em suspensão 4 cm acima da plataforma. O ponto final de catalepsia foi considerado ocorrer quando ambos membros anteriores foram removidos da barra, o camundongo subiu pela barra ou se o animal moveu sua cabeça de uma maneira exploratória. Um tempo de corte de 180 segundos foi aplicado. O grau de catalepsia foi contado 60 minutos após a administração haloperidol e continuado a 30 minutos de intervalo por um total de 240 minutos. Entre as determinações, os animais foram retornados a suas gaiolas domésticas.
[00426] O composto do exemplo 14 foi avaliado em 4 doses, administrado i.p. 120 minutos após haloperidol e comparado com um grupo de controle de veículo.
Análise de dados [00427] As Figuras 1 e 2 mostram o tempo médio de latência gasta na barra em cada grupo de animais.
[00428] Em cada ponto de tempo, o efeito anti-cataléptico do composto do exemplo 14 foi comparado ao grupo tratado por veículo usando teste ANOVA seguido pelo teste de Dunnett.
Resultados [00429] Na figura 1, o composto do exemplo 14 (1, 3, 30 e 100 mg/kg) administrado i.p. 120 minutos após a injeção de Haloperidol claramente mostrada em um efeito anti-cataléptico significante em uma maneira dependente da dosagem de 1 mg/kg (nenhuma atividade anti-cataléptica) a 30 mg/kg (a reversão de catalepsia mais importante).
[00430] Na figura 2, o composto do exemplo 14 (10 e 30 mg/kg) administrada por 120 minutos após injeção de Haloperidol claramente mostrada em um efeito anti-cataléptico significante em uma maneira dependente da dosagem.
REIVINDICAÇÕES

Claims (15)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula geral (I) como segue: Fórmula (I) em que: R1 e R2 são independentemente selecionados de alquila C1-4, arila C6-10, cicloalquila C3-10, heteroarila tendo de 5 a 11 átomos de anel, ou heterocicloalquila tendo 4 a 10 átomos de anel, ou R1 e R2, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel de heterocicloalquila tendo 4 a 10 átomos de anel ou forma um anel de heteroarila tendo 5 a 11 átomos de anel, e se R1 e/ou R2 representa(m) um grupo alquila, dito grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituíntes selecionados de COOH, COO(alquila C1-4), CONH(alquila C1-4), CON(alquila C1-4)(alquila C1-4), CF3, OH, O-(alquila C1-4), S-(alquila C1-4), NH2, NH-(alquila C1-4), N-(alquila C1-4)(alquila C1-4), cicloalquila C3-10 ou halogênio; Y1, Y2, Y3 e Y4 são independentemente selecionados de CH, CR3, ou N; R3 é selecionado de alquila C1-4, cicloalquila C3-10, O-(alquila C1-4), S-(alquilaC1-4), NH2, NH-(alquilaC1-4), N-(alquilaC1-4) (alquilaC1-4), halogênio, CF3 ou CN; R4 é selecionado de hidrogênio, alquila C1-4, cicloalquila C3-10, O-(alquila C1-4), S-(alquila C1-4), NH2, NH-(alquila C1-4), N-(alquila C1-4) (alquila C1-4), halogênio, CF3 ou CN; A representa um grupo selecionado de: com * sendo a posição ligada a porção heterocíclica que compreende Yi, Y2, Y3 e Y4 na fórmula (I) e sendo a posição ligada a grupo carbonila na fórmula (I); Rs sendo selecionado de hidrogênio, alquila Ci_io, cicloalquila C3-10, arila Có-io, heteroarila tendo 5 a 11 átomos de anel, (CH2)2-O-(CH2)2-O-CH3, CO-(alquila Ci_io), CO-(arila Có-io), CO-(heterocicloalquila tendo 4 a 10 átomos de anel); CO-(cicloalquila C3-10), CO-(heteroarila tendo 5 a 11 átomos de anel), SO2-(alquila Ci_io), SO2-(arila Có-io), SO2-(heterocicloalquila tendo 4 a 10 átomos de anel), SO2-(cicloalquila C3-10) ou SO2-(heteroarila tendo 5 a 11 átomos de anel), e quando R5 ou parte de R5 representa um grupo alquila, dito grupo alquila é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes selecionados de COOH, COO(alquila C1-4), CONH(alquila C1-4), CON(alquila Ci_4)(alquila C1-4), heterocicloalquila tendo 4 a 10 átomos de anel, CF3, OH, O-(alquila C1-4), S-(alquila C1-4), NH2, NH-(alquila C1-4), N-(alquila Ci_ 4)(alquila C1-4), arila (Có-io) ou halogênio; Re sendo selecionado de hidrogênio, alquila C1-4, halogênio, OH, O-(alquila C1-4), NH2, NH-(alquila C1-4), N(alquila C1-4) (alquila C1-4) ou heterocicloalquila tendo 4 a 10 átomos de anel; e R7, quando presente, é selecionado de alquila C1-4, O-(alquila C1-4), NH-(alquila C1-4), N-(alquila C1-4) (alquila C1-4), halogênio, NO2, NH2, NH-OH, OH, CN; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A representa um grupo selecionado de A1 a A4.
3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A representa um grupo selecionado de A1 ou A2.
4. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A representa um grupo sendo A2.
5. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que não mais do que um de Y1, Y2, Y3 e Y4 seja N e os outros sejam independentemente selecionados de CH, CR3.
6. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são independentemente selecionados de alquila C1-10, arila Có-10, cicloalquila C3-10, heteroarila tendo 5 a 11 átomos de anéis de que um ou dois são heteroátomos ou heterocicloalquila tendo 4 a 10 átomos de anéis de que um ou dois são heteroátomos, ou R1 e R2, juntos com o átomo de nitrogênio estes são ligados a, formam um anel de heterocicloalquila tendo 5 a 10 átomos de anéis de que um, dois ou três são heteroátomos.
7. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado de hidrogênio ou alquila C1-4.
8. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado de flúor ou CN.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dito composto é selecionado de: Azepan-1 -il- [3-(6-fluoro-imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il)-1H-indazol-6-il] -metanona; Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-metil- 1 H-indazol-6-il]-metanona; Azepan-1-il-[3[(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridina-3-il)-1-(2-hidroxi-etil)-1H-indazol-6-il]-metanona; [6-(Azepan-1-ilcarbonil)]-1-etil-3[6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il] -1 H-indazol; [6-(Azepan-1-ilcarbonil)]-1-isopropil-3[6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il] -1 H-indazol; [6-(Azepan-1-ilcarbonil)]-1-isobutil-3[6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il] -1 H-indazol; 3 - [6-(Azepan-1 -ilcarbonil)-1 -metil-1 H-indazol-3-il]imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrila; [6-(Azepan-1 -ilcarbonil)] -1 -metil-3 [6-(trifluorometil)-imidazo [ 1, 2-a]piridin-3 -il]-1 H-indazol; [6-(Azepan-1 -ilcarbonil)] -1 -metil-3 [6-cloro-imidazo [1,2-a]piridin-3-il] -1 H-indazol; [6-(Azepan-1 -ilcarbonil)] -1 -metil-3 [6-metil-imidazo [1,2-a]piridin-3-il] -1 H-indazol; [6-(Azepan-1 -ilcarbonil)] -1 -metil-3 [6-etil-imidazo [1,2-a]piridin-3-il] -1 H-indazol; [6-(Azepan-1 -ilcarbonil)] -1 -metil-3 [6-ciclopropil-imidazo [1,2-a]piridin-3-il] -1 H-indazol; [6-(Azepan-1 -ilcarbonil)]-1 -metil-3 [6-imidazo [ 1,2-a]piridin-3-il]-1H-indazol; [6-(Azepan-1-ilcarbonil)]-1-metil-3[6-bromo-imidazo[1,2-a]piridin-3-il] -1 H-indazol; 3 - (6-Fluoroimidazo [ 1, 2-a]piridin-3-il)-N, 1 -dimetil-N-fenil- 1 H-indazol-6-carboxamida; N-Etil-3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N-isopropil-1-metil-1H-indazol-6-carboxamida; [3-(6-Fluoroimidazo [ 1,2-a]piridin-3-il)-1 -metil-1 H-indazol-6-il]-(decahidroquinolin-1 -il)-metanona; 3-(6-Fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-ácido carboxílico ciclohexil-ciclopropil-metil-amida; Azonan-1 -il-[3-(6-fluoro-imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il)-1 -metil- 1 H-indazol-6-il]-metanona; Azocan-1 -il- [3-(6-fluoro-imidazo [ 1,2-a]piridin-3—il)-1 -metil- 1 H-indazol-6-il] -metanona; 3-(6-Fluoroimidazo [ 1,2-a]piridin-3-il)-1 -metil-6-(piperidin-1 -ilcarbonil)-1H-indazol; 3-[1 -Metil-6-(piperidin-1 -ilcarbonil)-1 H-indazol-3-il]imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrila; 3-[1 -Metil-6-(pirrolidin-1 -ilcarbonil)-1 H-indazol-3 -il]imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrila; 3 - [6-(8-Aza-biciclo[3.2.1] octan-8-carbonil)-1 -metil-1H-indazol-3-il]-imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrila; 3-(6-Cyano-imidazo [ 1,2-a]piridin-3-il)-1 -metil-1 H-indazol-6-ácido carboxílico diisopropilamida; 2-Metil-3-[ 1 -Metil-6-(azepan-1 -ilcarbonil)-1 H-indazol-3-il] -imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrila; Azepan-1-il-[1-benzil-3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)- 1 H-indazol-6-il]-metanona; Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1-fenetil- 1 H-indazol-6-il]-metanona; Azepan-1 -il- [3-(6-fluoro-imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il)-1 - [2-(2-metoxietoxi)etil]-1H-indazol-6-il]-metanona; Azepan-1 -il- [3-(6-fluoro-imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il)-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indazol-6-il]-metanona; Ciclohexil-etil-amida do ácido 3-(6-Fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-benzo[d]isoxazol-6-carboxílico; Azepan-1 -il- [3-(6-fluoro-imidazo [ 1,2-a]piridin-3 -il)-benzo[d]isoxazol-6-il]-metanona; N-Etil-3-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-N- isopropil-1,2-benzisoxazol-6-carboxamida; 3 - (6-Fluoroimidazo [ 1, 2-a]piridin-3-il)-6-(piperidin-1 -ilcarbonil)-1,2-benzisoxazol; 3-(6-Bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-6-(piperidin-1-ilcarbonil)-1,2-benzisoxazol; 6-(Azepan-1-ilcarbonil)-3-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,2-benzisoxazol; 3-(6-Bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-6-(morpholin-4-ilcarbonil)-1,2-benzisoxazol; 6-(8-Azabiciclo[3.2.1]oct-8-ilcarbonil)-3-(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1,2-benzisoxazol; 3-[6-(Piperidin-1-ilcarbonil)-1,2-benzisoxazol-3-il]imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrila; 3-[6-(Azepan-1-ilcarbonil)-1,2-benzisoxazol-3-il]imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrila; 3 - [6-(Morfo 1 in-4-ilcarbonil)-1,2-benzisoxazol-3- il]imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrila; 3-[6-(8-Azabiciclo[3.2.1]oct-8-ilcarbonil)-1,2-benzisoxazol-3-il]imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrila; Ciclohexil-etil-amida do ácido 2-Imidazo[1,2-a]piridin-3-il-benzooxazol-6-carboxílico; Cicloexil-etil-amida do ácido 2-Imidazo[1,2-a]piridin-3-il-benzooxazol-5-carboxílico; Azepan-1-il-[3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-benzo[c]isoxazol-6-il]-metanona; 5-(Azepan-1-ilcarbonil)-1-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1H-1,2,3-benzotriazol; Azepan-1-il-[1-benzenesulfonil-3-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-1 H-indol-6-il] -metanona; 3-[6-(Azepan-1 -ilcarbonil)-1 H-indol-3-il]-6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin; Azepan-1-il-[4-(6-fluoro-imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-quinazolin-7-il] -metanona; 2-Amino-7-(azepan-1-ilcarbonil)-4-(6-fluoroimidazo[1,2-a]piridin-3-il)quinazolina; 2-Metil-7-(azepan-1 -ilcarbonil)-4-(6-fluoroimidazo [1,2-a]piridin-3-il)quinazolina; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
10 . Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que são para uso no tratamento e/ou profilaxia de uma doença ou distúrbio selecionado de distúrbios de movimento, dor crônica e aguda, distúrbios afetivos, distúrbios de degeneração do sistema nervoso periférico e central, esquizofrenia e psicose relacionada, distúrbios cognitivos, distúrbios de atenção, dano do sistema nervoso central, isquemia cerebral, isquemia miocardial, isquemia muscular, distúrbios do sono, distúrbios oculares, distúrbios cardiovasculares, fibrose hepática, cirrose, fígado gorduroso e abuso de substância.
11 . Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para o uso no tratamento e/ou profilaxia do mal de Parkinson, mal de Alzheimer ou distúrbio de hiperatividade de déficit e atenção.
12 . Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em combinação com um excipiente e/ou carregador farmaceuticamente aceitável.
13 . Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso como um medicamento.
14 . Uso de um composto da fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser para fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou profilaxia de uma doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste de distúrbios de movimento, dor crônica e aguda, distúrbios afetivos, distúrbios de degeneração do sistema nervoso central e periférico, esquizofrenia e psicose relacionada, distúrbios cognitivos, distúrbios de atenção, dano do sistema nervoso central, isquemia cerebral, isquemia miocardial, isquemia muscular, distúrbios do sono, distúrbios oculares, distúrbios cardiovasculares, fibrose hepática, cirrose, fígado gorduroso e abuso de substância.
15 . Uso de um composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou profilaxia de uma doença ou distúrbio selecionado do grupo que consiste de mal de Parkinson, mal de Alzheimer ou distúrbio de hiperatividade de déficit e atenção.
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