JP6719388B2 - 皮内投与インフルエンザワクチン組成物 - Google Patents
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Description
(1)インフルエンザ抗原を有効成分として含有し、針管の突出長が0.9〜1.4mmである皮内投与デバイスにより投与されることを特徴とするインフルエンザワクチン組成物。
(2)前記ワクチン組成物中に存在するすべての株が、以下のEMA基準の少なくとも1つを満たす、(1)に記載の組成物:
1)20歳以上65歳未満の年齢層において、
i) 抗体陽転率(抗体価が「1回目接種前に1:10未満かつ接種後に1:40以上」又は「1回目接種前に1:10以上かつ変化率が4倍以上」の被験者の割合(%))が40%を超えること;
ii) GMT(geometric mean titer:幾何平均抗体価)変化率(接種後GMTの1回目接種前値からの増加倍率)が2.5を超えること;及び
iii) 抗体保有率(抗体価が1:40以上の被験者の割合(%))が70%を超えること;
2)65歳以上の年齢層において、
i) 抗体陽転率(抗体価が「1回目接種前に1:10未満かつ接種後に1:40以上」又は「1回目接種前に1:10以上かつ変化率が4倍以上」の被験者の割合(%))が30%を超えること;
ii) GMT変化率(接種後GMTの1回目接種前値からの増加倍率)が2.0を超えること;並びに
iii) 抗体保有率(抗体価が1:40以上の被験者の割合(%))が60%を超えること。
(3)前記ワクチン組成物中に存在するすべての株が、抗体陽転率の差(皮内接種群−皮下接種群)及びGMT(幾何平均抗体価)の比(皮内接種群/皮下接種群)について以下の少なくとも一つの非劣性基準を満たす、(1)又は(2)に記載の組成物:
1)抗体陽転率の差:抗体陽転率の差の95%CIの下限が-10%を上回る;及び
2)GMTの比: GMTの比の95%CIの下限が2/3を上回る。
(4)前記ワクチン組成物中に存在する株が、抗体陽転率の差(皮内接種群−皮下接種群)及びGMTの比(皮内接種群/皮下接種群)について以下の優越性基準の少なくとも1つを満たす、(1)〜(3)のいずれかに記載の組成物:
1)抗体陽転率の差:抗体陽転率の差の95% CIの下限が0%を上回る;及び
2)GMTの比:GMTの比の95% CIの下限が1を上回る。
(5)前記各株がワクチン接種後5日〜14日目で少なくとも1つのEMA基準、非劣性基準又は優越性基準を満たす、(2)〜(4)のいずれかに記載の組成物。
(6)前記各株あたりのHA含有量が3〜15μgのいずれかである、(1)〜(5)のいずれかに記載の組成物。
(7)前記ワクチン組成物が少なくともA型株(H1N1)、A型株(H3N2)及びB型株を含む、(1)〜(6)のいずれかに記載の組成物。
(8)前記ワクチン組成物がアジュバントを含まない、(1)〜(7)のいずれかに記載の組成物。
(9)前記デバイスが、以下の1)及び2)の特徴を有する注射針組立体を含むデバイスである、(1)〜 (8)のいずれかに記載の組成物。
1)a)生体に穿刺可能な針先を有する26〜33Gの針管と、
b)前記針管を保持するハブと、
c)前記針管の周囲に設けられ、前記針管の針先が突出する針突出面を有する調整部と、
d)前記針管の周囲を覆うように配置されて前記針管を生体に穿刺する場合に皮膚と接触する筒形状の安定部と、
e)前記安定部の外周面に設けられ、皮膚と接触する接触面を有し、前記針管を生体に穿刺する場合に前記接触面が皮膚と接触するまで前記安定部を皮膚に押し付けることで前記針管及び前記安定部の生体への押圧力を案内するガイド部と、を備え、
2)前記ガイド部の前記接触面は、前記安定部における皮膚と接触する端面から所定の距離を保って設けられている。
(10) 前記デバイスが以下a)〜d)を備えたことを特徴とする注射針を含むデバイスである、(1)〜(9)のいずれかに記載の組成物。
a)生体に穿刺可能な針先を有する26〜33Gの針管と、
b)前記針管を保持するハブと、
c)前記針管の周囲に設けられ、前記針管の針先が突出する針突出面を有し、前記針管の針先が前記針突出面から突出する長さは、0.5〜3.0mmの範囲で形成されると共に該針突出面の周縁から前記針管の周面までの最短距離が0.3〜1.4mmの範囲となるように形成された調整部と、
d)前記調整部から所定の間隔を開けて前記針管の周囲に設けられ、前記針管を生体に穿刺する場合に皮膚と接触する端面を有し、前記針管及び前記調整部の周囲を覆う筒形に形成され、その内壁面から前記調整部の外周面までの距離が4〜6mmの範囲となるように設定され、その内径が9〜13mmの範囲となるように設定されている安定部。
(11)ヒト個体の投与部位において90%以上の膨疹の形成率を示す、(1)〜(10)のいずれかに記載の組成物。
(12)前記投与の部位が、上腕の三角筋部である、(1)〜(11)のいずれかに記載の組成物。
(i)インフルエンザウイルス株の培養(好ましくは、発育鶏卵を用いた培養);(ii)培養物からのウイルス含有物質の採取(例えば、尿膜腔液);(iii)採取した物質の精製(例えば、濃縮、精製、ウイルス粒子分解等);(iv)前記精製物の不活化処理;(v)濾過等による望ましくない物質の除去;(vi)希釈・混合;(vii)防腐剤・安定化剤等の添加。
1)20歳以上65歳未満の年齢層:
i) 抗体陽転率(抗体価が「1回目接種前に1:10未満かつ接種後に1:40以上」又は「1回目接種前に1:10以上かつ変化率が4倍以上」の被験者の割合(%))が40%を超えること。
ii) GMT(geometric mean titer:幾何平均抗体価)変化率(接種後GMTの1回目接種前値からの増加倍率)が2.5を超えること。
iii) 抗体保有率(抗体価が1:40以上の被験者の割合(%))が70%を超えること。
2)65歳以上の年齢層:
i) 抗体陽転率(抗体価が「1回目接種前に1:10未満かつ接種後に1:40以上」又は「1回目接種前に1:10以上かつ変化率が4倍以上」の被験者の割合(%))が30%を超えること。
ii) GMT 変化率(接種後GMTの1回目接種前値からの増加倍率)が2.0を超えること。
iii) 抗体保有率(抗体価が1:40以上の被験者の割合(%))が60%を超えること。
(A)該ワクチン組成物中のすべての株が上記1)又は2)の年齢層において3つのEMA基準のうち少なくとも1つを満たす。
(B)上記(A)の基準を満たし、且つワクチン組成物中のすべての株が上記1)又は2)の年齢層において3つのEMA基準のうち少なくとも2つを満たす。
(C)上記1)又は2)の年齢層において接種5日後(Day5)〜14日後(Day14)、好ましくはDay7〜Day10(例えば、Day7、Day10)で該ワクチン組成物中のすべての株が上記(A)又は(B)のEMA基準を満たす。
(D)上記 (C)の基準を満たし、且つ上記1)又は2)の年齢層において接種5日後(Day5)〜14日後(Day14)、好ましくはDay7〜Day10(例えば、Day7、Day10)で少なくとも1種の株が3つのEMA基準を満たす。
(E)上記(C)又は(D)の基準を満たし、且つ上記1)又は2)の年齢層において接種5日後(Day5)〜14日後(Day14)、好ましくはDay7〜Day10(例えば、Day7、Day10)で少なくとも2種の株(例えば、H1N1株、H3N2株)が3つのEMA基準を満たす。
1) 抗体陽転率の差(皮内接種群−皮下接種群):抗体陽転率の差の95%CIの下限が-10%を上回る
2) GMTの比(皮内接種群/皮下接種群):GMTの比の95%CIの下限が2/3を上回る
(CI:confidence interval(信頼区間))
すなわち、本発明に係るインフルエンザワクチン組成物は、以下の(A)から(E)のいずれかの基準を満たす。
(A) 該ワクチン組成物中のすべての株が、20歳以上65歳未満、又は高齢者(65歳以上)の年齢層において少なくとも一つの非劣性基準を満たす。
(B) 上記(A)の基準を満たし、且つ20歳以上65歳未満、又は高齢者(65歳以上)の年齢層において、すべての株が2つの非劣性基準を満たす。
(C) 20歳以上65歳未満、又は高齢者(65歳以上)の年齢層において、接種5日後(Day5)〜14日後(Day14)、好ましくはDay7〜Day10(例えば、Day7、Day10)ですべての株が上記(A)又は(B)の非劣性基準を満たす。
(D) 上記(C)の基準を満たし、且つ20歳以上65歳未満、又は高齢者(65歳以上)の年齢層において、接種5日後(Day5)〜14日後(Day14)、好ましくはDay7〜Day10(例えば、Day7、Day10)でワクチン組成物中のすべての株が3つのEMA基準のうち少なくとも2つを満たす。
(E)上記(C)又は(D)の基準を満たし、且つ20歳以上65歳未満、又は高齢者(65歳以上)の年齢層において、接種5日後(Day5)〜14日後(Day14)、好ましくはDay7〜Day10(例えば、Day7、Day10)でワクチン組成物中の少なくとも1種、より好ましくは少なくとも2種の株(例えば、H1N1株、H3N2株)が3つのEMA基準を満たす。
1)抗体陽転率の差(皮内接種群−皮下接種群):抗体陽転率の差の95% CIの下限が0%を上回る。
2)GMTの比(皮内接種群/皮下接種群):GMTの比の95% CIの下限が1を上回る。
(A) 該ワクチン組成物中の株が、20歳以上65歳未満、又は高齢者(65歳以上)の年齢層において、少なくとも一つ、好ましくは2つの優越性基準を満たす。
(B) 該ワクチン組成物中のすべての株が、20歳以上65歳未満、又は高齢者(65歳以上)の年齢層において、少なくとも一つ、好ましくは2つの優越性基準を満たす。
(C) 20歳以上65歳未満、又は高齢者(65歳以上)の年齢層において、接種5日後(Day5)〜14日後(Day14)、好ましくはDay7〜Day10(例えば、Day7、Day10)で該ワクチン組成物中のすべての株が上記(A)又は(B)の優越性基準を満たす。
(D) 上記(C)の基準を満たし、且つ0歳以上65歳未満、又は高齢者(65歳以上)の年齢層において、接種5日後(Day5)〜14日後(Day14)、好ましくはDay7〜Day10(例えば、Day7、Day10)でワクチン組成物中のすべての株が3つのEMA基準のうち少なくとも2つを満たす。
(E) 上記(D)の基準を満たし、且つ20歳以上65歳未満、又は高齢者(65歳以上)の年齢層において、接種5日後(Day5)〜14日後(Day14)、好ましくはDay7〜Day10(例えば、Day7、Day10)でワクチン組成物中の少なくとも1種、より好ましくは少なくとも2種の株(例えば、H1N1株、H3N2株)が3つのEMA基準を満たす。
1)
a)生体に穿刺可能な可能な針先を有する26〜33Gの針管2と、
b)前記針管2を保持するハブ3と、
c)前記針管2の周囲に設けられ、前記針管2の針先が突出する針突出面4bを有する調整部4と、
d)前記針管2の周囲を覆うように配置されて前記針管2を生体に穿刺する場合に皮膚と接触する筒形状の安定部6と、
e)前記安定部6の外周面に設けられ、皮膚と接触する接触面7aを有し、前記針管2を生体に穿刺する場合に前記接触面7aが皮膚と接触するまで前記安定部6を皮膚に押し付けることで前記針管2及び前記安定部6の生体への押圧力を案内するガイド部7と、
を備え、
2)前記ガイド部7の前記接触面7aは、前記安定部6における皮膚と接触する端面6cから所定の距離を保って設けられている。
1.0Ln(x)+1.2<y<3.1Ln(x)+3.2
の関係を満たすことが好ましい。
a)生体に穿刺可能な針先を有する26〜33Gの針管2と、
b)前記針管2を保持するハブ3と、
c)前記針管2の周囲に設けられ、前記針管2の針先が突出する針突出面4bを有し、前記針管2の針先が前記針突出面4bから突出する長さは、0.5〜3.0mmの範囲で形成されると共に該針突出面4bの周縁から前記針管2の周面までの最短距離が0.3〜1.4mmの範囲となるように形成された調整部4と、
d)前記調整部4から所定の間隔を開けて前記針管2の周囲に設けられ、前記針管2を生体に穿刺する場合に皮膚と接触する端面6cを有し、前記針管2及び前記調整部4の周囲を覆う筒形に形成され、その内壁面から前記調整部4の外周面までの距離Tが4〜6mmの範囲となるように設定され、その内径dが9〜13mmの範囲となるように設定されている安定部6とを備える。
1)抗体陽転率の差:抗体陽転率の差の95%CIの下限が-10%を上回る
2)GMTの比: GMTの比の95%CIの下限が2/3を上回る
また、非劣性が検証された場合には、副次的に以下の優越性の基準を評価する。
1) 抗体陽転率の差:抗体陽転率の差(皮内接種群−皮下接種群)の95%信頼区間の下限が0%を上回る
2) GMTの比:GMTの比(皮内接種群/皮下接種群)の95%信頼区間の下限が1を上回る
さらに副次評価項目として、Day 7での各ウイルス株(H1N1型、H3N2型、及びB型)に対するHI抗体価の抗体陽転率の差及びGMTの比など主要評価項目と同様の解析を実施する。
〔実施例1:治験薬の製造〕
国立感染症研究所によりワクチン製造用株に選定された3種のインフルエンザウイルス株を、発育鶏卵の尿膜腔内に投与し、培養後に採取した尿膜腔液をウイルス浮遊液とした。ウイルス浮遊液を濃縮(限外ろ過)、精製(ショ糖密度勾配遠心)、ウイルス粒子分解(エーテル処理)などにより精製したものをHA画分浮遊液とした。HA画分浮遊液をホルマリンで不活化したものを不活化HA画分浮遊液とした。不活化HA画分浮遊液の浸透圧を調整(限外ろ過)し、無菌ろ過したものをワクチン原液とする。3種の株に対しそれぞれ作製したワクチン原液を混合し、さらにリン酸塩緩衝塩化ナトリウム液(phosphate buffered saline: PBS)を加えHA抗原量を規定濃度に調整したものを最終バルクとした。最終バルクをガラス製バイアルに分注したものを製剤(0.1ml)とした。治験薬の製造にはA/California/7/2009(X-179A)株、A/Texas/50/2012(X-223)株、及びB/Massachusetts/2/2012(BX-51B)株を用いた。
〔実施例2:健康成人及び高齢者対象 第I/II相試験における免疫原性及び膨疹形成〕
健康成人及び高齢者を対象に、HA含量として1株当たり6、9、又は15μgの本治験薬を1回又は15μgの本治験薬を2回皮内接種し、用法用量を検討した。併せて、HA含量として1株当たり15μgのインフルエンザHAワクチン皮下注射製剤の1回又は2回接種を対照として、免疫原性を比較した。
本治験薬 6μg接種群(皮内接種群):平均7.1日
本治験薬 9μg接種群(皮内接種群):平均7.1日
本治験薬 15μg接種群(皮内接種群):平均7.1日
皮下15μg接種群: 平均7.1日
本治験薬 6, 9, 15μg接種群(皮内接種群)及び皮下接種群(合計): 平均7.1日
<試験結果>
1)HI抗体価の抗体陽転率
表1及び表2に製造株別(H1N1株、H3N2株、B株)及び群の年齢別(20歳以上65歳未満、65歳以上)のHI抗体価の抗体陽転率を示した。
2)HI抗体価のGMT変化率
表3及び表4に製造株別(H1N1株、H3N2株、B株)及び群の年齢別(20歳以上65歳未満、65歳以上)のHI抗体価のGMT変化率を示した。
3)HI抗体価の抗体保有率
表5及び表6に製造株別(H1N1株、H3N2株、B株)及び群の年齢別(20歳以上65歳未満、65歳以上)のHI抗体価の抗体保有率を示した。
4)年齢別(20歳以上65歳未満、65歳以上)の免疫原性
表1〜6に示すように、いずれの接種群も、20歳以上65歳未満より65歳以上の年齢層で免疫原性が低かったが、どちらの年齢層でも本治験薬の15μg接種群は皮下接種群より高い傾向が認められており、本治験薬接種群(皮内接種群)と皮下接種群との比較の観点では年齢層による違いはなかった。
5)HI抗体価の適合結果(EMA評価基準)
A型(H1N1型、H3N2型)では、どちらの年齢層でもすべての群でDay10, Day21で3項目すべてが適合した。
6)膨疹の形成
治験責任医師又は治験分担医師により接種直後の薬液注入に伴い物理的に皮膚に生じる隆起(膨疹)の有無が確認された。その結果、本治験薬接種部位の膨疹の形成率は97.2%(483/497)であり、高確率に皮膚上層部へ接種されたことが確認された。
〔実施例3:健康成人及び高齢者対象 第I/II相試験における免疫原性〕
実施例2と同様に、健康成人及び高齢者を対象に、HA含量として1株当たり6、9、又は15μgの本治験薬を1回又は15μgの本治験薬を2回皮内接種し、用法用量を検討した。併せて、HA含量として1株当たり15μgのインフルエンザHAワクチン皮下注射製剤の1回又は2回接種を対照として、安全性を比較した。
<試験結果>
有害事象は600名中531名(本治験薬6μg接種群: 94%[94/100]、本治験薬9μg接種群: 96%[96/100]、本治験薬 15μg 1回接種群: 93%[93/100]、本治験薬 15μg 2回接種群: 96%[96/100]、皮下1回接種群: 72%[72/100]、皮下2回接種群: 80%[80/100])に発現した。注射部位有害事象は本治験薬接種群で高頻度に発現したが、重度の注射部位の発現率は、本治験薬接種群で皮下接種群より低く、いずれも無処置にて22日間以内に回復した。全身性有害事象は本治験薬接種群と皮下接種群とで発現率に大きな違いはなかった。
1’ 注射針
2 針管
2a 刃面
3 ハブ
4 調整部(ストッパー部)
4a ハブ対向面
4b 針突出面
5 接着剤
6 安定部(リミッター部)
6a 固定部
6b 接触部
6c 端面
7 ガイド部(フランジ部)
7a 接触面
9 シリンジ
10 皮内投与デバイス
11 後部コネクター
12 プロテクター
13 トップフィルム
BL ベベル長
L 突出長
S 針突出面の周縁から針管の周面までの距離
T 安定部の内壁面から調整部の外周面までの距離
x ガイド部長さ
y ガイド部高さ
d 内径
本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。
Claims (11)
- A型インフルエンザウイルス株由来のHA抗原を有効成分として含有し、針管の突出長が0.9〜1.4mmである皮内投与デバイスにより20歳以上65歳未満の年齢層の被験者に投与され、
前記ワクチン組成物中に存在するすべての株が、以下のEMA基準の少なくとも1つを満たす:
1)前記20歳以上65歳未満の年齢層において、
i) 抗体陽転率(抗体価が「1回目接種前に1:10未満かつ接種後に1:40以上」又は「1回目接種前に1:10以上かつ変化率が4倍以上」の被験者の割合(%))が40%を超えること;
ii) GMT(geometric mean titer:幾何平均抗体価)変化率(接種後GMTの1回目接種前値からの増加倍率)が2.5を超えること;及び
iii) 抗体保有率(抗体価が1:40以上の被験者の割合(%))が70%を超えること
ことを特徴とするA型インフルエンザワクチン組成物。 - 前記ワクチン組成物中に存在するすべての株が、抗体陽転率の差(皮内接種群−皮下接種群)及びGMT(幾何平均抗体価)の比(皮内接種群/皮下接種群)について以下の非劣性基準の少なくとも1つを満たす、請求項1に記載の組成物:
1)抗体陽転率の差:抗体陽転率の差の95%CIの下限が-10%を上回る;及び
2)GMTの比:GMTの比の95%CIの下限が2/3を上回る。 - 前記ワクチン組成物中に存在する株が、抗体陽転率の差(皮内接種群−皮下接種群)及びGMTの比(皮内接種群/皮下接種群)について以下の優越性基準の少なくとも1つを満たす、請求項1又は2に記載の組成物:
1)抗体陽転率の差:抗体陽転率の差の95% CIの下限が0%を上回る;及び
2)GMTの比:GMTの比の95% CIの下限が1を上回る。 - 前記各株がワクチン接種後5日〜14日目で少なくとも1つのEMA基準、非劣性基準又は優越性基準を満たす、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記各株あたりのHA含有量が6〜15μgのいずれかである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記A型インフルエンザウイルス株がA型株(H1N1)またはA型株(H3N2)である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ワクチン組成物がアジュバントを含まない請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記デバイスが、以下の1)及び2)の特徴を有する注射針組立体を含むデバイスである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
1)
a)生体に穿刺可能な針先を有する26〜33Gの針管と、
b)前記針管を保持するハブと、
c)前記針管の周囲に設けられ、前記針管の針先が突出する針突出面を有する調整部と、
d)前記針管の周囲を覆うように配置されて前記針管を生体に穿刺する場合に皮膚と接触する筒形状の安定部と、
e)前記安定部の外周面に設けられ、皮膚と接触する接触面を有し、前記針管を生体に穿刺する場合に前記接触面が皮膚と接触するまで前記安定部を皮膚に押し付けることで前記針管及び前記安定部の生体への押圧力を案内するガイド部と、を備え、
2)前記ガイド部の前記接触面は、前記安定部における皮膚と接触する端面から所定の距離を保って設けられている。 - 前記デバイスが以下a)〜d)を備えたことを特徴とする注射針を含むデバイスである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
a)生体に穿刺可能な針先を有する26〜33Gの針管と、
b)前記針管を保持するハブと、
c)前記針管の周囲に設けられ、前記針管の針先が突出する針突出面を有し、前記針管の針先が前記針突出面から突出する長さは、0.5〜3.0mmの範囲で形成されると共に該針突出面の周縁から前記針管の周面までの最短距離が0.3〜1.4mmの範囲となるように形成された調整部と、
d)前記調整部から所定の間隔を開けて前記針管の周囲に設けられ、前記針管を生体に穿刺する場合に皮膚と接触する端面を有し、前記針管及び前記調整部の周囲を覆う筒形に形成され、その内壁面から前記調整部の外周面までの距離が4〜6mmの範囲となるように設定され、その内径が9〜13mmの範囲となるように設定されている安定部。 - ヒト個体の皮膚上層部において90%以上の膨疹の形成率を示す、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記投与の部位が、上腕の三角筋部である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2020077425A JP6940649B2 (ja) | 2014-12-25 | 2020-04-24 | 皮内投与インフルエンザワクチン組成物 |
Applications Claiming Priority (3)
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