JP6043894B2 - アミノピリジルオキシピラゾール化合物 - Google Patents
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Description
(式中、
R1が、水素、イソプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、もしくはシクロプロピルであり;
R2が、エチル、tert−ブチル、ピリジン−2−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、シクロプロピル、もしくはシクロブチルであり;
R3が、カルバモイルフェニル、ピリジン−2−イル、(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジニル、1−メチル−2−オキソ−1H−ピリジン−4−イル、1−メチルピラゾリル、ピラジン−2−イル、2−メトキシピリミジン−4−イル、1−メチル−2−オキソ−1H−ピリミジン−4−イル、ピリダジン−3−イル、6−クロロピリダジン−3−イル、6−メチルピリダジン−3−イル、もしくは6−メトキシピリダジン−3−イルである)
の化合物または医薬的に許容可能なその塩を提供する。
a)R1がジフルオロメチル、ジフルオロエチル、またはシクロプロピル;
b)R2がピリジン−2−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、またはシクロプロピル;
c)R3がカルバモイルフェニルまたは(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジニル;
d)R1がシクロプロピル、およびR2がテトラヒドロピラン−4−イル;
e)R1がシクロプロピル、およびR2がシクロプロピル;
f)R1がジフルオロエチル、およびR2がテトラヒドロピラン−4−イル;
g)R1がジフルオロメチル、およびR2がピリド−2−イル;
h)R1がシクロプロピル、R2がテトラヒドロピラン−4−イル、およびR3が(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジニル;
i)R1がシクロプロピル、R2がシクロプロピル、およびR3が(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジニル;
j)R1がジフルオロエチル、R2がテトラヒドロピラン−4−イル、およびR3が(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジニル;ならびに
k)R1がジフルオロメチル、R2がピリジン−2−イル、およびR3がカルバモイルフェニル。
スキーム1は、式Iの化合物の合成全体を説明する。化合物1を、適切な溶媒(例、ジメチルホルムアミド(DMF)またはアセトン)中で、適切な塩基(例、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム)を用いて、室温または温度を上昇させて、2−クロロピリジン−4−オールと反応させて、化合物2を得る。化合物2を、1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチル−メタンアミンと温度を上昇させて反応させて、化合物3が形成する。化合物3を精製するか又はさらなる精製なしに使用して、酢酸中でヒドラジンと反応させて化合物4を得てもよい。化合物4を、Chan−Lamカップリング条件下で、適切なアルキル化試薬(例、アルキルトリフルオロホウ酸カリウムまたはアルキルボロン酸(alkyboronic acid))と反応させて、化合物5が形成する。より具体的には、まず、適切な溶媒(例、1,2−ジクロロエタン)中の2,2’−ビピリジンおよび酢酸銅(II)の懸濁液を、より高い温度に加熱し、窒素でパージする。その後、反応混合物をろ過する。そして、そのろ液を、適切な溶媒(例、1,2−ジクロロエタン)中の、化合物4、適切なボロン酸エステル(例、アルキルトリフルオロホウ酸カリウムまたはアルキルボロン酸)、および適切な塩基(例、炭酸ナトリウム)の混合物へと加える。反応混合物をより高い温度へと過熱し、化合物5を得る。化合物4はまた、適当な溶媒(例、DMFまたはテトラヒドロフラン(THF))中で、適切な塩基(例、水素化ナトリウム)と適切なアルキルハロゲン化物(例、アルキルヨウ化物、アルキル臭化物、またはアルキル塩化物)と反応させて、化合物5を得てもよい。化合物5は、周知のBuchwaldカップリング条件下で適切なアミンと反応させて、式Iの化合物を得る。より具体的には、化合物5を、適当な溶媒(例、1,4−ジオキサン)中で、適切な塩基(例、炭酸セシウム)、適切なリガンド試薬(例、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン)、および適切な触媒(例、酢酸パラジウム(II))の存在下、より高い温度で、適切なアミンと反応させて、式Iの化合物を得る。
スキーム2は、R1がHである式Iの化合物の合成全体を説明する。スキーム1の工程4に説明されるように、アルキル化試薬が2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリドである場合、化合物6を、工程4のアルキル化および工程5のBuchwaldカップリングにより得ることができる。化合物6を、トリフルオロ酢酸中で、トリエチルシランと反応させて、R1がHである式Iの化合物を得ることができる。R1がHである場合、式Iの化合物は、水素がピラゾリル環上の二つの窒素間に移動可能な互変異性体のペアとして存在する場合があることが当業者に知られている。
スキーム3は、R3が(カルバモイル)フェニル基である式Iの化合物の合成全体を説明する。化合物7は、R3が適切に置換されたベンゾニトリルであるスキーム1の工程5に説明される方法により製造可能である。化合物7を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中で、過酸化水素および適切な塩基(例、炭酸カリウム)と反応させて、R3が(カルバモイル)フェニル基である式Iの化合物を得る。
DCM(250mL)およびDMF(15滴)中のテトラヒドロピラン−4−カルボン酸(39.13g,300.67mmol)混合物へ、塩化オキサリル(28.69mL、330.73mmol)を滴下する。反応物を、窒素下にて2.5時間室温で撹拌する。減圧濃縮し、そして、DCM(250mL)中に残渣を溶解する。−10℃で(トリメチルシリル)ジアゾメタン(ヘキサン中2M、450mL、900.00mmol)へ、得られる溶液を滴下し、混合物を一晩室温で撹拌する。混合物を0℃へと冷却し、臭化水素酸(水中で48wt/wt%、52mL、462.73mmol)を滴下する。混合物を、2時間室温で撹拌する。混合物を0℃へと冷却し、臭化水素酸(水中で48wt/wt%、26mL、231.36mmol)を滴下する。混合物を、2時間室温で撹拌する。水(250mL)、DCM(250mL)を加え、有機層を分離する。水層をDCM(2×250mL)で抽出する。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液とで洗浄する。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題の化合物(58.2g、収率93.48%)を褐色固形物として得る。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ4.00(m,2H),3.95(s,2H),3.45(m,2H),2.98(m,1H),1.78(m,4H)。
メタノール(MeOH、50mL)中の1−テトラヒドロピラン−4−イルエタノン(10g、78.02mmol)溶液を−10℃に冷却する。臭素(4.01mL、78.02mmol)を滴下する。混合物を0℃で45分間、その後、10℃で45分間撹拌する。硫酸水溶液(11M、27.5mL、302.50mmol)を加え、得られる混合物を一晩室温で撹拌する。水を加え、3回ジエチルエーテルで抽出する。有機層を合わせる。炭酸水素ナトリウム水溶液と水で洗浄する。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、標題の化合物(12g、収率74.28%)を白色固形物として得る。1HNMR(400.13MHz,CDCl3)δ4.00(m,2H),3.95(s,2H),3.45(m,2H),2.98(m,1H),1.78(m,4H)。
DMF(50mL)中の2−ブロモ−1−テトラヒドロピラン−4−イル−エタノン(24.35g、117.60mmol)溶液を、DMF(380mL)中の2−クロロピリジン−4−オール(13.85g、106.91mmol)と炭酸セシウム(69.67g、213.82mmol)との撹拌溶液へと室温で滴下する。得られる混合物を2.5時間90℃で撹拌する。室温へと冷却して、粗混合物を得る。上記したような、別の2.85g(2−クロロピリジン−4−オール)容量の反応実施物の粗混合物と合わせる。合わせた混合物を水(200mL)およびEtOAc(300mL)で希釈する。有機層を分離し、EtOAc(3×250mL)を使って水層を抽出する。有機層を合わせ、水(100mL)と飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄する。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して、標題の化合物(29.32g、収率88.96%)を褐色オイルとして得る。MS(m/z):256(M+1)。
2−ブロモ−1−テトラヒドロピラン−4−イル−エタノン(10.03g、48.42mmol)および炭酸カリウム(10.14g、72.62mmol)を、アセトン(150mL)中の2−クロロピリジン−4−オール(6.40g、48.42mmol)溶液に加え、得られる混合物を一晩室温で撹拌する。ろ過して固形物を除去し、その固形物をDCMで洗浄する。ろ液を減圧濃縮して標題の化合物を定量的に得る。MS(m/z):256(M+1)。
1,2−ジクロロエタン(244.3mL)中の2,2’−ビピリジン(13.73g、87.90mmol)と酢酸銅(II)(15.97g、87.90mmol)との混合物を、75℃で25分間還流し、その後、室温へと冷却する。1,2−ジクロロエタン(335.30mL)中の2−クロロ−4−[(3−テトラヒドロピラン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ]ピリジン(24.43g、79.91mmol)溶液を加え、その後、シクロプロピルボロン酸(13.73g、159.82mmol)および炭酸ナトリウム(16.94g、159.82mmol)を加える。反応混合物を75℃で2時間酸素環境下で加熱し、そして室温へと冷却する。EtOAc(200mL)で希釈し、シリカゲルプラグを通してろ過し、そして、EtOAc(250mL)でゆすぐ。ろ液を、水(200mL)と飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄する。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、残渣を真空下、室温で一晩乾燥させる。DCM中の6〜27%EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物(20.75g、収率81.2%)を黄色固形物として得る。MS(m/z):320(M+1)。
1,2−ジクロロエタン(50mL)中の2,2’−ビピリジン(28.8g、56.5mmol)と酢酸銅(II)(8.2g、45.2mmol)との懸濁物を、70℃に加熱し、3分間窒素でパージする。ろ過し、そのろ液を、1,2−ジクロロエタン(50mL)中の2−クロロ−4−[(3−テトラヒドロピラン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル)オキシ]ピリジン(8g、22.6mmol)、シクロプロピル(トリフルオロ)ホウ酸カリウム(6.7g、45.2mmol)、および炭酸ナトリウム(4.8g、45.2mmol)の混合物へと加える。反応混合物を、4日間70℃で加熱する。室温へと冷却する。ろ過し、DCMでゆすぐ。ろ液を、飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とで洗浄する。無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。DCM中の1〜10%MeOHを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物(6.0g、収率82.2%)を得る。MS(m/z):320(M+1)。
2−{4−[(4−{[1−シクロプロピル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ}ピリジン−2−イル)アミノ]ピリジン−2−イル}プロパン−2−オール
1,4−ジオキサン(456mL)中の2−クロロ−4−(1−シクロプロピル−3−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾール−4−イル)オキシ−ピリジン(45.6g、142.6mmol)、2−(4−アミノ−2−ピリジル)プロパン−2−オール(26.0g、171.1mmol)、およびナトリウムフェナート(26.5g、228.2mmol)の溶液を、20分間窒素でパージする。得られる混合物を、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(8.25g、14.3mmol)およびビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(4.10g、7.13mmol)で処理する。21時間還流する。反応物を室温に冷却し、そして、一晩撹拌する。CELITE(登録商標)プラグを通してろ過し、DCM(500mL)で洗浄する。ろ液をシリカゲル上に濃縮する。EtOAc中の0〜10%MeOHを使ってシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。適切な画分を濃縮、一晩真空下で乾燥させて、標題の化合物(58.7g、収率91.7%)を得る。MS(m/z):436(M+1)。生成物のいくつかのバッチを、上記方法を使用して作製する。標題の化合物(92.4g)のバッチを合わせたものをEtOH(1L)に溶解する。その溶液を、QUADRASIL(登録商標)MP(100g、1.0〜1.5mmol/g)で処理し、1時間60℃で激しく撹拌する。室温へと冷却し、そしてろ過して固形物を除去する。濃縮して、溶媒を除去する。残渣を、100℃で加熱しながら、EtOH(500mL)中に溶解する。その後、混合物をゆっくり室温へと冷却し、そして、水(500mL)をゆっくり加える。混合物を、撹拌しながら5℃へと冷却する。ろ過により固形物を回収し、45℃で一晩真空下で乾燥させて、標題の化合物(81.8g)を得る。MS(m/z):436(M+1)。
2−クロロ−4−(1−シクロプロピル−3−テトラヒドロピラン−4−イル−ピラゾール−4−イル)オキシ−ピリジン(400mg、1.2mmol)を、バイアル中の1,4−ジオキサン(15mL)に溶解する。2−(4−アミノ−2−ピリジル)プロパン−2−オール(266.5mg、1.6mmol)、炭酸セシウム(568.5mg,1.7mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(134.6mg、0.23mmol)を加えて、5分間窒素でパージする。酢酸パラジウム(II)(26.1mg、0.12mmol)を加え、そして、5分間窒素でパージする。バイアルを密封して、100℃で一晩撹拌する。反応物を室温へと冷却し、CELITE(登録商標)プラグを通してろ過し、そして、DCM中の5%MeOHで洗浄する。濃縮し、そして、逆相クロマトグラフィー(Redisep Rf Gold高速C18逆相カラム、ギ酸/水中のギ酸/アセトニトリル(ACN)が0〜100%)により精製する。適切な画分を濃縮、真空下で乾燥させて、標題の化合物(341mg、収率67.3%)を得る。MS(m/z):436(M+1)。
結晶性固形物のXRDパターンを、CuKa源(λ=1.54060Å)とVantec検出器を備えたBruker D4 Endeavor粉末X線回折装置上で35kVおよび50mAで稼働しながら得る。サンプルを、4〜40°の範囲の2θにて、2θのステップサイズ0.009°及びスキャン速度0.5秒/ステップを用い、並びに0.6mmの発散、5.28の固定アンチスキャッターおよび9.5mmの検出器スリットを用いてスキャンする。乾燥粉末を石英サンプルホルダーに詰め、そして、ガラススライドを使用して平滑面を得る。外気温および相対湿度での結晶形の回折パターンを収集する。
2−{4−[(4−{[1−シクロプロピル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ}ピリジン−2−イル)アミノ]ピリジン−2−イル}プロパン−2−オール、(2Z)−ブト−2−エン二酸(1:1)
実施例77の調製サンプルをCuKa線源を使用してXRDパターンにより特徴解析したところ、以下の表13に示すような回折ピーク(2θ値)を有している。特に、12.5°、17.5°、および16.9°からなる群より選択される一又は複数のピークと組み合わせて9.6°のピークを有している。回折角度の許容誤差は、0.2°である。
2−{4−[(4−{[1−シクロプロピル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ}ピリジン−2−イル)アミノ]ピリジン−2−イル}プロパン−2−オール、メタンスルホネート(1:1)
実施例78の調製サンプルをCuKα線源を使用してXRDパターンにより特徴解析したところ、以下の表14に示すような回折ピーク(2θ値)を有している。特に、14.1°、10.8°、および18.6°からなる群より選択される一又は複数のピークと組み合わせて7.0°のピークを有している。回折角度の許容誤差は、0.2°である。
2−{4−[(4−{[1−シクロプロピル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ}ピリジン−2−イル)アミノ]ピリジン−2−イル}プロパン−2−オール、4−メチルベンゼンスルホネート(1:1)
実施例79の調製サンプルをCuKa線源を使用してXRDパターンにより特徴解析したところ、以下の表15に示すような回折ピーク(2θ値)を有している。特に、19.7°、18.4°、および22.0°からなる群より選択される一又は複数のピークと組み合わせて17.8°のピークを有している。回折角度の許容誤差は、0.2°である。
このインビトロアッセイの目的は、TGFβR1を阻害する化合物を同定することである。
アミノ酸204位のThrをAspに変えたヒトTGFβR1(NM_004612.2)のアミノ酸200〜503番をコードするヌクレオチド配列を、PFASTBAC(商標)1(インビトジェン、カタログ#10360−014)ベクターに、N末端にHISタグを付けて挿入した。BAC−TO−BAC(登録商標)バキュロウイルス発現システム(インビトロジェン、カタログ#10359−016)のプロトコルに従って、バキュロウイルスを作製する。1リットルの培養当たり、15mLのP1ウイルスを使用して1.5×106細胞/mLのSf9に感染させ、28℃で48時間インキュベートする。細胞を回収し、引き続くタンパク質精製のために−80℃で保管する。タンパク質精製を4℃で実施する。0.2%TritonX−100およびRocheコンプリートEDTA不含有プロテアーゼ阻害剤カクテルを含む100mLの緩衝液A(50mMのTris−HCl、pH8、200mMのNaCl、1mMのDTT、5mMのイミダゾール、10%グリセロール)中に、2L培養物由来のペレットを懸濁し、ホモジェナイズする。45分間、16,500rpmでベックマンJA−18ローターで遠心分離することにより、細胞溶解物を澄ませる。上清を、3時間、5mLのNi−NTAメタルアフィニティー樹脂(Qiagen)とインキュベートする。その樹脂をカラムに充填し、緩衝液Aで洗浄する。HIS−TGFβR1(200−503)(T204D)タンパク質を、緩衝液A中の0〜400mMのイミダゾール勾配を使って溶出する。HIS−TGFβR1(200−503)(T204D)含有画分をプール、濃縮し、そして、HiLoad 16.600 Superdex200カラム(GEHealthcareBioscience)上にロードする。カラムを、保存緩衝液(50mMのTris−HCl、pH7.5、150mMのNaCl、1mMのDTT)で溶出する。HIS−TGFβR1(200−503)(T204D)含有画分を溜めてし、濃縮する。タンパク質濃度をUV280で測定する。タンパク質を分注し、−80℃で保管する。
ハーフエリアブラックプレート(half−area black plate)中に、組換えHis−TGFβR1(200−503)(T204D)とEu−抗HIS検出抗体(インビトロジェン、カタログ#PV5597)と共に化合物をプレインキュベートする。DMSO中の1mMストック試験化合物から化合物の希釈系列を調製する。DMSO中に、ストック溶液の3倍希釈系列を作製して、化合物終濃度が2μM〜0.1nMの範囲にある10点希釈曲線を得る。このアッセイのDMSOの終濃度は、4%である。キナーゼトレーサー(Kinase Tracer 178、Life Technologies PR9080A、インビトロジェン)を添加して、反応を開始する。45〜60分後に、プレートリーダー上で蛍光を読み取る。
このアッセイの目的は、細胞ベースのアッセイ中でSMAD2,3依存性遺伝子発現と選択的に干渉する化合物を同定し、その化合物が細胞レベルでTGFβR1を阻害することを実証することである。
このアッセイの目的は、試験化合物が、EMT6−LM2同一遺伝子型動物モデル内の腫瘍においてpSMAD2発現を阻害する能力を測定することである。換言すると、このアッセイは、試験化合物が、固形がん動物モデル中でTGFβR1シグナリングを阻害する能力を測定する。
EMT−6細胞(ATCC、CRL−2755)(5×105/動物)を、免疫機能のあるBALB/cAnNHsdマウス(Harlan Laboritories)のわき腹の皮下に移植する。腫瘍が約3000mm3に達すると、動物をCO2で窒息させて屠殺する。腫瘍を保持する動物から肺を取り出して、培養する。肺を穏やかにホモジェナイズして、単細胞の懸濁物を作製する。細胞を培養培地(IMDM、10%FBS)中で増殖させ、腫瘍細胞を単離してEMT6−LM1を得る。移植用のEMT6−LM1細胞を使用して上記プロセスを繰り返して、EMT−LM2細胞を作製する。
ヒトSMAD2全長(NM_005901.5)をコードするヌクレオチド配列を、PFASTBACHTA(商標)(インビトロジェン、カタログ#10584−027)に挿入し、HIS−SMAD2タンパク質を発現するバキュロウイルス・コンストラクトを作る。アミノ酸204位のThrをAspに変えたヒトTGFβR1(NM_004612.2)のアミノ酸148〜503番をコードするヌクレオチド配列を、PFASTBACHTA(商標)(インビトロジェン、カタログ#10584−027)ベクターに挿入し、HIS−TGFβR1(148−503)(T204D)タンパク質を発現するバキュロウイルス・コンストラクトを作る。BAC−TO−BAC(登録商標)バキュロウイルス発現システム(インビトロジェン)のプロトコルに従って、バキュロウイルスを作製する。1リットルの培養当たり、10mLのHIS−SMAD2のP1ウイルスとHIS−TGFβR1(148−503)(T204D)のP1ウイルスとを使用して1.5×106細胞/mLのSf9に感染させ、28℃で45時間インキュベートする。オカダ酸を終濃度0.1μMとなるように加える。さらに3時間インキュベーションした後、細胞を回収し、引き続くタンパク質精製のために−80℃で保管する。タンパク質精製を4℃で実施する。0.1%TRITON(登録商標)X−100およびRocheコンプリートEDTA不含有プロテアーゼ阻害剤カクテルを含む300mLの冷却緩衝液A(50mMリン酸ナトリウム、pH7.5、300mMのNaCl、2mMのβ−メルカプトエタノール、5mMのイミダゾール、10%グリセロール、0.1μMのオカダ酸)中で撹拌しながらインキュベートおよびホモジェナイズすることにより、6L培養物由来の凍結細胞ペレットを溶解する。45分間、16,500rpmでベックマンJA−18ローターで遠心分離することにより、細胞溶解物を澄ませる。上清を、10mLのTALONメタルアフィニティー樹脂(Clontech、カタログ#635504)と、2時間インキュベートする。そのバッチを、0.1%TRITON(登録商標)X−100含有緩衝液Aの100mLで洗浄する。樹脂をカラムに充填し、緩衝液Aで洗浄する。HIS−SMAD2タンパク質を、緩衝液A中の0〜100mMのイミダゾール勾配を使って溶出する。リン酸化HIS−SMAD2を含む画分を溜め、0.1μMオカダ酸と5mMのEDTAとを添加する。BSAを標準として使用して、BioRadタンパク質アッセイ(BioRad DCタンパク質アッセイキット#500−0116)により、タンパク質濃度を測定する。タンパク質を分注し、−80℃で保管する。
EMT6−LM2細胞を、10%FBS、2mMのGlutamaxおよび0.1mM非必須アミノ酸を添加したイスコフ改変ダルベッコ培地(MDM)中で培養し、37℃、5%CO2でインキュベートする。細胞をトリプシン処理し、培養物から細胞を単離する。細胞を、ハンクス平衡塩類溶液(HBSS)に再懸濁し、その後、MATRIGEL(登録商標)(1:1)と混ぜる。細胞(5×105/動物)を、マウス(雌BALB/cマウス、Harlan)のひ腹に皮下移植する。カリパスで腫瘍体積を測定し、体重を週に二回測定する。腫瘍体積が約200〜250mm3に達すると、動物をランダムに、ビヒクルコントロール群と化合物処置群にグループ分けする。化合物(1%ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、0.25%TWEEN(登録商標)80、および0.05%消泡剤中に処方したもの)およびビヒクルコントロール(1%HEC、0.25%TWEEN(登録商標)80、および0.05%消泡剤)を、経口経管栄養により投与する。2.7、8.3、25、75、または150mg/kgの単回投薬後、単一時点(2時間)において化合物を試用して、用量反応を生み出す。単回投薬後1時間〜16時間の間の複数時点でマウスを屠殺して、用量反応試験から計算(方法は以下に記載)されたTED50またはTED80用量での時間推移(タイムコース)を求める。
腫瘍組織を回収し、以下に記載するように均質化する。腫瘍組織(各約100mg)を液体窒素中で凍らせ、乳棒で粉末に砕く。粉末化組織を、ドライアイス上のチューブ(溶解用Matrix Aチューブ、MPBio#6910−100)中に入れて、溶解緩衝液(各0.6mL)(150mMのNaCl;20mMのTris、pH7.5;1mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA);1mMのエチレングリコール四酢酸(EGTA);1%TRITON(登録商標)X−100;プロテアーゼ阻害剤カクテル(シグマP8340);ホスファターゼ阻害剤カクテルII(シグマP5726);ホスファターゼ阻害剤カクテルIII(シグマP0044))中で、25秒間、Bio101 FASTPREP(登録商標)FP120ホモジナイザー(設定4.5)を使用して均質化する。細胞の破片とビーズを、4℃、10分間、14,000rpmで遠心分離してペレット化する。溶解物を新たな微量遠心管に移して、4℃、10分間、14,000rpmで再度遠心分離する。遠心分離した溶解物を深いウエルの96穴プレートに移し、氷上で保つ。以下のようにして、BioRadタンパク質アッセイ(BioRad DCタンパク質アッセイキット#500−0116)を使用して、各溶解物のタンパク質濃度を測定する。キット試薬S(20μL)を、アッセイに必要なキット試薬Aの1mLずつに加えることにより、作業用試薬を調製する。0.2mg/mL〜1.5mg/mLのタンパク質範囲のタンパク質標準の3〜5倍希釈液を調製して、検量線を作成する。5μLの標準とサンプルをピペットで取り分けて、きれいで乾燥したマイクロタイタープレートに入れる。25μLの作業用試薬を各ウエルに加える。200μLの試薬Bを各ウエルに加え、5秒間激しく撹拌する。15分後に、各ウエルの750nMでの吸光度を読み取る。各ウエルのタンパク質レベルを、標準ウエル由来の検量線とサンプルウエルの吸光度を比較することにより決定する。以下に記載する方法であるELISAによるpSMAD2およびSMAD2/3全体の解析の準備で、腫瘍溶解物を溶解緩衝液で10mg/mLに標準化する。
独立した複数のELISAプレートを使用して、腫瘍溶解物をアッセイする。1つのプレートは、SMAD2/3全体レベルを測定するために使用し、別のプレートをリン酸化SMAD2レベルを測定するために使用する。コーティング抗体は、両方のプレートで同じであるが、二次抗体は、SMAD2/3全体またはリン酸化SMAD2に特異的である。これらのプレートは、総称的に「ELISAプレート」と呼び、個別的には、それぞれ「トータルELISAプレート」または「ホスホELISAプレート」と呼ぶ。コーティング抗体を、BupHカーボネート−バイカーボネート緩衝液(抗SMAD2/3、BD Biosciences#610843;BupHカーボネート−バイカーボネートは、Pierce#28382)中に2.5μg/mLで調製する。そして、各ウエル当たり100μLで96穴イムノプレート(Thermo Scientific#439454)に加え、プラットフォーム振とう機上で4℃一晩インキュベートして、ELISAプレートを作製する。次に、洗浄緩衝液(0.5%TWEEN(登録商標)20をトリス緩衝液(TBS)、pH8.0(シグマ#T−9039)に入れたもの)で4回ELISAプレートを洗浄し、それに引き続いて各ウエル当たり200μLのブロッキング緩衝液(1%ウシ血清アルブミン(BSA)を1×TBSに入れたもの)で、2時間プラットフォーム振とう機上で、室温にてブロッキングする。洗浄緩衝液で4回洗浄する。ホスホSMAD ELISAプレートの適当なウエルに、各ウエル当たり10mg/mlの腫瘍溶解物またはビヒクル溶解物を100μL加える。トータルELISAプレートの適当なウエルに、各ウエル当たり98μLの溶解緩衝液と各ウエル当たり2μLの10mg/mlの腫瘍溶解物またはビヒクル溶解物を加える(最終的には0.02mgのタンパク質溶解物)。精製pSMAD2を使用して、各ELISAプレート(ホスホおよびトータルの両方とも)に検量線も追加する。一晩インキュベートする。洗浄緩衝液で、再度4回ELISAプレートを洗浄する。1%BSAを添加した溶解緩衝液中に、1:500希釈で、二次抗体(ミリポア抗リン酸化SMAD2ウサギモノクローナル抗体#04−953;ミリポア抗SMAD2/3ウサギポリクローナル抗体#07−408)を調製する。そして、適当なプレートに各ウエル当たり100μLを加える。2〜3時間室温で、プレートをインキュベートする。洗浄緩衝液で4回洗浄し、プレートに各ウエル当たり100μLのレポーター抗体(抗ウサギHRP、GE Healthcare#NAV934V、ブロッキング緩衝液中に1:10,000で希釈したもの)を加える。室温で1時間インキュベートし、洗浄緩衝液で、最終的に4回プレートを洗浄する。そして、室温の3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン(TMB;Surmodics/BioFX#TMBW−0100−01)を各ウエル当たり100μL加える。最高30分まで37℃でプレートをインキュベートする。100μLの停止溶液(1NのH2SO4)を加えて、反応を停止させる。プレートリーダーで、450nmでの吸光度(OD)を測定する。
Claims (12)
- 式:
(式中、
R1が、水素、イソプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、もしくはシクロプロピルであり;
R2が、エチル、tert−ブチル、ピリジン−2−イル、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、シクロプロピル、もしくはシクロブチルであり;
R3が、カルバモイルフェニル、ピリジン−2−イル、(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジニル、1−メチル−2−オキソ−1H−ピリジン−4−イル、1−メチルピラゾリル、ピラジン−2−イル、2−メトキシピリミジン−4−イル、1−メチル−2−オキソ−1H−ピリミジン−4−イル、ピリダジン−3−イル、6−クロロピリダジン−3−イル、6−メチルピリダジン−3−イル、もしくは6−メトキシピリダジン−3−イルである)
の化合物または医薬的に許容可能なその塩。 - 2−{4−[(4−{[1−シクロプロピル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ}ピリジン−2−イル)アミノ]ピリジン−2−イル}プロパン−2−オールである請求項1に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩。
- 2−{4−[(4−{[1−シクロプロピル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ}ピリジン−2−イル)アミノ]ピリジン−2−イル}プロパン−2−オール4−メチルベンゼンスルホネートである請求項1または2に記載の化合物または塩。
- 結晶性2−{4−[(4−{[1−シクロプロピル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ}ピリジン−2−イル)アミノ]ピリジン−2−イル}プロパン−2−オール4−メチルベンゼンスルホネートである請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 19.7°、18.4°、および22.0°(2θ±0.2°)からなる群より選択される一または複数のピークを組み合わせる、少なくとも一つのピークが17.8°を含む結晶性2−{4−[(4−{[1−シクロプロピル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]オキシ}ピリジン−2−イル)アミノ]ピリジン−2−イル}プロパン−2−オール4−メチルベンゼンスルホネートである請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物または塩および、一若しくは複数の医薬的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 治療を必要とする患者のがんを治療するための、請求項6に記載の組成物。
- 前記塩が4−メチルベンゼンスルホネートである、請求項7に記載の組成物。
- 前記がんが、大腸がん、メラノーマ、肝細胞がん、腎臓がん、膠芽腫、膵臓がん、骨髄異形成症候群、肺がん、および胃がんからなる群より選択される、請求項7または8に記載の組成物。
- 治療を必要とする患者の線維症を治療するための、請求項6に記載の組成物。
- 前記塩が4−メチルベンゼンスルホネートである、請求項10に記載の組成物。
- 前記線維症が、肝線維症および慢性腎疾患からなる群より選択される、請求項10または11に記載の組成物。
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