JP5996549B2 - 中和抗ccl20抗体 - Google Patents
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Description
本発明は、ヒトCCケモカインリガンド20(CCL20)に対して特異的に指向される、新規なヒト化抗体、キメラ抗体およびマウス抗体に関する。本発明のヒト化抗体は、炎症性疾患および自己免疫疾患の処置のための治療剤として特に十分に適している。
免疫系は、非自己(例えば、外来生物もしくは外来物質)を自己から区別するために身体によって使用される、非常に精巧な生体回路である。身体における非自己の検出は、炎症を生じ得、ここで種々の細胞成分および分子成分が調整されて、上記非自己の生物もしくは物質によって引き起こされる潜在的に有害な事象に応答する。その炎症プロセスは、外来の攻撃から身体を守る一助にはなるものの、免疫系の統制解除は、自己攻撃(例えば、自己免疫疾患)のような負の結果をもたらし得る。炎症性分子(例えば、ケモカイン)の機能を変化させることによって、免疫/炎症応答に関連する障害の開始および進行を減じることは、可能であり得る。
本発明は、中和抗CCL20抗体もしくはその抗原結合部分に関する。特定の実施形態において、上記抗CCL20抗体は、ヒト化抗ヒトCCL20抗体であり、これは、マウス抗ヒトCCL20抗体の相補性決定領域(CDR)を含み得る。いくつかの実施形態において、上記抗CCL20抗体は、マウスもしくはキメラの抗ヒトCCL20抗体もしくはその抗原結合部分である。
− 一価(monovalent)表面プラズモン共鳴アッセイを使用して、1nM、500pM、100pM、90pM、80M、70pM、60pM、もしくは50pM、または
− 二価(bivalent)表面プラズモン共鳴アッセイを使用して、1nM、500pM、100pM、75pM、50pM、25pM、20pM、15pM、14pM、13pM、12pM、11pM、10pM、9pM、8pM、7pM、6pM、もしくは5pM。
−配列番号60、63、および67;
−配列番号60、64、および67;
−配列番号61、65、および68;
−配列番号77、79、および67;または
−配列番号78、80、および68
を含む重鎖を含む。
−配列番号70、73、および75;または
−配列番号71、73、および75
を含む軽鎖を含む。
−配列番号60〜62、77、および78からなる群より選択される配列を含むH−CDR1;
−配列番号63〜66および79〜81からなる群より選択される配列を含むH−CDR2;
−配列番号67もしくは68の配列を含むH−CDR3;
−配列番号70〜72からなる群より選択される配列を含むL−CDR1;
−配列番号73もしくは74の配列を含むL−CDR2;または
−配列番号75を含むL−CDR3;
または任意のこれらの組み合わせ
を含む。
−配列番号60、63、67、70、73、および75;
−配列番号60、64、67、70、73、および75;
−配列番号61、65、68、70、73、および75;
−配列番号77、79、67、70、73、および75;
−配列番号78、80、68、70、73、および75;
−配列番号60、63、67、71、73、および75;
−配列番号60、64、67、71、73、および75;
−配列番号61、65、68、71、73、および75;
−配列番号77、79、67、71、73、および75;または
−配列番号78、80、68、71、73、および75
をそれぞれ含む、H−CDR1、H−CDR2、H−CDR3、L−CDR1、L−CDR2、およびL−CDR3を含む。
−配列番号9および配列番号15;
−配列番号10および配列番号15;
−配列番号11および配列番号15;
−配列番号12および配列番号15;
−配列番号13および配列番号15;
−配列番号14および配列番号15;
−配列番号9および配列番号16;
−配列番号10および配列番号16;
−配列番号11および配列番号16;
−配列番号12および配列番号16;
−配列番号13および配列番号16;または
−配列番号14および配列番号16
をそれぞれ含む、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む。
−配列番号39および配列番号40;
−配列番号39および配列番号42;
−配列番号39および配列番号44;
−配列番号41および配列番号40;
−配列番号41および配列番号42;
−配列番号41および配列番号44;
−配列番号43および配列番号40;
−配列番号43および配列番号42;または
−配列番号43および配列番号44
をそれぞれ含む、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む。
−配列番号1および配列番号7;
−配列番号2および配列番号7;
−配列番号3および配列番号7;
−配列番号4および配列番号7;
−配列番号5および配列番号7;
−配列番号6および配列番号7;
−配列番号1および配列番号8;
−配列番号2および配列番号8;
−配列番号3および配列番号8;
−配列番号4および配列番号8;
−配列番号5および配列番号8;
−配列番号6および配列番号8;
−配列番号108および配列番号110;または
−配列番号108および112;
であって、
該両方の配列がシグナル配列を有さず、配列番号1〜6および108が必要に応じてC末端リジンを含まない配列、をそれぞれ有する、重鎖および軽鎖を含む。
−配列番号25および配列番号31:
−配列番号26および配列番号31;
−配列番号27および配列番号31;
−配列番号28および配列番号31;
−配列番号29および配列番号31;
−配列番号30および配列番号31;
−配列番号25および配列番号32;
−配列番号26および配列番号32;
−配列番号27および配列番号32;
−配列番号28および配列番号32;
−配列番号29および配列番号32;または
−配列番号30および配列番号32
によってそれぞれコードされる、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む。
−配列番号51および配列番号52;
−配列番号51および配列番号54;
−配列番号51および配列番号56;
−配列番号53および配列番号52;
−配列番号53および配列番号54;
−配列番号53および配列番号56;
−配列番号55および配列番号52;
−配列番号55および配列番号54;または
−配列番号55および配列番号56
によってそれぞれコードされる、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む。
−配列番号17および配列番号23;
−配列番号18および配列番号23;
−配列番号19および配列番号23;
−配列番号20および配列番号23;
−配列番号21および配列番号23;
−配列番号22および配列番号23;
−配列番号17および配列番号24;
−配列番号18および配列番号24;
−配列番号19および配列番号24;
−配列番号20および配列番号24;
−配列番号21および配列番号24;
−配列番号22および配列番号24;
−配列番号109および配列番号111;または
−配列番号109および配列番号113;
であって、
該両方の配列がシグナル配列(存在する場合)をコードする配列を欠いており、配列番号17〜22および109が必要に応じてC末端リジンをコードする配列を欠いている配列、によってそれぞれコードされる、重鎖および軽鎖を含む。
−配列番号84の残基7〜9;
−配列番号84の残基10〜19;
−配列番号84の残基20〜21;および
−配列番号84の残基20〜22、
または配列番号84の上記残基に対応する野生型ヒトCCL20の残基
からなる群より選択される1種以上のアミノ酸配列を含む。
−配列番号84の残基39〜55;
−配列番号84の残基39〜57;
−配列番号84の残基56〜67;および
−配列番号84の残基61〜70、
または配列番号84の上記残基に対応する野生型ヒトCCL20の残基
からなる群より選択される1種以上のアミノ酸配列をさらに含む。
−配列番号9および15;
−配列番号9および16;
−配列番号10および16;
−配列番号11および15;
−配列番号11および16;
−配列番号12および16;
−配列番号13および16;または
−配列番号14および16
を含む、抗体を提供する。
1.相補性決定領域3(CDR3)が配列番号67もしくは配列番号68を含む、重鎖を含む、モノクローナル抗ヒトCCL20抗体もしくはその抗原結合部分。
2.上記重鎖の相補性決定領域1(CDR1)、相補性決定領域2(CDR2)、および相補性決定領域3(CDR3)が、それぞれ、以下:
a)配列番号60、64、および67;
b)配列番号60、63、および67;
c)配列番号61、65、および68;
d)配列番号77、79、および67;ならびに
e)配列番号78、80、および68
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態1に記載のモノクローナル抗体もしくは抗原結合部分。
3.相補性決定領域3(CDR3)が配列番号75を含む軽鎖を含むモノクローナル抗ヒトCCL20抗体、もしくはその抗原結合部分。
4.上記軽鎖の相補性決定領域1(CDR1)、相補性決定領域2(CDR2)、および相補性決定領域3(CDR3)が、それぞれ、以下:
a)配列番号70、73、および75;ならびに
b)配列番号71、73、および75
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態3に記載のモノクローナル抗体もしくは抗原結合部分。
5.上記抗体の上記重鎖が、配列番号67もしくは68を含むCDR3を含み、上記抗体の上記軽鎖が、配列番号75を含むCDR3を含む、実施形態1または3に記載の抗体もしくは抗原結合部分。
6.上記重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3ならびに上記軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、以下:
a)配列番号60、64、67、70、73、および75;
b)配列番号60、64、67、71、73、および75;
c)配列番号60、63、67、70、73、および75;
d)配列番号60、63、67、71、73、および75;
e)配列番号61、65、68、70、73、および75;
f)配列番号61、65、68、71、73、および75;
g)配列番号77、79、67、70、73、および75;
h)配列番号77、79、67、71、73、および75;
i)配列番号78、80、68、70、73、および75;ならびに
j)配列番号78、80、68、71、73、および75
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態2または4に記載の抗体もしくは抗原結合部分。
7.可変ドメインが配列番号9〜14から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖を含むモノクローナル抗ヒトCCL20抗体、もしくはその抗原結合部分。
8.可変ドメインが配列番号15もしくは16を含む軽鎖を含むモノクローナル抗ヒトCCL20抗体、もしくはその抗原結合部分。
9.上記重鎖可変ドメインおよび上記軽鎖可変ドメインは、それぞれ、以下:
a)配列番号9および15;
b)配列番号9および16;
c)配列番号10および16;
d)配列番号11および15;
e)配列番号11および16;
f)配列番号12および16;
g)配列番号13および16;ならびに
h)配列番号14および16
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態7または8に記載の抗体もしくは抗原結合部分。
10.重鎖が、シグナル配列を含まない配列番号1〜6および配列番号108からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗ヒトCCL20抗体。
11.重鎖が、シグナル配列を含まない配列番号1〜6および配列番号108からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗ヒトCCL20抗体であって、ここで該アミノ酸配列がC末端リジンを欠いている、抗体。
12.軽鎖が、シグナル配列を含まない配列番号7および8、ならびに配列番号110および112からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗ヒトCCL20抗体。
13.上記重鎖および上記軽鎖は、それぞれ、以下:
a)配列番号1および7;
b)配列番号1および8;
c)配列番号2および8;
d)配列番号3および7;
e)配列番号3および8;
f)配列番号4および8;
g)配列番号5および8;
h)配列番号6および8;
i)配列番号108および110;ならびに
j)配列番号108および112
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、
ここで、該アミノ酸配列は、シグナル配列(存在する場合)を欠いており、ここで、配列番号1〜6は、必要に応じて、C末端リジンを欠いている、実施形態10〜12のいずれか1つに記載の抗体。
14.重鎖が配列番号108を含み、軽鎖が配列番号110を含む、モノクローナル抗体。
15.重鎖がC末端リジンを含まない配列番号108を含み、軽鎖が配列番号110を含む、モノクローナル抗体。
16.重鎖が配列番号108を含み、軽鎖が配列番号112を含む、モノクローナル抗体。
17.重鎖がC末端リジンを含まない配列番号108を含み、軽鎖が配列番号112を含む、モノクローナル抗体。
18.実施形態1〜17のいずれか1つに記載のモノクローナル抗体もしくは抗原結合部分と、ヒトCCL20の同じエピトープに結合する、モノクローナル抗ヒトCCL20抗体もしくはその抗原結合部分。
19.ヒトCCL20への結合について、実施形態1〜17のいずれか1つに記載のモノクローナル抗体もしくは抗原結合部分と競合する、モノクローナル抗ヒトCCL20抗体もしくはその抗原結合部分。
20.ヒトCCL20への結合について、実施形態1〜17のいずれか1つに記載のモノクローナル抗体もしくは抗原結合部分と交叉競合する、モノクローナル抗ヒトCCL20抗体もしくはその抗原結合部分。
21.ヒト化抗体である、実施形態1〜12のいずれか1つに記載のモノクローナル抗体もしくは抗原結合部分。
22.上記重鎖のフレームワーク領域は、IGHV1−46*03ヒト生殖細胞系列配列を利用し、上記軽鎖のフレームワーク領域は、IGKV1D−39*01ヒト生殖細胞系列配列を利用する、実施形態1〜6のいずれか1つに記載のモノクローナル抗体もしくは抗原結合部分。
23.上記抗体は、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、もしくはIgG4の定常ドメインを含む、実施形態1〜9および18〜22のいずれか1つに記載のモノクローナル抗体。
24.重鎖は、配列番号39、41、および43からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む可変ドメインを含む、モノクローナル抗ヒトCCL20抗体もしくはその抗原結合部分。
25.軽鎖は、配列番号40、42、および44からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む可変ドメインを含む、モノクローナル抗ヒトCCL20抗体もしくはその抗原結合部分。
26.上記重鎖は、配列番号39、41、および43からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、上記軽鎖は、配列番号40、42、および44からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態24または25に記載の抗体もしくは抗原結合部分。
27.上記重鎖および上記軽鎖は、それぞれ、以下:
a)配列番号39および40;
b)配列番号41および42;ならびに
c)配列番号43および44
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態26に記載の抗体。
28.配列番号39を含む重鎖および配列番号40を含む軽鎖を含むモノクローナル抗ヒトCCL20抗体、もしくはその抗原結合部分。
29.キメラ抗体である、実施形態24〜28のいずれか1つに記載のモノクローナル抗体もしくは抗原結合部分。
30.単鎖抗体、Fv、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fd、単鎖Fv分子(scFv)、二重特異性単鎖Fvダイマー、ダイアボディー、ドメイン欠失抗体もしくは単一ドメイン抗体(dAb)である、実施形態1〜9、18〜22、および24〜28のいずれか1つに記載の抗原結合部分。
31.以下:
a)ヒトCCL16に結合しない;
b)カニクイザルもしくはアカゲザルのCCL20には結合するが、マウスやラットのCCL20には結合しない;
c)一価表面プラズモン共鳴アッセイを使用して、70pM以下の、ヒトCCL20に対する結合親和性を有する;
d)二価表面プラズモン共鳴アッセイを使用して、12pM以下の、ヒトCCL20に対する結合親和性を有する;
e)ヒトCCR6に対する結合親和性より高い、ヒトCCL20に対する結合親和性を有する;
f)ヒトCX3CL1、CXCL1、CXCL2、CXCL4,CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL12、CXCL13、CXCL16、CCL1、CCL2、CCL3,CCL4、CCL5、CCL7、CCL11、CCL13、CCL16、CCL17、CCL19、CCL21、CCL22、CCL24、CCL25、CCL27、CCL28、もしくはXCL1を上回る、ヒトCCL20に対する選択性を有する;
g)1.7nM以下のIC50で、CCR6+細胞のヒトCCL20誘導性化学走性を低下させる;
h)インビボで、CCR6+細胞のヒトCCL20誘導性化学走性を低下させる;
i)インビトロで、CCR6+細胞のヒトCCL20誘導性化学走性を低下させる;
j)被験体において、関節炎症状の進行を減じる;
k)被験体において、骨粗鬆症、骨侵食、もしくは新たな骨形成を減じる;
l)被験体において、軟骨オリゴマーマトリクスタンパク質(COMP)血清レベルを低下させる;
m)被験体において、RANKL、RANK、TRAP、もしくはカテプシンKのmRNAレベルを低下させる;
n)被験体において、アトピー性皮膚炎の進行を減じる;および
o)被験体において、アレルギー性接触性皮膚炎の進行を減じる、
からなる群より選択される、1種以上の特性を有する、実施形態1〜30のいずれか1つに記載のモノクローナル抗体もしくは抗原結合部分。
32.以下:
a)配列番号84の残基7〜9;
b)配列番号84の残基10〜19;および
c)配列番号84の残基20〜22、
からなる群より選択される1種以上のアミノ酸配列を含むヒトCCL20のエピトープに結合する、モノクローナル抗ヒトCCL20抗体もしくはその抗原結合部分。
33.上記エピトープは、配列番号84の残基7〜9、10〜19、および20〜22を含む、実施形態32に記載のモノクローナル抗体もしくは抗原結合部分。
34.上記エピトープは、以下:
a)配列番号84の残基39〜55;
b)配列番号84の残基56〜67;および
c)配列番号84の残基61〜70
からなる群より選択される1種以上のアミノ酸配列をさらに含む、実施形態32に記載のモノクローナル抗体もしくは抗原結合部分。
35.上記エピトープは、配列番号84の残基7〜9、10〜19、20〜22、39〜55、56〜67、および61〜70を含む、実施形態34に記載のモノクローナル抗体もしくは抗原結合部分。
36.実施形態1〜35のいずれか1つに記載の抗体もしくは部分の、重鎖もしくはその抗原結合部分をコードする、単離された核酸分子。
37.実施形態1〜35のいずれか1つに記載の抗体もしくは部分の、軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードする、単離された核酸分子。
38.実施形態1〜35のいずれか1つに記載の抗体もしくは部分の、重鎖もしくはその抗原結合部分および軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードする、単離された核酸分子。39.モノクローナル抗ヒトCCL20抗体の重鎖もしくはその抗原結合部分をコードする、単離された核酸分子であって、ここで、該核酸分子は、配列番号17〜22、25〜30、および109からなる群より選択されるヌクレオチド配列、またはシグナル配列(存在する場合)をコードする配列を含まない該ヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
40.モノクローナル抗ヒトCCL20抗体の軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードする、単離された核酸分子であって、ここで、該核酸分子は、配列番号23、24、31、32、111、および113からなる群より選択されるヌクレオチド配列、またはシグナル配列(存在する場合)をコードする配列を含まない該ヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
41.実施形態39または40に記載の単離された核酸分子であって、配列番号17〜22、25〜30、および109からなる群より選択されるヌクレオチド配列、またはシグナル配列(存在する場合)をコードする配列を含まない該ヌクレオチド配列を含み;そしてここで、配列番号23、24、31、32、111、および113からなる群より選択されるヌクレオチド配列、またはシグナル配列(存在する場合)をコードする配列を含まない該ヌクレオチド配列をさらに含む、単離された核酸分子。
42.実施形態1〜35のいずれか1つに記載の抗体もしくは部分の、(1)重鎖もしくはその抗原結合部分をコードする核酸配列、(2)軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードする核酸配列、または(3)その両方の、医薬としての使用。
43.実施形態1〜35のいずれか1つに記載の抗体もしくは部分の、(1)重鎖もしくはその抗原結合部分をコードする核酸配列、(2)軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードする核酸配列、または(3)その両方を含む、組換えベクター。
44.実施形態1〜35のいずれか1つに記載の抗体もしくは部分の重鎖もしくはその抗原結合部分をコードする第1の核酸配列であって、発現制御エレメントに作動可能に連結された第1の核酸配列と、実施形態1〜35のいずれか1つに記載の抗体もしくは部分の軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードする第2の核酸配列であって、発現制御エレメントに作動可能に連結された第2の核酸配列とを含む、宿主細胞。
45.抗ヒトCCL20抗体もしくはその抗原結合部分を作製する方法であって、実施形態44に記載の宿主細胞を、上記抗体もしくは部分の発現に適した条件下で維持する工程を包含する、方法。
46.上記抗体もしくは部分を単離する工程をさらに包含する、実施形態45に記載の方法。
47.実施形態1〜35のいずれか1つに記載のモノクローナル抗体もしくは抗原結合部分、および薬学的に受容可能なビヒクルもしくはキャリアを含む、組成物。
48.処置を必要とする被験体を処置するための方法であって、有効量の、実施形態1〜35のいずれか1つに記載の抗体もしくは抗原結合部分、または実施形態47に記載の組成物を、処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
49.状態の処置を必要とする被験体における状態を処置するための方法であって、有効量の、実施形態1〜35のいずれか1項に記載の抗体もしくは抗原結合部分、または実施形態47に記載の組成物を、状態の処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
50.上記状態は、CCR6関連状態である、実施形態49に記載の方法。
51.上記状態は、自己免疫状態もしくは炎症状態である、実施形態49に記載の方法。52.上記状態は、関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、クローン病、炎症性腸疾患、グレーブス病、白斑、甲状線機能亢進症、慢性肝炎、子宮頸部のヒトパピローマウイルス感染、菌状息肉腫、骨粗鬆症、もしくは歯周病である、実施形態49に記載の方法。
53.がんを処置するための方法であって、有効量の、実施形態1〜35のいずれか1つに記載の抗体もしくは抗原結合部分、または実施形態47に記載の組成物を被験体に投与する工程を包含する、方法。
54.上記がんは、B細胞悪性腫瘍、乳腺癌、神経膠芽腫、肝細胞癌、膵腺癌、もしくは甲状腺乳頭状癌である、実施形態53に記載の方法。
55.CCR6+細胞のCCL20媒介性化学走性の低下を必要とする被験体におけるCCR6+細胞のCCL20媒介性化学走性を低下させるための方法であって、実施形態1〜35のいずれか1つに記載の抗体もしくは抗原結合部分、または実施形態47に記載の組成物を、CCR6+細胞のCCL20媒介性化学走性の低下を必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
56.実施形態1〜35のいずれか1つに記載の抗体もしくは抗原結合部分、または実施形態47に記載の組成物を使用して、インビトロでCCR6+細胞のCCL20媒介性化学走性を低下させるための方法。
57.被験体における状態を処置するための方法であって、実施形態1〜35のいずれか1つに記載の抗体もしくは抗原結合部分、または実施形態47に記載の組成物を、該被験体に投与する工程を包含し、ここで該状態は、以下:
a)肘もしくは膝に対して遠位の四肢の関節病変;
b)紅斑;
c)腫脹;
d)軟骨オリゴマーマトリクスタンパク質(COMP)血清レベルの増大;
e)核因子κΒリガンドのレセプターアクチベーター(RANKL)、核因子κΒのレセプターアクチベーター(RANK)、酒石酸耐性酸ホスファターゼ(TRAP)、もしくはカテプシンKのmRNAレベルの増大;
f)アトピー性皮膚炎;ならびに
g)アレルギー性接触性皮膚炎、
からなる群より選択される、方法。
58.医薬の製造のための、実施形態1〜35のいずれか1つに記載の抗体もしくは抗原結合部分、または実施形態47に記載の組成物の使用。
59.医薬としての、実施形態1〜35のいずれか1つに記載の抗体もしくは抗原結合部分、または実施形態47に記載の組成物の使用。
本発明は、さらに以下の項目も提供する。
(項目1)
モノクローナル抗ヒトCCL20抗体もしくはその抗原結合部分であって、ここで該抗体は重鎖を含み、該重鎖の相補性決定領域3(CDR3)が配列番号67もしくは配列番号68を含む、モノクローナル抗体もしくはその抗原結合部分。
(項目2)
前記重鎖の相補性決定領域1(CDR1)、相補性決定領域2(CDR2)、および相補性決定領域3(CDR3)は、それぞれ、以下:
a)配列番号60、64、および67;
b)配列番号60、63、および67;
c)配列番号61、65、および68;
d)配列番号77、79、および67;ならびに
e)配列番号78、80、および68
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、項目1に記載のモノクローナル抗体もしくは抗原結合部分。
(項目3)
モノクローナル抗ヒトCCL20抗体もしくはその抗原結合部分であって、ここで該抗体は軽鎖を含み、該軽鎖の相補性決定領域3(CDR3)が配列番号75を含む、モノクローナル抗体もしくはその抗原結合部分。
(項目4)
前記軽鎖の相補性決定領域1(CDR1)、相補性決定領域2(CDR2)、および相補性決定領域3(CDR3)は、それぞれ、以下:
a)配列番号70、73、および75;ならびに
b)配列番号71、73、および75
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、項目3に記載のモノクローナル抗体もしくは抗原結合部分。
(項目5)
前記抗体の前記重鎖は、配列番号67もしくは68を含むCDR3を含み、前記抗体の前記軽鎖は、配列番号75を含むCDR3を含む、項目1または3に記載の抗体もしくは抗原結合部分。
(項目6)
前記重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3ならびに前記軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3は、それぞれ、以下:
a)配列番号60、64、67、70、73、および75;
b)配列番号60、64、67、71、73、および75;
c)配列番号60、63、67、70、73、および75;
d)配列番号60、63、67、71、73、および75;
e)配列番号61、65、68、70、73、および75;
f)配列番号61、65、68、71、73、および75;
g)配列番号77、79、67、70、73、および75;
h)配列番号77、79、67、71、73、および75;
i)配列番号78、80、68、70、73、および75;ならびに
j)配列番号78、80、68、71、73、および75
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、項目2または4に記載の抗体もしくは抗原結合部分。
(項目7)
モノクローナル抗ヒトCCL20抗体もしくはその抗原結合部分であって、ここで該抗体は重鎖を含み、該重鎖の可変ドメインが配列番号9〜14から選択されるアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗体もしくはその抗原結合部分。
(項目8)
モノクローナル抗ヒトCCL20抗体もしくはその抗原結合部分であって、ここで該抗体は軽鎖を含み、該軽鎖の可変ドメインが配列番号15もしくは16を含む、モノクローナル抗体もしくはその抗原結合部分。
(項目9)
前記重鎖可変ドメインおよび前記軽鎖可変ドメインは、それぞれ、以下:
a)配列番号9および15;
b)配列番号9および16;
c)配列番号10および16;
d)配列番号11および15;
e)配列番号11および16;
f)配列番号12および16;
g)配列番号13および16;ならびに
h)配列番号14および16
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、項目7または8に記載の抗体もしくは抗原結合部分。
(項目10)
モノクローナル抗ヒトCCL20抗体であって、該抗体の重鎖が、シグナル配列を含まない配列番号1〜6、および配列番号108からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗体。
(項目11)
重鎖が、シグナル配列を含まない配列番号1〜6および配列番号108からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗ヒトCCL20抗体であって、ここで該アミノ酸配列がC末端リジンを欠いている、抗体。
(項目12)
軽鎖が、シグナル配列を含まない配列番号7および8、ならびに配列番号110および112からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗ヒトCCL20抗体。
(項目13)
前記重鎖および前記軽鎖は、それぞれ、以下:
a)配列番号1および7;
b)配列番号1および8;
c)配列番号2および8;
d)配列番号3および7;
e)配列番号3および8;
f)配列番号4および8;
g)配列番号5および8;
h)配列番号6および8;
i)配列番号108および110;ならびに
j)配列番号108および112
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、
ここで該アミノ酸配列は、シグナル配列(存在する場合)を欠いており、ここで、配列番号1〜6は、必要に応じて、C末端リジンを欠いている、項目10〜12のいずれか1項に記載の抗体。
(項目14)
重鎖が配列番号108を含み、軽鎖が配列番号110を含む、モノクローナル抗体。
(項目15)
モノクローナル抗体であって、該抗体の重鎖がC末端リジンを含まない配列番号108を含み、該抗体の軽鎖が配列番号110を含む、モノクローナル抗体。
(項目16)
重鎖が配列番号108を含み、軽鎖が配列番号112を含む、モノクローナル抗体。
(項目17)
モノクローナル抗体であって、該抗体の重鎖がC末端リジンを含まない配列番号108を含み、該抗体の軽鎖が配列番号112を含む、モノクローナル抗体。
(項目18)
項目1〜17のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体もしくは抗原結合部分と、ヒトCCL20の同じエピトープに結合する、モノクローナル抗ヒトCCL20抗体もしくはその抗原結合部分。
(項目19)
ヒトCCL20への結合について、項目1〜17のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体もしくは抗原結合部分と競合する、モノクローナル抗ヒトCCL20抗体もしくはその抗原結合部分。
(項目20)
ヒトCCL20への結合について、項目1〜17のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体もしくは抗原結合部分と交叉競合する、モノクローナル抗ヒトCCL20抗体もしくはその抗原結合部分。
(項目21)
ヒト化抗体である、項目1〜12のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体もしくは抗原結合部分。
(項目22)
前記重鎖のフレームワーク領域は、IGHV1−46*03ヒト生殖細胞系列配列を利用し、前記軽鎖のフレームワーク領域は、IGKV1D−39*01ヒト生殖細胞系列配列を利用する、項目1〜6のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体もしくは抗原結合部分。
(項目23)
前記抗体は、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、もしくはIgG4の定常ドメインを含む、項目1〜9および18〜22のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体。
(項目24)
重鎖は、配列番号39、41、および43からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む可変ドメインを含む、モノクローナル抗ヒトCCL20抗体もしくはその抗原結合部分。
(項目25)
軽鎖は、配列番号40、42、および44からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む可変ドメインを含む、モノクローナル抗ヒトCCL20抗体もしくはその抗原結合部分。
(項目26)
前記重鎖は、配列番号39、41、および43からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、前記軽鎖は、配列番号40、42、および44からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、項目24または25に記載の抗体もしくは抗原結合部分。
(項目27)
前記重鎖および前記軽鎖は、それぞれ、以下:
a)配列番号39および40;
b)配列番号41および42;ならびに
c)配列番号43および44
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、項目26に記載の抗体。
(項目28)
配列番号39を含む重鎖および配列番号40を含む軽鎖を含むモノクローナル抗ヒトCCL20抗体、もしくはその抗原結合部分。
(項目29)
キメラ抗体である、項目24〜28のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体もしくは抗原結合部分。
(項目30)
単鎖抗体、Fv、Fab、Fab’、F(ab’) 2 、Fd、単鎖Fv分子(scFv)、二重特異性単鎖Fvダイマー、ダイアボディー、ドメイン欠失抗体もしくは単一ドメイン抗体(dAb)である、項目1〜9、18〜22、および24〜28のいずれか1項に記載の抗原結合部分。
(項目31)
以下:
a)ヒトCCL16に結合しない;
b)カニクイザルもしくはアカゲザルのCCL20には結合するが、マウスのCCL20にもラットのCCL20にも結合しない;
c)一価表面プラズモン共鳴アッセイを使用して、70pM以下の、ヒトCCL20に対する結合親和性を有する;
d)二価表面プラズモン共鳴アッセイを使用して、12pM以下の、ヒトCCL20に対する結合親和性を有する;
e)ヒトCCR6に対する結合親和性より高い、ヒトCCL20に対する結合親和性を有する;
f)ヒトCX3CL1、CXCL1、CXCL2、CXCL4,CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL12、CXCL13、CXCL16、CCL1、CCL2、CCL3,CCL4、CCL5、CCL7、CCL11、CCL13、CCL16、CCL17、CCL19、CCL21、CCL22、CCL24、CCL25、CCL27、CCL28、もしくはXCL1を上回る、ヒトCCL20に対する選択性を有する;
g)1.7nM以下のIC 50 で、CCR6+細胞のヒトCCL20誘導性化学走性を低下させる;
h)インビボで、CCR6+細胞のヒトCCL20誘導性化学走性を低下させる;
i)インビトロで、CCR6+細胞のヒトCCL20誘導性化学走性を低下させる;
j)被験体において、関節炎症状の進行を減じる;
k)被験体において、骨粗鬆症、骨侵食、もしくは新たな骨形成を減じる;
l)被験体において、軟骨オリゴマーマトリクスタンパク質(COMP)血清レベルを低下させる;
m)被験体において、RANKL、RANK、TRAP、もしくはカテプシンKのmRNAレベルを低下させる;
n)被験体において、アトピー性皮膚炎の進行を減じる;および
o)被験体において、アレルギー性接触性皮膚炎の進行を減じる、
からなる群より選択される、1種以上の特性を有する、項目1〜30のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体もしくは抗原結合部分。
(項目32)
以下:
a)配列番号84の残基7〜9;
b)配列番号84の残基10〜19;および
c)配列番号84の残基20〜22、
からなる群より選択される1種以上のアミノ酸配列を含むヒトCCL20のエピトープに結合する、モノクローナル抗ヒトCCL20抗体もしくはその抗原結合部分。
(項目33)
前記エピトープは、配列番号84の残基7〜9、10〜19、および20〜22を含む、項目32に記載のモノクローナル抗体もしくは抗原結合部分。
(項目34)
前記エピトープは、以下:
a)配列番号84の残基39〜55;
b)配列番号84の残基56〜67;および
c)配列番号84の残基61〜70
からなる群より選択される1種以上のアミノ酸配列をさらに含む、項目32に記載のモノクローナル抗体もしくは抗原結合部分。
(項目35)
前記エピトープは、配列番号84の残基7〜9、10〜19、20〜22、39〜55、56〜67、および61〜70を含む、項目34に記載のモノクローナル抗体もしくは抗原結合部分。
(項目36)
項目1〜35のいずれか1項に記載の抗体もしくは部分の、重鎖もしくはその抗原結合部分をコードする、単離された核酸分子。
(項目37)
項目1〜35のいずれか1項に記載の抗体もしくは部分の、軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードする、単離された核酸分子。
(項目38)
項目1〜35のいずれか1項に記載の抗体もしくは部分の、重鎖もしくはその抗原結合部分および軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードする、単離された核酸分子。
(項目39)
モノクローナル抗ヒトCCL20抗体の重鎖もしくはその抗原結合部分をコードする、単離された核酸分子であって、ここで、該核酸分子は、配列番号17〜22、25〜30、および109からなる群より選択されるヌクレオチド配列、またはシグナル配列(存在する場合)をコードする配列を含まない該ヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
(項目40)
モノクローナル抗ヒトCCL20抗体の軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードする、単離された核酸分子であって、ここで、該核酸分子は、配列番号23、24、31、32、111、および113からなる群より選択されるヌクレオチド配列、またはシグナル配列(存在する場合)をコードする配列を含まない該ヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
(項目41)
項目39または40に記載の単離された核酸分子であって、配列番号17〜22、25〜30、および109からなる群より選択されるヌクレオチド配列、またはシグナル配列(存在する場合)をコードする配列を含ない該ヌクレオチド配列を含み;そしてここで、配列番号23、24、31、32、111、および113からなる群より選択されるヌクレオチド配列、またはシグナル配列(存在する場合)をコードする配列を含まない該ヌクレオチド配列をさらに含む、単離された核酸分子。
(項目42)
項目1〜35のいずれか1項に記載の抗体もしくは部分の、(1)重鎖もしくはその抗原結合部分をコードする核酸配列、(2)軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードする核酸配列、または(3)その両方の、医薬としての使用。
(項目43)
項目1〜35のいずれか1項に記載の抗体もしくは部分の、(1)重鎖もしくはその抗原結合部分をコードする核酸配列、(2)軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードする核酸配列、または(3)その両方を含む、組換えベクター。
(項目44)
項目1〜35のいずれか1項に記載の抗体もしくは部分の重鎖もしくはその抗原結合部分をコードする第1の核酸配列であって、発現制御エレメントに作動可能に連結された第1の核酸配列と、該抗体もしくは部分の軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードする第2の核酸配列であって、発現制御エレメントに作動可能に連結された第2の核酸配列とを含む、宿主細胞。
(項目45)
抗ヒトCCL20抗体もしくはその抗原結合部分を作製する方法であって、項目44に記載の宿主細胞を、該抗体もしくは部分の発現に適した条件下で維持する工程を包含する、方法。
(項目46)
前記抗体もしくは部分を単離する工程をさらに包含する、項目45に記載の方法。
(項目47)
項目1〜35のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体もしくは抗原結合部分、および薬学的に受容可能なビヒクルもしくはキャリアを含む、組成物。
(項目48)
処置を必要とする被験体を処置するための方法であって、有効量の、項目1〜35のいずれか1項に記載の抗体もしくは抗原結合部分、または項目47に記載の組成物を、該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目49)
状態の処置を必要とする被験体における状態を処置するための方法であって、有効量の、項目1〜35のいずれか1項に記載の抗体もしくは抗原結合部分、または項目47に記載の組成物を、該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目50)
前記状態は、CCR6関連状態である、項目49に記載の方法。
(項目51)
前記状態は、自己免疫状態もしくは炎症状態である、項目49に記載の方法。
(項目52)
前記状態は、関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、クローン病、炎症性腸疾患、グレーブス病、白斑、甲状線機能亢進症、慢性肝炎、子宮頸部のヒトパピローマウイルス感染、菌状息肉腫、骨粗鬆症、もしくは歯周病である、項目49に記載の方法。
(項目53)
がんを処置するための方法であって、有効量の、項目1〜35のいずれか1項に記載の抗体もしくは抗原結合部分、または項目47に記載の組成物を被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目54)
前記がんは、B細胞悪性腫瘍、乳腺癌、神経膠芽腫、肝細胞癌、膵腺癌、もしくは甲状腺乳頭状癌である、項目53に記載の方法。
(項目55)
CCR6+細胞のCCL20媒介性化学走性の低下を必要とする被験体におけるCCR6+細胞のCCL20媒介性化学走性を低下させるための方法であって、項目1〜35のいずれか1項に記載の抗体もしくは抗原結合部分、または項目47に記載の組成物を、該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目56)
項目1〜35のいずれか1項に記載の抗体もしくは抗原結合部分、または項目47に記載の組成物を使用して、インビトロでCCR6+細胞のCCL20媒介性化学走性を低下させるための方法。
(項目57)
被験体における状態を処置するための方法であって、項目1〜35のいずれか1項に記載の抗体もしくは抗原結合部分、または項目47に記載の組成物を、該被験体に投与する工程を包含し、ここで該状態は、以下:
a)肘もしくは膝に対して遠位の四肢の関節病変;
b)紅斑;
c)腫脹;
d)軟骨オリゴマーマトリクスタンパク質(COMP)血清レベルの増大;
e)核因子κΒリガンドのレセプターアクチベーター(RANKL)、核因子κΒのレセプターアクチベーター(RANK)、酒石酸耐性酸ホスファターゼ(TRAP)、もしくはカテプシンKのmRNAレベルの増大;
f)アトピー性皮膚炎;ならびに
g)アレルギー性接触性皮膚炎、
からなる群より選択される、方法。
(項目58)
医薬の製造のための、項目1〜35のいずれか1項に記載の抗体もしくは抗原結合部分、または項目47に記載の組成物の使用。
(項目59)
医薬としての、項目1〜35のいずれか1項に記載の抗体もしくは抗原結合部分、または項目47に記載の組成物の使用。
本発明は、CCL20もしくはその部分(例えば、その抗原性部分)に特異的に結合する抗体に関する。本発明はまた、上記抗体の抗原結合部分に関する。一実施形態において、上記抗体は、CCL20の1種以上の活性を中和する。抗体は、非CCL20分子に実質的に結合しなければ、CCL20に特異的に結合するといわれる。実質的な結合は、BiacoreTM(二価フォーマットにおいて)によって決定される場合、例えば、≦100nM、好ましくは、≦10nM、≦1nM、≦100pM、≦50pM、≦40pM、もしくは≦35pMのKDでの結合である。一実施形態において、上記抗体もしくは部分は、ヒトCCL20もしくはその部分に、ヒトCCL20のいくつかの配列改変体(例えば、対立遺伝子改変体)に特異的に結合し、他の種に由来するCCL20と交叉反応し得る。一実施形態において、上記抗体もしくは部分は、野生型(天然に存在するもしくは内因性ともいわれる)ヒトCCL20に対して結合特異性を有する。別段示されなければ、「ヒトCCL20」とは、野生型ヒトCCL20を指す。シグナル配列を有する野生型ヒトCCL20のアミノ酸配列は、図14に示される(配列番号85)。シグナル配列(配列番号85の残基1〜26)を含まない野生型ヒトCCL20のアミノ酸配列は、配列番号99に見いだされる(表18を参照のこと)。図18は、シグナル配列を含まないヒトCCL20の改変体(配列番号84)を示し、ここで最後の残基の隣の残基は、上記野生型配列(配列番号85)におけるようなNの代わりに、Dである。いくつかの実施形態において、上記抗体もしくは部分は、野生型ヒトCCL20に結合するか、または、最後の残基の隣の残基が上記野生型配列(シグナル配列を有するかもしくは有さないかのいずれかの配列(例えば、配列番号84、85、もしくは99))に示されるNの代わりに、DであるヒトCCL20に結合する。特定の実施形態において、上記抗体もしくは部分は、ヒト、アカゲザル、およびカニクイザルのCCL20に特異的に結合するが、マウスもしくはラットのCCL20には結合しない。
a)それぞれ、配列番号60、64、67、70、73、および75;
b)それぞれ、配列番号60、64、67、71、73、および75;
c)それぞれ、配列番号60、63、67、70、73、および75;
d)それぞれ、配列番号60、63、67、71、73、および75;
e)それぞれ、配列番号61、65、68、70、73、および75;
f)それぞれ、配列番号61、65、68、71、73、および75;
g)それぞれ、配列番号77、79、67、70、73、および75;
h)それぞれ、配列番号77、79、67、71、73、および75;
i)それぞれ、配列番号78、80、68、70、73、および75;ならびに
j)それぞれ、配列番号78、80、68、71、73、および75
である重鎖(H)−CDR1、H−CDR2、H−CDR3、軽鎖(L)−CDR1、L−CDR2、およびL−CDR3を含む。
a)配列番号60、63、および67;
b)配列番号60、64、および67;
c)配列番号61、65、および68;
d)配列番号77、79、および67;または
e)配列番号78、80、および68
であるH−CDR1、H−CDR2、およびH−CDR3を有する。
a)配列番号9および配列番号15;
b)配列番号10および配列番号15;
c)配列番号11および配列番号15;
d)配列番号12および配列番号15;
e)配列番号13および配列番号15;
f)配列番号14および配列番号15;
g)配列番号9および配列番号16;
h)配列番号10および配列番号16;
i)配列番号11および配列番号16;
j)配列番号12および配列番号16;
k)配列番号13および配列番号16;または
l)配列番号14および配列番号16
を含むかまたはそれからなるVHおよびVLを含む。
a)配列番号1および配列番号7;
b)配列番号2および配列番号7;
c)配列番号3および配列番号7;
d)配列番号4および配列番号7;
e)配列番号5および配列番号7;
f)配列番号6および配列番号7;
g)配列番号1および配列番号8;
h)配列番号2および配列番号8;
i)配列番号3および配列番号8;
j)配列番号4および配列番号8;
k)配列番号5および配列番号8;
l)配列番号6および配列番号8;
m)配列番号108および配列番号110;ならびに
n)配列番号108および配列番号112;
を含むかまたはそれからなる軽鎖(LC)および重鎖(HC)であって、
ここで、上記アミノ酸配列が、シグナル配列(存在する場合)を欠いており、配列番号1〜6および配列番号108は、必要に応じて、C末端リジンを欠いている、軽鎖(LC)および重鎖(HC)を含む。
自己免疫状態および炎症状態におけるCCL20の関与についての証拠を得るために、本発明者らは、II型コラーゲン誘発性関節炎(CIA)マウス関節リウマチ(RA)モデルにおいてCCL20レセプターCCR6をノックアウトすることの効果を研究した。CCR6野生型マウス、CCR6+/−(ヘテロ接合性)マウス、およびCCR6−/−(ホモ接合性)ノックアウトマウス(各n=10)を、完全フロイントアジュバント(Chondrex, #7001)中で乳化したウシII型コラーゲン(150μg/マウス)を尾の基部に免疫した。3週間後、不完全アジュバント中の同じ量のウシII型コラーゲンエマルジョンのブースター注射を、上記尾の基部に投与した。本発明者らは、Griswold et al., Arthritis & Rheumatism 31(11): 1406−1412 (1988)に記載されるように、各マウスの足の関節炎症状の重症度を等級付けした。簡潔には、本発明者らは、関与した関節の数、ならびに紅斑および腫脹の程度に基づいて、0〜4のスケールで肘もしくは膝に対して遠位の四肢の関節病変を等級づけした。関節炎スコアを、各動物について四肢全てのスコアの合計として計算した。CCR6野生型動物は関節炎を発症した一方で、CCR6−/−動物は、該疾患に対して強い抵抗性を示した(図1)。興味深いことに、CCR6+/−動物はまた、あるレベルの抵抗性を示した。このことは、CCL20機能の完全な排除が、関節炎表現型を打ち消すのに必要とされないことを示す。
潜在的治療標的としてのCCL20の役割をさらに調べるために、本発明者らは、ハムスター抗マウスCCL20抗体(2F5−5)を使用して実験を行った。本発明者らは、最初に、上記2F5−5 MAbが、マウス、ヒト、およびアカゲザルのCCL20に結合する能力を特徴付けた。各々の種の可溶性CCL20分泌型アルカリホスファターゼ(SEAP)抗原を、以下のとおりに調製した。ヒト、カニクイザル、アカゲザル、ラットおよびマウスのCCL20をコードするcDNAを増幅し、pcDNA3.1 (+) dSalI SEAPベクターにサブクローニングした。上記ベクターは、SEAP cDNAを含み、そのSalI部位が欠失している(pcDNA 3.1 (+)はInvitrogenから購入; SEAP cDNAは、pSEAP−Enhancerベクター(Clontech)に由来)。上記発現ベクターを、ヒト胚性腎細胞系HEK293EBNA(HEK293E, Invitrogen)へとトランスフェクトした。上記HEK293E細胞を、トランスフェクション前日に、10% ウシ胎仔血清を補充したDMEM(Invitrogen)を用いて播種した。トランスフェクションの当日に、培養培地を、OPTI−MEM II無血清培地(Invitrogen)で置き換えた。上記発現ベクターを、製造業者のプロトコルに従って、TransIT LT1(TAKARA Bio Inc., Shiga, Japan)を使用してトランスフェクトした。5% CO2および37℃で3日間インキュベートした後、培養上清を採取した。各培養物中のCCL20−SEAPの濃度を、Great EscAPc SEAP Chemiluminescence Kit 2.0(Clontech)を使用することによって測定した。
ヒトCCL20に対するモノクローナル抗体を得るために、本発明者らは、マウス抗ヒトCCL20抗体の一団を生成した。フロイント完全アジュバント(Mitsubishi−Kagaku Yatron, RM606−1)で乳化した組換えヒトCCL20(R&D, #360−MP−025/CF, 17.5μg/匹)を、マウスの足蹠へと皮下注射した。次いで、2回の連続注射(two consequtive injections)を、3日ごとに施した。最後の免疫の3日後に、上記動物を屠殺し、鼠径リンパ節細胞を、P3U1骨髄腫細胞と、2:1〜10:1比で、50% ポリエチレングリコールの存在下、融合した。次いで、上記細胞を、96ウェルプラスチックプレート中で培養した。
本発明者らは、CCR6形質導入したB300.19細胞を使用するインビトロ化学走性アッセイを行うことによって、上記ヒトCCL20リガンドを活発に中和するヒト化抗体を同定した。IC50値、IC90値、およびIC95値(図7A〜C)の決定した後、IC95表において低下した値を示す抗体を、有意な中和活性を有するとみなした(図7C)。生成された14種のヒト化重鎖および26種のヒト化軽鎖のうち、本発明者らは、41の組み合わせを試験した。これら組み合わせのうちの8つは、化学走性を有意に中和することを示した。これら8つのヒト化抗体を以下に列挙する:
・36LK3/36HKK3
・36LK3/42HKK1
・36LK3/42HKK2
・36LK3/42HKK3
・36LK3/36HC2
・36LK3/36HC3
・36LC3/36HKK3
・36LC3/36HC2。
表面プラズモン共鳴(BiacoreTM)によってヒト化抗体HC2/LC3およびHC2/LK3の結合親和性を測定するために、本発明者らは、一過性にトランスフェクトしたHEK293F細胞の馴化培地から上記抗体を発現および精製し、泳動緩衝液としてHBS−EPを使用して、抗ヒトFcモノクローナル抗体で被覆したCM5チップ上で該抗体を捕捉した。本発明者らは、次いで、ヒトCCL20タンパク質(R&D Systems)のいくつかの希釈物(100、20、4、0.8、0.16、および0nM)を、上記被覆したチップ表面上に注入し、最大20分間にわたって、結合したCCL20の解離を観察した(図10AおよびB)。本発明者らは、1:1 ラングミュアモデルへと結合性のデータを全体的にフィットさせた。その結果を表15に示す。その結果は2回の独立した実験の平均を表す。CCL20とそのレセプターであるCCR6との間の親和性は、初代ヒト細胞において500pMとして報告された(Liao et al., J. Immunol. 168(10):4871− 4880 (2002));これらデータは、CCL20に対する上記HC2/LC3抗体およびHC2/LK3抗体の親和性が、CCL20に対するCCR6の親和性より約10倍高いことを実証する。
本発明者らは、酵素結合イムノソルベントアッセイ(ELISA)を使用して、ケモカインパネルに対するHC2/LK3およびHC2/LC3の交叉反応性を分析することによって、ヒトCCL20に対するそれらの特異性についてHC2/LK3およびHC2/LC3を試験した(表16)。
本発明者らは、次いで、他の種に由来するCCL20への上記HC2/LC3 MAbおよびHC2/LK3 MAbの交叉反応性を決定した。CCL20オルソログ(SIM −タンパク質配列のためのアラインメントツール(Swiss Institute of Bioinformatics)を使用して得た)の中でのアミノ酸配列アラインメントは、カニクイザル/アカゲザルとヒトCCL20との間の同一性が86%である一方で、マウスとヒトCCL20との間の相同性が64%である(図14;ヒトCCL20−配列番号85;アカゲザルCCL20−配列番号86;カニクイザルCCL20−配列番号87;部分マウスCCL20−配列番号88(マウスCCL20アミノ酸配列全体は、配列番号102において見いだされ得る;残基1〜27は、シグナル配列を構成する;表18を参照のこと))を示す。
本発明者らはまた、表面プラズモン共鳴(BiacoreTM)分析を使用して、HC2/LC3およびHC2/LK3が、マウス、カニクイザル、もしくはアカゲザルのCCL20オルソログに結合し得るかどうかを試験した。モノクローナルマウス抗ヒト胎盤アルカリホスファターゼを、流速25μl/分において、CM5チップの全4つのフローセル上に固定した。HBS−EP緩衝液中のヒト、アカゲザル、カニクイザル、もしくはマウスのCCL20−SEAPの2nM 溶液25μlを、フローセル2、3、もしくは4上に注入した。抗体結合のために、HBS−EP緩衝液中のHC2/LC3 MAb、HC2/LK3 MAb、もしくは2F5−5 MAbの0〜80nM 希釈物(もしくは緩衝液のみ)240μlを、流速50μl/分において、全4つのフローセル上に注入した。解離を45分間にわたって追跡した。フローセル1(抗SEAPのみ)を、全4つのフローセルの参照として使用した。上記フローセルの再生を、10mM グリシン(pH2.25)で行った。上記チップの捕捉能に対する再生効果に起因して、抗体注入を、低濃度から高濃度まで逐次的に行った。データ適合を、1:1 ラングミュアモデルを使用して行った。
マウス抗ヒトCCL20モノクローナル抗体 36F7C10が結合するヒトCCL20エピトープ(複数可)を決定するために、本発明者らは、水素/重水素交換法(ここで抗体結合は、上記エピトープの重水素化を防御し、そのため、上記エピトープの重水素化から保護する)を使用した。図18Aに示されるように、本発明者らは、ヒトCCL20のN末端付近の、残基7〜9、10〜19、および20〜22(おそらく、エピトープ(複数可)を表す)に非常に強い摂動(perturbation)を認めた。辺縁の防御はまた、C末端付近の残基39〜55、56〜67、および61〜70で認められた。これらセグメントは、上記エピトープにとって周辺に存在し得るか、またはそれらの呼吸運動(breathing motion)は、上記エピトープに結合体化され得る。各示されるアミノ酸の重水素化レベルは、4つの時点で示される:上から下に、150s、500s、1s、500s、および5,000s。
HC2/LC3およびHC2/LK3が、CCL20誘導性走化性をインビボで阻害し得るかどうかを試験するために、本発明者らは、ヒトCCL20が、マウスCCR6(配列番号106)と相互作用して、マウスT細胞の化学走性を誘導し得るという事実を利用した(図19)。本発明者らは、マウスT細胞が皮内注射したヒトCCL20に向かって移動することを測定するハイブリッドインビボシステムを使用した(図20)。
治療適応のための抗CCL20抗体の使用をさらに評価するために、本発明者らは、ハムスター抗マウス 2F5−5 MAbを使用して、マウスにおけるインビボ研究をさらに行った。第1に、本発明者らは、CIAマウス(関節リウマチの動物モデル)において、CCL20媒介性化学走性を中和する2F5−5の能力を評価した。CIAを、実施例1に本質的に記載されるように誘発した。関節炎の発症後(関節炎スコア1〜3)、マウスを無作為化し、2F5−5 MAbもしくはコントロールIgG抗体のいずれか500μg/マウスを用いて処置した。両方の場合において、上記抗体を、1日おきに静脈内投与した。上記コントロールIgGと比較して、2F5−5 MAbは、関節炎症状のさらなる発達を阻害した(図21、22)。
本発明者らは、グルコース−6−ホスフェートイソメラーゼ(G6P1)誘発性関節炎を有するマウス(RAの別のマウスモデル)における2F5−5 MAb処置の抗関節炎効果を試験した。フロイント完全アジュバント中で乳化してDBA/1マウスの尾の基部に注射した、組換えGST−G6PI(300μg/マウス)による皮内感作によって、関節炎を誘発した。上記G6P1免疫の6日後かつ関節腫張の発生の直前に、マウスを無作為化し、アイソタイプマッチ抗体もしくは2F5−5 MAbのいずれか500μg/マウスを用いて処置した。各マウスの足における関節炎症状の重症度を、先の実施例1において記載されるように等級付けした。2F5−5 MAbで処置したマウスは、アイソタイプマッチ抗体で処置したマウスより有意に低い関節炎スコアを示した。このことは、2F5−5が、上記コントロールと比較して、関節炎の発達を強力に抑制することを示していた(図28)。
本発明者らは、次いで、皮膚炎のマウスモデルにおいて2F5−5 MAb処置の効果を評価した。1つのモデルにおいて、オキサゾロンを使用して、上記疾患に罹りやすいマウス(NC/Nga系統)においてアトピー性皮膚炎を誘発した。上記マウスの腹部皮膚を剃毛し、0日目、5日目、および8日目に、オキサゾロンに曝した。13日目に、皮膚炎の徴候(スコア2)を示すマウスを選択し、オキサゾロンで再び免疫した。その後、マウスを、2F5−5 MAbもしくはアイソタイプマッチコントロールIgG抗体(500μg/マウス,1日おきに静脈内投与した)いずれかでの処置のために6匹の群に無作為化した。本発明者らは、以下のように盲検試験において皮膚スコアをアッセイした:各皮膚炎症状(例えば、乾燥、鱗屑、紅斑、滲出/痂皮形成、および擦過傷)を、0〜3(0=なし、1=軽度、2=中程度、3=重度)のスケールでスコア付けした;これらスコアを、次いで、累積皮膚炎スコアのために加えた(Leung et al., J. Allergy Clin. Immunol. 85(5):927−933 (1990)に記載されるとおり)。本発明者らは、13日目から18日目までの曲線下面積(「AUC」)を定量化することによって、上記2群の間の疾患抑制の程度を比較した。この皮膚炎モデルにおいて、2F5−5 MAbは、コントロールIgGと比較して、疾患進行の統計的に有意な(p<0.05)抑制を誘導した(図29)。
本発明者らは、ジニトロフルオロベンゼン(DNFB)誘発性アレルギー性接触性皮膚炎(皮膚炎の第2のマウスモデル)において、2F5−5 MAb処置の効果を試験した。マウスを6匹の群に分け、25μlのDNFB溶液(アセトン:オリーブオイルの4:1溶液中の0.4% DNFB)を、2連続日(0日目および1日目)にわたって剃毛した腹部に塗布することによって、感作した。1つの群を、2F5−5 MAbで処置した一方で、他方の群を、アイソタイプマッチコントロール抗体で処置した(500μg/マウスに、0日目、2日目および5日目に静脈内で)。5日目に、上記マウスを、20μlの0.2% DNFB溶液(4:1 アセトン:オリーブオイル中)を、一方の耳の片側に塗布することによって、再チャレンジした。耳の厚みを、厚みゲージを使用して、6日目に浮腫のインジケーターとして測定した。2F5−5 MAbでの処置は、耳の厚みを低下させた。このことから、皮膚炎発達の成功裏な防止が示された(図30)。
Claims (22)
- モノクローナル抗ヒトCCL20抗体もしくはその抗原結合部分であって、該抗体もしくはその抗原結合部分は、重鎖相補性決定領域1(CDR1)、重鎖相補性決定領域2(CDR2)、および重鎖相補性決定領域3(CDR3)を含む重鎖可変ドメイン、ならびに、軽鎖相補性決定領域1(CDR1)、軽鎖相補性決定領域2(CDR2)、および軽鎖相補性決定領域3(CDR3)を含む軽鎖可変ドメインを含み、該重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3、ならびに、軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3は、以下:
a)それぞれ、配列番号60、64、67、70、73、および75;
b)それぞれ、配列番号60、64、67、71、73、および75;
c)それぞれ、配列番号77、79、67、70、73、および75;ならびに
d)それぞれ、配列番号77、79、67、71、73、および75
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、モノクローナル抗体もしくはその抗原結合部分。 - 前記抗体が、以下:
a)配列番号9のアミノ酸配列を含む、重鎖可変ドメイン;および
b)配列番号15もしくは16のアミノ酸配列を含む、軽鎖可変ドメイン
のうちの少なくとも1つを含む、請求項1に記載のモノクローナル抗体もしくはその抗原結合部分。 - 前記重鎖可変ドメインおよび前記軽鎖可変ドメインは、それぞれ、以下:
a)配列番号9および15;ならびに
b)配列番号9および16
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項2に記載の抗体もしくは抗原結合部分。 - a)前記重鎖が、シグナル配列を含まない配列番号1、および配列番号108からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むか;または
b)前記重鎖が、シグナル配列を含まない配列番号1、および配列番号108からなる群より選択されるアミノ酸配列において、C末端リジンを欠いているアミノ酸配列を含むか;または
c)前記軽鎖が、シグナル配列を含まない配列番号7および8、ならびに配列番号110および112からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、
請求項1に記載のモノクローナル抗ヒトCCL20抗体。 - 前記重鎖および前記軽鎖は、それぞれ、以下:
a)配列番号1および7;
b)配列番号1および8;
c)配列番号108および110;ならびに
d)配列番号108および112
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、
ここで該アミノ酸配列は、シグナル配列(存在する場合)を欠いており、ここで、配列番号1は、必要に応じて、C末端リジンを欠いている、請求項4に記載の抗体。 - ヒト化抗体である、請求項1〜4のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体もしくは抗原結合部分。
- 前記抗体は、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、もしくはIgG4の定常ドメインを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体。
- 単鎖抗体、Fv、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fd、単鎖Fv分子(scFv)、二重特異性単鎖Fvダイマー、ダイアボディー、ドメイン欠失抗体もしくは単一ドメイン抗体(dAb)である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗原結合部分。
- 以下:
a)ヒトCCL16に結合しない;
b)カニクイザルもしくはアカゲザルのCCL20には結合するが、マウスのCCL20にもラットのCCL20にも結合しない;
c)一価表面プラズモン共鳴アッセイを使用して、70pM以下の、ヒトCCL20に対する結合親和性を有する;
d)二価表面プラズモン共鳴アッセイを使用して、12pM以下の、ヒトCCL20に対する結合親和性を有する;
e)ヒトCCR6に対する結合親和性より高い、ヒトCCL20に対する結合親和性を有する;
f)ヒトCX3CL1、CXCL1、CXCL2、CXCL4,CXCL8、CXCL9、CXCL10、CXCL12、CXCL13、CXCL16、CCL1、CCL2、CCL3,CCL4、CCL5、CCL7、CCL11、CCL13、CCL16、CCL17、CCL19、CCL21、CCL22、CCL24、CCL25、CCL27、CCL28、もしくはXCL1を上回る、ヒトCCL20に対する選択性を有する;
g)1.7nM以下のIC50で、CCR6+細胞のヒトCCL20誘導性化学走性を低下させる;
h)インビボで、CCR6+細胞のヒトCCL20誘導性化学走性を低下させる;
i)インビトロで、CCR6+細胞のヒトCCL20誘導性化学走性を低下させる;
j)被験体において、関節炎症状の進行を減じる;
k)被験体において、骨粗鬆症、骨侵食、もしくは新たな骨形成を減じる;
l)被験体において、軟骨オリゴマーマトリクスタンパク質(COMP)血清レベルを低下させる;
m)被験体において、RANKL、RANK、TRAP、もしくはカテプシンKのmRNAレベルを低下させる;
n)被験体において、アトピー性皮膚炎の進行を減じる;および
o)被験体において、アレルギー性接触性皮膚炎の進行を減じる、
からなる群より選択される、1種以上の特性を有する、請求項1〜8のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体もしくは抗原結合部分。 - 以下:
a)配列番号84の残基7〜9;
b)配列番号84の残基10〜19;および
c)配列番号84の残基20〜22、
からなる群より選択される1種以上のアミノ酸配列を含むヒトCCL20のエピトープに結合する、請求項1〜9のいずれか1項に記載のモノクローナル抗ヒトCCL20抗体もしくはその抗原結合部分。 - 前記エピトープは、以下:
a)配列番号84の残基39〜55;
b)配列番号84の残基56〜67;および
c)配列番号84の残基61〜70
からなる群より選択される1種以上のアミノ酸配列をさらに含む、請求項10に記載のモノクローナル抗体もしくは抗原結合部分。 - 前記エピトープは、配列番号84の残基7〜9、10〜19、20〜22、39〜55、56〜67、および61〜70を含む、請求項11に記載のモノクローナル抗体もしくは抗原結合部分。
- a)請求項1もしくは10に記載の抗体もしくは部分の、重鎖もしくはその抗原結合部分;
b)請求項1もしくは10に記載の抗体もしくは部分の、軽鎖もしくはその抗原結合部分;または
c)請求項1もしくは10に記載の抗体もしくは部分の、重鎖もしくはその抗原結合部分および軽鎖もしくはその抗原結合部分
をコードする、単離された核酸分子。 - 請求項1もしくは10に記載の抗体もしくは部分の、(1)重鎖もしくはその抗原結合部分をコードする核酸配列、(2)軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードする核酸配列、または(3)その両方を含む、医薬として使用するための組成物。
- 請求項1もしくは10に記載の抗体もしくは部分の、(1)重鎖もしくはその抗原結合部分をコードする核酸配列、(2)軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードする核酸配列、または(3)その両方を含む、組換えベクター。
- 請求項1もしくは10に記載の抗体もしくは部分の重鎖もしくはその抗原結合部分をコードする第1の核酸配列であって、発現制御エレメントに作動可能に連結された第1の核酸配列と、該抗体もしくは部分の軽鎖もしくはその抗原結合部分をコードする第2の核酸配列であって、発現制御エレメントに作動可能に連結された第2の核酸配列とを含む、宿主細胞。
- 抗ヒトCCL20抗体もしくはその抗原結合部分を作製する方法であって、請求項16に記載の宿主細胞を、該抗体もしくは部分の発現に適した条件下で維持する工程を包含する、方法。
- 請求項1もしくは10に記載のモノクローナル抗体もしくは抗原結合部分、および薬学的に受容可能なビヒクルもしくはキャリアを含む、組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜8、10、11もしくは12のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体もしくは抗原結合部分を含む組成物または請求項18に記載の組成物。
- 状態を処置するための、請求項1〜8、10、11もしくは12のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体もしくは抗原結合部分を含む組成物または請求項18に記載の組成物であって、該状態は、以下:
CCR6関連状態、自己免疫状態もしくは炎症状態、がん、関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、クローン病、炎症性腸疾患、グレーブス病、白斑、甲状線機能亢進症、慢性肝炎、子宮頸部のヒトパピローマウイルス感染、菌状息肉腫、骨粗鬆症、歯周病、肘もしくは膝に対して遠位の四肢の関節病変、紅斑、腫脹、軟骨オリゴマーマトリクスタンパク質(COMP)血清レベルの増大、核因子κΒリガンドのレセプターアクチベーター(RANKL)のmRNAレベルの増大、核因子κΒのレセプターアクチベーター(RANK)のmRNAレベルの増大、酒石酸耐性酸ホスファターゼ(TRAP)のmRNAレベルの増大、カテプシンKのmRNAレベルの増大、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性接触性皮膚炎
からなる群より選択される、組成物。 - 前記がんは、B細胞悪性腫瘍、乳腺癌、神経膠芽腫、肝細胞癌、膵腺癌、もしくは甲状腺乳頭状癌である、請求項20に記載の組成物。
- 請求項1〜8、10、11もしくは12のいずれか1項に記載のモノクローナル抗体もしくは抗原結合部分を含む組成物または請求項18に記載の組成物であって、該組成物は、以下:
a)被験体においてCCR6+細胞のCCL20誘導性化学走性を低下させること;
b)インビトロでCCR6+細胞のCCL20誘導性化学走性を低下させること;
c)関節炎患者において軟骨オリゴマーマトリクスタンパク質(COMP)血清レベルを低下させること;
d)関節炎患者の関節組織における核因子κΒリガンドのレセプターアクチベーター(RANKL)のmRNAレベルを低下させること;
e)関節炎患者の関節組織における核因子κΒのレセプターアクチベーター(RANK)のmRNAレベルを低下させること;
f)関節炎患者の関節組織における酒石酸耐性酸ホスファターゼ(TRAP)のmRNAレベルを低下させること;および
g)関節炎患者の関節組織におけるカテプシンKのmRNAレベルを低下させること;からなる群より選択される目的のためのものである、組成物。
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US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
US5011912A (en) | 1986-12-19 | 1991-04-30 | Immunex Corporation | Hybridoma and monoclonal antibody for use in an immunoaffinity purification system |
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DE3856559T2 (de) | 1987-05-21 | 2004-04-29 | Micromet Ag | Multifunktionelle Proteine mit vorbestimmter Zielsetzung |
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FR2669930A1 (fr) | 1990-11-29 | 1992-06-05 | Sanofi Sa | Proteine presentant une activite de type cytokine, adn recombinant, vecteur d'expression et hotes permettant son obtention. |
EP0519596B1 (en) | 1991-05-17 | 2005-02-23 | Merck & Co. Inc. | A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains |
EP1400536A1 (en) | 1991-06-14 | 2004-03-24 | Genentech Inc. | Method for making humanized antibodies |
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US5306709A (en) | 1991-11-15 | 1994-04-26 | The University Of Pennsylvania | Suppression of megakaryocytopoiesis by macrophage inflammatory proteins |
US5413778A (en) | 1992-10-05 | 1995-05-09 | The Regents Of The University Of Michigan | Labelled monocyte chemoattractant protein material and medical uses thereof |
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AU7394294A (en) | 1994-05-16 | 1995-12-05 | Human Genome Sciences, Inc. | Macrophage migration inhibitory factor-3 |
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AU3681795A (en) | 1994-09-23 | 1996-04-09 | University Of Nebraska Board Of Regents | Polypeptide agonists and antagonists of human interleukin-8 |
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US6046037A (en) | 1994-12-30 | 2000-04-04 | Hiatt; Andrew C. | Method for producing immunoglobulins containing protection proteins in plants and their use |
AU2363695A (en) | 1995-04-27 | 1996-11-18 | Human Genome Sciences, Inc. | Human tumor necrosis factor receptors |
AU723891B2 (en) | 1995-06-05 | 2000-09-07 | Human Genome Sciences, Inc. | Human chemokine beta-11 and human chemokine alpha-1 |
AU713267B2 (en) | 1995-06-06 | 1999-11-25 | Human Genome Sciences, Inc. | Human chemokine beta-13 |
AU2698795A (en) | 1995-06-06 | 1996-12-24 | Human Genome Sciences, Inc. | Human chemokine beta-12 |
ZA968896B (en) | 1995-10-24 | 1997-04-24 | Smithkline Beecham Corp | Method of mobilizing hematopoietic stem cells |
DE69631253T2 (de) | 1995-10-24 | 2004-11-18 | Human Genome Sciences, Inc. | Mobilisierung von haematopoietischen stammzellen durch ein chemokin |
WO1997031098A1 (en) | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Human Genome Sciences, Inc. | Human chemokine polypeptides |
WO1997033904A1 (en) | 1996-03-12 | 1997-09-18 | Human Genome Sciences, Inc. | Death domain containing receptors |
AU5711196A (en) | 1996-03-14 | 1997-10-01 | Human Genome Sciences, Inc. | Apoptosis inducing molecule i |
WO1997035982A2 (en) | 1996-03-27 | 1997-10-02 | Icos Corporation | Monocyte chemotactic protein-5 materials and methods |
US6290948B1 (en) | 1996-05-14 | 2001-09-18 | Smithkline Beecham Corporation | Method of treating sepsis and ARDS using chamohine beta-10 |
JP2000514295A (ja) | 1996-07-05 | 2000-10-31 | シェーリング コーポレイション | 哺乳動物のケモカイン試薬 |
DK0961831T3 (da) | 1996-08-16 | 2009-01-12 | Human Genome Sciences Inc | Humant alfa-endokin |
DE69738749D1 (de) | 1996-08-16 | 2008-07-17 | Schering Corp | Zelloberflächen-antigen aus säugetieren und verwandte reagenzien |
GB9617923D0 (en) | 1996-08-28 | 1996-10-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel receptor |
WO1998011226A2 (en) | 1996-09-10 | 1998-03-19 | Schering Corporation | Mammalian chemokines, related reagents |
WO1998014573A1 (en) | 1996-09-30 | 1998-04-09 | The General Hospital Corporation | Mcp-4 and mcp-5: novel chemokines |
WO1998017800A1 (fr) | 1996-10-17 | 1998-04-30 | Shionogi & Co., Ltd. | Larc, nouvelle chimiokine cc humaine |
PT939804E (pt) | 1996-10-25 | 2005-11-30 | Human Genome Sciences Inc | Neutroquina alfa |
IL125351A0 (en) | 1996-11-15 | 1999-03-12 | Indiana University Foundation | Exodus chemokine materials and methods |
US7101987B2 (en) | 1996-11-27 | 2006-09-05 | Schering Corporation | CCL27 polypeptides |
EP1007659B1 (en) | 1997-01-14 | 2007-06-27 | Human Genome Sciences, Inc. | Tumor necrosis factor receptors 6 alpha & 6 beta |
ATE321855T1 (de) | 1997-01-14 | 2006-04-15 | Human Genome Sciences Inc | Tumor-nekrose-faktor rezeptor 5 |
ATE362982T1 (de) | 1997-01-28 | 2007-06-15 | Human Genome Sciences Inc | ßDEATH-DOMAINß-ENTHALTENDER REZEPTOR 4 (DR4), EIN MITGLIED DER TNF-REZEPTOR SUPERFAMILIE, WELCHER AN TRAIL (APO-2L) BINDET |
CA2285040C (en) | 1997-03-17 | 2009-01-27 | Human Genome Sciences, Inc. | Death domain containing receptor 5 |
US6972323B1 (en) * | 1997-04-01 | 2005-12-06 | Sankyo Company, Limited | Anti-Fas antibodies |
AU741330B2 (en) | 1997-04-30 | 2001-11-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Rat ST38.2 chemokine |
ES2258817T3 (es) | 1997-05-21 | 2006-09-01 | Biovation Limited | Metodo para la produccion de proteinas no inmunogenas. |
EP1003767A4 (en) | 1997-05-30 | 2003-01-02 | Human Genome Sciences Inc | TR10 RECEPTOR OF HUMAN TUMOR NECROSIS FACTOR |
AU7830398A (en) | 1997-06-11 | 1998-12-30 | Human Genome Sciences, Inc. | Human tumor necrosis factor receptor tr9 |
AU3094999A (en) | 1998-03-18 | 1999-10-11 | Corixa Corporation | Compounds and methods for therapy and diagnosis of lung cancer |
CA2341029A1 (en) | 1998-08-17 | 2000-02-24 | Abgenix, Inc. | Generation of modified molecules with increased serum half-lives |
EP1051432B1 (en) | 1998-12-08 | 2007-01-24 | Biovation Limited | Method for reducing immunogenicity of proteins |
US6645491B1 (en) | 1999-02-03 | 2003-11-11 | Schering Corporation | Method for treating inflammatory conditions using an antibody to MIP-3α |
JP2002540068A (ja) * | 1999-02-03 | 2002-11-26 | シェーリング コーポレイション | 治療におけるmip−3aのアゴニストまたはアンタゴニストの使用 |
IL151499A0 (en) | 2000-03-03 | 2003-04-10 | Cambridge Antibody Tech | Human antibodies against eotaxin and their use |
WO2002032456A1 (fr) | 2000-10-13 | 2002-04-25 | Teijin Limited | Remedes ou agents preventifs destines a l'arthrite rhumatoide |
ATE414720T1 (de) * | 2000-12-05 | 2008-12-15 | Alexion Pharma Inc | Rationell entworfene antikörper |
KR100635703B1 (ko) | 2001-06-07 | 2006-10-17 | 케모센트릭스, 인크. | 세포 이동성 검사 |
US7468253B2 (en) | 2001-06-07 | 2008-12-23 | Chemocentryx, Inc. | Method for multiple chemokine receptor screening for antagonists using RAM assay |
US7442512B2 (en) | 2001-11-30 | 2008-10-28 | Chemocentryx, Inc. | Compositions and methods for detecting and treating diseases and conditions related to chemokine receptors |
DE60226641D1 (de) | 2001-12-03 | 2008-06-26 | Amgen Fremont Inc | Antikörperkategorisierung auf der grundlage von bindungseigenschaften |
CA2484121A1 (en) | 2002-05-01 | 2003-11-13 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies that specifically bind to chemokine beta-4 |
US7576101B2 (en) * | 2003-01-24 | 2009-08-18 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Composition for and treatment of demyelinating diseases and paralysis by administration of remyelinating agents |
WO2005017149A1 (en) | 2003-06-03 | 2005-02-24 | Cell Genesys, Inc. | Compositions and methods for enhanced expression of recombinant polypeptides from a single vector using a peptide cleavage site |
BRPI0416141B8 (pt) | 2003-11-01 | 2021-05-25 | Biovation Ltd | anticorpo anti-cd52 modificado, composição farmacêutica, vetores de expressão, e método para preparar uma imunoglobulina |
AU2005306997B2 (en) * | 2004-10-25 | 2012-07-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-ADDL antibodies and uses thereof |
CN104151427B (zh) | 2005-02-08 | 2017-09-08 | 根茨美公司 | 针对TGFβ的抗体 |
JP2009096716A (ja) * | 2006-01-19 | 2009-05-07 | Eisai R & D Management Co Ltd | 抗ccl20抗体による自己免疫疾患の治療 |
AU2008323811B8 (en) * | 2007-11-08 | 2014-09-18 | Precision Biologics, Inc. | Recombinant monoclonal antibodies and corresponding antigens for colon and pancreatic cancers |
ES2483942T5 (es) * | 2007-12-14 | 2017-02-06 | Novo Nordisk A/S | Anticuerpos contra NKG2D humano y usos de los mismos |
US20110123542A1 (en) * | 2008-06-24 | 2011-05-26 | Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. | Ccl20-specific antibodies for cancer therapy |
DK2352763T4 (da) * | 2008-10-01 | 2022-10-17 | Amgen Res Munich Gmbh | Bispecifikke enkeltkædede antistoffer med specificitet for højmolekylære målantigener |
EP2640744A4 (en) * | 2010-11-19 | 2014-05-28 | Eisai R&D Man Co Ltd | NEUTRALIZATION OF ANTIBODIES TO CCL20 |
WO2013005649A1 (ja) * | 2011-07-01 | 2013-01-10 | 協和発酵キリン株式会社 | 抗ヒトccr6抗体 |
JP7089866B2 (ja) | 2017-12-22 | 2022-06-23 | セーレン株式会社 | 開口部を有するシート状物およびその製造方法 |
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