JP6128705B2 - 複数型のヒトパピローマウイルスに由来する核酸の検出 - Google Patents
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Description
本出願は、米国35U.S.C.119(e)により、仮特許出願第60/634,458号(2004年12月8日出願)に基づく優先権を主張し、これを本明細書に援用する。
本発明は、発ガンリスクに関連する感染因子の診断検出、特に、核酸配列を検出するためのインビトロ核酸増幅及び検出アッセイ方法によりヒトパピローマウイルス(HPV)を検出するための組成物及びアッセイ方法に関する。
32(1):19-23)。
本発明は、生物試料中に存在する可能性のある複数のHPV型の核酸配列を検出するための組成物及び方法を含む。
接触させることにより、HPV型16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59及び68のうち少なくとも1つのRNAを試料中の他の成分から分離し、そして捕捉オリゴマー及びHPVRNAを含む複合体を試料中の他の成分から分離する工程を含む。この分離工程を含む好ましい態様としては、捕捉オリゴマーは少なくとも2つのオリゴマーから構成される捕捉オリゴマー混合物中に存在し、混合物中の個々のオリゴマー配列は配列番号1〜10よりなる群から選択され、前記群には前記特定配列の相補的オリゴマー配列又はRNA均等物があげられる。この分離工程を含む方法の好ましい態様では、捕捉オリゴマーは下記の:配列番号2、4、6、8及び10から選択される少なくとも2つのオリゴマーであって、リガンド部分が各オリゴマーに結合したもの;又は配列番号2、4、6、8及び10のオリゴマーであって、リガンド部分が各オリゴマーに結合したもの;又は配列番号1、3、5、7及び9から選択される少なくとも2つのオリゴマー;又は配列番号1、3、5、7及び9のオリゴマーから構成される捕捉オリゴマー混合物中に存在する。この方法の好ましい態様では、増幅工程に実質的に定温(isothermal)である増幅法を用いる。この方法の好ましい態様では増幅工程に転写関連増幅法を用いる。この方法の1態様では、検出工程にプローブオリゴマー混合物を使用し、混合物中の少なくとも1つのプローブオリゴマーがHPV増幅生成物に特異的に結合して、試料中に少なくとも1つのHPV型が存在することを示すシグナルを発生させる。好ましい態様では、検出工程に、配列番号11〜17又は前記オリゴマー配列の相補的オリゴマー配列若しくはRNA均等物から構成されるプローブオリゴマー混合物を用いる。検出工程の他の好ましい態様では、検出工程に、配列番号11〜15及び17又は前記オリゴマー配列の相補的オリゴマー配列若しくはRNA均等物から構成されるプローブオリゴマー混合物を用いる。検出工程の他の好ましい態様では、配列番号11〜15及び17、並びに少なくとも1つの配列番号44〜配列番号54及び配列番号58のオリゴマー又は前記オリゴマー配列の相補的オリゴマー配列若しくはRNA均等物から構成されるプローブオリゴマー混合物を用いる。検出工程の他の好ましい態様では、配列番号11、12、14、15、17、44、45及び52又は前記オリゴマー配列の相補的オリゴマー配列若しくはRNA均等物から構成されるプローブオリゴマー混合物を用いる。この方法の1態様はさらに、非HPV−内部対照配列を増幅及び検出する。内部対照を含む好ましい態様としては、接触工程がさらに、非HPV−内部対照配列を試料に導入することがあげあれ、増幅工程がさらに、非HPV−内部対照配列を増幅して、増幅した内部対照配列を生成することがあげられ、かつ検出工程がさらに、増幅した内部対照配列を検出して、この工程が適切に行われたことを示すシグナルを発生させることがあげられる。
本発明は、ヒトから得た生物試料中に存在する多数のHPV型(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66及び68)に由来する核酸配列を検出するためのオリゴマー配列及び方法を含む。前記配列及び方法はHPV感染の診断に有用であり、HPV配列の検出が発ガン関連の予後情報を提供する持続感染が含まれる。前記配列及びアッセイ方法は、ガンのリスクがある患者の状態のモニタリング、及び/又は治療法に対する患者の応答のモニタリングにも有用である。前記アッセイ方法はHPV核酸の存在を高感度に検出するので、HPV関連ガンの血管空間侵襲又はリンパ節転移を検出するにも有用であり、すなわちさらに予後情報を提供する。前記配列及びアッセイ方法は、HPV曝露された個体に抗HPVワクチン接種した後、接種の有効性をモニタリングするためにも有用である。
分は、新生物及び発ガンに関連するHPV発現を検出することにより予後情報を提供するために、生物試料中に存在するE6/E7 RNAを検出するように設計された。
版(Singletonet al., 1994, John Wiley & Sons, ニューヨーク州ニューヨーク)、又はTheHarperCollins Dictionary of Biology(Hale & Marham, 1991 , Harper Perennial,
ニューヨーク州ニューヨーク)中にある。別途記載しない限り、本明細書中で使用又は意
図した技術は当業者に周知の標準的な方法である。
リン塩基又はピリミジン塩基の誘導体(例えばN4−メチルデオキシグアノシン、デアザ−又はアザ−プリン類、デアザ−又はアザ−ピリミジン類、5又は6位に置換基をもつピリミジン塩基、2、6及び/又は8位に変化又は交換した置換基をもつプリン塩基、例えば2−アミノ−6−メチルアミノプリン、O6−メチルグアニン、4−チオ−ピリミジン類、4−アミノ−ピリミジン類、4−ジメチルヒドラジン−ピリミジン類、及びO4−アルキル−ピリミジン類、並びにピラゾロ化合物、例えば非置換又は3−置換ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン類;米国特許第5,378,825号、第6,949,367号及び国際特許公開第93/13121号)でもよい。核酸は、1以上の残基について主鎖に窒素塩基を含まない「非塩基」残基を含んでもよい(米国特許第5,585,481号、Arnoldら)。核酸は、RNA及びDNA中にある一般的な糖、塩基及び結合のみを含んでもよく、あるいは一般的な成分と置換体を含んでもよい(例えば2’−メトキシ主鎖により結合した一般的な塩基又は一般的な塩基と1以上の塩基類似体の混合物を含む核酸)。核酸には、「ロックされた核酸」(LNA)、二環式フラノース単位がRNA模倣型糖コンホメーション内にロックされた1以上のLNAヌクレオチドモノマーを含有する類似体を含んでもよく、これは、一本鎖RNA(ssRNA)、一本鎖DNA(ssDNA)又は二本鎖DNA(dsDNA)中の相補配列に対するハイブリダイゼーション親和性を高める(Vesteretal., 2004, Biochemistry 43(42): 13233-41)。インビトロで核
酸を製造するための合成方法は当技術分野で周知である。
transcription-mediatedamplification)」(TMA)は、RNAポリメラーゼを用いて
核酸鋳型から多数のRNA転写体を生成するあらゆるタイプの核酸増幅法をいう。前記方法は、一般にRNAポリメラーゼ、DNAポリメラーゼ、デオキシリボヌクレオシド三リン酸、リボヌクレオシド三リン酸、及び鋳型相補的オリゴヌクレオチド(プロモーター配列を含み、場合により1以上の他のオリゴヌクレオチドを含んでもよい)を用いる。転写関連増幅の変法は以前の報告(米国特許第5,399,491号及び第5,554,516号、Kacianら;米国特許第5,437,990号、Burgら;国際公開第WO88/01302号及びWO88/10315号、Gingerasら;米国特許第5,130,238号、Malekら;米国特許第4,868,105号及び第5,124,246号、Urdeaら;国際公開WO95/03430号、Ryderら;並びに米国特許出願第11/213,519号、Beckerら、2005年8月26日出願)のとおり当業者に周知である。KacianらのTMA法が、以下に記載する標識配列検出に用いる増幅法の好ましい態様である。好ましい態様はTMA又は転写関連増幅を用いて記載されるが、当業者であれば、本明細書に開示する増幅オリゴマーが、オリゴマー配列のポリメラーゼ介在延長に基づく他の増幅法の使用に容易に適用できることを認識するであろう。
boratory Press,ニューヨーク州コールド・スプリング・ハーバー, 1989), 10章;米国特許第5,658,737号、Nelsonら;第5,656,207号、Woodheadら;第5,547,842号、Hoganら;第5,283,174号、Arnoldら;第4,581,333号、Kourilskyら;及び欧州特許出願公開第O747706、Beckerら)。
本実施例は、試料中のHPV型16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59及び68由来の標識配列を検出する多くの試験に用いられるアッセイ工程及び条件を記載する。
本実施例は、異なるグループの個々のHPV型の増幅及び検出を増幅オリゴマーと検出オリゴマーの組合わせにより実施したいくつかの試験を示す。E7領域の既知量のインビトロ転写体(反応当たり100〜100,000コピー)を用いて調製した被験試料中の標識配列を効率的に検出するために、増幅工程及び検出工程のみを用いて、実質的に上記のとおり反応を行った。陰性対照は、同一試験を行ったが標識転写体を含有しない試料であった。前記グループの反応で試験したそれぞれの非プロモータープライマー(15pmol)及びそれぞれのプロモータープライマー(5〜7.5pmol)(下記のデータ表と共にその配列番号で示す)を反応当たり同一量で用いて、増幅反応を各グループごとに実施した。既知量の各HPV標識RNAを含有する調製試料を、増幅試薬(40mMTrizma塩基、pH7.5、17.5mMKCl、20mMMgCl2、5%ポリビニルピロリドン(PVP)、各1mM dNTP、各4mMrNTP)及び各グループにつき下記のデータ表に示した各増幅オリゴマーと混合した。蒸発を防ぐために反応物を不活性油の層で覆い、62℃で10〜15分間、次いで42℃で3〜5分間インキュベートし、次いで酵素(反応当たり約750UMMLV RT及び約2000UのT7RNAポリメラーゼ)を添加し、混合し、増幅反応物を42℃で約1時間インキュベートした。増幅反応の後、一定部分の各増幅反応物を、ハイブリダイゼーション試薬及び各グループにつき下記のデータ表に示したAE標識プローブ(反応当たり100fmol)と混合し、混合物をインキュベートしてプローブを増幅生成物にハイブリダイズさせ(62℃で約20分間)、次いで選択試薬を添加して非結合プローブ上の標識を不活性化した(62℃で約10分間)。この検出反応混合物を室温に冷却し、検出試薬I及びIIを順に添加して結合プローブからの化学発光を誘導し、この化学発光シグナル(RLU)を実質的に以前の報告(米国特許第5,658,737号;Nelsonet al., 1996, Biochem. 35: 8429-8438, 8432)と同様にルミノメーターで検出した。グループA2、C1、C2及びDの
HPV型についての試験結果を下記に示す。
本実施例は、HPV型16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68を検出した実施例1に記載したものと同様な多重アッセイで得た結果を示す。この多重アッセイはさらに内部対照(IC)RNA(ランダム化した非HPVRNA配列)を含有し、HPV被分析体の検出に用いたのと同一のアッセイ条件でIC特異的なプライマー及びプローブで同時に増幅及び検出して、識別可能な化学発光シグナルを発生させた。
[項目1]
増幅オリゴマー混合物であって、混合物中の個々のオリゴマー配列は配列番号18〜配列番号42よりなる群から選択され、前記群には前記特定配列の相補的オリゴマー配列又はRNA均等物が含まれる、下記の:
配列番号19若しくは42、21、23、25、27、29、31、33及び35の第1増幅オリゴマー、並びに配列番号37、38、39、40及び41の第2増幅オリゴマー、又は前記オリゴマー配列の相補的オリゴマー配列若しくはRNA均等物;
配列番号18、20、22、24、26、28、30、32、34及び36の第1増幅オリゴマー、並びに配列番号37、38、39、40及び41の第2増幅オリゴマー、又は前記オリゴマー配列の相補的オリゴマー配列若しくはRNA均等物;
配列番号19若しくは42、21、23、25、27、29、31、33及び35の第1増幅オリゴマー、並びに配列番号38、39、40及び41の第2増幅オリゴマー、又は前記オリゴマー配列の相補的オリゴマー配列若しくはRNA均等物;あるいは
配列番号18、20、22、24、26、28、30、32、34及び36の第1増幅オリゴマー、並びに配列番号38、39、40及び41の第2増幅オリゴマー、又は前記オリゴマー配列の相補的オリゴマー配列若しくはRNA均等物;
を含む混合物。
[項目2]
1以上の個々のオリゴマーが、少なくとも1つの2’−メトキシRNA基、少なくとも1つの2’−フルオロ置換RNA基、少なくとも1つのペプチド核酸結合、少なくとも1つのホスホロチオエート結合、少なくとも1つのメチルホスホネート結合、又は前記いずれかの組合わせを含む主鎖を含む、項目1のオリゴマー混合物。
[項目3]
キットに収容された、項目1のオリゴマー混合物。
[項目4]
オリゴマー混合物であって、混合物中の個々のオリゴマー配列は配列番号11〜配列番号17、配列番号44〜配列番号54、及び配列番号58よりなる群から選択され、前記群には前記特定配列の相補的オリゴマー配列又はRNA均等物が含まれる、下記の:
配列番号11〜17、又は前記オリゴマー配列の相補的オリゴマー配列若しくはRNA均等物;
配列番号11〜15及び17、又は前記オリゴマー配列の相補的オリゴマー配列若しくはRNA均等物;
配列番号11〜15及び17、並びに少なくとも1つの配列番号44〜配列番号54及び配列番号58のオリゴマー、又は前記オリゴマー配列の相補的オリゴマー配列若しくはRNA均等物;あるいは
配列番号11、12、14、15、17、44、45及び52、又は前記オリゴマー配列の相補的オリゴマー配列若しくはRNA均等物;
を含む混合物。
[項目5]
各オリゴマー配列が、前記オリゴマーに直接又は間接的に結合した標識を含む、項目4のオリゴマー混合物。
[項目6]
各オリゴマー配列が、化学発光性化合物である標識を含む、項目4のオリゴマー混合物。
[項目7]
各オリゴマー配列が、少なくとも1つの2’−メトキシRNA基を含む主鎖を有する、項目4のオリゴマー混合物。
[項目8]
キットに収容された、項目4のオリゴマー混合物。
[項目9]
少なくとも2つのオリゴマーの混合物であって、混合物中の個々のオリゴマー配列は配列番号1〜10よりなる群から選択され、前記群には前記特定配列の相補的オリゴマー配列又はRNA均等物が含まれる、下記の:
配列番号2、4、6、8及び10から選択される少なくとも2つのオリゴマーであって、リガンド部分が各オリゴマーに結合したもの;
配列番号2、4、6、8及び10のオリゴマーであって、リガンド部分が各オリゴマーに結合したもの;
配列番号1、3、5、7及び9から選択される少なくとも2つのオリゴマー;又は
配列番号1、3、5、7及び9のオリゴマー;
を含む混合物。
[項目10]
少なくとも1つのオリゴマーが、少なくとも1つの2’−メトキシRNA基、少なくとも1つの2’−フルオロ置換RNA基、少なくとも1つのペプチド核酸結合、少なくとも1つのホスホロチオエート結合、又は少なくとも1つのメチルホスホネート結合を含む主鎖を含む、項目9のオリゴマー混合物。
[項目11]
キットに収容された、項目9のオリゴマー混合物。
[項目12]
生物試料中に存在するヒトパピローマウイルス(HPV)核酸を検出する方法であって、
HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59及び68型のうち少なくとも1つのRNAを含有する生物試料中の核酸を、E6/E7標識領域配列内のHPV配列を増幅する増幅オリゴマーの混合物と接触させる工程であって、前記混合物は、以下の:
配列番号19若しくは42、21、23、25、27、29、31、33及び35の第1増幅オリゴマー、並びに配列番号37、38、39、40及び41の第2増幅オリゴマー、又は前記オリゴマー配列の相補的オリゴマー配列若しくはRNA均等物;
配列番号18、20、22、24、26、28、30、32、34及び36の第1増幅オリゴマー、並びに配列番号37、38、39、40及び41の第2増幅オリゴマー、又は前記オリゴマー配列の相補的オリゴマー配列若しくはRNA均等物;
配列番号19若しくは42、21、23、25、27、29、31、33及び35の第1増幅オリゴマー、並びに配列番号38、39、40及び41の第2増幅オリゴマー、又は前記オリゴマー配列の相補的オリゴマー配列若しくはRNA均等物;あるいは
配列番号18、20、22、24、26、28、30、32、34及び36の第1増幅オリゴマー、並びに配列番号38、39、40及び41の第2増幅オリゴマー、又は前記オリゴマー配列の相補的オリゴマー配列若しくはRNA均等物;
から構成される;
少なくとも1つのHPV型中の標識領域配列に由来するHPV配列を、前記増幅オリゴマー及び核酸ポリメラーゼを用いてインビトロで増幅して、HPV増幅生成物を生成させる工程;及び
HPV増幅生成物と特異的にハイブリダイズするのに十分に相補的である検出プローブオリゴマーを用いて増幅生成物を検出して、試料中にHPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59及び68型のうち少なくとも1つが存在することを示す工程;
を含む方法。
[項目13]
さらに、増幅工程の前に、試料中のHPV RNAと捕捉オリゴマーを接触させること
により、HPV型16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59及び68のうち少なくとも1つのRNAを試料中の他の成分から分離し、そして捕捉オリゴマー及びHPV RNAを含む複合体を試料中の他の成分から分離する工程を含む、項目12の方法。
[項目14]
捕捉オリゴマーが、少なくとも2つのオリゴマーから構成される捕捉オリゴマー混合物中に存在し、混合物中の個々のオリゴマー配列は配列番号1〜10よりなる群から選択され、前記群には前記特定配列の相補的オリゴマー配列又はRNA均等物が含まれる、請求項13の方法。
[項目15]
捕捉オリゴマーが以下の:
配列番号2、4、6、8及び10から選択される少なくとも2つのオリゴマーであって、リガンド部分が各オリゴマーに結合したもの;
配列番号2、4、6、8及び10のオリゴマーであって、リガンド部分が各オリゴマーに結合したもの;
配列番号1、3、5、7及び9から選択される少なくとも2つのオリゴマー;又は
配列番号1、3、5、7及び9のオリゴマー;
から構成される捕捉オリゴマー混合物中に存在する、項目13の方法。
[項目16]
増幅工程に、実質的に定温(isothermal)である増幅方法を用いる、項目
12の方法。
[項目17]
増幅工程に転写関連増幅法を用いる、項目12の方法。
[項目18]
検出工程にプローブオリゴマー混合物を使用し、混合物中の少なくとも1つのプローブオリゴマーがHPV増幅生成物に特異的に結合して、試料中に少なくとも1つのHPV型が存在することを示すシグナルを発生させる、項目12の方法。
[項目19]
検出工程に以下の:
配列番号11〜17、又は前記オリゴマー配列の相補的オリゴマー配列若しくはRNA均等物;
配列番号11〜15及び17、又は前記オリゴマー配列の相補的オリゴマー配列若しくはRNA均等物;
配列番号11〜15及び17、並びに少なくとも1つの配列番号44〜配列番号54及び配列番号58、又は前記オリゴマー配列の相補的オリゴマー配列若しくはRNA均等物;あるいは
配列番号11、12、14、15、17、44、45及び52、又は前記オリゴマー配列の相補的オリゴマー配列若しくはRNA均等物;
から構成されるプローブオリゴマー混合物を用いる、項目18の方法。
[項目20]
接触工程がさらに、非HPV−内部対照配列を試料に導入することを含み、
増幅工程がさらに、非HPV−内部対照配列を増幅して、増幅した内部対照配列を生成させることを含み、かつ
検出工程がさらに、増幅した内部対照配列を検出して、本工程が適切に行われたことを示すシグナルを発生させることを含む、
項目12の方法。
Claims (13)
- 第1反応および第2反応を実施する工程を含む、生物学的試料中に存在するヒトパピローマウイルス(HPV)核酸の存在を検出する方法であって、該第1反応を実施する工程は、
(a)生物学的試料中のHPV核酸をE6/E7標的領域配列中のHPV標的配列を増幅する、長さ10〜65ヌクレオチドの増幅オリゴマーの第1の組み合わせ物と接触させる工程であって、該組み合わせ物が以下の増幅オリゴマーの組み合わせ物:
(1)配列番号21、23、25、29、31、33、35、37、38、39、40、41および42からなる標的結合領域配列か、それらに完全に相補的な配列か、それらのRNA均等物か、またはそれらに完全に相補的な前記配列のRNA均等物を含む増幅オリゴマー、あるいは
(2)配列番号19、21、23、25、29、31、33、35、37、38、39、40および41からなる標的結合領域配列か、それらに完全に相補的な配列か、それらのRNA均等物か、またはそれらに完全に相補的な前記配列のRNA均等物を含む増幅オリゴマー、
のうちの1つを含む工程;
(b)インビトロ増幅反応において増幅オリゴマーの前記第1の組み合わせ物および核酸ポリメラーゼを使用することによって前記HPV核酸から増幅生成物を生成する工程;および
(c)前記増幅生成物を検出して前記試料中における前記生物学的試料中のHPV核酸の存在を示す工程
を含み、該第2反応を実施する工程は、
(a’)前記生物学的試料中の核酸を、HPV16標的配列を増幅する長さ10〜65ヌクレオチドの増幅オリゴマーおよびHPV18標的配列を増幅する長さ10〜65ヌクレオチドの増幅オリゴマーの第2の組み合わせ物と接触させる工程であって、前記HPV16標的配列および前記HPV18標的配列の両方がE6/E7標的領域配列中にある工程;
(b’)前記試料中に存在する前記HPV16標的配列または前記HPV18標的配列を、増幅オリゴマーの前記第2の組み合わせ物および核酸ポリメラーゼの混合物をインビトロで使用することによって増幅して、前記試料中に存在するHPVタイプに依存してHPV16増幅生産物、HPV18増幅生産物、またはHPV16増幅生産物およびHPV18増幅生産物の両方を生産する工程;および
(c’)HPV16の検出に特異的な検出プローブおよびHPV18増幅配列に特異的な検出プローブから構成される検出プローブの混合物を使用することによって、前記試料中に存在するHPVタイプに依存して前記HPV16増幅生産物、前記HPV18増幅生産物、または前記HPV16増幅生産物およびHPV18増幅生産物の両方を検出する工程であって、そうすることで前記試料中のHPV16、HPV18、またはHPV16およびHPV18の両方の存在を検出する工程、
を含む、方法。 - 増幅オリゴマーの前記第2の組み合わせ物が配列番号18、28および39の配列からなり、検出プローブの前記混合物が、配列番号11および13の配列か、配列番号11および13に完全に相補的な配列か、配列番号11および13のRNA均等物か、または配列番号11および13に完全に相補的な前記配列のRNA均等物からなる、請求項1に記載の方法。
- 増幅オリゴマーの前記第2の組み合わせ物が配列番号19、29および39からなる標的結合領域を含み、検出プローブの前記混合物が、配列番号11および13の標的結合領域か、配列番号11および13に完全に相補的な配列か、配列番号11および13のRNA均等物か、または配列番号11および13に完全に相補的な前記配列のRNA均等物からなる、請求項1に記載の方法。
- 1以上の個々のオリゴマー配列が、少なくとも1つの2’−メトキシRNA基、少なくとも1つの2’−フルオロ置換RNA基、少なくとも1つのペプチド核酸結合、少なくとも1つのホスホロチオエート結合、少なくとも1つのメチルホスホネート結合、またはそれらのいずれかの組み合わせを含む主鎖を含む、請求項1に記載の方法。
- 各検出プローブオリゴマー配列が、前記オリゴマーに直接または間接的に結合した標識を含む、請求項2または3に記載の方法。
- 各検出プローブオリゴマー配列が、少なくとも1つの2’−メトキシRNA基を含む、請求項2、3または5に記載の方法。
- 工程(b)の前に、分離する工程をさらに含み、前記分離する工程は、前記生物学的試料中のHPV RNAと前記HPV RNAにハイブリダイズする捕捉オリゴマーを接触させ、そして前記捕捉オリゴマーおよびHPV RNAを含む複合体を前記生物学的試料中の他の成分から分離することにより、少なくとも1つのHPV RNAを前記生物学的試料中の他の成分から分離する、請求項1に記載の方法。
- 前記分離する工程が、少なくとも2つの捕捉オリゴマーの混合物を使用し、各オリゴマー配列は、配列番号1〜10および配列番号1〜10によって同定される配列のRNA均等物からなる群より選択され、リガンド部分が配列番号2、4、6、8または10からなる捕捉オリゴマー配列に結合する、請求項7に記載の方法。
- 少なくとも2つの捕捉オリゴマーの前記混合物が、配列番号2、4、6、8および10から選択される配列からなる少なくとも2つの捕捉オリゴマーであって、リガンド部分が各捕捉オリゴマーに結合したもの;または配列番号1、3、5、7および9から選択される配列からなる少なくとも2つのオリゴマー、から構成される、請求項8に記載の方法。
- 前記インビトロ増幅反応が、実質的に定温増幅反応である、請求項1に記載の方法。
- 前記インビトロ増幅反応が、転写関連増幅反応である、請求項10に記載の方法。
- 各検出プローブが、前記オリゴマーに直接または間接的に結合した標識を含む、請求項2に記載の方法。
- 各検出プローブが、前記オリゴマーに直接または間接的に結合した標識を含む、請求項3に記載の方法。
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