JP6076592B2 - 新規なワクチン - Google Patents
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Description
** コンバージョン係数は、各ワクチン株について、ワクチン接種後の血清HI幾何平均力価(GMT)の増加倍率と定義される
*** 防御率は、(各ワクチン株について)ワクチン接種後に1:40に等しいかまたはそれよりも大きい血清HI力価を有するワクチン被接種者の割合(%)と定義され、防御を示すものとして一般に認められている。
グループ2:2回のIN抗原刺激(三価50μg);三価ワクチンID 3μg HA
グループ3:2回のIN抗原刺激(三価50μg);PBS ID
(I) HO(CH2CH2O)n−A−R
〔式中、nは1〜50であり、Aは結合または−C(O)−であり、RはC1〜50アルキルまたはフェニルC1〜50アルキルである。〕
で示されるポリオキシエチレンエーテルまたはエステル、ならびにこれらのうちの2種以上の組み合わせ。
(i) 培養物からのウイルス含有物質の採取;
(ii) 採取した物質の清澄化による非ウイルス物質の除去;
(iii) 採取したウイルスの濃縮;
(iv) 非ウイルス物質から全ウイルスを分離するさらなるステップ;
(v) 密度勾配遠心ステップにおける好適な分割剤を用いた全ウイルスの分割;
(vi) 濾過による望ましくない物質の除去;
ここで、上記ステップは、記載順に行われるが、必ずしも連続的である必要はない。
1. モルモットから得た新鮮な血液を卓上遠心機においてリン酸緩衝食塩水(PBS)で3回洗浄する。もとの容量に再懸濁させた後、血液をPBSでさらに10倍希釈する
2. この血液懸濁液50μlを、2倍希釈の界面活性剤を含有する800μlのPBSに添加する
3. 8時間後、目視観測によりまたは上清の光学濃度を測定することにより、溶血を評価する。570nmで光を吸収する赤色の上清が存在すれば、溶血を生じたことになる
4. 結果は、もはや溶血を生じない最初の界面活性剤希釈液の濃度で表される。
Tween80:0.01〜1%、好ましくは約0.1%(v/v)
TritonX−100:0.001〜0.1(%w/v)、より好ましくは0.005〜0.02%(w/v)。
(i)従来の注射用(例えば筋肉内)インフルエンザワクチンと本質的に同じように製造されたインフルエンザウイルス成分調製物を準備し、少なくとも1種の非イオン性サーファクタントを含有させるステップ;
(ii)場合により、上記調製物中のヘマグルチニン濃度および/または非イオン性サーファクタント濃度を調整するステップ;
(iii)上記インフルエンザウイルス成分調製物からのワクチン用量を皮内送達デバイスに充填するステップであって、該用量が、皮内投与に適した量、好ましくは液状ワクチン約0.05ml〜0.2mlである、上記ステップ。
以下の手順にしたがって、ウイルス成分ワクチン用の各株を調製した。
発育卵への接種当日に、使用するシードロットを、0.5mg/mlのゲンタマイシンスルフェートと25μg/mlのヒドロコルチゾン(ウイルス株に応じて異なる)とを含有するリン酸緩衝食塩水と混合することにより、新鮮な接種物を調製する。ウイルス接種物を2〜8℃に保持する。
9〜11日齢の発育卵をウイルス複製に使用する。卵殻を除く。0.2mlのウイルス接種物を卵に接種する。適切な温度(ウイルス株に応じて異なる)で接種卵を48〜96時間インキュベートする。インキュベーション時間の終了時に、冷却により胚を死滅させ、卵を2〜8℃で12〜60時間保存する。
冷却した発育卵から尿膜液を採取する。通常、卵1個あたり8〜10mlの粗製尿膜液を採取する。場合により、粗製一価ウイルスバルクに0.100mg/mlのチオメルサールを添加する。
1.清澄化
採取した尿膜液を中速度の遠心(範囲:4000〜14000g)により清澄化する。
CaHPO4ゲルを含有する清澄化ウイルスプールを得るために、CaHPO4の最終濃度がウイルス株に応じて1.5g〜3.5gCaHPO4/リットルになるように0.5mol/LのNa2HPO4溶液および0.5mol/LのCaCl2溶液を添加する。
再懸濁させた沈降物を6μm濾過膜で濾過する。
100μg/mlのチオメルサールを含有する線形スクロース勾配(0〜55%(w/v))で等密度遠心を行うことにより、インフルエンザウイルスを濃縮する。流速は8〜15リットル/時である。
・画分1 55〜52%スクロース
・画分2 約52〜38%スクロース
・画分3 38〜20%スクロース*
・画分4 20〜0%スクロース
*ウイルス株に応じて異なる:画分3は15%スクロースまで低下させることができる。
一価全インフルエンザウイルス濃縮物をENI−MarkII超遠心機にかける。K3ローターは、線形スクロース勾配(0〜55%(w/v))を有し、該勾配上にはさらにデオキシコール酸ナトリウム勾配が設けられている。分割中に、Tween80を0.1%(w/v)まで存在させる。最大デオキシコール酸ナトリウム濃度は、0.7〜1.5%(w/v)であり、株に応じて異なる。流速は8〜15リットル/時である。
0.2μm膜で終了する複数の濾過膜でウイルス成分画分を濾過する。0.025%(w/v)Tween80を含有するリン酸緩衝液を希釈に使用する。濾過画分2の最終体積は、もとの画分体積の5倍である。
濾過された一価物質を22±2℃で長くとも84時間インキュベートする(ウイルス株に応じて、このインキュベーションの時間を短縮することが可能である)。次に、全タンパク質含有量を最大250μg/mlまで減少させるために、0.025%Tween80を含有するリン酸緩衝液を添加する。最終濃度が50μg/mlになるようにホルムアルデヒドを添加し、20℃±2℃で少なくとも72時間かけて不活化を行う。
20kDa MWCOの酢酸セルロース膜を備えた限外濾過装置で、不活化スプリットウイルス物質を少なくとも2倍濃縮する。その後、0.025%(w/v)Tween80を含有するリン酸緩衝液で洗浄し、続いて、0.01%(w/v)Tweenを含有するリン酸緩衝食塩水で洗浄する。
限外濾過後、0.2μm膜で終了する複数の濾過膜で物質を濾過する。SRD(WHOが推奨する方法)により測定されるヘマグルチニンの最終濃度は、450μg/mlを超えるようにしなければならない。
一価最終バルクを2〜8℃で最大18ヶ月間保存する。
クーマシー染色したポリアクリルアミドゲルをO.D.走査することにより、半定量的に純度を決定した。手作業でピークを決定した。サンプルの結果を表1に示す。
所要により界面活性剤濃度を調整して、一価バルクから三価ワクチンを製剤化することにより、最終ワクチンを調製する。
15μg A/New Caledonia/20/99(H1N1)
15μg A/Panama/20/99(H3N2)
15μg B/Yamanashi/166/98
1.ELISAによるヒト鼻分泌物中の特異的抗インフルエンザおよび全IgAの検出
ヒト鼻分泌物の採取方法
適切な方法、たとえば、古典的な鼻洗浄法または鼻吸引法を用いて鼻分泌物を採取する。
マイクロタイタープレート上に固定された抗ヒトIgAポリクローナルアフィニティー精製Igを用いて全IgAを捕捉し、続いて、ペルオキシダーゼに結合されたさまざまなポリクローナル抗ヒトIgAアフィニティー精製Igを用いて検出する。
ワクチン製剤中に存在する各インフルエンザ株に対して3つの異なるELISAを実施する。
全IgAの発現
Softmaxproプログラムを用いて、鼻汁1ml中の全IgAのμgとして結果を表す。
終点単位の力価として結果を表す。これは、カットオフ値を上回るOD450nmを示す最終希釈度の逆数として計算される。
特異的応答と全IgA濃度との比を計算することにより特異的応答を正規化する:終点単位/μg全IgA(文献中で最も一般的に用いられる計算方法)。
200μlのRDE(受容体破壊酵素)を用いて血清(50μl)を37℃で16時間処理する。150μlの2.5%クエン酸ナトリウムを用いて反応を停止させ、56℃で30分間かけて血清を不活化させる。100μlのPBSを添加することにより、1:10希釈液を調製する。次に、25μlの血清(1:10)を25μlのPBSで希釈することにより、96ウェルプレート(V底)中に2倍希釈系列を調製する。25μlの参照抗原を25μlあたり4血球凝集単位の濃度で各ウエルに添加する。マイクロタイタープレート振盪器を用いて抗原と抗血清希釈液とを混合し、室温で60分間インキュベートする。次に、50μlのニワトリ赤血球(RBC)(0.5%)を添加し、室温で1時間かけてRBCを沈降させる。HAI力価は、ウイルス誘発血球凝集を完全に阻害する最終血清希釈度の逆数に相当する。
皮内送達される本発明のインフルエンザワクチンの効力を評価するために、ヒト被験者に対して臨床試験を行った。この試験に使用したワクチン(FluarixTM)は、実施例1および2に従って作製したものである。
1用量→0日目
利き腕でない腕の三角筋部に筋肉内注射すべく、充填済みシリンジとしてワクチンを供給した。試験ワクチンの適切な筋肉内注射が行えるように、少なくとも23G(2.2cm/1インチ)の長さの針を使用した。
1/5用量→0日目
0.5mlのアンプル用量としてワクチンを供給した。EP1092444号に開示されているようなデバイスを用いて、全用量(100μl)の1/5を皮内に注射した。該特許の全内容は、参照により本明細書に組み入れられるものとする。このデバイスは、真皮への針の侵入具合を効果的に限定する皮膚接触エレメントを有する。有効な針の長さは約1.5mmであった。本明細書中では、このデバイスをID送達デバイスまたは「IDD」と記す。
それぞれの処置グループに対して、免疫原性の次のパラメーターを計算した:
・log力価の平均値の真数を求める変換を行うことにより、0日目および21日目におけるHI抗体力価の幾何平均力価(GMT)(95%信頼区間を有する)を計算した(計算の都合上、カットオフ値未満の力価については、任意値としてカットオフの半分の値を与えた)
・アッセイカットオフよりも大きいかまたはそれに等しい力価を有する被験者の割合(%)として定義される0日目および21日目におけるHI抗体力価の血清反応陽性(S+)率
・0日目と比較して21日目の血清HI GMTの増加倍率として定義される21日目におけるコンバージョン係数
・0日目と比較して21日目に血清HI力価が少なくとも4倍増加したワクチン被接種者の割合(%)として定義される21日目におけるセロコンバージョン率(SC)
・ワクチン接種後、血清HI力価≧1:40を有するワクチン被接種者の割合(%)として定義される21日目における防御率。
すべての血清サンプルを−20℃に保持し、適切な手段を講じて、サンプルがいかなる時点でも解凍しなかったことを確認した。通院するたびに、HI抗体応答の測定に供すべく血液を採取した。
ATP免疫原性コホートの被験者の数と全コホートの被験者の数とが同一になるように、包括解析(ITT)方式(すなわち、全コホート)で免疫原性分析を行った。
以下の表に示される血清防御率は、ワクチン接種後、血清HI力価≧40を有するワクチン被接種者の割合(%)として定義される。
以下の表に示されるセロコンバージョン因子は、ワクチン接種後に血清HI力価が少なくとも4倍増加したワクチン被接種者の割合(%)として定義される。
ワクチンの皮内投与は安全であり(深刻な有害事象は報告されなかった)、ワクチン接種に関連した全身症状についての報告はほとんどなく、臨床的に十分許容されるものであった。
・FluarixTMは、投与経路(IDまたはIM)に依らず単回用量投与後に高いセロコンバージョン率で各株に対して良好な免疫応答を誘発した
・FluarixTMの1/5用量を皮内投与して誘導された免疫応答と、全用量をIM経路で投与して誘導された免疫応答との間には、有意差がなかった
・いずれのワクチン接種でも、以下のように、18〜60歳集団におけるインフルエンザ不活化ワクチンに対する欧州関係機関の要求基準が満たされた:すなわち、
・40%を超えるセロコンバージョン率が得られる
・幾何平均力価が2.5倍よりも増大する
・70%の血清防御率が得られる。
インフルエンザウイルス抗原調製物の調製
以下の手順にしたがって、一価ウイルス成分ワクチンを調製した。
発育卵への接種当日に、使用するシードロットを、0.5mg/mlのゲンタマイシンスルフェートと25μg/mlのヒドロコルチゾン(ウイルス株に応じて異なる)とを含有するリン酸緩衝食塩水と混合することにより、新鮮な接種物を調製する。ウイルス接種物を2〜8℃に保持する。
9〜11日齢の発育卵をウイルス複製に使用する。卵殻を除く。0.2mlのウイルス接種物を卵に接種する。適切な温度(ウイルス株に応じて異なる)で接種卵を48〜96時間インキュベートする。インキュベーション時間の終了時に、冷却により胚を死滅させ、卵を2〜8℃で12〜60時間保存する。
冷却した発育卵から尿膜液を採取する。通常、卵1個あたり8〜10mlの粗製尿膜液を採取する。
1.清澄化
採取した尿膜液を中速度の遠心(範囲:4000〜14000g)により清澄化する。
CaHPO4ゲルを含有する清澄化ウイルスプールを得るために、CaHPO4の最終濃度がウイルス株に応じて1.5g〜3.5gCaHPO4/リットルになるように0.5mol/LのNa2HPO4溶液および0.5mol/LのCaCl2溶液を添加する。
再懸濁させた沈降物を6μm濾過膜で濾過する。
100μg/mlのチオメルサールを含有する線形スクロース勾配(0.55%(w/v))で等密度遠心を行うことにより、インフルエンザウイルスを濃縮する。流速は8〜15リットル/時である。
・画分1 55〜52%スクロース
・画分2 約52〜38%スクロース
・画分3 38〜20%スクロース*
・画分4 20〜0%スクロース
*ウイルス株に応じて異なる:画分3は15%スクロースまで低下させることができる。
一価全インフルエンザウイルス濃縮物をENI−MarkII超遠心機にかける。K3ローターは、線形スクロース勾配(0.55%(w/v))を有し、該勾配上にはさらにデオキシコール酸ナトリウム勾配が設けられている。分割中に、Tween80を0.1%(w/v)まで存在させ、B株ウイルスに対して0.5mMまでのトコフェロールスクシネートを添加する。最大デオキシコール酸ナトリウム濃度は、0.7〜1.5%(w/v)であり、株に応じて異なる。流速は8〜15リットル/時である。
0.2μm膜で終了する複数の濾過膜でウイルス成分画分を濾過する。0.025%(w/v)Tween80および(B株ウイルスに対しては0.5mMトコフェロールスクシネート)を含有するリン酸緩衝液を希釈に使用する。濾過画分2の最終体積は、もとの画分体積の5倍である。
濾過された一価物質を22±2℃で長くとも84時間インキュベートする(ウイルス株に応じて、このインキュベーションの時間を短縮することが可能である)。次に、全タンパク質含有量を最大250μg/mlまで減少させるために、0.025%Tween80を含有するリン酸緩衝液を添加する。B株ウイルスについては、0.025%(w/v)Tween80および0.25mMトコフェロールスクシネートを含有するリン酸緩衝食塩水を希釈に利用して、全タンパク質含有量を250μg/mlまで減少させる。最終濃度が50μg/mlになるようにホルムアルデヒドを添加し、20℃±2℃で少なくとも72時間かけて不活化を行う。
20kDa MWCOの酢酸セルロース膜を備えた限外濾過装置で、不活化スプリットウイルス物質を少なくとも2倍濃縮する。その後、0.025%(w/v)Tween80を含有するリン酸緩衝液で洗浄し、続いて、0.01%(w/v)Tweenを含有するリン酸緩衝食塩水で洗浄する。B株ウイルスについては、0.01%(w/v)Tween80および0.1mMトコフェロールスクシネートを含有するリン酸緩衝食塩水を用いて洗浄する。
限外濾過後、0.2μm膜で終了する複数の濾過膜で物質を濾過する。濾過膜をすすぎ、所要により、タンパク質濃度が1,000μg/mlを超えないようにかつヘマグルチニン濃度が180μg/mlを超えるように、0.01%(w/v)Tween80および(B株ウイルスに対しては)0.1mMトコフェロールスクシネートを含有するリン酸塩緩衝食塩水で物質を希釈する。
一価最終バルクを2〜8℃で最大18ヶ月間保存する。
3種の株A/New Caldonia/20/99 (H1N1) IVR−116、A/Panama/2007/99 (H3N2) Resvir−17、およびB/Johannesburg/5/99の一価最終バルクを、実施例5に記載の方法に従って作製した。
A/New Caldonia/20/99(H1N1)IVR−116、A/Panama/2007/99(H3N2)Resvir−17についてはそれぞれ60μg/ml、B/Johannesburg/5/99については68μg/mlの最終HA濃度になるように、適切な量の一価最終バルクをプールした。Tween80、TritonX−100、およびトコフェロールスクシネートを、それぞれ1,000μg/ml、110μg/ml、および160μg/mlに調整した。リン酸塩緩衝食塩水を用いて最終体積を3Lに調整した。三価プールを、0.8μm酢酸セルロース膜で完了する濾過を行い、三価最終バルクを得た。少なくとも0.165mLの三価最終バルクをそれぞれのシリンジに充填した。
充填済みシリンジでワクチンを供給し、三角筋部に皮内投与した。皮内(ID)針は、EP1092444号に記載のものであり、適切な皮内注射が行えるように皮膚侵入リミッターを備えていた。注射部位に膨疹(丘疹)が形成されればID投与の質が良くなるので、試験者は、ワクチン接種の30分後に被験者の膨疹の正確なサイズを測定した。
ワクチン投与時における全コホートの平均年齢は、70.4±6.2(標準偏差(S.D.))歳であり、女性/男性の比は1.7:1であった。
インフルエンザワクチンのID投与により、高齢者集団において、等価な(100%)血清防御が達成される。
ブタにおいて標準的針を用いてID送達を行うことにより、インフルエンザウイルス成分ワクチンの免疫原性を評価した。
グループ1:2回のIN抗原刺激(三価50μg);三価ワクチンIM 15μg HA
グループ2:2回のIN抗原刺激(三価50μg);三価ワクチンID 3μg HA
グループ3:2回のIN抗原刺激(三価50μg);PBS ID
プロトコール
0日目に200μ1中の5μgの三価全不活化インフルエンザウイルスを用いてモルモットに鼻腔内抗原刺激を行った。
プーリング(実施例6)により得られた各抗原の最終濃度が、実施例6では60μg/mlであるのに対して100μl中0.1μgの用量になるよう1.0μg/mlにしたこと以外は、実施例5および6に記載されているように、三価インフルエンザウイルス成分ワクチン1株あたりそれぞれ0.1μgのHAを含有するワクチンを調製した。ツベルクリンシリンジを用いて、100μlのアジュバント添加またはアジュバント非添加の最終三価製剤を皮内投与した。
HIアッセイにより抗体応答を測定することにより、アジュバント添加の効果を評価した(0、28、42日目)。
G1〜G5は、1グループあたり5匹のモルモットからなる5つのグループを表す:
G1 ウイルス成分ワクチン 三価 チオメルサール 減量 0.1μg
G2 ウイルス成分ワクチン 三価 チオメルサール 減量 0.1μg+3D−MPL 50μg
G3 ウイルス成分ワクチン 三価 チオメルサール 減量 0.1μg+3D−MPL 10μg
G4 ウイルス成分ワクチン 三価 チオメルサール 減量 0.1μg+3D−MPLin 50μg+QS21 50μg
G5 ウイルス成分ワクチン 三価 チオメルサール 減量 0.1μg+3D−MPLin 10μg+QS21 10μg
Claims (3)
- (i)皮膚の表面下約1.0mm〜2.0mmの位置に投与するように構成された皮内短針送達デバイス、及び
(ii)三価の非生インフルエンザ成分ワクチン
を含む医薬用キット。 - ワクチンの容量が0.05〜0.2mlである、請求項1に記載の医薬用キット。
- ワクチンがすでに充填された形で前記デバイスが供給される、請求項1又は2に記載の医薬用キット。
Applications Claiming Priority (6)
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