JP6084699B2 - カーボネートを用いるカルボン酸のアルコール媒介エステル化 - Google Patents

Description

優先権の主張
本出願は、その内容を本明細書に組み込む、２０１２年１０月２９日出願の米国仮出願第６１／７１９，５３７号の優先権の利益を主張する。

本発明は、有機酸からエステルを調製するための化学プロセスに関する。詳細には、本発明は、エステルを生成するための溶媒中でのカルボン酸のカーボネートとの反応に関する。

エステルは、合成有機化学のすべての領域において様々な役割で遭遇する重要なクラスの化合物である。エステルを調製する一般的な方法は、カルボン酸から出発し、カルボン酸は酸触媒作用を用いてアルコールと直接縮合される（フィッシャーエステル化）。これらの先行のエステル化方法は、その有用性にもかかわらず、いくつかの環境上の欠点を有する。フィッシャーエステル化は、典型的には、強い腐食性の無機酸（例えば、ｐＫａ＜０）により触媒される平衡プロセスである。反応中に発生する水は、共沸によってもしくは脱水剤の使用によって連続的に除去する、またはその役割を大過剰のアルコールの使用によって相殺しなければならない。メタノールやエタノールなどの一般に使用されるアルコールは、遺伝子傷害性の硫酸アルキルを発生しうる。アシル化およびアルキル化は、塩の発生、毒性の触媒および試薬の使用ならびに塩素化溶媒の使用のために、本質的に汚染性である。

近年、化学者達は汚染性が少なくより環境にやさしくありうる他のエステル調製手法に着目してきた。炭酸ジメチル（DMC）は、アニリン類、フェノール類、活性メチレン化合物およびカルボン酸の酸または塩基触媒メチル化またはメトキシカルボニル化のいずれにおいても「グリーン」な試薬として重要性を増してきた。ＤＭＣの魅力は、ＤＭＣが無毒であり、副生成物としてＣＯ_２とメタノール（回収可能）しか生じないという事実にある。

いくつかのグループが、アニリン類、フェノール類、活性メチレン化合物およびカルボン酸の塩基触媒メチル化またはメトキシカルボニル化においてＤＭＣを用いる異なる手法を提案してきた。他のグループは、酸触媒作用下で、穏和な（約８０〜９０℃）無溶媒条件下ＤＭＣおよび炭酸ジエチル（DEC）を用いるカルボン酸のエステル化のための化学選択的プロセスを提案してきた。（Vamsi V. Rekhaら、「A Simple, Efficient, Green, Cost Effective and Chemoselective Process for the Esterification of Carboxylic Acids」、Organic Process Research & Development、Vol.13、No.4、769-773(2009)参照。）このプロセスは、Ｈ_２ＳＯ_４やｐ−トルエンスルホン酸（PTSA）などの強酸（すなわち、ｐＫａ＜０）、またはｍ−トルイル酸（MTA）などの弱酸の使用を必要とし、これにより精製前の下流の中和工程が必要となる。

ＤＭＣを用いた有機酸の現行のエステル化反応に伴う別の問題は、反応がジメチルホルムアミド（DMF）中で実施されることが多いことであり、これは、ＤＭＦの高い沸点（例えば、約１５３℃）と、毒性が高く反応性のジメチルアミンの形成につながりうる経時的な分解傾向のために、合成後の下流における処理および精製において困難となりうる。所望のエステル生成物のこうした汚染は、コストがかかり、有害となりうる。

前述の欠点の観点から、外部（extrinsic）触媒に依存するエステル化反応に関連した問題を排除または最小化できる新規なエステル化のプロセスが必要とされている。

本発明は、エステルを調製する方法を提供する。本方法は、アルコール含有溶媒の存在下でかつ外部の酸性または塩基性触媒種のいずれもなしの有機酸のジアルキルカーボネート（diakylcarbonate）との反応を伴う。本方法は、対応するエステルを単離することをさらに含む。有機酸は、モノ−、ジ−、トリ−カルボン酸またはこのような有機酸の組合せである。溶媒はアルコール、異なるアルコールの混合物、またはアルコールと非アルコール種の組合せからなる。アルコールは、ジアルキルカーボネートと有機酸との反応における媒介剤として機能する。アルコールの固有の求核性がエステル合成を推進するため、外部の酸または塩基触媒は存在しない。反応種に応じて、モノエステル、ジエステル、もしくはトリエステルを別々に、またはこれらの混合物を多様な組合せで生成することができる。

別の態様では、本発明は、酸または塩基触媒のいずれも存在しないアルコール含有溶媒中のカルボン酸のカーボネートとの反応から形成されるエステル化合物に関する。

本方法のさらなる特徴および利点を、後述の詳細な説明において開示する。前述の概要ならびに後述の詳細な説明および実施例のいずれも単に本発明を表すものであり、特許請求される本発明を理解するための概説を提供することを意図していることが理解される。

本プロセスの繰返しによるエステル化反応を例示する図である。 ｉｎ−ｓｉｔｕカーボネート複分解についての律速段階を例示する図である。 本発明の一実施形態による、多様なカルボン酸を炭酸メチルとメタノール中で反応させる、一組のエステル化反応を示す図である。 本発明の一実施形態による、多様なカルボン酸を炭酸ジエチルとエタノール中で反応させる、一連のエステル化反応を示す図である。 レブリン酸をアルコール溶媒なしで無希釈カーボネート中で反応させる、比較のための一連のエステル化反応を示す図である。

セクションＩ−説明
本開示では、本発明者らは、アルコール溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）中で、環境にやさしい、またはいわゆる「グリーン」な無毒のジアルキルカーボネート（例えば、炭酸ジメチルまたはジエチル）を使用して有機酸からエステルを調製する容易で効果的な方法を記載する。エステル合成のプロセスは、比較的短い反応時間にわたって行われる、外部の酸または塩基触媒のいずれも存在しない、有機酸とカーボネートとのアルコール媒介反応を伴う。この手法は、エステル化を起こすのに、付加的な外部の酸または塩基触媒が全く必要ではないという点で前例がない。本プロセスによる有機酸のジアルキルカーボネートとのエステル化は、比較的高い収率（例えば、≧３５％）において有機酸のその対応する有機酸アルキルエステルへの高い変換率（例えば、≧５０％）をもたらす。中和を必要とせずに、例えば少なくとも分留、クロマトグラフィー、またはその両方などにより、アルキルエステルを反応混合物から容易に単離することができる。このプロセスは、副産物が最小量で達成される。

理論により拘束されるものではないが、図１は、本エステル化反応の提案された、非限定的な機構の説明図を示す。提案された機構では、有機酸は反応において２つの役割を果たす。有機酸自体が、第１に、カーボネートを活性化する働きをし、第２に、化学反応剤としての働きをする。有機酸による自己触媒作用が外部触媒に対する必要性を回避する。さらに、この機構は、アルコール溶媒／共溶媒が推定上の無水物構造の分解という不可逆段階において試薬として働き、生成物およびＣＯ_２の形成をもたらすことを示す。

一般的に、本エステル化反応は、溶媒が試薬として働き、その大過剰によって反応を推進する、加溶媒分解を利用する。本プロセスによってエステル化が進行するためには、反応における溶媒はアルコールである。加溶媒分解反応は、電子に富む溶媒が、付加することにより、基質からの小分子または基の脱離を強制する求核剤として作用する、求核置換（すなわち、分子中の原子または原子団が別の原子または原子団により置きかえられる反応）を伴う。

従来のエステル化反応とは異なり、本方法では、アルコール含有溶媒は、アルコールのＲ置換基が脱離基に直接置きかわる従来の求核置換機構によって機能しない。理論により拘束されるものではないが、図２は本エステル化反応の推定上の律速段階を例示しており、これは複分解プロセスを介する、ジアルキルカーボネートからのアルキルカーボネートのｉｎ−ｓｉｔｕ発生を伴い、ここで無水エステルが形成される。分子間変換におけるこの一時的な中間体種は、アルコールの存在下でＣＯ_２およびモル当量のアルコールを放出しながら対応するアルキルエステルに急速に分解する。溶媒で複分解したカーボネートは統計的に優勢な生成物である。

この結果は、どの種類のアルコールが使用されるかに応じてどのカーボネートで出発するかは変更されるため、アルコール種が、カーボネート自体ではなく、無水物中間体の分解を通してエステル形成を推進することを示唆する。一般的に、対応するアルキルアルコール中でカルボン酸をジアルキルカーボネートと反応させる場合、アルコールのアルキル基がどのエステル種が発生するかを制御するようである。例えば、ジアルキルカーボネートのアルキル基がアルコールのものとは異なる場合（例えば、ＤＭＣとエタノール）、生じるエステルは主にアルコールのものと類似したアルキル基を有することになる（すなわち、ジエチル−エステル）。したがって、アルコール含有溶媒の存在はこのプロセスにとって重要である。エステル化反応はアルコール溶媒単独またはアルコールおよび非アルコール種を含有する混合溶媒により推進することができ、外部の酸または塩基触媒を全く必要としない。

反応においてカーボネートの量を超えるより多量のアルコールが、エステル化を完了に推進する助けとなるようである。したがって、特定の実施形態では、アルコールの存在量はカーボネートの化学量論量の約１．５〜３倍過剰である。他の実施形態では、アルコールの使用量は約２〜４倍、または望ましくはカーボネートの化学量論量の約５〜７または１０倍過剰である。

反応において使用されるカーボネートの化学量論量は、有機酸のカルボキシル基数の過剰当量とすべきである。最小でも、カーボネートはカルボキシル基１個あたり約１．５または２当量とすべきである。典型的には、カーボネートの量はカルボキシル基１個あたり約２．５当量以上、より典型的には約３〜約５または７当量である。

ジアルキルカーボネートを用いたカルボン酸の本エステル化反応は典型的には液相中で、アルコール含有溶媒中で実施される。アルコールの特定の量およびアルコールの種は変動してもよい。溶媒は、完全に（すなわち、１００％）アルコールもしくは異なるアルコールの混合物からなっていてもよく、またはアルコールおよび非アルコール種の混合物（例えば、ｉｎ ｓｉｔｕで活性試薬を生ずることができる、アルコールおよびＣＯ_２またはカーボネート混合物）を含んでいてもよい。溶媒中に特定の量のアルコール種が、対応するジ−／モノ−エステルのより高い収率を永続させるためには必要とされる。溶媒中のアルコール濃度は、溶液の少なくとも約５重量％〜約１０重量％とすべきである。

アルコールおよび非アルコール種の混合溶媒が、良好な収率のエステルを生成することができる。溶媒の非アルコール成分には、有機酸が反応の温度においてその中に少なくとも部分的に可溶であることを条件として、有機溶媒、例えば：カーボネート／ＣＯ_２、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（THF）、アセトン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（NMP）、クロロホルム、酢酸エチルが含まれうる。

例えば、ＤＭＦ／アルコール、例えばメタノールなどの混合溶媒またはブレンド系は、例えば表３の実施例７および２０におけるように１：１の比で使用され、混合溶媒ブレンドは高分子量を有するカーボネート種に対する基質の溶解性を高めるのを促進することができる。別の例では、反応混合物がＣＯ_２およびメタノールを用いて不均一系触媒で調製され、ＤＭＣおよびメタノールを含有する反応生成物を生ずる。この反応生成物をコスト効率的で自動継続的な試薬系の一部とすることができ、純ＤＭＣを合成する必要性をなくすことを可能にする。（ＣＯ_２およびメタノールをＤＭＣに変換するこのプロセスのより詳細については：各々の内容を参照により本明細書に組み込む、Michael A. Pachecoら、「Review of Dimethyl Carbonate (DMC) Manufacture and Its Characteristics as a Fuel Additive」、Energy & Fuels 1997、11、2-19；Masayoshi Hondaら、「Catalytic Synthesis of Dialkyl Carbonate from Low Pressure CO₂ and Alcohols Combined with Acetonitrile Hydration Catalyzed by CeO₂」、Catalysis A: General 384(2010)165-170;またはMasayoshi Hondaら、「Ceria-Catalyzed Conversion of Carbon Dioxide into Dimethyl Carbonate with 2-Cyanopyridine」、 ChemSUSChem、v.6、issue 8、pp.1341-1344、Aug. 2013を参照。）

Ｒ基が１〜１２個の炭素、またはそれ以上を有する任意の液体アルコールが、溶媒（試薬）として働くことができる。Ｒ基は、飽和、不飽和、または芳香族とすることができる。メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのアルコールは、それらの一般的な入手可能性、安価であること、またエステル化反応における機構的な簡潔さの点から、より典型的である。表１は、いくつかの不飽和および芳香族アルコールの非限定的な例を示し、これらは、その多様な変形体および誘導体を含む代替的な種を表す。これらのアルケン、アルキン、および芳香族アルコールは市販されており、比較的安価である。

アルコール種の特定の選択が発生するエステル種の種類を決定しうる。特定の実施形態では、アルコールはジアルキルカーボネート中のアルキル基のものとは異なるＲ基を有していてもよい。例えば、ジアルキルカーボネート中のアルキル基がメチル基であり、アルコールがエチル基である場合である。あるいは、アルコール種は、例えば炭酸ジエチルと反応させるエタノールのように、ジアルキルカーボネート（diaklylcarbonate）のものと同数の炭素原子を有するＲ基を有することができる。

多様なアルキルカーボネート種を本プロセスによるエステル化反応において使用することができる。ジアルキルカーボネート中のアルキル基は、任意の数の炭素原子、例えば、１または２から１８または２０個までの炭素原子、典型的には１〜１５個の間の炭素原子、より典型的には１〜１０個の間の炭素原子を有していてもよい。好ましくは、アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する。アルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、またはイソヘキシルとすることができる。好ましくは、アルキルはメチルまたはエチルである。表２は一般的なジアルキルカーボネート種、例えば炭酸ジメチル（DMC）、炭酸ジエチル（DEC）、炭酸ジプロピル（DPC）、炭酸ジブチル（DBC）などの非限定的な例、ならびにそれらのそれぞれの分子量および沸点を提示する。コスト、一般的な入手性および取扱いの容易さの理由で、炭酸ジメチルまたは炭酸ジエチルが典型的に採用されるカーボネート種であるが、その他のジアルキルカーボネート種を使用することもできる。

例えば、以下から選択される多種多様な異なる有機酸：ａ）モノカルボン酸：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、およびＣ１４〜Ｃ１８脂肪酸；ｂ）ジカルボン酸：２，５−フランジカルボン酸（FDCA）、フマル酸、イタコン酸、リンゴ酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、グルタル酸、グルカル酸、シュウ酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ドデカン二酸、グルタコン酸、オルト−フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸；またはｃ）トリカルボン酸：クエン酸、イソクエン酸、アコニット酸、トリカルバリル酸、およびトリメシン酸を使用することができる。望ましくは、有機酸はジカルボン酸またはトリカルボン酸である。特定の好ましい実施形態では、カルボン酸は以下：コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、レブリン酸、またはアジピン酸の１種または複数から選択することができる。本明細書で使用される場合、有機酸はカルボン酸またはアミノ酸のいずれであってもよい。

各反応における試薬の使用量は、異なる有機酸の要件を満たすように調整される。換言すれば、一酸は１当量の試薬を必要とする一方、二酸は２当量を使用するであろうし、三酸であれば３当量を使用するであろう。

典型的には、反応は約２４時間を超えない時間内で、頻繁には約１０または１２時間を超えずに、または好ましくは約６もしくは８時間以内、より好ましくは約４もしくは５時間以内で実施される。反応の持続期間において約１時間経過するごとに、エステル生成物の量収率は約５〜１０％向上しうる。

エステル化反応が行われる温度はかなり変動しうるが、Ｎ_２などの不活性雰囲気中の反応において使用される有機酸およびジアルキルカーボネートの種に応じて、反応温度は通常約１３０℃〜約２３０℃の範囲である。典型的には、温度は約１４０℃または１５０℃から約２１５℃または２２０℃までの範囲である。特定の実施形態では、カルボン酸およびカーボネートを約１５０℃または１６０℃から約２０８℃または２１５℃の間の温度で反応させる。特定の例は、約１６５℃または１６８℃から約２０５℃または２１２℃の間の温度での反応を伴う。他の例では、温度は、約１７０℃または１７５℃から約２００℃または２１０℃まで；特に、約１８０℃または１８５℃から約１９０℃または１９５℃までの範囲である。

産業的な観点から妥当な反応時間で良好な結果を得るのに必要とされる温度は一般的に１２０℃より高いので、またジアルキルカーボネート（例えば、ＤＭＣ、ＤＥＣ、ＤＰＣ、ＤＢＣ）がそのような温度範囲下で沸騰するので、アルキル化反応は必要な圧力に耐えることが可能な装置内で実行される。

反応が行われる圧力は同様に変動しやすい。操作温度範囲における特定の温度での特定の溶媒の蒸気圧に応じて、大気圧および超大気圧が一般的に適用される。典型的には、圧力は約１４５ｐｓｉ〜約９５０ｐｓｉの範囲であり；より典型的には約１５０ｐｓｉまたは１５５ｐｓｉから約９００ｐｓｉまたは９２０ｐｓｉ（ゲージ）までである。特定の例では、圧力は約１６０ｐｓｉ〜約６５０ｐｓｉの間、または約１８０ｐｓｉ〜約６２０ｐｓｉである。例えば、メタノールの蒸気圧は、約１６７．８℃または２０３．５℃で、それぞれ、約２９３．９ｐｓｉまたは５８７．８ｐｓｉである。エタノールは、例えば、約１８５℃および２１２℃で、それぞれ、約２９５ｐｓｉおよび５８０ｐｓｉの蒸気圧を有する。

本プロセスによると、特定のカルボン酸のその対応するモノ−、ジ−、またはトリ−エステルへの少なくとも５０％変換を達成することが可能である。典型的には、酸変換率は少なくとも約５５％である。より典型的には、酸変換率は約６０％〜約１００％の間である。望ましくは、少なくとも７０％変換を達成することが可能である。いくつかの反応においては、有機酸の少なくとも５０％がモノエステルとジエステルとの合わせた収率に変換される。通常、合わせたモノエステルおよびジエステル変換率は約６５％以上である。最適化によって、カルボン酸のその対応するモノ−および／またはジ−エステルへの完全な変換を反応条件下で達成することができる。反応はバッチまたは連続反応プロセスのいずれにおいても実施することができる。

エステル化の本方法の主要な利点は、酸またはエステルの完全な変換を起こすための触媒の添加を回避することから得られる。この便益に伴う結果は、従来の技術と比較して反応生成物のための下流の分離プロセスの簡略化である。従来必要であった、精製前の下流のｐＨ調整工程を省略することができる。さらに、本合成プロセスによる外部の酸性またはアルカリ性触媒の回避によって、酸または塩基が蒸留塔に存在するという影響を懸念する必要がなく、蒸留塔底生成物を反応中に戻して再循環させることができる。

エステル化反応において生成した異なる有機酸エステルを、蒸留または酸−塩基抽出によるなどの多様な技術を使用して、反応混合物から単離することができる。例えば、約２００℃以上の沸点を有する傾向があるモノおよびジエステルを、簡単な蒸留によってより低い沸点の溶媒から分離する、または酸−塩基抽出を用いてカルボキシレートを析出させ、次いで有機酸を強酸（ｐＫａ＜０、例えば、ＨＣｌ）で再生することができる。

セクションＩＩ−実施例
本エステル化プロセスによると、二酸が関係する反応において、主に統計学的に、反応の初期の段階中はモノエステルの形成が優位を占めると見込まれる。反応式（１）は、コハク酸の炭酸ジエチルとのエタノール中での反応を伴うこの機構の例を表す。機構によると、１つの二酸分子がカーボネートの２分子と衝突すれば、ジ−エステルが形成される。しかしながら、統計的には、二酸の１分子がカーボネートの１分子と衝突し、こうしてモノエステルを発生させる可能性がより大きいであろう。時が経つにつれ、モノエステルは対応するジエステルに変換されよう。反応式（１）

生成するモノエステルとジエステルとの比は、エステル化反応の持続期間および温度に応じて変動しうる。反応早期（すなわち、０〜１時間）では、この比はモノエステル種（例えば、約９５：０．５）に著しく有利である。この比は約３〜４時間後に約４：１であり、５時間後には約１：１〜１：２．５である（酸および条件に応じる）。この比は約６〜７時間後に約１：３または１：４、約８〜１０時間後に約０．５：９５となりうる。これらの反応を繰り返すことで、対応する二酸または三酸のジエステルまたはトリエステルを発生させる。

表３はいくつかの比較例および本発明の実施例を概括する。比較例１および２では、有機酸（例えば、コハク酸またはレブリン酸）をアルコール溶媒単独と反応させたとき、エステルが実質的に全く生成されず、酸は大部分が未反応のままである。比較例３および４におけるように、有機酸をジアルキルカーボネートとＤＭＦ溶媒中で反応させたとき、酸はやはり大部分が未反応であり、約０重量％〜約１７重量％の収率のエステルを発生した。

アルコールの存在なしでエステル化反応を実行すると、本発明者らは、カルボン酸のその対応するモノエステル、ジエステル、トリエステル、またはポリエステルへの変換をごくわずかから全く認めない。比較例では、例えば比較例５および６（すなわち、レブリン酸の、ＤＭＣによる約１０重量％のメチルエステル化；ＤＥＣによる約１．１重量％のエチルエステル化）におけるように、カーボネート溶媒中で無希釈で行われたエステル化反応は、酸のエステル生成物へのごくわずかな変換を生じただけであった。したがって、高収率のエステル化プロセス（例えば、≧３５％のジエステル収率）を得るためには、アルコールは反応における重要な試薬であるようである。

対照的に、本エステル化方法は多種多様な異なる有機酸でよく機能することができる。本エステル化反応に従って行われた実施例では、本発明者らは、対応するカルボン酸とジアルキルカーボネートをアルコール溶媒中で反応させることによって、モノ−、ジ−またはトリ−エステルを生成することができることを実証している。５種の異なるカルボン酸（すなわち、一酸、二酸および三酸：レブリン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、およびクエン酸）とジアルキルカーボネート種の組合せを反応させ、実施例は、それぞれの酸およびカーボネートの組合せからのエステルを、比較的良好な収率（例えば、≧４５％または５０％）において特異性（例えば、最大約７９％±３％ジエステル）と共に調製することができることを示す。生成されるエステルおよび酸の変換の量は、例えば、９０％〜１００％変換、最大約８０％の収率など、比較例のものに対して顕著に多い。例えばエステル化反応の温度、圧力および持続期間などの、特定の反応パラメーターに応じて、約４３％または４５％から７５％または８０重量％の間（例えば、５０重量％または６０重量％）の収率でエステルが生成された。プロセスの最適化によって、さらにより有利な変換率および収率（例えば、約９０重量％、９５重量％、９７重量％、または９８重量％）を達成することができる。

以下は、表３における比較例および本発明の実施例のいくつかの調製および反応をより詳細に記載する。

実施例Ａ：アジピン酸、炭酸ジエチル、およびエタノールからのアジピン酸ジエチルの合成

アジピン酸２０ｇ、炭酸ジエチル８３ｍＬ、およびエタノール３００ｇをステンレス鋼製の１ＬのＰａｒｒ反応器本体に装入した。１１００ｒｐｍで機械的に撹拌しながら、内部ヘッドスペースを２００ｐｓｉ Ｎ_２まで加圧し、１８０℃に５時間加熱した。この時間の後、反応器本体を、室温に達して圧力が解放されるまで、水浴中で冷却した。均一な溶液を貯蔵フラスコに注ぎ入れ、この試料をアジピン酸ジエチル、アジピン酸モノメチルおよびアジピン酸について定量的に分析した。

実施例Ｂ：リンゴ酸、炭酸ジメチル、およびメタノールからのリンゴ酸ジメチルの合成

リンゴ酸２０ｇ、炭酸ジメチル６３ｍＬ、およびメタノール３００ｇをステンレス鋼製の１ＬのＰａｒｒ反応器本体に装入した。１１００ｒｐｍで機械的に撹拌しながら、内部ヘッドスペースを２００ｐｓｉ Ｎ_２まで加圧し、１８０℃に５時間加熱した。この時間の後、反応器本体を、室温に達して圧力が解放されるまで、水浴中で冷却した。均一な溶液を貯蔵フラスコに注ぎ入れ、この試料をリンゴ酸ジメチルおよびリンゴ酸について定量的に分析した。アジピン酸を用いた知見に基づいて、生成混合物にリンゴ酸が存在せず、ジエステルの収率が７９％であることは、生成混合物の残りの２１％が対応するモノエステルであることを示す。

実施例Ｃ：レブリン酸および炭酸ジメチルからのレブリン酸メチルの合成

レブリン酸２０ｇおよび炭酸ジメチル３００ｇをステンレス鋼製の１ＬのＰａｒｒ反応器本体に装入した。１１００ｒｐｍで機械的に撹拌しながら、内部ヘッドスペースを２００ｐｓｉ Ｎ_２まで加圧し、１８０℃に５時間加熱した。この時間の後、反応器本体を、室温に達して圧力が解放されるまで、水浴中で冷却した。均一な溶液を貯蔵フラスコに注ぎ入れ、この試料をレブリン酸メチルおよびレブリン酸について定量的に分析した。

実施例Ｄ：コハク酸、炭酸ジメチル、およびジメチルホルムアミドからのコハク酸ジメチルの合成

コハク酸２０ｇ、炭酸ジメチル７２ｍＬおよびＤＭＦ３００ｇをステンレス鋼製の１ＬのＰａｒｒ反応器本体に装入した。１１００ｒｐｍで機械的に撹拌しながら、内部ヘッドスペースを２００ｐｓｉ Ｎ_２まで加圧し、１８０℃に５時間加熱した。この時間の後、反応器本体を、室温に達して圧力が解放されるまで、水浴中で冷却した。均一な溶液を貯蔵フラスコに注ぎ入れ、この試料をコハク酸ジメチルおよびコハク酸について定量的に分析した。

付随する表４〜７は、コハク酸およびメタノールまたはエタノール溶媒のいずれかを使用した炭酸ジメチルおよび炭酸ジエチルからのジエステルの合成例を概括する。表４では、コハク酸を炭酸ジメチルとエタノール中で約１８０℃の温度で不活性窒素雰囲気中、５００ｐｓｉｇの圧力で反応させている。ジエステル生成物は主に収率約５６．５％のコハク酸ジエチルであり、コハク酸ジメチルは収率０．１％で最小量である。少量のコハク酸が未反応のまま残った。対照的に、表５では、１９０℃で類似の条件下でコハク酸を炭酸ジエチルおよびメタノールと反応させている。ジエステル生成物は圧倒的に収率約５７．６４％のコハク酸ジメチルであり、コハク酸ジエチルは収率０．０％で最小量である。表６は、１９０℃で５時間のコハク酸の炭酸ジエチルとのエタノール中での反応を提示しており、この反応はコハク酸ジエチルを約５２．５％変換で生成した。表７は、１９０℃の温度で約５時間、不活性雰囲気中、約５００ｐｓｉｇの圧力でのクエン酸と炭酸ジエチルとのエタノール中での反応の結果を概括する。この反応は、クエン酸トリエチルを約３８％変換で生成した。クエン酸はすべて消費された。これらの表において例が示す通り、本プロセスに従って穏和な条件下で行われたエステル化は、異なる有機酸から多様な種類のジエステルおよびトリエステルを比較的良好な変換率で生成する。エステル収率は、最適な結果が得られるよう反応時間および／または温度を増加させるように調整することで向上するであろう。

図３は、メタノール中の炭酸ジメチルと共に、多様な種類のカルボン酸を使用した一連のメチルエステル化反応を提示する。各反応は、１８０℃、５時間、２００ｐｓｉ Ｎ_２で、カルボン酸２０ｇ、炭酸ジメチル（DMC）５モル当量（レブリン酸では２．５当量）、無水メタノール３００ｇを使用した。レブリン酸を除いて、すべての酸は反応において完全に変換された。各々が完全にエステル化された目的（ジエステル）種の高い選択性（例えば、４０％）を呈した。図３Ａおよび３Ｂは、それぞれ、コハク酸およびリンゴ酸のエステル化を表し、これらのエステル化は、それぞれ、約６０％および７９％の収率の対応するジエステルを生成した。図３Ｃでは、レブリン酸の約７１％が反応において消費され、収率約７０％のエステルを生成した。アジピン酸を用いたエステル化反応は、それぞれ収率約６０％および４０％の対応するモノエステルおよびジエステルの混合生成物を生成した。

図３における反応と類似して、図４は、異なるカルボン酸のエチルエステルが炭酸ジエチルを用いてエタノール中で調製されるいくつかの反応を提示する。反応のそれぞれは、１８０℃、５時間、２００ｐｓｉ Ｎ_２で、カルボン酸２０ｇ、炭酸ジエチル（DEC）５モル当量（レブリン酸では２．５当量、エタノール３００ｇを用いて実施された。ここでも、レブリン酸を除いて、すべての酸は、それぞれの反応中に完全な変換を明らかに示した。エステル化目的物のそれぞれについての選択性は、約３５％以上で非常に良好であった。図４Ａは、コハク酸のエステル化を示し、これは約５４％の収率の対応するジエステルを生成した。図４Ｂでは、リンゴ酸も完全に消費され、約６９％の収率の対応するジエステルを生成した。図４Ｃでは、レブリン酸の約５０％が消費され、約４７％の対応するエステルを生じている。図４Ｄでは、クエン酸は完全に変換し、約４６％のトリエステルを生成した。図４Ｅは、アジピン酸の反応を示し、それぞれ約６５％および３５％の、対応するモノエステルおよびジエステルの混合生成物を作製する。レブリン酸を除いて、各々の場合の残りの生成物は、モノエステルであると推定される。

図５Ａおよび５Ｂは、他の溶媒を添加することなくレブリン酸を、それぞれ炭酸ジエチルおよび炭酸ジメチルと反応させる比較例（表３の項目５および６）を例示する。この反応を、１８０℃、５時間、２００ｐｓｉ Ｎ_２で、カルボン酸５０ｇ、炭酸ジエチル（DEC）／炭酸ジメチル（DMC）３００ｇ（それぞれ、５．９、７．７モル当量）を用いて実施した。比較例における反応はどちらも有機酸の比較的高い変換（約８０％）を示したが、エステルの収率は低く、エステル化の方法として効果的ではないことを示している。この反応では、ＤＥＣを使用したとき、ごく少量のエステル（約１％）が発生し、ＤＭＣを使用したとき、わずかに改善したが依然として少量のエステル（≦１０％）が作製された。ＤＭＣ対ＤＥＣを採用した反応間で得られた収率のこの差異は、反応における二分子置換に対する立体障害の結果でありそうである。

本発明を例により一般的にかつ詳細にわたって説明してきた。本発明は、必ずしも具体的に開示された実施形態に限定されず、以下の請求項、または、現在公知であり、もしくは今後開発される他の均等要素を含み、本発明の範囲内で使用しうるそれらの均等物により規定される本発明の範囲から逸脱することなく、改変および変更をなしうることを当業者は理解する。したがって、変更が本発明の範囲からさもなければ逸脱することがない限り、その変更は本明細書に含まれるものと解釈されるべきである。

Claims (27)

1. エステルを調製する方法であって、反応混合物中でカルボン酸をジアルキルカーボネートと、アルコール含有溶媒の存在下で外部触媒なしで反応させることを含む、方法。
2. 前記エステルを、少なくとも分留、クロマトグラフィー、またはその両方によって前記反応混合物から単離することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記エステルが、個々にモノエステル、ジエステルもしくはトリエステル、またはこれらのいずれかの組合せの混合物である、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記カルボン酸が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、およびＣ_１４〜Ｃ_１８脂肪酸、２，５−フランジカルボン酸（FDCA）、フマル酸、イタコン酸、リンゴ酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、グルタル酸、グルカル酸、シュウ酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ドデカン二酸、グルタコン酸、オルトフタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、クエン酸、イソクエン酸、アコニット酸、トリカルバリル酸、およびトリメシン酸から選択される、請求項１から３までのいずれか一項に記載の方法。
5. 前記カルボン酸がジカルボン酸またはトリカルボン酸である、請求項１から４までのいずれか一項に記載の方法。
6. 前記ジアルキルカーボネートが、以下の種：炭酸ジメチル（DMC）、炭酸ジエチル（DEC）、炭酸ジプロピル（DPC）、または炭酸ジブチル（DBC）の少なくとも１つである、請求項１から５までのいずれか一項に記載の方法。
7. 前記アルコール含有溶媒が、単一のアルコール種、または異なるアルコールの混合物、またはアルコールおよび他の非アルコール種の混合物である、請求項１から６までのいずれか一項に記載の方法。
8. 前記アルコール含有溶媒中の前記アルコールが少なくとも飽和、不飽和、または芳香族である、請求項７に記載の方法。
9. 前記非アルコール種が、以下のもの：カーボネートとＣＯ_２ の混合物、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（THF）、アセトン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（NMP）、クロロホルム、および酢酸エチルを少なくとも１種含む、請求項７に記載の方法。
10. 前記アルコールが前記エステルの形成を媒介する、請求項１から９までのいずれか一項に記載の方法。
11. 前記アルコールが、カーボネートの化学量論量を超えて存在する、請求項１から１０までのいずれか一項に記載の方法。
12. 前記カルボン酸およびカーボネートを、約１３０℃〜約２３０℃の間の温度で、不活性雰囲気約１４５ｐｓｉ〜約９５０ｐｓｉの範囲の圧力で反応させる、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の方法。
13. 前記カルボン酸およびカーボネートを、約１６０℃〜約２１５℃の間の温度で反応させる、請求項１から１２までのいずれか一項に記載の方法。
14. 前記カルボン酸およびカーボネートを、約２４時間を超えない時間内で反応させる、請求項１から１３までのいずれか一項に記載の方法。
15. 前記カルボン酸およびカーボネートを、約１２時間を超えない時間内で反応させる、請求項１４に記載の方法。
16. 前記カルボン酸のエステルへの少なくとも４５％変換を達成することが可能である、請求項１から１５までのいずれか一項に記載の方法。
17. 前記カルボン酸のエステルへの少なくとも７０％変換を達成することが可能である、請求項１６に記載の方法。
18. カルボン酸とジアルキルカーボネートを、アルコール媒介剤を含む反応混合物中で外部の酸または塩基触媒なしに反応させることを含む、エステル化方法。
19. 前記アルコールが前記カルボン酸と前記カーボネートとの間の前記反応を促進する求核剤として働く、請求項１８に記載の方法。
20. 前記カルボン酸の少なくとも４５％が、ある収率の対応するエステルに変換される、請求項１８に記載の方法。
21. 前記エステルが、モノエステル、ジエステル、もしくはトリエステル、またはこれらの組合せを含有する混合物のいずれかを含む、請求項２０に記載の方法。
22. 前記カルボン酸が、約９５：０．５〜約０．５：９５の比で、対応するモノエステルおよびジエステルに変換される、請求項１８に記載の方法。
23. ジエステル生成物が優勢である、請求項１８に記載の方法。
24. ＣＯ_２分子が前記反応から放出される、請求項１８に記載の方法。
25. 前記反応が、バッチまたは連続プロセスのいずれかにおいて実施される、請求項１８に記載の方法。
26. 前記アルコールが、飽和、不飽和、芳香族、または異なるアルコール種の混合物のいずれかである、請求項１８に記載の方法。
27. 前記カーボネートが、ＤＭＣ、ＤＥＣ、ＤＢＣ、およびＤＰＣの少なくとも１種である、請求項１８に記載の方法。

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