JP6195579B2 - アフィニティークロマトグラフィーIVによる抗体及びFc融合タンパク質精製のためのリガンド - Google Patents
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Description
Lは、リガンドが付着している支持材料の連結点である;
Spは、スペーサ基である;
vは、0または1である;
Amはアミド基−NR1−C(O)−であり、ここでNR1がAr1に付着しかつ−C(O)−がAr2に付着しているか、−C(O)−がAr1に付着しかつNR1がAr2に付着しているかのいずれかである;
R1は水素またはC1〜C4アルキルであり、より好ましくは水素またはメチルであり、最も好ましくは水素である;
Ar1は5、6または7員環の単核芳香環または部分的に飽和の芳香環であって、化学結合を介してSpまたはLと接続されるものでありており、さらに任意には、
(a)さらなる5または6員環単核芳香環に、化学結合を介して付着している;また は、
(b)多核環系の一部として、単核または2核芳香環に縮合している;
ここで、Ar1は、Ar1を構成する前記5、6または7員環芳香環における化学結合を介してAmと直接的に接続しているか、Ar1に付着している前記さらなる5または6員環芳香環における化学結合、またはAr1に縮合している前記さらなる5または6員環芳香環における化学結合を介してAmと間接的に接続しているかのいずれかであって;
Ar1は、さらなる置換がされていないか、C1〜C4アルキル;C3及びC4シクロアルキル;C2〜C4アルケニル;C2〜C4アルキニル;ハロゲン;C1〜C4ハロアルキル;ヒドロキシ置換C1〜C4アルキル;C1〜C4アルコキシ;ヒドロキシ置換C1〜C4アルコキシ;ハロゲン置換C1〜C4アルコキシ;C1〜C4アルキルアミノ;C1〜C4アルキルチオ;−NO2;=O;=S;=NH;−OH;及びそれらの組み合わせから選択される少なくとも1つの置換基に付着しているかのいずれかである;
Ar2は5または6員環単核芳香環であって、無置換であるか、C1〜C6アルキル;C3〜C6シクロアルキル;C2〜C6アルケニル;C5及びC6シクロアルケニル;C2〜C6アルキニル;aハロゲン;C1〜C6ハロアルキル;ヒドロキシ置換C1〜C6アルキル;C1〜C6アルコキシ;ヒドロキシ置換C1〜C6アルコキシ;ハロゲン置換C1〜C6アルコキシ;C1〜C6アルキルアミノ;C1〜C6アルキルチオ;カルバモイル;C1〜C4アルキレンジオキシ、好ましくはメチレンジオキシ及びエチレンジオキシ;−OH;−SH;及びそれらの組み合わせから選択される少なくとも1つの置換基に化学結合を介して付着しており;任意には、Ar2は、上記のようにそれが化学結合を介して付着してもよい前記置換基に加えて、多核環系の一部として5または6員環単核芳香環と縮合している。
FG−(CH2)n−(アルキレン)、ここで1≦n≦100、好ましくは1≦n≦50、より好ましくは1≦n≦30;
FG−(CH2)n−O−(アルキレンオキシ)、ここで1≦n≦99、好ましくは1≦n≦49、より好ましくは1≦n≦29;
FG−(CH2)n−N(H)−(アルキレンアミノ)、ここで1≦n≦99、好ましくは1≦n≦49、より好ましくは1≦n≦29;
FG−CH2(−O−CH2−CH2)n−(オリゴエチレングリコール)、ここで1≦n≦30、好ましくは1≦n≦15、より好ましくは1≦n≦9;
FG−CH2(−O−CH2−CH2)n−O−(オリゴエチレングリコリルオキシ)、ここで1≦n≦30、好ましくは1≦n≦15、より好ましくは1≦n≦9;
FG−CH2(−O−CH2−CH2)n−N(H)−(オリゴエチレングリコリルアミノ)、ここで1≦n≦30、好ましくは1≦n≦15、より好ましくは1≦n≦9;
FG−CH2(−O−CH2−CH2)2−N(H)−C(=O)−CH2(−O−CH2−CH2)2−(アミドに割り込まれたオリゴエチレングリコール);
FG−CH2(−O−CH2−CH2)2−N(H)−C(=O)−CH2(−O−CH2−CH2)2−O−(アミドに割り込まれたオリゴエチレングリコリルオキシ);
FG−CH2(−O−CH2−CH2)2−N(H)−C(=O)−CH2(−O−CH2−CH2)2−N(H)−(アミドに割り込まれたオリゴエチレングリコリルアミノ)。
FG−(CH2)n−(アルキレン)、ここで1≦n≦100、好ましくは1≦n≦50、より好ましくは1≦n≦30;
FG−(CH2)n−O−(アルキレンオキシ)、ここで1≦n≦99、好ましくは1≦n≦49、より好ましくは1≦n≦29;
FG−(CH2)n−N(H)−(アルキレンアミノ)、ここで1≦n≦99、好ましくは1≦n≦49、より好ましくは1≦n≦29;
FG−CH2CH2(−O−CH2−CH2)n−(オリゴエチレングリコール)、ここで1≦n≦30、好ましくは1≦n≦15、より好ましくは1≦n≦9;
FG−CH2CH2(−O−CH2−CH2)n−O−(オリゴエチレングリコリルオキシ)、ここで1≦n≦30、好ましくは1≦n≦15、より好ましくは1≦n≦9;
FG−CH2CH2(−O−CH2−CH2)n−N(H)−(オリゴエチレングリコリルアミノ)、ここで1≦n≦30、好ましくは1≦n≦15、より好ましくは1≦n≦9;
FG−CH2CH2(−O−CH2−CH2)2−N(H)−C(=O)−CH2(−O−CH2−CH2)2−(アミドに割り込まれたオリゴエチレングリコール);
FG−CH2CH2(−O−CH2−CH2)2−N(H)−C(=O)−CH2(−O−CH2−CH2)2−O−(アミドに割り込まれたオリゴエチレングリコリルオキシ);
FG−CH2CH2(−O−CH2−CH2)2−N(H)−C(=O)−CH2(−O−CH2−CH2)2−N(H)−(アミドに割り込まれたオリゴエチレングリコリルアミノ)。
H2N−C(H)(−C(=O)−N(H)−CH2CH2(−O−CH2CH2)2−)(−CH2−C(=O)−N(H)−CH2CH2(−O−CH2CH2)2−)(グルタミン酸ビス(3,5−ジオキサ−1−オクチル)アミド;NH2基が、支持材料上に存在する官能基と反応することを目的とする);
H2N−C(H)(−C(=O)−N(H)−CH2CH2CH2−)(−CH2−C(=O)−N(H)−CH2CH2CH2−)グルタミン酸ビス(n−プロピル)アミド;NH2基が、支持材料上に存在する官能基と反応することを目的とする);
HO−C(=O)−C(H)(−N(H)−C(=O)−CH2(−O−CH2CH2)2−)(−CH2−N(H)−C(=O)−CH2(−O−CH2CH2)2−)(N,N’−ビス(3,5−ジオキサオクタノイル)ジアミノプロピオン酸;theカルボン酸基が、支持材料上に存在する官能基と反応することを目的とする);
いる。
Ar1は、1、2または3個のN原子を含む5または6員環の単核芳香環または部分的に飽和の芳香環、またはベンゼンであって、前記単核環またはベンゼンは、化学結合を介してSpまたはLと接続されるものであり、さらに任意には、
(a)ベンゼンまたはチオフェンに化学結合を介して付着している;または、
(b)多核環系の一部として、ベンゼンまたはチオフェンに縮合している;
ここで、Ar1は、Ar1を構成する前記芳香環またはベンゼンに存在する化学結合を介してAmと直接的に接続しているか、Ar1に付着している前記ベンゼン環またはチオフェン環に存在する化学結合、またはAr1に縮合している前記ベンゼン環またはチオフェン環における化学結合を介してAmと間接的に接続しているかのいずれかであって;
Ar1は、さらなる置換がされていないか、または、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ;シクロプロピル、ヒドロキシメチル、−NO2、=O、=S;及びそれらの組み合わせから選択される少なくとも1つの置換基に付着しているかのいずれかである;及び/または、
Ar2は5員環単核芳香環であって、無置換であるか、または、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、t−ブチル、i−ブチル、sec−ブチル、フッ素、塩素、カルバモイル、エチルチオ、メチルチオ、5または6員環単核芳香環及びそれらの組み合わせから選択される少なくとも1つの置換基に化学結合を介して付着しており;任意には、Ar2は、上記のようにそれが化学結合を介して付着してもよい該置換基に加えて、多核環系の一部としてベンゼンまたはチアゾールと縮合している。
Ar1は、イミダゾール、ベンゼン、ピリジン、2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール及びトリアゾールから選択される5または6員環の単核芳香環または部分的に飽和の芳香環であって、化学結合を介してSpまたはLと接続されるものであり、さらに任意には、
(a)ベンゼンに化学結合を介して付着している;または、
(b)多核環系の一部として、ベンゼンに縮合している;
ここで、Ar1は、Ar1を構成する5または6員環の単核芳香環または部分的に飽和の芳香環に存在する化学結合を介してAmと直接的に接続しているか、Ar1に付着している該ベンゼン環に存在する化学結合、またはAr1に縮合している該ベンゼン環における化学結合を介してAmと間接的に接続しているかのいずれかであって;
Ar1は、さらなる置換がされていないか、または、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ;シクロプロピル、ヒドロキシメチル、−NO2、=O、=S;及びそれらの組み合わせから選択される少なくとも1つの置換基に付着しているかのいずれかである;及び/または、
Ar2は、N、S、Oから、好ましくはN、Sから選択される少なくとも1つの原子を含む5員環単核芳香環であって、無置換であるか、または、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、t−ブチル、i−ブチル、sec−ブチル、フルオロ、クロロ、カルバモイル、エチルチオ、メチルチオから、好ましくはメチル、エチル、メトキシ、エチルチオ及びシクロプロピルから;5または6員環単核芳香環及びそれらの組み合わせから選択される少なくとも1つの置換基に化学結合を介して付着しており;任意には、Ar2は、上記のようにそれが化学結合を介して付着してもよい該置換基に加えて、多核環系の一部としてベンゼンまたはチアゾールと縮合している。
Ar1は、ベンゾイミダゾール、2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール、ピリジン及び4−トリアゾリルベンゼンから選択され;
Ar1は、ベンゾイミダゾールの1または2位、2,3−ジヒドロベンゾイミダゾールの1位、ピリジンの2位または4−トリアゾリルベンゼンのトリアゾール部の1位に付着する化学結合を介して、SpまたはLに接続し;
ここで、Ar1は、ベンゾイミダゾールの5または6位、2,3−ジヒドロベンゾイミダゾールの5または6位、ピリジンの5位または4−トリアゾリルベンゼンのトリアゾール部の4位に付着する化学結合を介して、Amに接続し;
Ar1は、さらなる置換がされていないか、または、メチル、エチル、メトキシ、=S及び=O;及びそれらの組み合わせから選択される少なくとも1つの置換基に付着しているかのいずれかである;及び/または、
Ar2は1,2,4−チアジアゾール、1,3,4−チアジアゾール及びチアゾールから選択される5員環単核芳香環であって、無置換であるか、または、メチル、エチル、メトキシ、エチルチオ、及びシクロプロピル;ピリジン、フラン、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾールから選択される5または6員環単核芳香環;及びそれらの組み合わせから選択される少なくとも1つの置換基に化学結合を介して付着している。
1. A.Cecilia, A.Roque, C.R. Lowe, M.A. Taipa: Antibodies and Genetically Engineered Related Molecules: Production and Purification, Biotechnol. Prog. 2004, 20, 639-654
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4. S. Ghose, B. Hubbard, S.M. Cramer, Journal of Chromatography A, 2006, 1122, 144-152
特に指示のない限り、すべての化学成分及び溶媒は、実施例1を除いて、分析グレードとした。実施例1に使用した試薬は、粒子の必要条件及び入手しやすさに応じて、調製用から分析用のグレードとした。
平均孔径0.45μmの親水性メンブレンフィルタを有する96及び384ウェルフィルタプレートは、Pall GmbH(ドライアイシュ/ドイツ)より購入した。平均孔径10μmのポリエチレン製の上部フリットは、Porex(バウツェン/ドイツ)より提供された。画分の収集及び分析アッセイ用の多目的マイクロタイタープレートは、Greiner Bio One GmbH(フリッケンハウゼン/ドイツ)に発注した。分析アッセイは、BMG Labtech GmbH(オッフェンブルク/ドイツ)製のFluostar Galaxyプレートリーダを使用して読み取った。
抗体によるカラムクロマトグラフィー及び抗体フラグメントの精製は、Waters社HPLCシステム(Waters GmbH、エシュボルン/ドイツ)で行った。カラムの充填のために、オムニフィット(Omnifit)カラムハウジング(Diba Industries Ltd、ケンブリッジ/英国)を使用した。NHS活性化セファロース4FF(NMS-activated Sepharose 4 FF)、組換えプロテインAセファロースFF(rProtein A Sepharose FF)及びSuperdex 70クロマトグラフィー媒体は、GE Healthcare(ウプサラ/スウェーデン)より購入した。Mabsorbent A2P HFはPrometic Life Sciences(ケンブリッジ/英国)より購入し、MEP HypercelはPall Corporation(ニューヨーク州ポートワシントン、米国)より購入した。
リガンドの分析クロマトグラフィーは、ダイオードアレイ検出器とシングル四重極型質量分析計とを含むShimazu HPLCシステム(Shimadzu Deutschland GmbH、デュースブルク/ドイツ)で行った。モノリス型C18逆相カラムは、Merck KGaA(ダルムシュタット/ドイツ)より購入した。分析に使用した溶媒は、質量分析グレードとした。
本発明で使用した抗体は、ベバシズマブ(アバスチン、F. Hoffmann-La Roche、スイス)、トシリズマブ(ロアクテムラ、F. Hoffmann-La Roche、スイス)、パリビズマブ(シナジス、Abbott、米国)、セツキシマブ(アービタックス、Merck Serono GmbH、ドイツ)及びヒト血清由来ポリIgG(Sigma-Aldrich、米国)であった。
プロテインAクロマトグラフィーからの素通り画分(宿主細胞タンパク質に関する)は、無血清培地における抗体産生CHO細胞培養物の上清に由来するものであった。
ブラッドフォードアッセイ用のクマシーブリリアントブルー染色試薬は、Thermo Scientific(ボン/ドイツ)より購入した。
基本工程A:マイクロ波照射下における芳香族カルボン酸と芳香族アミンとのカップリング、脱保護。The(tert−ブトキシカルボニルアミノ)アルキルまたは(tert−ブトキシカルボニルアミノ)アルコキシ−アルコキシ−アルキル置換芳香族カルボン酸(0.1〜0.5mmol,通常0.1mmol及びHATU(カルボン酸に対して1当量)を、アセトニトリル(1〜5mL,通常1mL)及びDIPEA(カルボン酸に対して2当量)に溶解した。5〜10分(通常10分)撹拌した後に、該溶液をマイクロ波バイアル中の芳香族アミン(カルボン酸に対して1当量)に加えた。アルゴンで置換した後、該バイアルを封止し、該混合物をマイクロ波照射下にて100〜120°C(通常120°C)に60〜90分間(通常90分間)加熱した。少量のサンプルを取り出し、HPLC−MS分析にかけた。反応が完結したならば(すなわち、活性エステルがHPLC−MSで確認されなければ)、該混合物をワークアップした。活性エステル及び芳香族アミンの両方が検出された場合、加熱を最大12時間続けた。未反応の活性エステルが検出されたが、残留芳香族アミンが検出されなかった場合には、微量のアセトニトリル(通常0.5mL)中の過剰量の芳香族アミン(カルボン酸に対して通常0.5当量)を加え、活性エステルが完全に消費されるまで加熱を続けた。
多くの場合において、該反応混合物を室温に冷却すると、生成物がほぼ定量的に沈殿する。これらの場合には、該固体を分離し、酢酸エチル(1〜2度,通常1度)またはメタノール(1度)で洗浄した後、TBME(1度)で洗浄し、窒素流により慎重に乾燥させた。
生成物が沈殿しないか部分的にしか沈殿しない場合には、該溶媒を窒素流下にて除去しする。残渣をクエン酸水溶液(5%)で処理した後、酢酸エチルで複数回抽出する。有機層を組み合わせて水で洗浄し、蒸発乾固させる。
全ての場合において、該残渣をジクロロメタン(通常2mL)及びトリフルオロ酢酸(通常1mL)で通常1時間処理することによりtert−ブトキシカルボニル保護基の脱保護を実施した後、該溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取逆相HPLC−MS(水中アセトニトリルによるグラジエント溶出)またはフラッシュカラムクロマトグラフィー(アミノ改質固定相、ジクロロメタン中メタノールによるグラジエント溶出)により精製した。
該残渣にパラジウム活性炭素(5%、水50%により湿潤、Degussa社製タイプE101 NO/W、50mg)及びメタノール(20mL)をアルゴン下において加えた。トリエチルシラン(4mL)を10分かけて滴加した。その後、該混合物をセライトに通過させて濾過し、濾液を蒸発乾固させ、残渣を高真空状態で乾燥させて、さらなる精製を行わずに使用した。この反応を何度も繰り返し成功させた。
該残渣にパラジウム活性炭素(5%、水50%により湿潤、Degussa社製タイプE101 NO/W、50mg)及びメタノール(20mL)をアルゴン下において加えた。トリエチルシラン(4mL)を10分かけて滴加した。20分撹拌した後、追加のトリエチルシラン(1mL)を2分かけて滴加した後、10分間撹拌を続けた。その後、該混合物をセライトに通過させて濾過し、濾液を蒸発乾固させ、残渣を高真空状態で乾燥させて、さらなる精製を行わずに使用した。この反応を何度も繰り返し成功させた。
該カルボン酸(0.1mmol)、HATU(0.1mmol)及びDIPEA(0.2mmol)をアセトニトリル(1mL)に溶解させた。10分後に、該溶液を2−アミノ−5−(2−フリル)−1,3,4−チアゾール(0.1mmol)に加え、該混合物をマイクロ波照射下にて120℃に90分間加熱した。室温に冷却した後、沈殿を分離して、TBMEで洗浄し、窒素流により慎重に乾燥させて、トリフルオロ酢酸(1mL)で処理した。該溶液をマイクロ波照射下にて100℃に1時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を除去して、残渣を分取逆相HPLC−MSにより精製して、1−(8−アミノ−3,5−ジオキサ−1−オクチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール−5−カルボン酸N−[5−(2−フリル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アミドを得た。ESI−MS:459(M+1)
該固体をテトラヒドロフラン(1mL)中に懸濁させ、マイクロ波チューブ内において、ビス(トリフェニルホスフィニル)パラジウム(II)二塩化物(5μmol)、トリフェニルホスフィン(15μmol)及びヨウ化銅(I)(15μmol)を加えた。超音波を適用しながら該チューブをアルゴンで置換し、その後封止した。トリエチルアミン(0.5mL)及びエチニルトリイソプロピルシラン(0.5mmol)を加えた後、該バイアルをアルゴンで再び置換し、マイクロ波照射下にて100℃に3時間加熱した。その後、全ての揮発成分を窒素流により蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン(1mL)、水(10μL)及びフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム溶液(1M(THF中),0.5mL)により処理した。該混合物を15分間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をSiO2ショートカラムに吸着及び該カラムから溶出(酢酸エチル/メタノール、約4:1により溶出)させて、主要な副生成物から分離した。溶媒を蒸発させた後、生成物を真空状態で乾燥させて、さらなる精製を行わずに使用した。
ニトロ基usingパラジウム活性炭素及びトリエチルシランを用いたニトロ器の還元が成功しなかったため、残渣をピリジン(1mL)及び水(50μL)中100℃にて塩化スズ(II)(1mmol)で30分間処理した。室温に冷却した後、固体を濾別し、メタノールで十分にリンスした。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに懸濁させた。該懸濁液を水で3度洗浄し、蒸発乾固させた。
6−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸(0.2mmol)、HATU(0.2mmol)及びDIPEA(0.4mmol)をアセトニトリル(1mL)に溶解させた。2分後に、該溶液を前述で得られた残渣に加え、室温で75分間撹拌した後、生じた沈殿を分離し、酢酸エチルで2度洗浄して、窒素流により慎重に乾燥させた。トリフルオロ酢酸(1mL)を加えて、該混合物を一晩撹拌した。該混合物を蒸発乾固して、残渣を分取逆相HPLC−MSにより精製した。ESI−MS:411(M+1)
該樹脂をNMP中に膨潤させた。NMP(1mL)、HATU(0.2mmol)及びDIPEA(0.4mmol)を加えた後、該混合物を10分間撹拌し、続いて2−アミノ−4−(2−ピリジル)チアゾール(0.2mmol)(NMP(1mL)中)を加えた。該バイアルをアルゴンで置換し、該混合物をマイクロ波照射下にて120℃に90分間加熱した。次に、該樹脂を洗浄し(DMF、メタノール、ジクロロメタン、各3度ずつ)、標的化合物をトリフルオロ酢酸、ジクロロメタン及びトリエチルシラン(45:45:10)で2重に処理して該支持体より開裂させ、その後ジクロロメタンでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を分取逆相HPLC−MSにより精製した。ESI−MS:355(M+1)
該樹脂をNMP中に膨潤させた。NMP(1mL)、HATU(0.2mmol)及びDIPEA(0.4mmol)を加えた後、該混合物を10分間撹拌し、続いて2−アミノ−5−(2−フリル)−1,3,4−チアゾール(0.2mmol)(NMP(1mL)中)を加えた。該バイアルをアルゴンで置換し、該混合物をマイクロ波照射下にて120℃に90分間加熱した。次に、該樹脂を洗浄し(DMF、メタノール、ジクロロメタン、各3度ずつ)、標的化合物をトリフルオロ酢酸、ジクロロメタン及びトリエチルシラン(45:45:10)で2重に処理して該支持体より開裂させ、その後ジクロロメタンでリンスした。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を分取逆相HPLC−MSにより精製した。ESI−MS:375(M+1)
2−フルオロ−5−ニトロ安息香酸(200μmol)及びTBTU(200μmol)(NMP(1.5mL)中)を、DIPEA(400μmol)で2分間処理した.その後、混合物をNMP膨潤樹脂に加え、該混合物を25分間撹拌して、該樹脂を前述のようにして洗浄した。THF(2mL)、メタノール(1mL)及びNaOH水溶液(2M、1mL)を加えた後、該樹脂を3日間撹拌させ、その後メタノール及びジクロロメタンで十分に洗浄した。
該樹脂をピリジン(0.5mL)及び無水塩化スズ(II)(1mmol)(NMP(1.5mL)中)で処理して、室温で5.5時間振り混ぜ、続いて別分量の塩化スズ(II)(0.5mmol)(NMP(0.5mL)中)を加えた。該混合物を一晩振り混ぜた後、メタノールで洗浄した。不溶な反応副生成物を、メタノールを用いた慎重な浮上処理を繰り返して、樹脂より分離した。ジクロロメタンで洗浄した後、該樹脂をNMP中に膨潤させた。1−メチル−3−インダゾールカルボン酸(0.2mmol)及びHATU(0.2mmol)(NMP(1.5mL)中)を、DIPEA(0.4mmol)で処理し、2分後に該混合物を該樹脂に加えて、5時間撹拌した。該樹脂をDMF、メタノール及びジクロロメタンで(3度ずつ)洗浄した。標的化合物をトリフルオロ酢酸(45%)及びトリエチルシラン(10%)(ジクロロメタン中)で2重に処理して該支持体より開裂させ、その後該樹脂をジクロロメタンで十分に洗浄した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物を分取逆相HPLC−MSにより精製した。ESI−MS:394(M+1)
インダゾール−3−カルボン酸(0.5mmol)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.5mmol)をNMP(1.5mL)に溶解させ、N、N’−ジイソプロピルカルボジイミド(0.5mmol)で2分間処理して、該溶液を該樹脂に加え、該混合物を1時間振り混ぜた後、洗浄した(DMF、メタノール、ジクロロメタン、各3度ずつ).乾燥させた後、該樹脂をガラスバイアルに移し、1、3−ジブロモプロパン(1mmol)及びDIPEA(1mmol)(NMP中)により60℃で一晩処理した。該反応をもう一度100℃で4.5h繰り返し、続いて該樹脂を洗浄して(DMF、メタノール、ジクロロメタン、各3度ずつ)、再びガラスバイアルに移した。テトラヒドロフラン(2mL)及び濃縮アンモニア水溶液(1mL)を加えた後、該バイアルを完全に密閉し、該混合物を50℃に90分間加熱した。追加のアンモニア水溶液(1mL)を加えた後、加熱を一晩続けた。該樹脂をDMF、メタノール及びジクロロメタンで(各3度ずつ)洗浄した後、生成物をジクロロメタン、トリフルオロ酢酸及びトリエチルシラン(85:10:5)で3重に処理して該樹脂より開裂させ、その後ジクロロメタンでリンスした。溶媒を蒸発させた後、残渣を分取逆相HPLC−MSにより精製した。ESI−MS:368(M+1)
該残渣を、ジオキサン(1mL)及びDIPEA(0.6mmol)に溶解させ、炭酸ビス(トリクロロメチル)溶液(0.1mmol)(ジオキサン(1mL)中)により室温で30分間処理した。その後、3−アミノ−1−メチルインダゾール(0.3mmol)(ジクロロメタン(1mL)中)を加えて、該混合物を30分間撹拌し、続いて溶媒を蒸発させ、残渣を炭酸ナトリウム飽和水溶液(2mL)で処理して、酢酸エチルで2度抽出した。有機層を合わせてクエン酸水溶液(5%)及び炭酸ナトリウム飽和水溶液で2度洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトに通過させて濾過し、蒸発乾固させた。
該残渣を、ジクロロメタン(2mL)、トリエチルシラン(0.1mL)及びトリフルオロ酢酸(1mL)により室温で15分間処理した。その後、溶媒を蒸発させて、残渣を分取逆相HPLC−MSにより精製した。ESI−MS:350(M+1)
DIPEA=N−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン
TBME=tert−ブチルメチルエーテル
HATU=O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
HPLC−MS=高速液体クロマトグラフィーと質量分析との連結
ESI−MS=エレクトロスプレーイオン化質量分析
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
実施例1のリガンドを、続くクロマトグラフィー及びバッチ吸着実験のために、NHS活性化セファロース4FFに固定化した。カップリングは、リガンド上のスペーサ前駆体体基のアミノ基と、あらかじめ活性化された樹脂のNHS活性化カルボン酸基との間にアミド結合を形成することにより達成された。
乾燥したリガンドを、約50mMの濃度でDMSO中に再溶解した。カップリング反応では、1M N,N−ジイソプロピルエチルアミンを含有する、90%DMSO及び10%N−メチル−2−ピロリドン中に、約20〜30mMの濃度に溶解したリガンドの1容量を、安定化されたNHS活性化セファロース4FF(GE Healthcare)の1容量に加えた。激しく振り混ぜながら、反応を25℃にて少なくとも3時間行った。反応物の上清を除去し、樹脂を適切な溶媒で2度洗浄した。該樹脂上に残存した活性基を、1Mエタノールアミンにより25℃にて1〜2時間ブロックした。最後に樹脂を洗浄し、以後の実験に使用するまで30%エタノール中で4℃にて保存した。
実験
マイクロタイタープレートクロマトグラフィーにより、樹脂を充填された状態で評価した。各カラム用に約30μLの樹脂を384ウェルフィルタプレートに移し、適切なトップフリットで封止した。組換えプロテインAセファロースFF及びMabsorbent A2P HFによるカラムを対照として含めた。
サンプル導入前に、6.7カラム容積(cv)のリン酸緩衝食塩水(0.15M NaCl、20mMリン酸ナトリウム、pH7.3;PBS)でカラムを平衡化した。PBS中に溶解した0.5mg/ml-1全IgG3.3cvまたは無希釈の宿主細胞タンパク質(HCP)をカラム上に導入した。
結合していないタンパク質を、PBS5cvでカラムから洗い流した後、pH2.5のグリシンバッファー5cvで溶出した。移動容積を、カラムに通して50gで1−2分間スピンさせた。サンプル導入の間、速度を10gに減らし、遠心時間を5−10分に増やした。溶出画分を384ウェルプレートに収集し、タンパク質の濃度をBradfordアッセイにより分析した。タンパク質の質量mi、mft、及びme(下記参照)は、画分容積と測定されたタンパク質濃度との積として算出された。
いくつかの抗体の結合及び溶出を示した。それらの中には、3つのヒト化治療用抗体ベバシズマブ、トシリズマブ及びパリビズマブ、キメラ型抗体セツキシマブ、並びにヒト血清から分離されたヒトpoly-IgG(h-poly-IgG)混合物があった。リガンドの抗体に対する選択性は、宿主細胞タンパク質の結合態様を調査することにより決定した。比較のために、市販の樹脂である組換えプロテインAセファロースFF(rProtein A)及びMabsorbent A2P(A2P)についての結果を含めた。
結合したタンパク質の割合は、導入されたタンパク質の全質量miと、素通り画分において検出されたタンパク質の質量mftとの差を、導入されたタンパク質の全質量で割ったものとして算出した。
実施例2より得られた樹脂及び参照樹脂についてのクロマトグラフィー結果は、以下の表に与えられる。L55〜73に示される値は、L01〜L54より得られた知見に基づく推定値である。
実施例2の樹脂は、それらの抗体結合性能及び選択性によって、3つのグループに分類することができる。第1グループのリガンドは、抗体結合率が少なくとも90%であり、選択性指数が少なくとも7であることを特徴とする(例えば、L24、L25、L39、L53及びL54)。第2グループのリガンドは、試験された抗体の少なくとも1つに対する減少した抗体結合率(80〜89%)及び/または4〜6.9の選択性を示した(例えば、L5、L30、L31及びL52)。第3グループのリガンドは、試験された抗体の少なくとも1つに対して80%未満が結合し、及び/または4未満の選択性指数を有していた(例えば、L1、L18、L32及びL50)。
実験
抗体としてベバシズマブを用いて実験を行った。精製抗体についてのラングミュア等温式のパラメータは、96ウェルマイクロタイタープレートにおけるバッチ吸着実験により決定した。各ウェル内で、吸着剤スラリー(50%v/v)10μlをタンパク質溶液100μlと混合した。初期濃度は、リン酸緩衝生理食塩水(0.15M NaCl、20mMリン酸緩衝液、pH7.3;PBS)中において、0.05から5mg/mLまで変化させた。反応物を25℃にて少なくとも3時間の間において激しく撹拌した。その後、Bradfordアッセイにより上清中の抗体濃度を測定した。該値をラングミュア等温式に直接当てはめることにより、データを評価した(1)。
取り込み速度は、96ウェルフィルタプレートにおけるバッチ吸着により同様に調べた。改めて、吸着剤スラリー(50%v/v)10μlをタンパク質溶液100μlと混合した。しかしながら、固定初期濃度としてPBS中0.75mg/mLのベバシズマブを用いた。反応物を25℃にて最大80分までの間において激しく撹拌した。2.5、5、10、20、40及び80分後に、フィルターを通してスピンさせることにより上清を速やかに分離し、分析用にサンプリングした。該抗体の濃度は、Bradfordアッセイにより分析した。
実施例1の固定化されたリガンドのサブセットは、ベバシズマブに対するそれらの親和性及び最大容量の点より特徴付けられた。さらに、いくつかのリガンドについて、結合に必要な時間尺度を決定した。比較のために、市販の樹脂である組換えプロテインAセファロースFF(rProtein A)及びMabsorbent A2P(A2P)についての結果を含めた。
ラングミュア等温式のパラメータ、すなわち解離定数Kd及び最大容量qmを、上清中において測定された濃度より決定した。パラメータは、Chase(1)によって導き出されたモデル等式に数値を当てはめることにより推定した。
取り込み速度は、樹脂の抗体との80%の平衡飽和が起こった時間として定義される、結合の時間尺度t0.8によって特徴付けられた。t0.8を決定するため、上清中において測定された濃度に、二重指数関数を当てはめることにより補間し、t0.8の値をグラフより読み取った(2)。実施例2の樹脂及び参照樹脂についてのラングミュア等温式のパラメータ及び結合の時間尺度を、以下の表において報告する。
実験
精製ベバシズマブを用いたカラムクロマトグラフィーにより、動的結合容量を決定した。長さ25mm及び内径3mmの分析カラム内に樹脂を充填した。リン酸緩衝生理食塩水(150mM NaCl、20mMリン酸緩衝液、pH7.3)中1mg/mlの抗体を、流速50cm/時間(カラム滞留時間3分)にてカラムに供給し、その間、溶出液を280nmの吸収により常時観測した。供給物の全量が漏出するまで抗体をロードした。動的結合容量は、その10%が漏出した際に決定した。平衡容量は、破過曲線上部の範囲を積分することにより決定した。結合した抗体は、pH3.0のグリシンで溶出することによりカラムから脱離させた。
L05(実施例2より)及び組換えプロテインAセファロースFF(rProtein A)について、ベバシズマブの動的(結合)容量を、流速の関数として決定した。それは、10%の漏出が生じた後の時間t0.1に、流速Fと供給濃度cfとを乗じて算出した。
流速の関数としてのL05及び組換えプロテインAセファロースFFについての動的結合容量、及び供給濃度1mg/mlのベバシズマブについての平衡結合容量を、以下の表に示す。
組換えプロテインAについて、動的結合容量は樹脂1mlに対して28mgと決定された。L5の動的結合容量は、樹脂1mlに対して25mgであった。算出された平衡容量は、組換えプロテインAについては樹脂1mlに対して40mgであり、L05については樹脂1mlに対して39mgであった。
実施例1のリガンドのサブセットを、そのアルカリ安定性について試験した。リガンドを0.5M水酸化ナトリウムにより25℃で8日間処理した。加水分解をLC−MS分析により観測した。
実験
細胞培養上清からの抗体の精製についての樹脂の適合性を、カラムクロマトグラフィーにより評価した。宿主細胞タンパク質に0.12mg/mLの濃度で添加したベバシズマブを供給材料として使用した。それに加えて、宿主細胞タンパク質及び純粋な抗体のみを用いたクロマトグラフィーを実行した。実行毎に25カラム容積の試料を注入した。注入の前後において、カラムをPBSで平衡化及び洗浄した。結合したタンパク質を、pH3.0の50mMグリシンで溶出した。3度の単一実行における溶出ピークの範囲を積分及び比較することにより、純度を決定した。収率は、平行して操作されたプロテインAカラムから溶出された抗体の量を100%とみなし、相対的な回収率として表した。
実施例2の樹脂のサブセットにおけるクロマトグラフィーにより、細胞培養上清から抗体を精製した。比較のために、市販の樹脂である組換えプロテインAセファロースFF(rProtein A)におけるクロマトグラフィーを含めた。各樹脂において、抗体、宿主細胞タンパク質または後述の混合物のいずれかを注入し、3つのクロマトグラフィー分析を同一条件下で行った。
実験精度の範囲内において、収率は、試験した全ての樹脂において100%であった。純度は、組換えプロテインAでのクロマトグラフィー後において最も高く、続いて、樹脂L25(93%)並びに樹脂L24及びL39(共に91%)でのクロマトグラフィー後において高かった。残りの樹脂でのクロマトグラフィー後の純度は、80%〜89%の範囲内であった。
1. Chase HA. Prediction of the performance of preparative affinity chromatography. J Chromatogr 1984; 297:179-202.
2. Coffman JL, Kramarczyk JF, Kelley BD. High-throughput screening of chromatographic separations: I. Method development and column modeling. Biotechnology and Bioengineering 2008; 100(4):605-618.
Claims (23)
- 抗体または抗体フラグメントのアフィニティー精製のための、支持材料と、支持材料に共有結合している少なくとも1つのリガンドとを備え、前記抗体または前記抗体フラグメントのFc部分に結合するリガンド置換マトリクスの使用であって、前記リガンドが式(I)で表される、使用。
Lは、リガンドが付着している支持材料の連結点である;
Spは、スペーサ基である;
vは、0または1である;
Amはアミド基−NR1−C(O)−であり、ここでNR1がAr1に付着しかつ−C(O)−がAr2に付着しているか、−C(O)−がAr1に付着しかつNR1がAr2に付着しているかのいずれかである;
R1は水素またはメチルである;
Ar1は、イミダゾール、ベンゼン、ピリジン、2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール及びトリアゾールから選択される5または6員環の単核芳香環または部分的に飽和の芳香環であって、化学結合を介してSpまたはLと接続されるものであり、さらに任意には、
(a)ベンゼンに化学結合を介して付着している;または、
(b)多核環系の一部として、ベンゼンに縮合している;
ここで、Ar1は、Ar1を構成する5または6員環の単核芳香環または部分的に飽和の芳香環に存在する化学結合を介してAmと直接的に接続しているか、Ar1に付着している前記ベンゼン環に存在する化学結合、またはAr1に縮合している前記ベンゼン環における化学結合を介してAmと間接的に接続しているかのいずれかであって;
Ar1は、さらなる置換がされていないか、または、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ;シクロプロピル、ヒドロキシメチル、−NO2、=O、=S;及びそれらの組み合わせから選択される少なくとも1つの置換基が付着しているかのいずれかであり;
Ar2は、N、S、Oから選択される少なくとも1つの原子を含む5員環単核芳香環であって、無置換であるか、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、t−ブチル、i−ブチル、sec−ブチル、フルオロ、クロロ、カルバモイル、エチルチオ、メチルチオ、5または6員環単核芳香環及びそれらの組み合わせから選択される少なくとも1つの置換基が化学結合を介して付着したものであり;任意には、Ar2は、上記のように化学結合を介して付着していてもよい前記置換基に加えて、多核環系の一部としてベンゼンまたはチアゾールと縮合している。 - 前記式(I)で表される前記リガンドのR 1 が水素である、請求項1に記載の使用。
- 前記式(I)で表される前記リガンドのAr 2 が、N、Sから選択される少なくとも1つの原子を含む5員環単核芳香環である、請求項1または2に記載の使用。
- 前記式(I)で表される前記リガンドのAr 2 が、メチル、エチル、メトキシ、エチルチオ及びシクロプロピルから選択される少なくとも1つの置換基が化学結合を介して付着した前記5員環単核芳香環である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用であって、
Ar1は、ベンゾイミダゾール、2,3−ジヒドロベンゾイミダゾール、ピリジン及び4−トリアゾリルベンゼンから選択され;
Ar1は、ベンゾイミダゾールの1または2位、2,3−ジヒドロベンゾイミダゾールの1位、ピリジンの2位または4−トリアゾリルベンゼンのトリアゾール部の1位に付着する化学結合を介して、SpまたはLに接続し;
Ar1は、ベンゾイミダゾールの5または6位、2,3−ジヒドロベンゾイミダゾールの5または6位、ピリジンの5位または4−トリアゾリルベンゼンのトリアゾール部の4位に付着する化学結合を介して、Amに接続し;
Ar1は、さらなる置換がされていないか、または、メチル、エチル、メトキシ、=S及び=O;及びそれらの組み合わせから選択される少なくとも1つの置換基が付着しているかのいずれかであり;
Ar2は1,2,4−チアジアゾール、1,3,4−チアジアゾール及びチアゾールから選択される5員環単核芳香環であって、無置換であるか、または、メチル、エチル、メトキシ、エチルチオ、及びシクロプロピル;ピリジン、フラン、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾールから選択される5または6員環単核芳香環;及びそれらの組み合わせから選択される少なくとも1つの置換基が化学結合を介して付着したものである、使用。 - 前記支持材料が、炭水化物または架橋炭水化物、合成ポリマー、無機材料及び複合材料から選択される材料を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の使用。
- 前記炭水化物または架橋炭水化物が、アガロース、セルロース、デキストラン、デンプン、アルギン酸塩及びカラギーナン、セファロース、セファデックスから選択される少なくとも1つの炭水化物または架橋炭水化物である、請求項6に記載の使用。
- 前記合成ポリマーが、ポリスチレン、スチレン−ジビニルベンゼンコポリマー、ポリアクリラート、PEG−ポリアクリラートコポリマー、ポリメタクリラート、ポリビニルアルコール、ポリアミド及びパーフルオロカーボンから選択される少なくとも1つの合成ポリマーである、請求項6に記載の使用。
- 前記無機材料が、ガラス、シリカ及び金属酸化物のような無機マトリクスから選択される少なくとも1つの無機材料である、請求項6に記載の使用。
- 前記抗体がIgGタイプの抗体またはFc融合タンパク質である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の使用。
- 前記Fcフラグメントもしくはドメインまたは前記抗体が、IgG抗体クラスのものである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の使用。
- 前記Fcフラグメントもしくはドメインまたは前記抗体が、ヒトIgG、またはヒト由来ポリクローナルあるいはモノクローナルIgGである、請求項11に記載の使用。
- 前記Fcフラグメントもしくはドメインまたは前記抗体が、IgG 1 、IgG 2 、IgG 3 またはIgG 4 である、請求項12に記載の使用。
- 請求項1〜13のいずれか1項に定義されるリガンド置換マトリクス。
- 請求項14に記載のリガンド置換マトリクスを合成する方法であって、請求項1〜5のいずれか1項に特定される式(I)に従うリガンドを前記支持材料に付着させる方法。
- タンパク質のアフィニティー精製方法であって、精製されるタンパク質を、請求項1〜15のいずれか1項に定義されるリガンド置換マトリクスと接触させる方法。
- 前記タンパク質のアフィニティー精製方法が、アフィニティークロマトグラフィーのための方法である、請求項16に記載の方法。
- 前記タンパク質が抗体またはFc融合タンパク質である、請求項17に記載の方法。
- 請求項19または20に記載のリガンドの、抗体または抗体フラグメントのアフィニティー精製のための使用。
- 前記アフィニティー精製が、前記リガンドを適切なマトリクスに付着させた後のアフィニティー精製である、請求項21に記載の使用。
- 前記マトリクスが、前記リガンドにFc部分を介して結合している少なくとも1つの抗体または抗体フラグメントをさらに含む、請求項14に記載のリガンド置換マトリクス。
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