JP6097684B2 - 胎盤幹細胞を用いる血管形成 - Google Patents
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Description
本明細書でPDACと呼ばれる、組織培養プラスチック接着性胎盤細胞、例えば、胎盤幹細胞を用いて、血管形成を促進する方法、及び循環器系の疾患又は障害、例えば、不十分な血管新生もしくは血流と関連するか又はそれらに起因する、或いは血管形成を促進することによって治療可能な、疾患又は障害を治療する方法が本明細書で提供される。
胎盤は、特に魅力的な幹細胞の供給源である。哺乳動物の胎盤はボリュームがあり、通常、医療廃棄物として捨てられるので、それらは、医療上有用な幹細胞の独特の供給源である。そのような単離された胎盤幹細胞、該胎盤幹細胞の集団、並びにそれらを用いて、血管形成を促進する方法、及び循環器系の疾患又は障害、例えば、血管形成を促進することによって治療可能な疾患又は障害を治療する方法が本明細書で提供される。
一態様では、循環器系の疾患又は障害を有する個体を治療する方法であって、該個体に、本明細書でPDAC(胎盤由来接着細胞、例えば、下の第5.2節に記載の胎盤由来接着細胞)とも呼ばれる、組織培養プラスチック接着性胎盤細胞、例えば、胎盤幹細胞の治療有効量を、該疾患又は障害の1以上の症状の検出可能な改善に十分な量及び時間で投与することを含む、方法が本明細書で提供される。しかしながら、本明細書に記載のPDACは、その開示がその全体として引用により本明細書中に組み込まれている、2009年11月19日に出願された「羊膜由来血管形成細胞(Amnion Derived Angiogenic Cells)」という表題の係属米国特許出願第12/622,352号に記載されている羊膜由来接着細胞ではない。特定の実施態様では、本方法は、PDACを、該個体に、心機能の1以上の兆候の検出可能な改善に十分な量及び時間で投与することを含み、ここで、該心機能の兆候は、該PDACの投与前の該個体と比較したときの、胸部心拍出量(CO)、心係数(CI)、肺動脈楔入圧(PAWP)、心係数(CI)、%短縮率(%FS)、駆出率(EF)、左室駆出率(LVEF);左室拡張末期径(LVEDD)、左室収縮末期径(LVESD)、収縮力(dP/dt)、心房機能もしくは心室機能の低下、ポンプ効率の増大、ポンプ効率の損失率の低下、血行動態機能の損失の減少、又は心筋症と関連する合併症の減少である。
本明細書で使用されるように、記述された数値に言及するときの「約」という用語は、該記述された数値の±10%以内の値を示す。
(5.1 血管形成、及び血流不足と関連するか又はそれに起因する疾患又は状態の治療)
循環器系の疾患又は障害を治療する方法であって、下の第5.2節に記載するような、組織培養プラスチック接着性胎盤細胞、例えば、PDACの有効量を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。特定の実施態様では、PDACは血管形成性である。PDACは、インビトロとインビボの両方で、内皮細胞及び内皮細胞集団、並びに上皮細胞及び上皮細胞集団の成長を支持することができる。
本明細書で提供される、PDAC、そのような細胞の集団、及びPDACを含む細胞の集団を用いて、血管形成の増加によって利益を得る種々の病態又は病状を示す個体を治療することができる。そのような病態又は病状の例としては、心筋梗塞、先天性心不全、末梢動脈疾患、左心低形成症候群、糖尿病性潰瘍、褥瘡性潰瘍、静脈性潰瘍、動脈性潰瘍、火傷、偽関節骨折(non-union fracture)、骨関節炎、及び顎顔面骨修復が挙げられる。PDAC、及びそのような細胞の集団は、特定の実施態様では、外傷性組織欠損を示す個体で血管形成を促進するために、もしくは瘢痕形成を予防するために、又は関節全置換もしくは義歯を有する個体で用いることができる。
特定の実施態様では、例えば、末梢血管系における血流の途絶を有する個体を治療する方法であって、該個体にPDACの治療有効量を投与することを含む、方法が本明細書で提供される。特定の具体的な実施態様では、虚血は、末梢動脈疾患(PAD)であり、例えば、重症肢虚血(CLI)である。特定の他の実施態様では、虚血は、末梢血管疾患(PVD)、末梢動脈疾患、虚血性血管疾患、虚血性心疾患、又は虚血性腎疾患である。
循環器疾患又は障害を有する個体の治療において有用な、単離された胎盤細胞、例えば、PDACは、胎盤又はその部分から得ることができ、組織培養基材に接着し、かつ多能性細胞又は幹細胞の特徴を有するが、栄養芽層ではない細胞である。特定の実施態様では、本明細書に開示されている方法において有用な単離された胎盤細胞は、非胎盤細胞型に分化する能力を有する。
本明細書に記載の単離された胎盤細胞(PDAC)は、初代培養又は細胞培養で培養したとき、組織培養基材、例えば、組織培養容器表面(例えば、組織培養プラスチック)、又はラミニン、コラーゲン(例えば、天然物もしくは変性物)、ゼラチン、フィブロネクチン、オルニチン、ビトロネクチン、及び細胞外膜タンパク質(例えば、MATRIGEL(登録商標)(BD Discovery Labware, Bedford, Mass.))などの細胞外マトリックスもしくはリガンドをコーティングした組織培養表面に接着する。培養下の単離された胎盤細胞は、通常、線維芽細胞のような星状の外観をしており、いくつかの細胞質突起が中央の細胞体から伸びている。しかしながら、単離された胎盤細胞は、線維芽細胞よりも多くのそのような突起を示すので、これらの細胞は、同じ条件下で培養された線維芽細胞と形態的に区別することができる。形態的には、単離された胎盤細胞は、造血幹細胞からも区別することができ、造血幹細胞は、通常、培養下では、より丸みを帯びた、又は敷石状の形態をとる。
本明細書に開示されている方法、例えば、循環器系の疾患又障害の治療方法において有用な、単離された胎盤細胞、例えば、単離された多能性胎盤細胞又は単離された胎盤幹細胞、及びそのような単離された胎盤細胞の集団は、多能性細胞又は幹細胞の特徴を有し、かつ幹細胞を含む細胞、又は幹細胞を含む細胞の集団を同定及び/又は単離するために用いることができる複数のマーカーを発現する組織培養プラスチック接着性ヒト胎盤細胞である。特定の実施態様では、PDACは、例えば、インビトロ又はインビボで血管形成性である。本明細書に記載の単離された胎盤細胞、及び胎盤細胞集団(すなわち、2以上の単離された胎盤細胞)には、胎盤、又はその任意の部分(例えば、絨毛膜、胎盤葉など)から直接得られる胎盤細胞及び胎盤細胞含有細胞集団が含まれる。単離された胎盤細胞集団には、培養下の単離された胎盤細胞の集団(すなわち、2以上の単離された胎盤細胞)、及び容器、例えば、バッグの中の集団も含まれる。本明細書に記載の単離された胎盤細胞は、骨髄由来間葉系細胞でも、脂肪由来間葉系幹細胞でも、臍帯血、胎盤血、又は末梢血から得られる間葉系細胞でもない。本明細書に記載の方法及び組成物において有用な、胎盤細胞、例えば、胎盤多能性細胞及び胎盤細胞は本明細書に記載されており、かつ例えば、その開示が、その全体として引用により本明細書中に組み込まれている、米国特許第7,311,904号;第7,311,905号;及び第7,468,276号;並びに米国特許出願公開第2007/0275362号に記載されている。
任意の哺乳動物細胞に関して、本明細書中の第5.4.2節に記載の単離された胎盤細胞の成長は、成長用に選択される特定の培地に一部左右される。最適な条件下では、該単離された胎盤細胞は、通常、約1日で数が2倍になる。培養中、本明細書に記載の単離された胎盤細胞は、培養液中の基材、例えば、組織培養容器(例えば、組織培養ディッシュプラスチック、フィブロネクチンコーティングしたプラスチックなど)の表面に接着し、単層を形成する。
(5.3.1 幹細胞回収組成物)
胎盤細胞、例えば、上の第5.2.2節に記載の単離された胎盤細胞を回収及び単離する方法が本明細書でさらに提供される。通常、そのような細胞は、生理的に許容し得る溶液、例えば、細胞回収組成物を用いて、哺乳動物の胎盤から得られる。例示的な細胞回収組成物は、その開示がその全体として引用により本明細書中に組み込まれている、「胎盤幹細胞の回収及び器官の保存のための改善された培地(Improved Medium for Collecting Placental Stem Cells and Preserving Organs)」という表題の関連米国特許出願公開第2007/0190042号に詳細に記載されている。
通常、ヒトの胎盤を、出産後のその娩出後すぐに回収する。好ましい実施態様では、インフォームドコンセント後、及び患者の全病歴を取得して、該胎盤と関連付けた後、胎盤を患者から回収する。好ましくは、この病歴は分娩後も続く。そのような病歴を用いて、胎盤又はそれから採取される単離された胎盤細胞の後続的使用を調整することができる。例えば、単離されたヒト胎盤細胞は、その病歴を考慮して、該胎盤と関連する幼児のための、又は親、兄弟姉妹、もしくはその幼児の他の血縁者のための個人医療に用いることができる。
一実施態様では、幹細胞を、哺乳動物の胎盤の一部又は全ての物理的破壊によって、この臓器から回収する。例えば、胎盤、又はその一部を、例えば、圧搾するか、剪断するか、細かく切り刻むか、さいの目状に切るか、みじん切りにするか、液体に浸して柔らかくするか、又は同様に処理することができる。その後、この組織を培養して、単離された胎盤細胞の集団を得ることができる。通常、胎盤組織を、例えば、培養培地、生理食塩水溶液、又は幹細胞回収組成物を用いて破壊する(第5.5.1節及び下記を参照されたい)。
胎盤細胞、例えば、上の第5.2.2節に記載の胎盤細胞を、哺乳動物の胎盤の灌流によって得ることもできる。哺乳動物の胎盤を灌流して胎盤細胞を得る方法は、例えば、その各々の開示が、その全体として引用により本明細書中に組み込まれている、Haririの米国特許第7,045,148号及び第7,255,729号、並びに米国特許出願公開第2007/0275362号及び第2007/0190042号に開示されている。
灌流で得られたものであれ、物理的破壊、例えば、酵素的消化によって得られたものであれ、単離された胎盤細胞、例えば、上の第5.2.2節に記載の細胞を、最初に、Ficoll勾配遠心分離によって、他の細胞から純化(すなわち、単離)することができる。そのような遠心分離は、遠心分離速度などについての任意の標準的なプロトコルに従うことができる。一実施態様では、例えば、胎盤から回収された細胞を、室温で15分間、5000×gでの遠心分離によって灌流液から回収し、これにより、細胞は、例えば、夾雑している破片及び血小板から分離される。別の実施態様では、胎盤灌流液を、約200mlに濃縮し、Ficoll上で穏やかに層を形成させ、22℃で20分間、約1100×gで遠心分離し、該細胞の低密度界面層をさらなる処理のために回収する。
(5.4.1 培養培地)
単離された胎盤細胞、又は単離された胎盤細胞の集団、又は胎盤細胞が生じる細胞もしくは胎盤組織を用いて、細胞培養物をイニシエートするか、又はそれを播種することができる。通常、細胞を、コーティングされていないか、或いはラミニン、コラーゲン(例えば、天然物もしくは変性物)、ゼラチン、フィブロネクチン、オルニチン、ビトロネクチン、ポリリジン、CELLSTART(商標)、及び/又は細胞外膜タンパク質(例えば、MATRIGEL(登録商標)(BD Discovery Labware, Bedford, Mass.))などの細胞外マトリックスもしくはリガンド、又は他の好適な生体分子もしくは合成模倣剤でコーティングされているかのいずれかの滅菌組織培養容器に移す。
単離された胎盤細胞、又は単離された胎盤細胞の集団が分離されれば(例えば、胎盤細胞又は胎盤細胞の集団が、該幹細胞又は幹細胞の集団が通常インビボで関連している胎盤細胞の少なくとも50%から分離されれば)、該細胞又は細胞の集団をインビトロで増殖させ、拡大することができる。例えば、単離された胎盤細胞の集団を、組織培養容器、例えば、ディッシュ、フラスコ、マルチウェルプレートなどの中で、70〜90%コンフルエンスになるまで、すなわち、該細胞及びその子孫が、組織培養容器の培養表面積の70〜90%を占めるまで、該細胞が増殖するのに十分な時間、培養することができる。
本明細書に記載の方法及び組成物において有用な、単離された胎盤細胞、例えば、上の第5.2.2節に記載の単離された胎盤細胞の集団も本明細書で提供される。単離された胎盤細胞の集団を1以上の胎盤から直接単離することができる;すなわち、該細胞集団は、単離された胎盤細胞を含む胎盤細胞の集団であることができ、ここで、該単離された胎盤細胞は、灌流液から得られるか、又はその中に含まれるか、或いは破壊された胎盤組織、例えば、胎盤組織消化物(すなわち、胎盤もしくはその部分の酵素的消化によって得られる細胞の集合体)から得られるか、又はその中に含まれる。本明細書に記載の単離された胎盤細胞を培養及び拡大して、単離された胎盤細胞の集団を生じさせることもできる。該単離された胎盤細胞を含む胎盤細胞の集団を培養及び拡大して、胎盤細胞集団を生じさせることもできる。
分娩後の胎盤由来の単離された細胞、例えば、上の第5.2.2節に記載の単離された胎盤細胞をいくつかの異なる方法で培養して、単離された胎盤細胞のロットの組を生じさせることができ、例えば、ここで、ロットは、個別投与可能な用量の組である。そのようなロットは、例えば、胎盤灌流液由来の細胞又は酵素的消化した胎盤組織由来の細胞から得ることができる。複数の胎盤から得られた胎盤細胞のロットの組を、例えば、長期保存用の単離された胎盤細胞のバンクに準備しておくことできる。通常、組織培養プラスチック接着性胎盤細胞を胎盤材料の初期培養物から得て、シード培養物を形成させ、これを制御された条件下で拡大して、ほぼ同等数の倍加から細胞の集団を形成させる。ロットは、単一の胎盤の組織に由来することが好ましいが、複数の胎盤の組織に由来することもできる。
単離された胎盤細胞、例えば、上の第5.3.2節に記載の単離された胎盤細胞を、保存する、すなわち、長期保存を可能にする条件下、又は例えば、アポトーシスもしくは壊死による細胞死を阻害する条件下に置くことができる。
本明細書中、例えば、第5.4.2節に記載の胎盤細胞を、本明細書に記載の方法及び組成物で用いるための任意の生理的に許容し得る又は医学的に許容し得る化合物、組成物、又は装置と組み合わせることができる。本明細書で提供される治療方法において有用な組成物は、本明細書に記載の胎盤細胞のいずれか1つ又は複数を含むことができる(上の第5.4.2節を参照されたい)。特定の実施態様では、該組成物は、医薬として許容し得る組成物、例えば、医薬として許容し得る担体中に胎盤細胞を含む組成物である。下の第5.9.2節を参照されたい。
本明細書に記載の方法及び組成物において有用な単離された胎盤細胞集団を、後で使用するために保存する、例えば、凍結保存することができる。幹細胞などの細胞の凍結保存方法は当技術分野で周知である。単離された胎盤細胞集団を、個体に容易に投与することができる形態、例えば、医療用途に好適な容器中に含まれる単離された胎盤細胞集団として調製することができる。そのような容器は、例えば、注射器、滅菌プラスチックバッグ、フラスコ、瓶、又は単離された胎盤細胞集団を容易に分注することができる他の容器であることができる。例えば、該容器は、血液バッグ又はレシピエントへの液体の静脈内投与に好適な他のプラスチック製の、医療用に許容し得るバッグであることができる。該容器は、特定の実施態様では、組み合わされた細胞集団の凍結保存を可能にする容器である。
胎盤細胞、例えば、上の第5.2.2節に記載の胎盤多能性細胞もしくは胎盤細胞のいずれか、又はそのような胎盤細胞を含む医薬組成物が本明細書でさらに提供され、ここで、該胎盤細胞は、血管形成と関連するか、又はそれを促進する組換え又は外因性サイトカインを産生するように遺伝子操作されている。特定の実施態様では、血管形成を促進する該タンパク質は、肝細胞成長因子(HGF)、血管内皮成長因子(VEGF)(例えば、VEGFD)、線維芽細胞成長因子(FGF)(例えば、FGF2)、アンジオジェニン(ANG)、上皮成長因子(EGF)、上皮好中球活性化タンパク質78(ENA-78)、フォリスタチン、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、成長調節オンコジーンタンパク質(growth-regulated ongogene protein)(GRO)、インターロイキン-6(IL-6)、IL-8、レプチン、単球走化性タンパク質-1(MCP-1)、MCP-3、血小板由来成長因子サブユニットB(platelet-derived growth factor submunit B)(PDGFB)、ランテス、形質転換成長因子ベータ1(TGF-β1)、トロンボポエチン(Tpo)、メタロプロテイナーゼの組織インヒビター1(TIMP1)、TIMP2、及び/又はウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体(uPAR)のうちの1つ又は複数である。
単離された胎盤細胞、例えば、PDACの集団、又は単離された胎盤細胞を含む細胞の集団を、例えば、本明細書で提供される治療方法においてインビボで用いるための医薬組成物へと製剤化することができる。そのような医薬組成物は、医薬として許容し得る担体、例えば、生理食塩水溶液又はインビボ投与のための他の認可された生理的に許容し得る溶液中に、単離された胎盤細胞の集団、又は単離された胎盤細胞を含む細胞の集団を含む。本明細書に記載の単離された胎盤細胞を含む医薬組成物は、本明細書の別所に記載されている、単離された胎盤細胞集団、もしくは単離された胎盤細胞のいずれか、又は単離された胎盤細胞集団、もしくは単離された胎盤細胞の任意の組合せを含むことができる。医薬組成物は、胎児の、母親の、又は胎児と母親の両方の単離された胎盤細胞を含むことができる。本明細書で提供される医薬組成物はさらに、単一の個体もしくは胎盤から、又は複数の個体もしくは胎盤から得られた単離された胎盤細胞を含むことができる。
胎盤細胞、又は単離された胎盤細胞の集団を含むマトリックス、ハイドロゲル、スキャフォールドなどを含む組成物が本明細書でさらに提供される。そのような組成物を、液体懸濁液中の細胞の代わりに、又はそれに加えて用いることができる。
成長促進タンパク質の産生及び/又は活性が外部因子によって調節可能であるように、哺乳動物の胎盤細胞、例えば、PDACを、成長促進遺伝子、すなわち、適切な条件下で、トランスフェクトされた細胞の成長を促進するタンパク質をコードする遺伝子を含む任意の好適なベクターによるトランスフェクションによって、条件付きで不死化することができる。好ましい実施態様では、成長促進遺伝子は、限定するものではないが、v-myc、N-myc、c-myc、p53、SV40ラージT抗原、ポリオーマラージT抗原、E1aアデノウイルス、又はヒトパピローマウイルスのE7タンパク質などのオンコジーンである。
別の態様では、循環器系の疾患又は障害を有する個体の治療に好適なキットであって、残りのキット内容物とは別の容器中に、組織培養プラスチック接着性多能性胎盤細胞、例えば、胎盤幹細胞又は胎盤多能性細胞、例えば、上の第5.2節に記載の細胞(PDAC)と、使用説明書とを含む、キットが本明細書で提供される。好ましくは、該胎盤細胞は、医薬として許容し得る溶液、例えば、病変内投与に好適な溶液又は静脈内投与に好適な溶液に入れて提供される。特定の実施態様では、該胎盤幹細胞又は胎盤多能性細胞は、本明細書に記載のCD10+、CD34-、CD105+胎盤細胞のいずれか、例えば、CD10+、CD34-、CD105+、CD200+胎盤細胞又はCD10+、CD34-、CD45-、CD90+、CD105+、CD200+胎盤細胞である。
(6.1 実施例1:表現型による胎盤由来接着細胞の特徴付け)
この実施例は、胎盤細胞(PDACとも呼ばれる、CD10+、CD34-、CD105+、CD200+胎盤幹細胞)による血管形成因子の分泌を示す。
マルチプレックスビーズアッセイ:継代数6の胎盤由来接着細胞を成長培地中に同じ細胞数でプレーティングし、馴化培地を48時間後に回収した。磁気ビーズに基づくマルチプレックスアッセイ(Bio-Plex ProTM, Bio-Rad, CA)アッセイを用いて、細胞馴化培地中の複数の血管形成サイトカイン/成長因子の同時定量解析を行なった。このアッセイは、血清、血漿、及び細胞/組織培養上清を含む多様なマトリックス中での血管形成性バイオマーカーの測定を可能にするものである。これらの96ウェルプレートフォーマットのビーズに基づくアッセイの原理は、捕捉サンドイッチイムノアッセイと類似している。所望の血管形成標的に対する抗体を、内部染色したビーズに共有結合させる。結合したビーズを、該血管形成標的を含む試料と反応させる。未結合タンパク質を除去するための一連の洗浄の後、異なるエピトープに特異的なビオチン化検出抗体を反応に加える。結果は、該血管形成標的周辺での抗体のサンドイッチの形成である。次に、ストレプトアビジン-PEを加えて、ビーズ表面のビオチン化検出抗体に結合させる。簡潔に述べると、マルチプレックスアッセイを製造業者の指示に従って行ない、馴化培地中のそれぞれの血管形成成長因子の量を評価した。
この実施例は、血管形成能及び分化能と関連する胎盤細胞(PDACとも呼ばれる、CD10+、CD34-、CD105+、CD200+胎盤幹細胞)の様々な特徴を示す。
ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)を、継代数3以下で、EGM-2培地(Cambrex, East Rutherford, NJ)中で3日間、継代培養し、約70%〜80%のコンフルエンシーで回収した。HUVECを基本培地/抗生物質(DMEM/F12(Gibco))で1回洗浄し、所望の濃度で同じ培地に再懸濁した。HUVECは、調製から1時間以内に用いた。ヒト胎盤コラーゲン(HPC)を10mM HCl(pH 2.25)中1.5mg/mLの濃度にして、緩衝剤でpH 7.2に中性化し、使用するまで氷上に置いた。このHPCを4000細胞/μlの最終細胞濃度でHUVEC懸濁液と組み合わせた。得られたHUVEC/HPC懸濁液をすぐにピペッティングし、1ウェル当たり3μlで96ウェルプレートに入れた(蒸発を避けるために、プレート周囲を、滅菌PBSで予め満たさなければならない。1条件当たり、n=5)。コラーゲン重合を可能にするために、培地を添加せずに、HUVEC滴を37℃及び5%CO2で75〜90分間インキュベートした。「乾燥」インキュベーションの終了後、各ウェルを200μlの馴化PDAC培地(n=2細胞株)又は対照培地(例えば、陰性対照としてのDMEM/F12、及び陽性対照としてのEGM-2)でゆっくりと満たし、37℃及び5%CO2で20時間インキュベートした。馴化培地は、継代数6のPDACを成長培地中で4〜6時間インキュベートすることにより調製し;付着及び広がりの後、培地を24時間 DMEM/F12に交換した。インキュベーション後、HUVEC滴を乱さないで培地をウェルから除去し、ウェルをPBSで1回洗浄した。次に、HUVEC滴を10秒間固定し、Diff-Quik細胞染色キットを用いて1分間染色し、その後、滅菌水で3回すすいだ。染色された滴を風乾し、Zeiss SteReo Discovery V8顕微鏡を用いて各ウェルの画像を取得した。次に、これらの画像を、コンピュータソフトウエアパッケージImageJ及び/又はMatLabを用いて解析した。画像を、カラーから8ビットグレースケール画像に変換し、閾値を設定して白黒画像に変換した。次に、粒子解析機能を用いて画像を解析し、それにより、カウント(個々の粒子の数)、総面積、(個々の粒子の)平均サイズ、及びアッセイにおける内皮管形成の量に等しい面積率を含む、ピクセル密度データがもたらされた。
この実験で、胎盤由来接着細胞の血管形成能が示された。HUVECをフィブロネクチン(FN)コーティングした12ウェルプレートで単層コンフルエンスになるまで成長させ、この単層を1mLプラスチックピペットチップで「傷付け」て、ウェルを横切る無細胞線を作った。この「傷付けられた」細胞を、3日間の成長の後にPDACから得られた無血清馴化培地(EBM2;Cambrex)とともにインキュベートすることにより、HUVECの遊走を試験した。細胞を含まないEBM2培地を対照として用いた。15時間後に、無細胞領域内への細胞遊走を倒立顕微鏡を用いて記録した(n=3)。次に、これらの写真を、コンピュータソフトウエアパッケージImageJ及び/又はMatLabを用いて解析した。画像を、カラーから8ビットグレースケール画像に変換し、閾値を設定して白黒画像に変換した。次に、粒子解析機能を用いて画像を解析し、それにより、カウント(個々の粒子の数)、総面積、(個々の粒子の)平均サイズ、及びアッセイにおける内皮遊走の量に等しい面積率を含む、ピクセル密度データがもたらされた。細胞遊走の程度を、最初に記録した創傷線の大きさに対して採点し、結果を1×106細胞に対して正規化した。
PDACを、VEGFを含まない成長培地か、又はVEGFを含むEGM2-MVかのどちらかの中で成長させて、この細胞の一般的な血管形成能、及びこの細胞の分化能に対するVEGFの効果を評価した。HUVECを、管形成の対照細胞として、EGM2-MV中で成長させた。これらの細胞を、それらが70〜80%コンフルエンスに達するまで、それぞれの培地中で4〜7日間培養した。冷たい(4℃)MATRIGEL(商標)溶液(50μL;BD Biosciences)を12ウェルプレートのウェルに分注し、このプレートを37℃で60分間インキュベートして、この溶液をゲル化させた。PDAC及びHUVEC細胞をトリプシン処理し、適当な培地(VEGFを含む及び含まない)に再懸濁し、100μlの希釈した細胞(1〜3×104細胞)を、MATRIGEL(商標)を含むウェルの各々に加えた。重合したMATRIGEL(商標)上の細胞を、0.5〜100ngのVEGFの存在下又は非存在下で、4〜24時間、37℃の5%CO2インキュベーター内に置いた。インキュベーション後、これらの細胞を、標準的な光学顕微鏡法を用いて、管形成の兆候について評価した。
内皮細胞及び/又は内皮前駆体の血管形成機能を評価するために、細胞を、低酸素及び酸素正常条件下で血管形成成長因子を分泌するその能力に関して評価することができる。低酸素条件下の培養は、通常、内皮細胞又は内皮前駆細胞のいずれかによる血管形成成長因子の分泌の増加を誘導し、これは、馴化培地中で測定することができる。胎盤由来接着細胞を、その標準的な成長培地中に同じ細胞数でプレーティングし、約70〜80%コンフルエンスになるまで成長させた。その後、細胞を無血清培地(EBM-2)に移し、酸素正常(21%O2)又は低酸素(1%O2)条件下で24時間インキュベートした。馴化培地を回収し、R&D Systems製の市販のELISAキットを用いて、血管形成成長因子の分泌を解析した。ELISAアッセイを製造業者の指示に従って行ない、馴化培地中のそれぞれの血管形成成長因子(VEGF及びIL-8)の量を1×106細胞に対して正規化した。
PDACを、60%DMEM-LG(Gibco);40%MCBD-201(Sigma);2%FBS(Hyclone Labs)、1×インスリン-トランスフェリン-セレン(ITS);10ng/mLのリノール酸-ウシ血清アルブミン(LA-BSA);1n-デキサメタゾン(Sigma);100 μMアスコルビン酸2-ホスフェート(Sigma);10ng/mL 上皮成長因子(R & D Systems);及び10ng/mL血小板由来成長因子(PDGF-BB)(R & D Systems)を含む成長培地中で48時間培養し、その後、無血清培地中でさらに48時間培養した。PDAC培養物由来の馴化培地を回収し、これを用いて、血清飢餓HUVECを5、15、及び30分間刺激した。その後、HUVECを溶解させ、血管形成経路シグナル伝達において役割を果たすことが知られているホスホタンパク質について、BD(商標)CBA(サイトメトリービーズアッセイ)Cell Signaling Flex Kit(BD Biosciences)で染色した。PDACは、AKT-1(これは、アポトーシス過程を阻害する)、AKT-2(これは、インスリンシグナル伝達経路の重要なシグナル伝達タンパク質である)、及びERK 1/2というHUVECの細胞増殖経路の強力なアクチベーターであることが分かった。これらの結果は、PDACの血管形成能をさらに示している。
この実施例は、上の実施例1に記載のPDACが、ニワトリ絨毛尿膜(CAM)を用いるインビボアッセイで血管形成を促進することを示す。
上記のように調製され、凍結保存されたPDACを用いた。PDACを投与のために解凍し、CAM上に投与される細胞の数を決定した。
血管密度得点の結果を図7に示す。これらの結果から、PDAC細胞懸濁液、又は100ng/mLのbFGF、又はMDAMB231乳癌細胞懸濁液で処理したニワトリ絨毛尿膜の血管密度得点が、ビヒクル対照CAMの血管密度得点と比較して統計的に有意に高かった(P<0.001、スチューデントの「t」検定)ことが明白に示されている。PDACを培養するために用いた培地(陰性対照)は、血管密度に何ら影響を及ぼさなかった。さらに、PDAC調製物の血管密度の誘導は若干の変動を示したが、この変動は統計的に有意でなかった。
MDA-MB-231細胞及びPDAC由来の上清試料を上記の第二のCAMアッセイで用いた。bFGF及びMDA-MB-231上清を陽性対照として用い、培地及びビヒクルを陰性対照として用いた。
この実施例は、PDACが酸素グルコース除去(OGD)傷害アッセイを用いた低酸素及び低グルコース条件で神経保護効果を有し、活性酸素種を減少させることを示す。したがって、これらの結果は、PDACが脳卒中又は末梢血管疾患などの虚血状態の治療において有用であり、虚血状態に起因する再灌流傷害を防ぐことを示す。
PDACは、低酸素時にスーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、及びヘムオキシゲナーゼ遺伝子を発現することが明らかになった。活性酸素種を除去し、そのような種から細胞を保護するPDACの能力を、過酸化水素を活性酸素種発生源として用いるアッセイで決定した。
(6.5.1 心筋梗塞の治療)
50代半ばの男性個体が、20分間を超えて左腕に放散する胸痛、息切れ、悪心、動悸、発汗を提示している。心電図の結果、及びクレアチンキナーゼの血中レベルの上下により、心臓の前壁の心筋梗塞(貫壁性)の鑑別診断がなされる。ニトログリセリン及びストレプトキナーゼによる個体の安定化後、該個体に0.9%生理食塩水中1×108〜5×108個のCD10+、CD34-、CD105+、CD200+胎盤幹細胞(PDAC)を局所麻酔下で心臓用注射器を用いて罹患部位に直接投与する。該個体を救急体制で次の72時間モニタリングする。梗塞部位の血行再建の程度を評価するために、該個体を心電図及び/又は色素による可視化技術によって治療後の次の3カ月間にわたってさらにモニタリングする。心電図の結果がPDACの投与前よりも目に見えて正常に近い場合、又は梗塞部位が、可視化したときに、目に見えて血行再建されている場合、治療の有効性が立証される。
個体が、息切れ、脚及びくるぶしの腫脹、並びに不規則心拍を提示している。他の原因を除外した後、確認的心電図により、心筋症の診断がなされる。音波検査図により、該個体は鬱血性心筋症を有することが確認される。該個体に、0.9%生理食塩水中1×108〜5×108個のCD10+、CD34-、CD105+、CD200+胎盤幹細胞を局所麻酔下で心臓用注射器を用いて心臓動脈に直接投与する。該個体を、より正常な血流を示す音波検査図の測定値の変化について、また、息切れの感覚の改善並びに脚及びくるぶしの腫脹の低減について、次の3カ月間にわたってモニタリングする。これらの兆候のいずれかがモニタリング期間中に改善を示す場合、該個体について治療の有効性が立証される。
個体が、ぶらぶらさせたときに赤くなる冷えた、ひりひりと痛む足、並びに脚の疼痛、脱力、及び疲労を提示している。糖尿病を除外した後、末梢動脈疾患の診断がなされる。該個体に450mLの0.9%生理食塩水中1×109〜5×109個のCD10+、CD34-、CD105+、CD200+胎盤幹細胞を静脈内投与し、次の3カ月間、週2回モニタリングする。上記の症状のいずれかがモニタリング期間中に改善する場合、治療の有効性が立証される。
個体が、ぶらぶらさせたときに赤くなる冷えた、ひりひりと痛む足、並びに脚の疼痛、脱力、及び疲労を提示している。糖尿病を除外した後、末梢動脈疾患の診断がなされる。該個体に5mLの0.9%生理食塩水中1×108〜5×108個のCD10+、CD34-、CD105+、CD200+胎盤幹細胞を筋肉内投与し、かつ/又は同等量を静脈内もしくは動脈内、足の指の間に局所的に投与し、次の3カ月間、週2回モニタリングする。上記の症状のいずれかがモニタリング期間中に改善する場合、治療の有効性が立証される。
個体が、ぶらぶらさせたときに赤くなる冷えた、ひりひりと痛む足、並びに脚の疼痛、脱力、及び疲労を提示している。糖尿病を除外した後、末梢動脈疾患の診断がなされる。該個体に450mLの0.9%生理食塩水中1×109〜5×109個のCD10+、CD34-、CD105+、CD200+胎盤幹細胞を静脈内投与し、次の3カ月間、週2回モニタリングする。該個体に1日2回服用するシロスタゾール100mgも処方する。上記の症状のいずれかがモニタリング期間中に改善する場合、治療の有効性が立証される。
個体が、ぶらぶらさせたときに赤くなる冷えた、ひりひりと痛む右足、並びに右脚の疼痛、脱力、及び疲労を提示している。糖尿病を除外した後、末梢動脈疾患の診断がなされる。該個体は、血管形成術、及び大腿動脈にステントを埋め込む手術を受ける。その後、該個体に450mLの0.9%生理食塩水中1×109〜5×109個のCD10+、CD34-、CD105+、CD200+胎盤幹細胞を静脈内投与し、次の3カ月間、週2回モニタリングする。上記の症状のいずれかがモニタリング期間中に改善する場合、治療の有効性が立証される。
52歳の男性が、体の左側の片麻痺、及び部分的失語症を提示している。虚血性脳卒中の診断がなされる。磁気共鳴イメージングを用いて虚血の部位を特定した後、該個体に、罹患側の頭蓋に穴を開けるための手術の準備をする。穴を開けた後、1〜2mLの0/9%生理食塩溶液中5×107〜1×108個のCD10+、CD34-、CD105+、CD200+胎盤幹細胞を虚血領域に投与する。該個体を、脳卒中のいずれかの症状、特に、片麻痺又は失語症の改善の兆候について、次の7〜14日間にわたってモニタリングする。上記の症状のいずれかがモニタリング期間中に改善する場合、治療の有効性が立証される。
52歳の男性が、体の左側の片麻痺、及び部分的失語症を提示している。虚血性脳卒中の診断がなされる。磁気共鳴イメージングを用いて虚血の部位を特定した後、該個体に、罹患側の頭蓋に穴を開けるための手術の準備をする。穴を開けた後、450mLの0/9%生理食塩溶液中1×109〜5×109個のCD10+、CD34-、CD105+、CD200+胎盤幹細胞を静脈内投与する。該個体を、脳卒中のいずれかの症状、特に、片麻痺又は失語症の改善の兆候について、次の7〜14日間にわたってモニタリングする。上記の症状のいずれかがモニタリング期間中に改善する場合、治療の有効性が立証される。
本開示は、本明細書に記載の具体的な実施態様によって範囲が限定されるべきではない。実際、記載されたものに加えて、本明細書で提供される対象の様々な変更が、前述の説明及び添付の図面から当業者には明らかになるであろう。そのような変更は、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。
Claims (8)
- 循環器系の疾患又は障害を有する個体を治療するための医薬組成物であって、該疾患又は障害の1以上の症状の検出可能な改善のために十分な量で単離された胎盤細胞集団を含み、該胎盤細胞が(i)組織培養プラスチックに接着し;(ii)フローサイトメトリーで決定可能な、CD10+、CD34-、CD105+、及びCD200+であり;かつ(iii)内皮細胞の増殖を促進するか、内皮細胞の集団内での新芽もしくは管状構造の形成を促進するか、又は内皮細胞の遊走を促進するものであり;
該循環器系の疾患又は障害が、末梢動脈疾患、重症肢虚血、末梢血管疾患、又は糖尿病性潰瘍である、前記医薬組成物。 - 前記循環器系の疾患又は障害が、末梢血管疾患である、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記末梢血管疾患の症状が:ぶらぶらさせたときに赤くなる冷えた、ひりひりと痛む足;疼痛;又は、脚の脱力及び疲労;である、請求項2記載の医薬組成物。
- 前記循環器系の疾患又は障害が、重症肢虚血である、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記重症肢虚血の症状が:虚血性安静時痛;個体が動いていない時の脚及び足の激しい疼痛;足もしくは脚の治癒しない痛み;足の疼痛もしくはしびれ;脚もしくは足の光沢があり、滑らかで、乾燥した皮膚;足指の肥厚;脚もしくは足の脈拍の欠如もしくは減弱;開いた傷口;治癒しない皮膚感染もしくは潰瘍;又は、脚もしくは足の乾燥した黒い皮膚;である、請求項4記載の医薬組成物。
- 前記循環器系の疾患又は障害が、末梢動脈疾患である、請求項1記載の医薬組成物。
- 静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、皮内投与、皮下投与、又は局所投与用に製剤化されている、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記循環器系の疾患又は障害が、糖尿病性潰瘍である、請求項1記載の医薬組成物。
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