JP6106156B2 - 医療用多層チューブの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、軟質性、透明性、耐折り曲げ性（耐キンク性）、薬剤定量性やポンプ適性に優れる医療用チューブに関する。

一般に医療用チューブには、柔軟性、透明性、耐折り曲げ性（耐キンク性）に加えて、薬剤の吸着吸収が少なく定量的に輸送できる薬剤定量性やポンプ回路に適する耐しごき性（形状回復性、耐摩耗性等）、さらには滅菌のためのガンマ線や電子線に対する耐放射線性に優れることが要求される。更に操作に耐えうる強度、適度の伸び弾性及び粘着性、いわゆるコシがあることが求められる。従来の医療用チューブは軟質塩ビ系材料を用い製造されることが多い。また、近年では医療用成形体のディスポーザブル化が進められてきており、バイオハザード防止のために使用後に焼却処理されることが多くなってきている。軟質塩ビを使用した医療用チューブは焼却時に塩素化合物をガスとして発生するため環境への負荷が考慮されてきており、軟質塩ビ製の医療用チューブは代替が検討されている。さらには、フタレート系等の可塑剤の溶出がない非軟質塩ビ系の医療用チューブに対する要求もある。

特開平４−１５９３４４号公報 特開平６−１８４３６０号公報 特開２００１−１６１８１３号公報 ＷＯ９９／４５９８０号公報 ＷＯ００／３７５１７号公報 ＷＯ２００７／１３９１１６ 特開２００１−３１６４３１号公報

柔軟性に優れる医療用チューブとして、オレフィン系樹脂とスチレン−ブタジエンブロック共重合体の水素添加物及びスチレン−イソプレンブロック共重合体の水素添加物からなる樹脂組成物からなるチューブ（特許文献１）や１、２ポリブタジエン樹脂とスチレン−ブタジエンブロック共重合体水素添加物の樹脂組成物からなるチューブが提案されている（特許文献２）。このチューブは柔軟性に優れた成形体を与え、しかも焼却しても有毒ガスの発生を伴わないという特徴を有している。しかしながら、かかる樹脂組成物を用いて得られる成形体は軟質塩ビに比べコスト的に不利でありディスポーザブル化には向かない。また輸液（チューブラー）ポンプに対する適性（耐しごき性）にも課題を有している。ポリブタジエン系の樹脂は、ポリマー鎖中に二重結合が残存している。またスチレン−ブタジエンブロック共重合体水素添加物であっても、少量ながら二重結合が残留している。そのためこれら樹脂を用いる場合には、長期保存時のチューブ物性の変化や、チューブ成形加工時のゲル化、不溶化を防ぐため保存条件、加工条件が制約されたり、安定剤を添加しなければならず、さらに近年採用されることが多いガンマ線滅菌や電子線滅菌に対応させるためにも安定剤の添加が必要で、医療用チューブとしての安全性を必ずしも満足するものではなかった。

一方、エチレン-スチレン共重合体を用いた医療用チューブが提案されている（特許文献３、４）。エチレン-スチレン共重合体は、柔軟性、透明性、薬剤の低吸着吸収性に加え、ポンプ回路に適する耐しごき性（形状回復性、耐摩耗性等）を有し、主鎖の中に本質的に二重結合を有しないため化学的に安定で、滅菌のためのガンマ線や電子線に対する耐放射線性も高いという特徴がある。しかしながら、耐折り曲げ性には改善の余地があり、一定の自己粘着性を有しているため、折り曲げ時（キンク発生時）や鉗子などでクランプした場合に内壁同士の密着によるチューブの形状復元性（耐鉗子性）が低く閉塞や流量低下が起こりやすいという課題を有している。また、十分に軟質なエチレン-スチレン共重合体は耐熱性が６０℃程度しかなく、保存中にチューブ同士がブロッキングや閉塞を起こしてしまう可能性があった。そこで、エチレン-スチレン共重合体鎖とポリスチレン鎖を含むブロック共重合体（以下クロス共重合体と記載する）が提案され(特許文献５、６)、さらにそれを用いた医療用チューブも提案されている（特許文献７）。本クロス共重合体はポリスチレンブロック鎖の存在と独特の分岐構造に由来する耐熱性を有するが、一方、エチレン-スチレン共重合体と比較するとかなり固く、耐熱性と軟質性、透明性を両立し、さらには上記の耐折り曲げ性等の特性を改善した医療用チューブが求められている。

本発明は、上記事情に鑑みてなされたもので、フタル酸エステル等の可塑剤の溶出がなく、非塩化ビニル樹脂材料であり、柔軟性、透明性、耐熱性、耐折り曲げ（キンク）性、薬剤の低吸着吸収性、ポンプ回路適性、化学的安定性に優れる医療用チューブを提供することである。

本発明は、少なくとも支持層と内層を含み、支持層は少なくともチューブの全層の厚さの５０％以上を占め、支持層に用いられる樹脂が特定の条件を満たすクロス共重合体である医療用多層チューブである。

本発明の多層医療用チューブは、柔軟性、透明性、耐熱性、耐折り曲げ（キンク）性、薬剤の低吸着吸収性、ポンプ回路適性、化学的安定性に優れる特徴がある。

本発明は、少なくとも支持層と内層を含む少なくとも２層からなり、支持層は少なくともチューブの全層の厚さの５０％以上を占め、チューブ全体の軟質性の観点からはより厚いことが好ましく、好ましくは７０％以上、特に好ましくは９０％以上を占め、支持層に用いられる樹脂が、２５℃における貯蔵弾性率が１ＭＰａ以上３０ＭＰａ未満の範囲であり、かつ１ｍｍ厚さのシートで測定した全光線透過率が７５％以上、好ましくは８０％以上であり、さらに以下の（１）から（４）の条件をすべて満足するクロス共重合体である医療用多層チューブである。
（１）配位重合工程とこれに続くアニオン重合工程からなる重合工程からなる製造方法により得られ、配位重合工程として、シングルサイト配位重合触媒を用いてエチレンモノマー、芳香族ビニル化合物モノマーおよび芳香族ポリエンの共重合を行い、芳香族ビニル化合物ユニット含量１５モル％以上３０モル％以下、芳香族ポリエンユニット含量０．０１モル％以上０．２モル％以下、残部がエチレンユニット含量であるエチレン−芳香族ビニル化合物−芳香族ポリエン共重合体を合成する。次にアニオン重合工程として、このエチレン−芳香族ビニル化合物−芳香族ポリエン共重合体と芳香族ビニル化合物モノマーの共存下、アニオン重合開始剤を用いて重合することで得られる。
（２）配位重合工程で得られるエチレン−芳香族ビニル化合物−芳香族ポリエン共重合体の重量平均分子量が３万以上２０万以下、好ましくは３万以上１５万以下、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）が１．８以上４以下である。
（３）クロス共重合体の０℃〜１５０℃までに観測される結晶融解熱（ΔＨ）の総和が２５Ｊ／ｇ以下である。
（４）クロス共重合体中に含まれるエチレン−芳香族ビニル化合物−芳香族ポリエン共重合体の含量が７０質量％以上９５質量％以下の範囲にある。

本クロス共重合体を支持層に用いることで、本医療用多層チューブは、柔軟性、透明性、耐折り曲げ（キンク）性、薬剤の低吸着吸収性、ポンプ回路適性、化学的安定性に優れ、さらには耐熱性に優れる特徴を有することができる。２５℃における貯蔵弾性率が１ＭＰａ未満の場合、チューブの力学的強度が不足し、チューブが外力により潰れ閉塞しやすくなる恐れがある。３０ＭＰａ以上の場合はチューブ自体の軟質性が不足し、ハンドリング性が低下し、耐折り曲げ性が悪化してしまう可能性がある。１ｍｍ厚さのシートで測定した全光線透過率が上記未満では、チューブ内部の液面や泡の視認性が低下する可能性がある。
耐熱性の指標としては、１００℃における貯蔵弾性率が０．１ＭＰａ以上、３ＭＰａ未満が好ましい。１００℃における貯蔵弾性率が０．１ＭＰａ未満では、医療用チューブの保管や輸送中、あるいはエチレンオキサイド滅菌の際にチューブがブロッキングしてしまう恐れがある。３ＭＰａ以上の場合、成形加工性が低下し、製造時により厳しい条件を適用しなければならなくなる可能性がある。

クロス共重合体とは上記のごとく、配位重合により得られるオレフィン−芳香族ビニル化合物−芳香族ポリエン共重合体及び芳香族ビニル化合物モノマーの共存下でアニオン重合を行うことにより得られる共重合体であり、オレフィン−芳香族ビニル化合物−芳香族ポリエン共重合体鎖（主鎖と記載される場合もある）と芳香族ビニル化合物重合体鎖（側鎖と記載される場合もある）を有する共重合体である。本クロス共重合体及びその製造方法は、その全体の記載をそれぞれ出典明示によりここに援用する、ＷＯ２０００／３７５１７、ＵＳＰ６５５９２３４、またはＷＯ２００７／１３９１１６に記載されている。

ここで芳香族ビニル化合物としては、スチレンおよび各種の置換スチレン、例えばｐ−メチルスチレン、ｍ−メチルスチレン、ｏ−メチルスチレン、ｏ−ｔ−ブチルスチレン、ｍ−ｔ−ブチルスチレン、ｐ−ｔ−ブチルスチレン、ｐ−クロロスチレン、ｏ−クロロスチレン等が挙げられる。工業的には好ましくはスチレン、ｐ−メチルスチレン、ｐ−クロロスチレン、特に好ましくはスチレンが用いられる。

ここでオレフィンとしては、エチレン、炭素数３〜２０のα−オレフィン、すなわちプロピレン、１−ブテン、１−ヘキセン、４−メチル−１−ペンテン、１−オクテンが挙げられる。本発明においてはオレフィンの範疇に環状オレフィンも含まれ、本環状オレフィンの例としては、ビニルシクロヘキサンやシクロペンテン、ノルボルネン等が挙げられる。好ましくは、エチレンまたはエチレンとα−オレフィンすなわちプロピレン、１−ブテン、１−ヘキセン、または１−オクテン等の混合物が用いられ、更に好ましくは、エチレンが用いられる。

用いられる芳香族ポリエンとは、１０以上３０以下の炭素数を持ち、複数の二重結合（ビニル基）と単数または複数の芳香族基を有し配位重合可能なモノマーであり、二重結合（ビニル基）の１つが配位重合に用いられて重合した状態において残された二重結合がアニオン重合可能な芳香族ポリエンである。好ましくは、オルトジビニルベンゼン、パラジビニルベンゼン及びメタジビニルベンゼンのいずれか１種または２種以上の混合物が好適に用いられる。

本発明に最も好ましく用いられるクロス共重合体は、配位重合により得られるエチレン−芳香族ビニル化合物（以下代表としてスチレンと記載）−芳香族ポリエン（以下代表としてジビニルベンゼンと記載）共重合体及び芳香族ビニル化合物（以下代表としてスチレンと記載）モノマーの共存下でアニオン重合を行うことにより得られる共重合体であり、エチレン−スチレン−ジビニルベンゼン共重合体鎖（主鎖と記載される場合もあり、軟質成分）とポリスチレン鎖（側鎖と記載される場合もあり、硬質成分）を有する共重合体である。本発明の２５℃における貯蔵弾性率及び透明性に関する条件を満たすクロス共重合体は、条件（１）〜（４）を満たす必要がある。クロス共重合体に関する前記出典（公開特許公報）に記載されている情報を基に本条件を満たすクロス共重合体を製造することができる。特に本クロス共重合体の２５℃における貯蔵弾性率は、その軟質ポリマー鎖成分（ソフトセグメント）であるエチレン−スチレン−ジビニルベンゼン共重合体鎖のスチレン含量、本軟質成分と硬質成分の含まれる比率、軟質成分鎖と硬質成分鎖を結合するジビニルベンゼン成分の含量、エチレン−スチレン−ジビニルベンゼン共重合体鎖やポリスチレン鎖の分子量と前記ジビニルベンゼン含量により規定されるクロス共重合体全体の分子流動性（ＭＦＲ値）という様々なパラメーターにより決定される。本パラメーターを開示することは本明細書の趣旨ではないが、貯蔵弾性率は主に、エチレン−スチレン−ジビニルベンゼン共重合体鎖のスチレン含量が高くなりエチレン鎖の結晶性が下がるほど、あるいは軟質成分であるエチレン−スチレン−ジビニルベンゼン共重合体鎖の含量が増加するほど低下する。以上から、目的の貯蔵弾性率のクロス共重合体を得ることや、目的に合わせたその調整を容易に行うことができる。

以上、本支持層は、チューブの層厚さの５０％以上を占め、その力学物性、医療用チューブとして必要な機能性（柔軟性、透明性、耐熱性、薬剤の低吸着吸収性、ポンプ回路適性、化学的安定性、耐折り曲げ性）を与えるために重要な層である。

本発明の医療用多層チューブは上記支持層に加え、さらに内層を有する。本内層に用いられる樹脂は、好ましくはポリオレフィン、水素化スチレン−ジエンブロック共重合体、シンジオタクチック１，２−ポリブタジエン、ポリウレタン、またはクロス共重合体から選ばれる樹脂であり、これらの樹脂組成物であってもよく、いずれの場合もその２５℃における貯蔵弾性率が３０ＭＰａより高く３００ＭＰａ以下の範囲であり、かつ１ｍｍ厚さのシートで測定した全光線透過率が７５％以上、好ましくは８０％以上である。また、本内層は少なくともチューブの全層の厚さに対し１％以上５０％以下、チューブ全体の軟質性の観点からはより薄いことが好ましく、好ましくはチューブの全層の厚さに対し１％以上３０％以下、特に好ましくは１％以上１０％以下である。本内層を設けることで、チューブ内面の自己粘着性を抑制し、折り曲げ時（キンク発生時）や鉗子などでクランプした場合の内壁同士の密着を低下させ、閉塞や流量低下を防ぐことが可能となる。さらに、この機能を向上させるために、内層の接液面にはシボ、すじ等任意の構造の凹凸をつけることが好ましい。

ここで、ポリオレフィンとは、エチレン系共重合体やポリプロピレン系共重合体、ポリブテン系共重合体が挙げられる。好ましくは、エチレン-αオレフィン共重合体またはポリプロピレン系共重合体が用いられる。各社から出されているこれら共重合体樹脂の物性表から、本発明に適する貯蔵弾性率（２５℃）の樹脂を適宜選択して使用することができる。特にＬＬＤＰＥ等のエチレン-αオレフィン共重合体の場合、好ましくはその密度が０．８７g/cm３以上０．９１g/cm３以下である。医療用チューブに応用した例は特開２００５−３１８９４９号公報、特許３２５１６０１号公報に記載されている。

ここで、水素化スチレン−ジエンブロック共重合体の好適な例としては、アニオン重合により得られるスチレン−ブタジエンブロック共重合体やスチレン−イソプレンブロック共重合体を水素化したもので、ＳＥＢＳ、ＳＥＰＳとも記載される。ブロック構造は、ジブロック、トリブロック、マルチブロック、スタ−ブロックあるいはテーパードブロック構造でもよい。ブロック共重合体は、その実用樹脂としての物性、成形加工性を発現するために、ポリスチレン換算重量平均分子量として、３万以上２５万以下が好ましい。このような樹脂を医療用チューブに応用した例は、たとえば特開２００１−００１４３２、特許公報４１７９６４４号に記載されている。シンジオタクチック１，２−ポリブタジエンの例としては特開２００３−１０２８２７号公報、特開２００５−２５３７２１号公報に記載されている。ポリウレタンの使用はたとえば特開０５−０８４２９３号公報に記載されている。各社から出されているこれら樹脂の物性表から、本発明に適する貯蔵弾性率（２５℃）の樹脂を適宜選択して使用することができる。クロス共重合体は上記と同じく、ＷＯ２０００／３７５１７、ＵＳＰ６５５９２３４、またはＷＯ２００７／１３９１１６に記載されているものを使用することができる。

内層に用いる樹脂としては、ポリオレフィン、特にエチレン-αオレフィン共重合体やポリプロピレン系共重合体、水素化スチレン-ジエンブロック共重合体やクロス共重合体を用いることが好ましい。なぜならこれらの樹脂は支持層であるクロス共重合体との接着性が良好であるために、特に接着層を設ける必要がなく構成がシンプルで経済的に有利であるからである。

さらにクロス共重合体を内層に用いる場合、耐摩耗性が良好で輸液ポンプ適性が高く、薬品吸着性が低いことから最も好ましい。本クロス共重合体は少なくとも以下の（Ａ）と（Ｂ）の条件を共に満足し、かつ（Ｃ）または（Ｄ）の条件の少なくともいずれか一方の条件を満たすことが好ましい。
（Ａ）配位重合工程とこれに続くアニオン重合工程からなる重合工程からなる製造方法により得られ、配位重合工程として、シングルサイト配位重合触媒を用いてエチレンモノマー、芳香族ビニル化合物モノマーおよび芳香族ポリエンの共重合を行い、芳香族ビニル化合物ユニット含量８モル％以上３０モル％以下、芳香族ポリエンユニット含量０．０１モル％以上０．２モル％以下、残部がエチレンユニット含量であるエチレン−芳香族ビニル化合物−芳香族ポリエン共重合体を合成する。次にアニオン重合工程として、このエチレン−芳香族ビニル化合物−芳香族ポリエン共重合体と芳香族ビニル化合物モノマーの共存下、アニオン重合開始剤を用いて重合することで得られる。
（Ｂ）配位重合工程で得られるエチレン−芳香族ビニル化合物−芳香族ポリエン共重合体の重量平均分子量が３万以上２０万以下、分子量分布（（Ｍｗ／Ｍｎ）が１．８以上４以下である。
（Ｃ）クロス共重合体の０℃〜１５０℃までに観測される結晶融解熱（ΔＨ）の総和が２５Ｊ/ｇより大きい、好ましくは３０Ｊ／ｇより大きい。
（Ｄ）クロス共重合体中に含まれるエチレン−芳香族ビニル化合物−芳香族ポリエン共重合体の含量が４０質量％以上７０質量％未満である。

芳香族ビニル化合物としてはスチレン、芳香族ポリエンがジビニルベンゼンであることが、経済性、物性の点から好ましい。本貯蔵弾性率範囲と透明性を満たすクロス共重合体は、少なくとも（Ａ）と（Ｂ）の条件を共に満足し、かつ（Ｃ）または（Ｄ）の条件のいずれか一方の条件を満たすことで得
ることができる。さらに上記のように公知文献の記載に従い、必要であれば少数回の試験を行うことで容易に得ることができる。あるいは前記支持層に使用される（１）から（４）の条件を満足するクロス共重合体に対して、１）そのエチレン−スチレン−ジビニルベンゼン共重合体鎖のスチレン含量を低下させ、エチレン鎖に由来する結晶性を増加させる、あるいは２）軟質成分であるエチレン−スチレン−ジビニルベンゼン共重合体鎖の含量を低下させることで、本発明の内層に適した貯蔵弾性率範囲を満たすクロス共重合体を容易に製造することができる。
クロス共重合体の０℃〜１５０℃までに観測される結晶融解熱（ΔＨ）の総和が８０Ｊ／ｇより高い場合は、樹脂の貯蔵弾性率が上記範囲よりも高くなりすぎてしまう恐れがある。また、クロス共重合体中に含まれるエチレン−芳香族ビニル化合物−芳香族ポリエン共重合体の含量が４０質量％未満の場合も同様である。

本内層に用いられるクロス共重合体の２５℃における貯蔵弾性率が３０ＭＰａより高く３００ＭＰａ以下の範囲であるためには、例えば支持層に使用される軟質なクロス共重合体に、これと相溶し透明となる硬質樹脂を適宜添加してもよい。本内層に対し、滑り性を出すために、シリコーン系樹脂等の滑材を塗布したり、混錬したりすることもできる。

本発明の医療用多層チューブには必要に応じて任意の外層を有することができる。また、本外層は少なくともチューブの全層の厚さに対し１％以上３０％以下、チューブ全体の軟質性の観点からはより薄いことが好ましく、好ましくはチューブの全層の厚さに対し１％以上１０％以下である。さらにその外層が内層と同じ樹脂成分からなる２種３層構造が構成の上では単純で好ましい。本外層を設けることは、チューブ同士の粘着性が抑制される点で好ましい。
本外層、または支持層が最外部にある場合は支持層には、チューブ同士の粘着を防ぐため、あるいはハンドリングした際の滑りを防ぐために適当なシボや凹凸を付けることができる。

さらに、原料樹脂のＭＦＲ値（２００℃、加重９８Ｎ）は特に限定されるものではないが、一般的には１ｇ／１０分以上１００ｇ／１０分以下である。共押出法による多層チューブ成形を考慮すると、支持層と内層のそれぞれの樹脂のＭＦＲ値は近いことが好ましく、両者のＭＦＲ値の比は好ましくは１：３以内、特に好ましくは１：２以内である。

本発明に用いられるクロス共重合体等の樹脂原料には必要に応じて、酸化防止剤、安定化剤、滑剤等の通常本用途に使用される公知の添加剤を添加してもよい。本発明に用いられるクロス共重合体と添加剤または他の樹脂との組成物を得る方法は特に制限はなく、公知の手法を用いることができる。例えば、ヘンシェルミキサー、リボンブレンダー、スーパーミキサー、タンブラー等でドライブレンドを行うことも可能であり、１軸または２軸の押出機、バンバリーミキサー、プラストミル、コニーダー、ロール等で溶融混合を行ってもよい。必要に応じて、窒素等の不活性ガス雰囲気下で行うこともできる。形状は粉体、ペレット状、ストランド状、チップ状等選ぶことができる。
本発明の医療用チューブは、多層押出し成形やコーティング法等の公知の手法により得ることができる。チューブの形状、直径、長さならびに他の形状については、使用目的に応じて選択されるものであって、特に制限されない。

得られたチューブは、一般的には輸液に使用する点滴筒等の他の部品と接合した後、包装および滅菌される。滅菌方法としてはエチレンオキサイドガス滅菌、あるいはγ線滅菌、電子線滅菌が選択される。本発明に用いられるクロス共重合体は、耐久性に優れ、また滅菌に用いられるガンマ線や電子線に対しても高い耐性を示す。そのため、ブタジエン系樹脂と異なり、リン系酸化防止剤、たとえばビス（２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェニル）ペンタエリスリトールジホスファイト、ビス（２，４−ジ−ｔ−ブチルフェニル）ペンタエリスリトールジホスファイト等の安定化剤を含有しない状態でも、γ線あるいは電子線滅菌可能である。

以下、実施例により、本発明を説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。

＜原料樹脂＞
実施例、比較例に用いた原料樹脂は以下の通りである。
下記クロス共重合体は、出典明示により全内容をここに援用するＷＯ２０００／３７５１７またはＷＯ２００７／１３９１１６号公報記載の製造方法で製造したもので、下記組成は、同様にこれら公報記載の方法で求めた。これらのクロス共重合体は、配位重合により得られるエチレン−スチレン−ジビニルベンゼン共重合体とスチレンモノマーの共存下でアニオン重合を行うことにより得られる、エチレン−スチレン−ジビニルベンゼン共重合体鎖とポリスチレン鎖を有する共重合体である。
以下、クロス共重合体を規定するために、用いられるエチレン−スチレン−ジビニルベンゼン共重合体のスチレン含量、ジビニルベンゼン含量、重量平均分子量（Ｍｗ）、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）、クロス共重合体中のエチレン−スチレン−ジビニルベンゼン共重合体の含量、ポリスチレン鎖の分子量（Ｍｗ）、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）を示す。

・クロス共重合体１：
エチレン−スチレン−ジビニルベンゼン共重合体のスチレン含量１７モル％、
ジビニルベンゼン含量０．０４モル％、
Ｍｗ（重量平均分子量）＝９１０００、Ｍｗ／Ｍｎ＝２．２、
エチレン−スチレン−ジビニルベンゼン共重合体の含量８８質量％、
ポリスチレン鎖のＭｗ＝３００００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．２
・クロス共重合体２：
エチレン−スチレン−ジビニルベンゼン共重合体のスチレン含量２４モル％、
ジビニルベンゼン含量０．０３モル％、
Ｍｗ＝１１５０００、Ｍｗ／Ｍｎ＝２．２
エチレン−スチレン−ジビニルベンゼン共重合体の含量７７質量％、
ポリスチレン鎖のＭｗ＝２６０００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．２
・クロス共重合体３
エチレン−スチレン−ジビニルベンゼン共重合体のスチレン含量２８モル％、
ジビニルベンゼン含量０．０７モル％、
Ｍｗ＝９５０００、Ｍｗ／Ｍｎ＝２．２
エチレン−スチレン−ジビニルベンゼン共重合体の含量７０質量％、
ポリスチレン鎖のＭｗ＝２９０００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．２

・クロス共重合体４：
エチレン−スチレン−ジビニルベンゼン共重合体のスチレン含量２４モル％、
ジビニルベンゼン含量０．０３モル％、
Ｍｗ＝１０３０００、Ｍｗ／Ｍｎ＝２．２
エチレン−スチレン−ジビニルベンゼン共重合体の含量５２質量％、
ポリスチレン鎖のＭｗ＝３５０００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．２
・クロス共重合体５：
エチレン−スチレン−ジビニルベンゼン共重合体のスチレン含量１０モル％、
ジビニルベンゼン含量０．０３モル％、
Ｍｗ＝９５０００、Ｍｗ／Ｍｎ＝２．３
エチレン−スチレン−ジビニルベンゼン共重合体の含量９０質量％、
ポリスチレン鎖のＭｗ＝２５０００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．１
・クロス共重合体６：
エチレン−スチレン−ジビニルベンゼン共重合体のスチレン含量２９モル％、
ジビニルベンゼン含量０．０５モル％、
Ｍｗ＝２４００００、Ｍｗ／Ｍｎ＝２．６
エチレン−スチレン−ジビニルベンゼン共重合体の含量７８質量％、
ポリスチレン鎖のＭｗ＝３００００、Ｍｗ／Ｍｎ＝１．１
・エチレン-スチレン共重合体
特開平１１−１３０８０８号公報記載の製造方法で製造したスチレン−エチレン共重合体
スチレン含量２５モル％、Ｍｗ＝１９７０００、分子量分布２．２

これら樹脂の物性は表１にまとめて示した。

＜共重合体の組成＞
共重合体中のスチレンユニット含量の決定は、１Ｈ−ＮＭＲで行い、機器は日本電子社製α−５００及びＢＲＵＣＫＥＲ社製ＡＣ−２５０を用いた。重１，１，２，２−テトラクロロエタンに溶解し、測定は、８０〜１００℃で行った。ＴＭＳを基準としてフェニル基プロトン由来のピーク（６．５〜７．５ｐｐｍ）とアルキル基由来のプロトンピーク（０．８〜３ｐｐｍ）の面積強度比較で行った。

＜共重合体の分子量＞
分子量は、ＧＰＣ（ゲルパーミエーションクロマトグラフィー）を用いて標準ポリスチレン換算の重量平均分子量を求めた。

＜結晶融解熱（ΔＨ）＞
ＤＳＣ測定により求めた。測定は、窒素気流下で行った。すなわち樹脂組成物１０ｍｇを用い、昇温速度１０℃／分で−５０℃から２４０℃まで測定を行い、融点、結晶融解熱及びガラス転移点を求めた。

＜シート作製＞
物性測定用のサンプルシートは、加熱プレス法（温度１８０℃、時間３分間、圧力５０ｋｇ／ｃｍ２）により成形した所定の厚さのシートを用いた。

＜引張試験＞
ＪＩＳ Ｋ−６２５１に準拠し、得られた厚さ１ｍｍのシートを２号１／２号型テストピース形状にカットし、島津製作所ＡＧＳ−１００Ｄ型引張試験機を用い、引張速度５００ｍｍ／ｍｉｎにて初期引張弾性率、破断点伸び、破断強度を測定した。

＜貯蔵弾性率＞
上記加熱プレス法により得た厚み約０．５ｍｍのフィルムから測定用サンプル（３ｍｍ×４０ｍｍ）を切り出し、動的粘弾性測定装置（レオメトリックス社ＲＳＡ−III）を使用し、周波数１Ｈｚ、温度領域−５０℃〜＋１５０℃の範囲で測定し、２５℃または１００℃における貯蔵弾性率（Ｅ’）を求めた。その他測定パラメ−タ−は以下の通りである。
測定周波数１Ｈｚ
昇温速度４℃／分
測定長さ部分１０ｍｍ
２５℃の貯蔵弾性率は、チューブの軟質性の指標であり、１ＭＰａ以上３０ＭＰａ未満の範囲である必要がある。１００℃の貯蔵弾性率は、チューブの耐熱性の指標であり、０．１ＭＰａ以上３ＭＰａ未満の範囲であることが好ましい。

実施例１〜４
クロス共重合体１〜５を用い、共押出成形により支持層／内層よりなる多層チューブを作成した。多層チューブのサイズはいずれも外径φ３．６ｍｍ、内径２．４ｍｍ、チューブ肉厚０．６ｍｍであった。支持層と内層の厚さの比率は表２に示す。クロス共重合体６は透明性が悪く、チューブの試作は行わなかった。
比較例１として、内層を用いない単層チューブ場合、比較例２として支持層の２５℃の貯蔵弾性率が本発明の要件を満たさない多層チューブ例、比較例３としてエチレン-スチレン共重合体製の単層チューブ、比較例４として１，２ポリブタジエン製の単層チューブ、比較例４として軟質塩ビ製の単層チューブの結果を表３に示す。

実施例のチューブは、良好な軟質性、耐熱性、透明性を示した。さらに安定剤を添加していないにもかかわらず、良好なガンマ線耐性、電子線耐性を示し、ｐＨ、重金属、過マンガン酸カリウム還元性物質、蒸発残留物の各試験に合格した。さらに、比較的小さなキンク開始半径を示し、耐折り曲げ性、耐鉗子性に優れ、薬剤吸着性も低く、輸液ポンプ適性も有している。

実施例および比較例において、各測定項目は次のようにして測定した。
＜チューブの軟質性＞
２０ｃｍの長さに切断した試作チューブと比較用の軟質塩ビ製医療用単層チューブを、目隠しをした被験者に触らせ、触感が柔らかい方を選ぶ。試作チューブが軟質塩ビ製医療用単層チューブより軟質であれば◎、略同等であれば○、試作チューブが明らかに固ければ×とした。
＜透明性＞
チューブに生理食塩液を流し、液面、泡等が肉眼で視認できるかどうかを観察した。容易に観察できる場合を○とし、観察が困難な場合を×とした。
以下のｐＨ、重金属、過マンガン酸カリウム還元性物質、蒸発残留物の試験液は以下のようにして得た。滅菌済み輸液セット基準による溶出物試験：チューブ部分１０ｇを約１ｃｍ長に細断し、蒸留水１００ｍｌで３０分間煮沸した。蒸留水を加えて正確に１００ｍｌとし、試験液とした。同時に蒸留水のみでも同様に３０分間煮沸し、空試験液とした。

＜ｐＨ＞
試験液および空試験液をそれぞれ２０ｍｌとり、これらに塩化カリウム１．０ｇを水に溶かして１０００ｍｌとした液１．０ｍｌずつを加え、日本薬局方一般試験法のｐＨ測定法により、ｐＨ変化を測定した。ｐＨの差は２．０以下であれば合格とした。

＜重金属＞
試験液１０ｍｌをとり、日本薬局方の重金属試験法の第１法によって試験を実施。空試験液には鉛標準液２．０ｍｌを加え、同様に試験を行った。空試験液と比較して、色が濃くなければ合格とした。

＜過マンガン酸カリウム還元性物質＞
試験液１０ｍｌを共栓三角フラスコにとり、０．００２ｍｏｌ／ｌ過マンガン酸カリウム液２０．０ｍｌおよび希硫酸１ｍｌを添加し密栓、ふり混ぜて１０分間放置した後に、０．０１ｍｏｌ／ｌチオ硫酸ナトリウム溶液で滴定する（指示薬デンプン試液５滴）。別に空試験液１０ｍｌを用い同様に操作する。試験液および空試験液の０．００２ｍｏｌ／ｌ過マンガン酸カリウム液消費量の差は２．０ｍｌ以下であれば合格とした。

＜蒸発残留物＞ 試験液１０ｍｌを水浴上で蒸発乾固し、残留物を１０５℃で１時間乾燥するとき、その重量が１．０ｍｇ以下であれば合格とした。

＜キンク開始半径＞
２０ｃｍのチューブを各曲率半径に曲げ、１分後にチューブの折れ曲がりの発生が確認されなかった最小の曲率半径を求めた。キンク開始半径は１０ｍｍ以下が好ましい。また発生したキンク（折れ曲がり）の形状を観察した。チューブの幅広い部分に比較的均一に潰れが発生している状況を観察し、良好な順に、◎：幅広のキンク発生とし、次いでこれよりやや狭い範囲で潰れが発生している○：比較的幅広のキンク発生、より狭い範囲で潰れが発生し、チューブが折れている△：鋭角のキンク発生と分類した。

＜耐鉗子性＞
４０℃において、生理食塩液を満たしたチューブを医療用チューブ鉗子で１０時間閉止後、鉗子を外しチューブ内側が形状を回復し液が貫通する時間を測定し、チューブの耐鉗子性の指標とした。

＜薬剤吸着性＞
（Ａ）ニトログリセリン収着性：ニトログリセリン注射液（有効成分５０ｍｇ／１００ｍｌ、ミリスロール注、日本化薬株式会社製）６０ｍｌを日本薬局方生理食塩水１Ｌに注入し、静かに攪拌した。ただちに注射針付注射筒でサンプリングし、ブランクとした。輸液セットのチューブを流量調節用クランプで閉塞し、点滴筒をゴム栓に刺通した。点滴筒をポンピングすることで点滴筒の下半分を当該溶液で満たした。流量調節用クランプを徐々にゆるめ、チューブの中を当該溶液で満たした後に輸液ポンプにセットした。流量を３６ｍｌ／ｈに設定し、流量調節用クランプを開放、スイッチをＯＮにし、輸液を開始した。先端より流出する溶液を経時的にサンプリングし、高速液体クロマトグラフィーで濃度を測定した。輸液は１８０分行い、最初の６０分は５分おき、それ以後は１５分おきにサンプリングした。ブランクの濃度と比較して、濃度低下が１０％以内であれば合格とした。

＜輸液ポンプ適性＞
流量調節用クランプでチューブを閉塞し、点滴筒を日本薬局方生理食塩水のゴム栓に刺通した。点滴筒をポンピングすることで点滴筒の下半分を当該食塩水で満たした。流量調節用クランプを徐々にゆるめ、チューブの中を当該食塩水で満たした後に、輸液ポンプにセットした。流量を２５０ｍｌ／時に設定し、流量調節用クランプを開放、スイッチＯＮにし輸液を開始した。この直後に先端より流出する一分間あたりの生理食塩水量を測定し、初期流量とした。２４時間経過後、再び同様に１分間当たりの流量を測定した。２４時間後の流量変化率が１０％以内であれば合格とした。
ポンプ輸液終了後のチューブ状態：上記ポンプ流量安定性終了後に、チューブのしごき部分を切開し、内面および外面の表面状態、チューブ径の変化、亀裂の有無を観察した。

＜ガンマ線耐性＞
チューブにガンマ線照射後（２５ｋＧｙ）、肉眼にて色調および透明性を観察した。

＜電子線耐性＞
加熱プレス法で得たシート（厚さ０．５ｍｍ）に対し、岩崎電気ＥＢ装置ＴＹＰＥ：ＣＢ２５０／１５／１８０Ｌを用い、加速電圧２５０ｋＶ、照射線量３０ｋＧｙの条件下、照射をシートの上下から計２回実施し、肉眼にて色調および透明性を観察した。

本発明の医療用多層チューブは、フタル酸エステル等の可塑剤の溶出がなく、非塩化ビニル樹脂材料であり、柔軟性、透明性、耐熱性、軟質性、薬剤の低吸着吸収性、輸液ポンプ適性、化学的安定性、耐折り曲げ（キンク）性に優れ、自己粘着性が少なくチューブ復元性（耐鉗子性）に優れる医療用チューブであり、医療用チューブ、例えば輸液チューブ、輸血チューブ、血液回路、人工血管等や、血液透析器、血液成分分離器、人工肺等の医療器具内のチューブにも好適に使用可能である。

Claims (6)

1. 支持層と内層を含む少なくとも２層からなり、支持層はチューブの全層の厚さの５０％以上を占め、支持層に用いられる樹脂は、２５℃における貯蔵弾性率が１ＭＰａ以上３０ＭＰａ未満の範囲であり、かつ１ｍｍ厚さのシートで測定した全光線透過率が７５％以上であり、さらに以下の（１）から（４）の条件をすべて満足するクロス共重合体であり、内層に用いられる樹脂の２５℃における貯蔵弾性率が３０ＭＰａ以上３００ＭＰａ以下の範囲であり、かつ１ｍｍ厚さのシートで測定した全光線透過率が７５％以上である、医療用多層チューブの製造方法。
   （１）配位重合工程とこれに続くアニオン重合工程からなる重合工程からなる製造方法により得られ、配位重合工程として、シングルサイト配位重合触媒を用いてエチレンモノマー、芳香族ビニル化合物モノマーおよび芳香族ポリエンの共重合を行い、芳香族ビニル化合物ユニット含量１５モル％以上３０モル％以下、芳香族ポリエンユニット含量０．０１モル％以上０．２モル％以下、残部がエチレンユニット含量であるエチレン−芳香族ビニル化合物−芳香族ポリエン共重合体を合成する。次にアニオン重合工程として、このエチレン−芳香族ビニル化合物−芳香族ポリエン共重合体と芳香族ビニル化合物モノマーの共存下、アニオン重合開始剤を用いて重合することで得られる。
   （２）配位重合工程で得られるエチレン−芳香族ビニル化合物−芳香族ポリエン共重合体の重量平均分子量が３万以上２０万以下、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）が１．８以上４以下である。
   （３）クロス共重合体の０℃〜１５０℃までに観測される結晶融解熱（ΔＨ）の総和が２５Ｊ／ｇ以下である。
   （４）クロス共重合体中に含まれるエチレン−芳香族ビニル化合物−芳香族ポリエン共重合体の含量が７０質量％以上９５質量％以下の範囲にある。
2. 内層に用いられる樹脂が、ポリオレフィン、水素化スチレン-ジエンブロック共重合体、ポリウレタン、またはクロス共重合体から選ばれる樹脂である請求項１記載の医療用多層チューブの製造方法。
3. 内層に用いられる樹脂が、シンジオタクチック１，２-ポリブタジエンである請求項１記載の医療用多層チューブの製造方法。
4. 内層に用いられるクロス共重合体が以下の少なくとも（Ａ）と（Ｂ）の条件を共に満足し、かつ（Ｃ）または（Ｄ）の条件の少なくともいずれか一方の条件を満たす請求項２記載の医療用多層チューブの製造方法。
   （Ａ）配位重合工程とこれに続くアニオン重合工程からなる重合工程からなる製造方法により得られ、配位重合工程として、シングルサイト配位重合触媒を用いてエチレンモノマー、芳香族ビニル化合物モノマーおよび芳香族ポリエンの共重合を行い、芳香族ビニル化合物ユニット含量８モル％以上３０モル％以下、芳香族ポリエンユニット含量０．０１モル％以上０．２モル％以下、残部がエチレンユニット含量であるエチレン−芳香族ビニル化合物−芳香族ポリエン共重合体を合成する。次にアニオン重合工程として、このエチレン−芳香族ビニル化合物−芳香族ポリエン共重合体と芳香族ビニル化合物モノマーの共存下、アニオン重合開始剤を用いて重合することで得られる。
   （Ｂ）配位重合工程で得られるエチレン−芳香族ビニル化合物−芳香族ポリエン共重合体の重量平均分子量が３万以上２０万以下、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）が１．８以上４以下である。
   （Ｃ）クロス共重合体の０℃〜１５０℃までに観測される結晶融解熱（ΔＨ）の総和が２５Ｊ／ｇより大きい。
   （Ｄ）クロス共重合体中に含まれるエチレン−芳香族ビニル化合物−芳香族ポリエン共重合体の含量が４０質量％以上７０質量％未満である。
5. さらに外層を有する請求項１記載の医療用多層チューブの製造方法。
6. 外層が内層と同じ樹脂成分からなる請求項５記載の医療用多層チューブの製造方法。