JP6857632B2 - 複数型のヒトパピローマウイルスに由来する核酸の検出 - Google Patents
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Description
本出願は、米国35U.S.C.119(e)により、仮特許出願第60/634,458号(2004年12月8日出願)に基づく優先権を主張し、これを本明細書に援用する。
本発明は、発ガンリスクに関連する感染因子の診断検出、特に、核酸配列を検出するためのインビトロ核酸増幅及び検出アッセイ方法によりヒトパピローマウイルス(HPV)を検出するための組成物及びアッセイ方法に関する。
本発明は、生物試料中に存在する可能性のある複数のHPV型の核酸配列を検出するための組成物及び方法を含む。
本発明は、ヒトから得た生物試料中に存在する多数のHPV型(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66及び68)に由来する核酸配列を検出するためのオリゴマー配列及び方法を含む。前記配列及び方法はHPV感染の診断に有用であり、HPV配列の検出が発ガン関連の予後情報を提供する持続感染が含まれる。前記配列及びアッセイ方法は、ガンのリスクがある患者の状態のモニタリング、及び/又は治療法に対する患者の応答のモニタリングにも有用である。前記アッセイ方法はHPV核酸の存在を高感度に検出するので、HPV関連ガンの血管空間侵襲又はリンパ節転移を検出するにも有用であり、すなわちさらに予後情報を提供する。前記配列及びアッセイ方法は、HPV曝露された個体に抗HPVワクチン接種した後、接種の有効性をモニタリングするためにも有用である。
本実施例は、試料中のHPV型16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59及び68由来の標識配列を検出する多くの試験に用いられるアッセイ工程及び条件を記載する。
本実施例は、異なるグループの個々のHPV型の増幅及び検出を増幅オリゴマーと検出オリゴマーの組合わせにより実施したいくつかの試験を示す。E7領域の既知量のインビトロ転写体(反応当たり100〜100,000コピー)を用いて調製した被験試料中の標識配列を効率的に検出するために、増幅工程及び検出工程のみを用いて、実質的に上記のとおり反応を行った。陰性対照は、同一試験を行ったが標識転写体を含有しない試料であった。前記グループの反応で試験したそれぞれの非プロモータープライマー(15pmol)及びそれぞれのプロモータープライマー(5〜7.5pmol)(下記のデータ表と共にその配列番号で示す)を反応当たり同一量で用いて、増幅反応を各グループごとに実施した。既知量の各HPV標識RNAを含有する調製試料を、増幅試薬(40mMTrizma塩基、pH7.5、17.5mMKCl、20mMMgCl2、5%ポリビニルピロリドン(PVP)、各1mMdNTP、各4mMrNTP)及び各グループにつき下記のデータ表に示した各増幅オリゴマーと混合した。蒸発を防ぐために反応物を不活性油の層で覆い、62℃で10〜15分間、次いで42℃で3〜5分間インキュベートし、次いで酵素(反応当たり約750UMMLVRT及び約2000UのT7RNAポリメラーゼ)を添加し、混合し、増幅反応物を42℃で約1時間インキュベートした。増幅反応の後、一定部分の各増幅反応物を、ハイブリダイゼーション試薬及び各グループにつき下記のデータ表に示したAE標識プローブ(反応当たり100fmol)と混合し、混合物をインキュベートしてプローブを増幅生成物にハイブリダイズさせ(62℃で約20分間)、次いで選択試薬を添加して非結合プローブ上の標識を不活性化した(62℃で約10分間)。この検出反応混合物を室温に冷却し、検出試薬I及びIIを順に添加して結合プローブからの化学発光を誘導し、この化学発光シグナル(RLU)を実質的に以前の報告(米国特許第5,658,737号;Nelson et al., 1996, Biochem. 35: 8429-8438, 8432)と同様にルミノメーターで検出した。グループA2、C1、C2及びDのHPV型についての試験結果を下記に示す。
本実施例は、HPV型16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68を検出した実施例1に記載したものと同様な多重アッセイで得た結果を示す。この多重アッセイはさらに内部対照(IC)RNA(ランダム化した非HPVRNA配列)を含有し、HPV被分析体の検出に用いたのと同一のアッセイ条件でIC特異的なプライマー及びプローブで同時に増幅及び検出して、識別可能な化学発光シグナルを発生させた。
[項目1]
増幅オリゴマー混合物であって、混合物中の個々のオリゴマー配列は配列番号18〜配列番号42よりなる群から選択され、前記群には前記特定配列の相補的オリゴマー配列又はRNA均等物が含まれる、下記の:
配列番号19若しくは42、21、23、25、27、29、31、33及び35の第1増幅オリゴマー、並びに配列番号37、38、39、40及び41の第2増幅オリゴマー、又は前記オリゴマー配列の相補的オリゴマー配列若しくはRNA均等物;
配列番号18、20、22、24、26、28、30、32、34及び36の第1増幅オリゴマー、並びに配列番号37、38、39、40及び41の第2増幅オリゴマー、又は前記オリゴマー配列の相補的オリゴマー配列若しくはRNA均等物;
配列番号19若しくは42、21、23、25、27、29、31、33及び35の第1増幅オリゴマー、並びに配列番号38、39、40及び41の第2増幅オリゴマー、又は前記オリゴマー配列の相補的オリゴマー配列若しくはRNA均等物;あるいは
配列番号18、20、22、24、26、28、30、32、34及び36の第1増幅オリゴマー、並びに配列番号38、39、40及び41の第2増幅オリゴマー、又は前記オリゴマー配列の相補的オリゴマー配列若しくはRNA均等物;
を含む混合物。
[項目2]
1以上の個々のオリゴマーが、少なくとも1つの2’−メトキシRNA基、少なくとも1つの2’−フルオロ置換RNA基、少なくとも1つのペプチド核酸結合、少なくとも1つのホスホロチオエート結合、少なくとも1つのメチルホスホネート結合、又は前記いずれかの組合わせを含む主鎖を含む、項目1のオリゴマー混合物。
[項目3]
キットに収容された、項目1のオリゴマー混合物。
[項目4]
オリゴマー混合物であって、混合物中の個々のオリゴマー配列は配列番号11〜配列番号17、配列番号44〜配列番号54、及び配列番号58よりなる群から選択され、前記群には前記特定配列の相補的オリゴマー配列又はRNA均等物が含まれる、下記の:
配列番号11〜17、又は前記オリゴマー配列の相補的オリゴマー配列若しくはRNA均等物;
配列番号11〜15及び17、又は前記オリゴマー配列の相補的オリゴマー配列若しくはRNA均等物;
配列番号11〜15及び17、並びに少なくとも1つの配列番号44〜配列番号54及び配列番号58のオリゴマー、又は前記オリゴマー配列の相補的オリゴマー配列若しくはRNA均等物;あるいは
配列番号11、12、14、15、17、44、45及び52、又は前記オリゴマー配列の相補的オリゴマー配列若しくはRNA均等物;
を含む混合物。
[項目5]
各オリゴマー配列が、前記オリゴマーに直接又は間接的に結合した標識を含む、項目4のオリゴマー混合物。
[項目6]
各オリゴマー配列が、化学発光性化合物である標識を含む、項目4のオリゴマー混合物。
[項目7]
各オリゴマー配列が、少なくとも1つの2’−メトキシRNA基を含む主鎖を有する、項目4のオリゴマー混合物。
[項目8]
キットに収容された、項目4のオリゴマー混合物。
[項目9]
少なくとも2つのオリゴマーの混合物であって、混合物中の個々のオリゴマー配列は配列番号1〜10よりなる群から選択され、前記群には前記特定配列の相補的オリゴマー配列又はRNA均等物が含まれる、下記の:
配列番号2、4、6、8及び10から選択される少なくとも2つのオリゴマーであって、リガンド部分が各オリゴマーに結合したもの;
配列番号2、4、6、8及び10のオリゴマーであって、リガンド部分が各オリゴマーに結合したもの;
配列番号1、3、5、7及び9から選択される少なくとも2つのオリゴマー;又は
配列番号1、3、5、7及び9のオリゴマー;
を含む混合物。
[項目10]
少なくとも1つのオリゴマーが、少なくとも1つの2’−メトキシRNA基、少なくとも1つの2’−フルオロ置換RNA基、少なくとも1つのペプチド核酸結合、少なくとも1つのホスホロチオエート結合、又は少なくとも1つのメチルホスホネート結合を含む主鎖を含む、項目9のオリゴマー混合物。
[項目11]
キットに収容された、項目9のオリゴマー混合物。
[項目12]
生物試料中に存在するヒトパピローマウイルス(HPV)核酸を検出する方法であって、
HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59及び68型のうち少なくとも1つのRNAを含有する生物試料中の核酸を、E6/E7標識領域配列内のHPV配列を増幅する増幅オリゴマーの混合物と接触させる工程であって、前記混合物は、以下の:
配列番号19若しくは42、21、23、25、27、29、31、33及び35の第1増幅オリゴマー、並びに配列番号37、38、39、40及び41の第2増幅オリゴマー、又は前記オリゴマー配列の相補的オリゴマー配列若しくはRNA均等物;
配列番号18、20、22、24、26、28、30、32、34及び36の第1増幅オリゴマー、並びに配列番号37、38、39、40及び41の第2増幅オリゴマー、又は前記オリゴマー配列の相補的オリゴマー配列若しくはRNA均等物;
配列番号19若しくは42、21、23、25、27、29、31、33及び35の第1増幅オリゴマー、並びに配列番号38、39、40及び41の第2増幅オリゴマー、又は前記オリゴマー配列の相補的オリゴマー配列若しくはRNA均等物;あるいは
配列番号18、20、22、24、26、28、30、32、34及び36の第1増幅オリゴマー、並びに配列番号38、39、40及び41の第2増幅オリゴマー、又は前記オリゴマー配列の相補的オリゴマー配列若しくはRNA均等物;
から構成される;
少なくとも1つのHPV型中の標識領域配列に由来するHPV配列を、前記増幅オリゴマー及び核酸ポリメラーゼを用いてインビトロで増幅して、HPV増幅生成物を生成させる工程;及び
HPV増幅生成物と特異的にハイブリダイズするのに十分に相補的である検出プローブオリゴマーを用いて増幅生成物を検出して、試料中にHPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59及び68型のうち少なくとも1つが存在することを示す工程;
を含む方法。
[項目13]
さらに、増幅工程の前に、試料中のHPV RNAと捕捉オリゴマーを接触させることにより、HPV型16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59及び68のうち少なくとも1つのRNAを試料中の他の成分から分離し、そして捕捉オリゴマー及びHPV RNAを含む複合体を試料中の他の成分から分離する工程を含む、項目12の方法。
[項目14]
捕捉オリゴマーが、少なくとも2つのオリゴマーから構成される捕捉オリゴマー混合物中に存在し、混合物中の個々のオリゴマー配列は配列番号1〜10よりなる群から選択され、前記群には前記特定配列の相補的オリゴマー配列又はRNA均等物が含まれる、請求項13の方法。
[項目15]
捕捉オリゴマーが以下の:
配列番号2、4、6、8及び10から選択される少なくとも2つのオリゴマーであって、リガンド部分が各オリゴマーに結合したもの;
配列番号2、4、6、8及び10のオリゴマーであって、リガンド部分が各オリゴマーに結合したもの;
配列番号1、3、5、7及び9から選択される少なくとも2つのオリゴマー;又は
配列番号1、3、5、7及び9のオリゴマー;
から構成される捕捉オリゴマー混合物中に存在する、項目13の方法。
[項目16]
増幅工程に、実質的に定温(isothermal)である増幅方法を用いる、項目12の方法。
[項目17]
増幅工程に転写関連増幅法を用いる、項目12の方法。
[項目18]
検出工程にプローブオリゴマー混合物を使用し、混合物中の少なくとも1つのプローブオリゴマーがHPV増幅生成物に特異的に結合して、試料中に少なくとも1つのHPV型が存在することを示すシグナルを発生させる、項目12の方法。
[項目19]
検出工程に以下の:
配列番号11〜17、又は前記オリゴマー配列の相補的オリゴマー配列若しくはRNA均等物;
配列番号11〜15及び17、又は前記オリゴマー配列の相補的オリゴマー配列若しくはRNA均等物;
配列番号11〜15及び17、並びに少なくとも1つの配列番号44〜配列番号54及び配列番号58、又は前記オリゴマー配列の相補的オリゴマー配列若しくはRNA均等物;あるいは
配列番号11、12、14、15、17、44、45及び52、又は前記オリゴマー配列の相補的オリゴマー配列若しくはRNA均等物;
から構成されるプローブオリゴマー混合物を用いる、項目18の方法。
[項目20]
接触工程がさらに、非HPV−内部対照配列を試料に導入することを含み、
増幅工程がさらに、非HPV−内部対照配列を増幅して、増幅した内部対照配列を生成させることを含み、かつ
検出工程がさらに、増幅した内部対照配列を検出して、本工程が適切に行われたことを示すシグナルを発生させることを含む、
項目12の方法。
Claims (22)
- 増幅した核酸を含む試料中のHPV型18及び45からなる群より選択される1つ以上のHPV型を検出するための、検出反応混合物であって、前記検出反応混合物が、
(a)配列番号13、配列番号45、配列番号46、及びそれらの相補体からなる群より選択される配列からなるDNA又はRNA核酸配列;並びに
(b)前記(a)の核酸配列に直接又は間接的に結合する標識
を含む少なくとも1つの検出プローブオリゴヌクレオチドを含む、検出反応混合物。 - 前記(a)の少なくとも1つの検出プローブオリゴヌクレオチドが、配列番号45、及びそれらの相補体からなるDNA又はRNA核酸配列を含む、請求項1に記載の検出反応混合物。
- リチウム塩をさらに含む、請求項1又は2に記載の検出反応混合物。
- 前記リチウム塩が、コハク酸リチウム又は塩化リチウムである、請求項3に記載の検出反応混合物。
- ラウリル硫酸リチウムをさらに含む、請求項1又は2に記載の検出反応混合物。
- コハク酸リチウム、塩化リチウム、又は両方をさらに含む、請求項5に記載の検出反応混合物。
- 前記(b)の標識が、化学発光性化合物である、請求項1又は2に記載の検出反応混合物。
- 前記化学発光性化合物が、アクリジニウムエステル(AE)化合物である、請求項7に記載の検出反応混合物。
- 増幅した核酸を含む試料中のHPV型18及び45からなる群より選択される1つ以上のHPV型を検出するための、4.7のpHを有する水性配合物であって、
(a)(i)配列番号13、配列番号45、配列番号46、及びそれらの相補体からなる群より選択される配列からなるDNA又はRNA核酸配列;及び(ii)前記(i)の核酸配列に直接又は間接的に結合する標識を含む少なくとも1つの検出プローブオリゴマー;
(b)リチウム塩;
(c)界面活性剤;
(d)キレート剤;並びに
(e)エタノール
を含む、水性配合物。 - 前記リチウム塩が、コハク酸リチウムである、請求項9に記載の水性配合物。
- 前記リチウム塩が、塩化リチウムである、請求項9に記載の水性配合物。
- 前記界面活性剤が2%(w/v)ラウリル硫酸リチウムである、請求項9〜11のいずれか一項に記載の水性配合物。
- 前記キレート剤が、EDTAである、請求項12に記載の水性配合物。
- 15mMメルカプトエタンスルホネートをさらに含む、請求項12に記載の水性配合物。
- 前記少なくとも1つの検出プローブが、配列番号45、又はその相補体からなるDNA又はRNA核酸配列を含む、請求項9に記載の水性配合物。
- 前記核酸配列が、少なくとも1つの2’−メトキシRNA基を含む、請求項15に記載の水性配合物。
- 増幅した核酸を含む試料中のHPV型18及び45からなる群より選択されるHPV型から核酸配列を検出するための、請求項9に記載の水性配合物の使用。
- 増幅した核酸を含む試料中のHPV型18及び45からなる群より選択される1つ以上のHPV型を検出するための、水性配合物であって、
(a)(i)配列番号45よりなるDNA又はRNA核酸配列を含む検出プローブオリゴマーであって、前記核酸配列が少なくとも1つの2’−メトキシRNA基を含む検出プローブオリゴマーの1つ以上;
(b)1.2M塩化リチウム;
(c)2%(w/v)ラウリル硫酸リチウム;
(d)キレート剤;並びに
(e)エタノール
を含む、水性配合物。 - 100mMコハク酸リチウムをさらに含む、請求項18に記載の水性配合物。
- 15mMメルカプトエタンスルホネートをさらに含む、請求項19に記載の水性配合物。
- 前記キレート剤が、20mMの濃度で前記配合物中に存在するEDTAである、請求項20に記載の水性配合物。
- 増幅した核酸を含む試料中のHPV型18及び45からなる群より選択されるHPV型から核酸配列を検出するための、請求項18〜21のいずれか一項に記載の配合物の使用。
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