JP2002540068A - 治療におけるｍｉｐ−３ａのアゴニストまたはアンタゴニストの使用 - Google Patents
治療におけるｍｉｐ−３ａのアゴニストまたはアンタゴニストの使用Info
- Publication number
- JP2002540068A JP2002540068A JP2000597318A JP2000597318A JP2002540068A JP 2002540068 A JP2002540068 A JP 2002540068A JP 2000597318 A JP2000597318 A JP 2000597318A JP 2000597318 A JP2000597318 A JP 2000597318A JP 2002540068 A JP2002540068 A JP 2002540068A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cells
- mip
- skin
- antagonist
- ccr6
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/195—Chemokines, e.g. RANTES
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Virology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
(57)【要約】
ＭＩＰ−３αのアゴニストまたはアンタゴニスト、ならびに皮膚科適用および関連する適用における使用の種々の方法が、提供される。詳細には、この方法は、ＭＩＰ−３αケモカインが、皮膚細胞サブセットの移動を特異的に誘導し得るという事実を使用する。本発明は、哺乳動物の皮膚内の細胞の移動または皮膚への細胞の移動を調節する方法であって、以下：ａ）ＭＩＰ−３αのアンタゴニスト；ｂ）ＭＩＰ−３αのアゴニスト；ｃ）ＣＣＲ６のアンタゴニスト；またはｄ）ＣＣＲ６のアゴニストの有効量をこの哺乳動物に投与する工程を包含する。
Description
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、一般的に、種々のケモカイン関連組成物を使用する方法、より詳細
には、ケモカインＭＩＰ−３α（ＣＣＲ６ケモカインレセプターについてのリガ
ンド）の誤調節（ｍｉｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）に関連する皮膚の疾患または状
態を処置する方法に関連する。
には、ケモカインＭＩＰ−３α（ＣＣＲ６ケモカインレセプターについてのリガ
ンド）の誤調節（ｍｉｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）に関連する皮膚の疾患または状
態を処置する方法に関連する。
【０００２】 （背景） 免疫系は、広範な異なる細胞型からなり、これらの各々は、果たすべき重要な
役割を有する。Ｐａｕｌ（１９９７年編）Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎ
ｏｌｏｇｙ 第４版、Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照のこと
。リンパ球は、それらが免疫の特異性を決定する細胞であることから、中心段階
を占有し、そしてそれらの応答が、免疫系のエフェクターの支流（ｌｉｍｂ）を
統括する。以下の２つの広範なクラスのリンパ球が認められている：Ｂリンパ球
（これは、抗体分泌細胞の前駆体である）、およびＴ（胸腺依存性）リンパ球。
Ｔリンパ球は、特定の型の免疫応答の発生を補助または阻害する能力のような、
重要な調節機能を発現し、これには、抗体産生、およびマクロファージの殺菌活
性の増大が含まれる。他のＴリンパ球は、ウイルス感染細胞または特定の腫瘍性
細胞の溶解のような、直接的なエフェクター機能に関連する。
役割を有する。Ｐａｕｌ（１９９７年編）Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎ
ｏｌｏｇｙ 第４版、Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照のこと
。リンパ球は、それらが免疫の特異性を決定する細胞であることから、中心段階
を占有し、そしてそれらの応答が、免疫系のエフェクターの支流（ｌｉｍｂ）を
統括する。以下の２つの広範なクラスのリンパ球が認められている：Ｂリンパ球
（これは、抗体分泌細胞の前駆体である）、およびＴ（胸腺依存性）リンパ球。
Ｔリンパ球は、特定の型の免疫応答の発生を補助または阻害する能力のような、
重要な調節機能を発現し、これには、抗体産生、およびマクロファージの殺菌活
性の増大が含まれる。他のＴリンパ球は、ウイルス感染細胞または特定の腫瘍性
細胞の溶解のような、直接的なエフェクター機能に関連する。
【０００３】 ケモカインは、タンパク質の大きくかつ多様なスーパーファミリーである。こ
のスーパーファミリーは、２つの古典的な分科に細分され、これは、ケモカイン
モチーフ中の第１の最初の２つのシステインが隣接するか（「Ｃ−Ｃ」分科と呼
ばれる）、または介在残基によって間隔を開けられるか（「Ｃ−Ｘ−Ｃ」）に基
づく。より最近に同定されたケモカインの分科は、この対応するモチーフ中の２
つのシステインを欠き、そしてリンホタクチン（ｌｙｍｐｈｏｔａｃｔｉｎ）と
して公知のケモカインによって代表される。最近同定された別の分科は、２つの
システイン間に３つの介在残基を有する（例えば、ＣＸ３Ｃケモカイン）。例え
ば、ＳｃｈａｌｌおよびＢａｃｏｎ（１９９４）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏ
ｎ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６：８６５−８７３；およびＢａｃｏｎおよ
びＳｃｈａｌｌ（１９９６）Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ ＆ Ｉｍｍｕ
ｎｏｌ．１０９：９７−１０９を参照のこと。
のスーパーファミリーは、２つの古典的な分科に細分され、これは、ケモカイン
モチーフ中の第１の最初の２つのシステインが隣接するか（「Ｃ−Ｃ」分科と呼
ばれる）、または介在残基によって間隔を開けられるか（「Ｃ−Ｘ−Ｃ」）に基
づく。より最近に同定されたケモカインの分科は、この対応するモチーフ中の２
つのシステインを欠き、そしてリンホタクチン（ｌｙｍｐｈｏｔａｃｔｉｎ）と
して公知のケモカインによって代表される。最近同定された別の分科は、２つの
システイン間に３つの介在残基を有する（例えば、ＣＸ３Ｃケモカイン）。例え
ば、ＳｃｈａｌｌおよびＢａｃｏｎ（１９９４）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏ
ｎ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６：８６５−８７３；およびＢａｃｏｎおよ
びＳｃｈａｌｌ（１９９６）Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ ＆ Ｉｍｍｕ
ｎｏｌ．１０９：９７−１０９を参照のこと。
【０００４】 前駆細胞の分化プロセスに影響を及ぼすか、または特定の細胞型の生理学的特
性または移動特性を調節する、多くの因子が同定されている。これらの観察は、
免疫機能における機能がこれまでに認識されていない他の因子が存在することを
示す。これらの因子は、生物学的活性を提供し、この活性の効果の範囲は、公知
の分化または活性化の因子と区別され得る。インビボでの細胞生理を調節する調
節因子の構造的、生物学的および生理学的特性についての知識の不在は、このよ
うな因子の効果の調節を妨げる。従って、関連する細胞の発生または生理の調節
が必要とされる医学的状態は、扱いが困難なままである。
性または移動特性を調節する、多くの因子が同定されている。これらの観察は、
免疫機能における機能がこれまでに認識されていない他の因子が存在することを
示す。これらの因子は、生物学的活性を提供し、この活性の効果の範囲は、公知
の分化または活性化の因子と区別され得る。インビボでの細胞生理を調節する調
節因子の構造的、生物学的および生理学的特性についての知識の不在は、このよ
うな因子の効果の調節を妨げる。従って、関連する細胞の発生または生理の調節
が必要とされる医学的状態は、扱いが困難なままである。
【０００５】 （発明の要旨） 本発明は、ＭＩＰ−３αケモカインが炎症性皮膚細胞において発現されるとい
う驚くべき発見に、一部基づく。ケモカインは、ＣＣＲ６レセプターについての
リガンドである。Ｇｒｅａｖｅｓら、（１９９７）Ｊ．Ｅｘｐｔ’ｌ Ｍｅｄ．
１８６：８３７−８４４を参照のこと。リガンドおよびレセプターの両方は、正
常な皮膚において実質的に検出可能なレベルで発現されないが、両方とも、炎症
性の皮膚において高度に上方制御される。
う驚くべき発見に、一部基づく。ケモカインは、ＣＣＲ６レセプターについての
リガンドである。Ｇｒｅａｖｅｓら、（１９９７）Ｊ．Ｅｘｐｔ’ｌ Ｍｅｄ．
１８６：８３７−８４４を参照のこと。リガンドおよびレセプターの両方は、正
常な皮膚において実質的に検出可能なレベルで発現されないが、両方とも、炎症
性の皮膚において高度に上方制御される。
【０００６】 本発明は、哺乳動物の皮膚内または皮膚への細胞の移動を調節する方法を提供
し、この方法は、以下：ＭＩＰ−３αのアンタゴニスト；ＭＩＰ−３αのアゴニ
ストおよびＣＣＲ６のアンタゴニスト；またはＣＣＲ６のアゴニストの有効量を
哺乳動物に投与する工程を包含する。代表的に、移動は、皮膚内であるか；また
は走化性または化学運動性（ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｔｉｃ）であり得る。好ましい
実施形態において、投与は、全身的、局部的、局所的、皮下的、皮内的または経
皮的である。しばしば、細胞は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、または樹状細胞前
駆体である。他の実施形態において、細胞は、Ｔ細胞であるか、または皮膚の真
皮および／または表皮の層内に移動する。
し、この方法は、以下：ＭＩＰ−３αのアンタゴニスト；ＭＩＰ−３αのアゴニ
ストおよびＣＣＲ６のアンタゴニスト；またはＣＣＲ６のアゴニストの有効量を
哺乳動物に投与する工程を包含する。代表的に、移動は、皮膚内であるか；また
は走化性または化学運動性（ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｔｉｃ）であり得る。好ましい
実施形態において、投与は、全身的、局部的、局所的、皮下的、皮内的または経
皮的である。しばしば、細胞は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、または樹状細胞前
駆体である。他の実施形態において、細胞は、Ｔ細胞であるか、または皮膚の真
皮および／または表皮の層内に移動する。
【０００７】 他の実施形態において、投与は、ＭＩＰ−３αのアンタゴニストの投与である
。一般的に、アンタゴニストは、天然ＭＩＰ−３αのムテイン；ＭＩＰ−３αを
中和する抗体；またはＣＣＲ６に結合する抗体から選択される。種々の実施形態
において、哺乳動物は、癌、癌転移、皮膚移植、または皮膚移植片から選択され
る疾患または状態を含む、皮膚の疾患または状態に罹患している。しばしば、ア
ンタゴニストが、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、または鎮痛剤との組み合
わせで投与されるか；または、免疫抑制治療剤、抗炎症性薬物、増殖因子、サイ
トカイン、または免疫アジュバントとの組み合わせで投与され得る。
。一般的に、アンタゴニストは、天然ＭＩＰ−３αのムテイン；ＭＩＰ−３αを
中和する抗体；またはＣＣＲ６に結合する抗体から選択される。種々の実施形態
において、哺乳動物は、癌、癌転移、皮膚移植、または皮膚移植片から選択され
る疾患または状態を含む、皮膚の疾患または状態に罹患している。しばしば、ア
ンタゴニストが、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、または鎮痛剤との組み合
わせで投与されるか；または、免疫抑制治療剤、抗炎症性薬物、増殖因子、サイ
トカイン、または免疫アジュバントとの組み合わせで投与され得る。
【０００８】 別の実施形態において、投与は、霊長類ＭＩＰ−３αを伴う。しばしば、調節
は、細胞を、例えば、皮膚病変の部位へ誘引することである。霊長類ＭＩＰ−３
αは、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、または鎮痛剤との組み合わせ；ある
いは、血管拡張剤、増殖因子、サイトカイン、抗炎症性薬物、または免疫アジュ
バントとの組み合わせで投与され得る。
は、細胞を、例えば、皮膚病変の部位へ誘引することである。霊長類ＭＩＰ−３
αは、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤、または鎮痛剤との組み合わせ；ある
いは、血管拡張剤、増殖因子、サイトカイン、抗炎症性薬物、または免疫アジュ
バントとの組み合わせで投与され得る。
【０００９】 あるいは、本発明は、細胞の集団を精製する方法を提供し、この方法は、この
細胞にＭＩＰ−３αを接触させる工程を包含し、これによって、ＭＩＰ−３αに
対するレセプターを発現する細胞の同定を生じる。特定の実施形態において、レ
セプターは、ＣＣＲ６であるか；または接触工程が、精製のための部位への細胞
の特異的移動（例えば、膜の孔を介する）を生じる。
細胞にＭＩＰ−３αを接触させる工程を包含し、これによって、ＭＩＰ−３αに
対するレセプターを発現する細胞の同定を生じる。特定の実施形態において、レ
セプターは、ＣＣＲ６であるか；または接触工程が、精製のための部位への細胞
の特異的移動（例えば、膜の孔を介する）を生じる。
【００１０】 （発明の詳細な説明） （概要） Ｉ．一般 ＩＩ．ケモカインアゴニストおよびアンタゴニスト Ａ．ＭＩＰ−３αおよび改変体 Ｂ．抗体 Ｃ．他の分子 ＩＩＩ．イムノアッセイ ＩＶ．使用 （Ｉ．一般） 本発明は、ケモカインＭＩＰ−３αが、皮膚免疫における役割に関連している
という驚くべき発見に、一部基づく。詳細には、ＭＩＰ−３αは、ＣＣＲ６と命
名されたケモカインレセプターに対するリガンドとして同定されている。ＭＩＰ
−３αおよびＣＣＲ６発現の両方は、正常な皮膚において検出可能でないが、両
方とも、炎症性の皮膚サンプルにおいて高度に上方制御される。
という驚くべき発見に、一部基づく。詳細には、ＭＩＰ−３αは、ＣＣＲ６と命
名されたケモカインレセプターに対するリガンドとして同定されている。ＭＩＰ
−３αおよびＣＣＲ６発現の両方は、正常な皮膚において検出可能でないが、両
方とも、炎症性の皮膚サンプルにおいて高度に上方制御される。
【００１１】 皮膚は、表皮と呼ばれる上皮の表層および真皮と呼ばれる結合組織の下層から
なる。真皮の下は、大量の脂肪組織（皮下組織）を含む層である。皮膚は、種々
の機能を果たし、そして真皮および上皮の特性における変化は、機能的要求に従
って生じる。皮膚の付属器、毛、爪、ならびに汗腺および脂腺のは、このような
上皮の局所的特殊化である。皮膚およびその付属器は、共に、外皮を形成する。
例えば、Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋら（１９９３年編）Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ
ｉｎ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ 第４版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，
ＮＹ；Ｂｏｓ（１９８９年編）Ｓｋｉｎ Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ ＣＲＣ
Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ；Ｃａｌｌｅｎ（１９９６）Ｇｅｎ
ｅｒａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｐｐｌｅｔｏｎ お
よびＬａｎｇｅ；Ｒｏｏｋら（１９９８年編）Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｅｒ
ｍａｔｏｌｏｇｙ Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ；ＨａｂｉｆｏｒおよびＨａｂｉｅ（１
９９５）Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ：Ａ Ｃｏｌｏｒ Ｇｕｉ
ｄｅ ｔｏ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｍｏｓｂｙ；なら
びにＧｒｏｂ（１９９７年編）Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，Ｃａｕｓｅｓ ａｎ
ｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｋｉｎ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｂｌａｃｋｗ
ｅｌｌを参照のこと。
なる。真皮の下は、大量の脂肪組織（皮下組織）を含む層である。皮膚は、種々
の機能を果たし、そして真皮および上皮の特性における変化は、機能的要求に従
って生じる。皮膚の付属器、毛、爪、ならびに汗腺および脂腺のは、このような
上皮の局所的特殊化である。皮膚およびその付属器は、共に、外皮を形成する。
例えば、Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋら（１９９３年編）Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ
ｉｎ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ 第４版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，
ＮＹ；Ｂｏｓ（１９８９年編）Ｓｋｉｎ Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ ＣＲＣ
Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ；Ｃａｌｌｅｎ（１９９６）Ｇｅｎ
ｅｒａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｐｐｌｅｔｏｎ お
よびＬａｎｇｅ；Ｒｏｏｋら（１９９８年編）Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｅｒ
ｍａｔｏｌｏｇｙ Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ；ＨａｂｉｆｏｒおよびＨａｂｉｅ（１
９９５）Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ：Ａ Ｃｏｌｏｒ Ｇｕｉ
ｄｅ ｔｏ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｍｏｓｂｙ；なら
びにＧｒｏｂ（１９９７年編）Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，Ｃａｕｓｅｓ ａｎ
ｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｋｉｎ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｂｌａｃｋｗ
ｅｌｌを参照のこと。
【００１２】 表皮は、種々の割合の多くの異なる細胞型からなる。最も一般的な細胞型は、
ケラチノサイトであり、これは、これらの細胞のほぼ９５％を構成する。１〜２
％の範囲の細胞は、メラノサイトおよびランゲルハンス細胞を含む。ランゲルハ
ンス細胞は、特に重要である。なぜなら、これらは、皮膚を透過した抗原を捕捉
し、そして限局性の（ｒｅｇｉｏｎａｌ）リンパ節に抗原を輸送するからである
。少ない割合のγδ Ｔ細胞もまた、表皮に存在し得る。
ケラチノサイトであり、これは、これらの細胞のほぼ９５％を構成する。１〜２
％の範囲の細胞は、メラノサイトおよびランゲルハンス細胞を含む。ランゲルハ
ンス細胞は、特に重要である。なぜなら、これらは、皮膚を透過した抗原を捕捉
し、そして限局性の（ｒｅｇｉｏｎａｌ）リンパ節に抗原を輸送するからである
。少ない割合のγδ Ｔ細胞もまた、表皮に存在し得る。
【００１３】 真皮は、身体の異なる領域において厚さが変化する。真皮は、強く、可撓性で
あり、そして高度に弾性であり、そして豊富な弾性線維を含む膠原線維のフェル
トワーク（ｆｅｌｔｗｏｒｋ）からなる。結合組織は、深部網状層および皮相の
乳頭層内に配置される。
あり、そして高度に弾性であり、そして豊富な弾性線維を含む膠原線維のフェル
トワーク（ｆｅｌｔｗｏｒｋ）からなる。結合組織は、深部網状層および皮相の
乳頭層内に配置される。
【００１４】 ケモカインは、化学誘引性サイトカインのサブファミリーであり、これは、特
異的Ｇタンパク質結合型の７回の膜貫通レセプター、すなわちＧＰＣＲに結合す
ることによって白血球の輸送または移動を媒介する、それらの能力によって古典
的に特徴付けられた。ケモカインは、最初の２つのシステインの一次配列に基づ
いて以下の４つのグループに分けられる：ＣＸＣファミリー、ＣＣファミリー、
ＣファミリーおよびＣＸ３Ｃファミリー。ＣＸＣファミリーおよびＣファミリー
は、それぞれ、好中球およびリンパ球に対して優勢に効果的である。ＣＣケモカ
インは、マクロファージ、リンパ球および好酸球に対して優先に効果的である。
異的Ｇタンパク質結合型の７回の膜貫通レセプター、すなわちＧＰＣＲに結合す
ることによって白血球の輸送または移動を媒介する、それらの能力によって古典
的に特徴付けられた。ケモカインは、最初の２つのシステインの一次配列に基づ
いて以下の４つのグループに分けられる：ＣＸＣファミリー、ＣＣファミリー、
ＣファミリーおよびＣＸ３Ｃファミリー。ＣＸＣファミリーおよびＣファミリー
は、それぞれ、好中球およびリンパ球に対して優勢に効果的である。ＣＣケモカ
インは、マクロファージ、リンパ球および好酸球に対して優先に効果的である。
【００１５】 ヒト、マウスおよびラット由来のケモカインＭＩＰ−３αは、以前に記載され
ている。例えば、ヒト、ＧｅｎＢａｎｋ ＨＳＵ７７０３５；マウス、ＧｅｎＢ
ａｎｋ ＡＦ０９９０５２；ラット、ＧｅｎＢａｎｋ Ｕ９０４４７；Ｌｉおよ
びＡｄａｍｓ、ＷＯ ９４−ＵＳ９４８４；ならびにＷｉｌｄｅら、ＷＯ ９６
１６９７９（これらの各々は、全ての目的のために参考として本明細書中に援用
される）を参考のこと。これらの配列を、表１に提供する。
ている。例えば、ヒト、ＧｅｎＢａｎｋ ＨＳＵ７７０３５；マウス、ＧｅｎＢ
ａｎｋ ＡＦ０９９０５２；ラット、ＧｅｎＢａｎｋ Ｕ９０４４７；Ｌｉおよ
びＡｄａｍｓ、ＷＯ ９４−ＵＳ９４８４；ならびにＷｉｌｄｅら、ＷＯ ９６
１６９７９（これらの各々は、全ての目的のために参考として本明細書中に援用
される）を参考のこと。これらの配列を、表１に提供する。
【００１６】
【表１】
【００１７】
【表２】 ナイーブリンパ球とは対照的に、記憶／エフェクターリンパ球は、非リンパ様
エフェクター部位に接近し得、そして制限され、しばしば組織選択的な移動挙動
を示し得る。これは、例えば、リンパおよび血液の空間の外側の末梢組織中にこ
のようなリンパ球の存在を生じる。
エフェクター部位に接近し得、そして制限され、しばしば組織選択的な移動挙動
を示し得る。これは、例えば、リンパおよび血液の空間の外側の末梢組織中にこ
のようなリンパ球の存在を生じる。
【００１８】 ヒトおよびマウスのＭＩＰ−３αの両方は、リンパ節、虫垂、ＰＢＬ、胎児肺
、および種々の細胞株において検出される。Ｒｏｓｓｉら（１９９７）Ｊ．Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ．１５８：１０３３−１０３６；Ｈｉｅｓｈｉｍａら（１９９７）Ｊ
．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：５８４６−５８５３；Ｂａｂａら（１９９７）
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１４８９３−１４８９８；およびＩｍａｉら
（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１５０３６−１５０４２を参照
のこと。ランゲルハンス島における発現は、皮膚機能における役割を示唆する。
データは、活性化された単球の産物としてのＭＩＰ−３αと一致し、そそいて炎
症性組織において優先的に発現される。この分布は、ＭＩＰ−３αが、記憶Ｔ細
胞、ならびに皮膚樹状細胞（ランゲルハンス島）およびそれらの前駆体の誘引に
おける役割を果たし得ることを示唆する。これらの結果は、末梢皮膚部位へのＴ
細胞および樹状細胞の漸増におけるＭＩＰ−３αについての重要な役割を示唆す
る。
、および種々の細胞株において検出される。Ｒｏｓｓｉら（１９９７）Ｊ．Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ．１５８：１０３３−１０３６；Ｈｉｅｓｈｉｍａら（１９９７）Ｊ
．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：５８４６−５８５３；Ｂａｂａら（１９９７）
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１４８９３−１４８９８；およびＩｍａｉら
（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１５０３６−１５０４２を参照
のこと。ランゲルハンス島における発現は、皮膚機能における役割を示唆する。
データは、活性化された単球の産物としてのＭＩＰ−３αと一致し、そそいて炎
症性組織において優先的に発現される。この分布は、ＭＩＰ−３αが、記憶Ｔ細
胞、ならびに皮膚樹状細胞（ランゲルハンス島）およびそれらの前駆体の誘引に
おける役割を果たし得ることを示唆する。これらの結果は、末梢皮膚部位へのＴ
細胞および樹状細胞の漸増におけるＭＩＰ−３αについての重要な役割を示唆す
る。
【００１９】 ケモカインレセプターは、Ｇタンパク質結合レセプターファミリーのメンバー
である。例えば、Ｙｏｓｈｉｅら（１９９７）Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．６
２：６３４−６４４を参照のこと。ＣＣＲ６発現は、Ｇｒｅａｖｅｓら（１９９
７）Ｊ．Ｅｘｐｔ’ｌ Ｍｅｄ．１８６：８３７−８４４；およびＬｉａｏら（
１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：１８６−１９４に報告されている。ノ
ーザンブロットデータは、脾臓において、より少ない程度では、胸腺、精巣、小
腸、および末梢血における、優勢的な発現を示した。さらなる転写物が、脾臓に
おいて検出された。転写物は、ＴＦ−１、Ｊｕｒｋａｔ、ＭＲＣ５、ＪＹおよび
Ｕ９３７細胞株においては検出されなかった。メッセンジャーは、リンパ系統（
特に、例えば、ＣＤ１ａ発現に基づいて選択された細胞由来の樹状細胞培養物か
ら作製された細胞から作製されたライブラリー）において、豊富に発現されてい
るようではない。発現は、単球から生成されたＤＣにおいてより低い。
である。例えば、Ｙｏｓｈｉｅら（１９９７）Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．６
２：６３４−６４４を参照のこと。ＣＣＲ６発現は、Ｇｒｅａｖｅｓら（１９９
７）Ｊ．Ｅｘｐｔ’ｌ Ｍｅｄ．１８６：８３７−８４４；およびＬｉａｏら（
１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：１８６−１９４に報告されている。ノ
ーザンブロットデータは、脾臓において、より少ない程度では、胸腺、精巣、小
腸、および末梢血における、優勢的な発現を示した。さらなる転写物が、脾臓に
おいて検出された。転写物は、ＴＦ−１、Ｊｕｒｋａｔ、ＭＲＣ５、ＪＹおよび
Ｕ９３７細胞株においては検出されなかった。メッセンジャーは、リンパ系統（
特に、例えば、ＣＤ１ａ発現に基づいて選択された細胞由来の樹状細胞培養物か
ら作製された細胞から作製されたライブラリー）において、豊富に発現されてい
るようではない。発現は、単球から生成されたＤＣにおいてより低い。
【００２０】 別の研究は、ＣＣＲ６が、記憶Ｔ細胞（ほとんどのα４β７記憶細胞および皮
膚のリンパ球関連抗原発現細胞を含む）およびＢ細胞上で発現された。Ｔ細胞の
ＭＩＰ−３αに対する走化性は、記憶細胞に限定された。Ｌｉａｏら（１９９８
）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：１８６−１９４を参照のこと。抗血清は、ＣＤ
３４＋骨髄由来樹状細胞上のＣＣＲ６を検出した。
膚のリンパ球関連抗原発現細胞を含む）およびＢ細胞上で発現された。Ｔ細胞の
ＭＩＰ−３αに対する走化性は、記憶細胞に限定された。Ｌｉａｏら（１９９８
）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：１８６−１９４を参照のこと。抗血清は、ＣＤ
３４＋骨髄由来樹状細胞上のＣＣＲ６を検出した。
【００２１】 ＭＩＰ−３αは皮膚関連ケモカインとして同定されたので、これは、皮膚の医
学的異常の発症における用途を見出す。免疫系に関与する通常の皮膚障害として
は、乾癬、皮膚癌、癌腫、炎症、アレルギー、皮膚炎、創傷治癒、感染（微生物
および寄生生物の両方）、および他の多くの障害が挙げられる。例えば、Ｔｈｅ
Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ（特に、皮膚科的障害の章）を参照のこと。これら
の治療は、皮膚の付属器（例えば、毛、爪、ならびに汗腺および脂腺を含む）の
成長または健康に対する有用な効果を有し得る。
学的異常の発症における用途を見出す。免疫系に関与する通常の皮膚障害として
は、乾癬、皮膚癌、癌腫、炎症、アレルギー、皮膚炎、創傷治癒、感染（微生物
および寄生生物の両方）、および他の多くの障害が挙げられる。例えば、Ｔｈｅ
Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ（特に、皮膚科的障害の章）を参照のこと。これら
の治療は、皮膚の付属器（例えば、毛、爪、ならびに汗腺および脂腺を含む）の
成長または健康に対する有用な効果を有し得る。
【００２２】 乾癬は、慢性の炎症性皮膚疾患であり、これは、過形成の表皮ケラチノサイト
および浸潤性単核細胞（Ｔ細胞、好中球およびマクロファージを含む）に関連す
る。この高度に混合された炎症性状態および生じたこれらの異なる細胞間の複雑
な相互関係のために、疾患の誘導および進行の根底をなす機構を解明することは
非常に困難であった。
および浸潤性単核細胞（Ｔ細胞、好中球およびマクロファージを含む）に関連す
る。この高度に混合された炎症性状態および生じたこれらの異なる細胞間の複雑
な相互関係のために、疾患の誘導および進行の根底をなす機構を解明することは
非常に困難であった。
【００２３】 乾癬のこの側面は、休止自己反応性Ｔ細胞が、感受性個体において既存し得る
が、環境刺激が、疾患誘導を誘発するために必要であることを示す。他者は、免
疫系が、この疾患プロセスにおいて、わずかな調節の役割しか果たさないこと、
およびケラチノサイトの過剰増殖が、実際に、遺伝的に感受性の宿主において惹
起される事象であるということを考えている。感染の病原に対する研究は、適切
な動物モデルの欠如によって長く妨げられてきた。
が、環境刺激が、疾患誘導を誘発するために必要であることを示す。他者は、免
疫系が、この疾患プロセスにおいて、わずかな調節の役割しか果たさないこと、
およびケラチノサイトの過剰増殖が、実際に、遺伝的に感受性の宿主において惹
起される事象であるということを考えている。感染の病原に対する研究は、適切
な動物モデルの欠如によって長く妨げられてきた。
【００２４】 Ｔ細胞が、この疾患における主要な病原成分であり、そしてケラチノサイトは
、そうではないことを示す、有望なデータが存在する。本明細書中の観察は、乾
癬様の状態が、実際に、調節されないＴ細胞応答から生じ得るという概念を指示
するための証拠を提供する。
、そうではないことを示す、有望なデータが存在する。本明細書中の観察は、乾
癬様の状態が、実際に、調節されないＴ細胞応答から生じ得るという概念を指示
するための証拠を提供する。
【００２５】 皮膚癌（例えば、基底細胞癌および扁平上皮細胞癌）は、とりわけ最も一般的
な悪性疾患である。例えば、ＭｉｌｌｅｒおよびＭａｌｏｎｅｙ（１９９７年編
）Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ：Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，
Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ；Ｅ
ｍｍｅｔｔおよびＯｒｏｕｒｋｅ（１９９１）Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｓｋｉｎ
Ｔｕｍｏｕｒｓ Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ；Ｆｒｉｅｄｍ
ａｎ（１９９０）Ｃａｎｃｅｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｋｉｎ Ｓａｕｎｄｅｒｓを
参照のこと。これらの腫瘍のほとんどは、太陽に露出された皮膚の領域において
生じる。このような腫瘍の免疫調節またはクリアランスは、皮膚免疫系の機能に
依存し得る。これらをもたらす細胞は、局所的な誤調節または抑制によって損な
われ得る。ＭＩＰ−３αまたはアンタゴニストは、正常な免疫応答を抑制する一
時的なホメオスタシスを破壊し得、それによって、適切な調節および免疫経路の
活性化を導く。
な悪性疾患である。例えば、ＭｉｌｌｅｒおよびＭａｌｏｎｅｙ（１９９７年編
）Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ：Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，
Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ；Ｅ
ｍｍｅｔｔおよびＯｒｏｕｒｋｅ（１９９１）Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｓｋｉｎ
Ｔｕｍｏｕｒｓ Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ；Ｆｒｉｅｄｍ
ａｎ（１９９０）Ｃａｎｃｅｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｋｉｎ Ｓａｕｎｄｅｒｓを
参照のこと。これらの腫瘍のほとんどは、太陽に露出された皮膚の領域において
生じる。このような腫瘍の免疫調節またはクリアランスは、皮膚免疫系の機能に
依存し得る。これらをもたらす細胞は、局所的な誤調節または抑制によって損な
われ得る。ＭＩＰ−３αまたはアンタゴニストは、正常な免疫応答を抑制する一
時的なホメオスタシスを破壊し得、それによって、適切な調節および免疫経路の
活性化を導く。
【００２６】 皮膚炎は、皮膚の表在性の炎症であり、これらは、小疱（急性の場合）、赤み
、水腫、滲出（ｏｏｚｉｎｇ）、痂皮、板状鱗屑および／またはかゆみによって
特徴付けられる。例えば、Ｌｅｐｏｉｔｔｅｖｉｎ（１９９８年編）Ａｌｌｅｒ
ｇｉｃ Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ：Ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｂａｓｉｓ Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ；ＲｉｅｔｓｃｈｅｌおよびＦ
ｏｗｌｅｒ（１９９５年編）Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔ
ｉｔｉｓ Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ；ならびにＲｙｃｒｏｆｔら（１９９４年編）
Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ Ｓｐｒｉｎ
ｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇを参照のこと。湿疹性皮膚炎は、しばしば、小胞性皮膚炎
を言及するために使用される。皮膚炎は、種々の免疫不全状態または疾患、先天
性の代謝障害、あるいは栄養不全疾患を伴い得る。このような状態の特定の症状
は、本発明を使用して処置され得る。
、水腫、滲出（ｏｏｚｉｎｇ）、痂皮、板状鱗屑および／またはかゆみによって
特徴付けられる。例えば、Ｌｅｐｏｉｔｔｅｖｉｎ（１９９８年編）Ａｌｌｅｒ
ｇｉｃ Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ：Ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｂａｓｉｓ Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ；ＲｉｅｔｓｃｈｅｌおよびＦ
ｏｗｌｅｒ（１９９５年編）Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔ
ｉｔｉｓ Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ；ならびにＲｙｃｒｏｆｔら（１９９４年編）
Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ Ｓｐｒｉｎ
ｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇを参照のこと。湿疹性皮膚炎は、しばしば、小胞性皮膚炎
を言及するために使用される。皮膚炎は、種々の免疫不全状態または疾患、先天
性の代謝障害、あるいは栄養不全疾患を伴い得る。このような状態の特定の症状
は、本発明を使用して処置され得る。
【００２７】 かゆみは、患者が、引っかきによって軽減しようとする感覚である。例えば、
ＦｌｅｉｓｃｈｅｒおよびＦｌｅｉｓｃｈｅｒ（１９９８）Ｔｈｅ Ｃｌｉｎｉ
ｃａｌ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｉｔｃｈｉｎｇ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉ
ｃ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｆｏｒ Ｐｒｕｒｉｔｕｓ Ｐａｒｔｈｅｎｏｎを参
照のこと。多くの寄生生物性または感染性状態は、これらの症状を生じ得、これ
らの状態は、皮膚における免疫機能の適切な再活性化または抑制によって排除さ
れ得る。種々のアレルギー性抗原または炎症性抗原への曝露に対する、種々のア
レルギー性反応または他の免疫反応も同様である。
ＦｌｅｉｓｃｈｅｒおよびＦｌｅｉｓｃｈｅｒ（１９９８）Ｔｈｅ Ｃｌｉｎｉ
ｃａｌ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｉｔｃｈｉｎｇ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉ
ｃ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｆｏｒ Ｐｒｕｒｉｔｕｓ Ｐａｒｔｈｅｎｏｎを参
照のこと。多くの寄生生物性または感染性状態は、これらの症状を生じ得、これ
らの状態は、皮膚における免疫機能の適切な再活性化または抑制によって排除さ
れ得る。種々のアレルギー性抗原または炎症性抗原への曝露に対する、種々のア
レルギー性反応または他の免疫反応も同様である。
【００２８】 （ＩＩ．ケモカインアゴニストおよびアンタゴニスト） 哺乳動物ＭＩＰ−３αケモカインは、種々の遊走アッセイを記載するＵＳＳＮ
０８／８８７，９７７において、以前に記載された。天然のリガンドの種々の
アゴニストおよびアンタゴニストが、産生され得る。遊走アッセイは、膜の孔を
通じた細胞の移動を利用し得る。走化性は、それによって測定され得る。あるい
は、動力学的な移動の誘発を測定し、それ自体は必ずしも勾配に関連しない、化
学運動性アッセイが開発され得る。
０８／８８７，９７７において、以前に記載された。天然のリガンドの種々の
アゴニストおよびアンタゴニストが、産生され得る。遊走アッセイは、膜の孔を
通じた細胞の移動を利用し得る。走化性は、それによって測定され得る。あるい
は、動力学的な移動の誘発を測定し、それ自体は必ずしも勾配に関連しない、化
学運動性アッセイが開発され得る。
【００２９】 （Ａ．ＭＩＰ−３αおよび改変体） ＭＩＰ−３αアゴニストは、ＭＩＰ−３αのシグナル伝達機能（例えば、結合
、Ｃａ＋＋流の誘導、および適切なレセプター保有細胞の化学誘引）のいくつか
、またはすべてを示す。種々の哺乳動物ＭＩＰ−３α配列が、どの残基が種を超
えて保存されているのかを決定するために評価され得、このことはどの残基が、
生物学的活性に対して劇的な効果がなく変化され得るのかを、示唆する。あるい
は、保存的な置換は、生物学的活性を保持しそうであり、従って、アゴニスト活
性を保持するケモカインの変異体形態をもたらす。変異型ＭＩＰ−３αポリペプ
チドまたは改変体ＭＩＰ−３αをスクリーニングするための標準的な方法は、ど
の配列が有用な治療的アゴニストであるかを決定する。
、Ｃａ＋＋流の誘導、および適切なレセプター保有細胞の化学誘引）のいくつか
、またはすべてを示す。種々の哺乳動物ＭＩＰ−３α配列が、どの残基が種を超
えて保存されているのかを決定するために評価され得、このことはどの残基が、
生物学的活性に対して劇的な効果がなく変化され得るのかを、示唆する。あるい
は、保存的な置換は、生物学的活性を保持しそうであり、従って、アゴニスト活
性を保持するケモカインの変異体形態をもたらす。変異型ＭＩＰ−３αポリペプ
チドまたは改変体ＭＩＰ−３αをスクリーニングするための標準的な方法は、ど
の配列が有用な治療的アゴニストであるかを決定する。
【００３０】 さらに、特定の核酸発現方法が適用され得る。例えば、皮膚移植片の状況にお
いて、発現される核酸を、適切に移植片にトランスフェクトすることは、有用で
あり得る。種々のプロモーターが、遺伝子に作動可能に連結され得、それによっ
て、制御された発現を可能にする。アンチセンス構築物は、リガンドまたはレセ
プターの発現を妨げ得る。
いて、発現される核酸を、適切に移植片にトランスフェクトすることは、有用で
あり得る。種々のプロモーターが、遺伝子に作動可能に連結され得、それによっ
て、制御された発現を可能にする。アンチセンス構築物は、リガンドまたはレセ
プターの発現を妨げ得る。
【００３１】 あるいは、アンタゴニスト活性が、試験され得るか、またはスクリーニングさ
れ得る。化学誘引活性をアンタゴナイズする能力についての試験は、以下に記載
されるようなアッセイを使用して開発され得る。レセプター結合能力を保有する
が、シグナル伝達能力を欠失する種々のリガンドホモログが作製され得、従って
、競合的結合分子として役立つ。低分子はまた、ＭＩＰ−３α機能（例えば、化
学誘引、レセプター結合、Ｃａ＋＋流、およびＭＩＰ−３αにより媒介される他
の効果）をアンタゴナイズする能力についてスクリーニングされ得る。一般的に
は、Ｇｉｌｍａｎら、（１９９０編）ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎのＴｈ
ｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｅｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ
ｉｃｓ、第８編、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７編（１９９０）、Ｍａ
ｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎ、を参照のこと
（これらの各々は、本明細書中に参考として援用される）。
れ得る。化学誘引活性をアンタゴナイズする能力についての試験は、以下に記載
されるようなアッセイを使用して開発され得る。レセプター結合能力を保有する
が、シグナル伝達能力を欠失する種々のリガンドホモログが作製され得、従って
、競合的結合分子として役立つ。低分子はまた、ＭＩＰ−３α機能（例えば、化
学誘引、レセプター結合、Ｃａ＋＋流、およびＭＩＰ−３αにより媒介される他
の効果）をアンタゴナイズする能力についてスクリーニングされ得る。一般的に
は、Ｇｉｌｍａｎら、（１９９０編）ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎのＴｈ
ｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｅｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ
ｉｃｓ、第８編、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７編（１９９０）、Ｍａ
ｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎ、を参照のこと
（これらの各々は、本明細書中に参考として援用される）。
【００３２】 （Ｂ．抗体） 本発明は、好ましくは哺乳動物（例えば、霊長類、ヒト、ネコ、イヌ、ラット
、またはマウス）のＭＩＰ−３αに特異的に結合し、そしてそのシグナル伝達を
媒介するケモカインの能力を中和する抗体または結合組成物の使用を提供する。
抗体は、種々のＭＩＰ−３αタンパク質（個々の変異体、多形の変異体、対立遺
伝子の変異体、株の変異体、または種の変異体、およびそのフラグメントを含み
、それらの天然に存在する（全長）形態、またはそれらの組み換え形態のいずれ
かである）に対して惹起され得る。さらに、抗体は、ネイティブな（または活性
な）形態または不活性な形態（例えば、変性形態）の両方のＭＩＰ−３αまたは
ポリペプチドに対して惹起され得、そのシグナル伝達を媒介するリガンド能力を
中和し得る。抗体は、そのレセプターとリガンドとの相互作用をブロックし得る
。
、またはマウス）のＭＩＰ−３αに特異的に結合し、そしてそのシグナル伝達を
媒介するケモカインの能力を中和する抗体または結合組成物の使用を提供する。
抗体は、種々のＭＩＰ−３αタンパク質（個々の変異体、多形の変異体、対立遺
伝子の変異体、株の変異体、または種の変異体、およびそのフラグメントを含み
、それらの天然に存在する（全長）形態、またはそれらの組み換え形態のいずれ
かである）に対して惹起され得る。さらに、抗体は、ネイティブな（または活性
な）形態または不活性な形態（例えば、変性形態）の両方のＭＩＰ−３αまたは
ポリペプチドに対して惹起され得、そのシグナル伝達を媒介するリガンド能力を
中和し得る。抗体は、そのレセプターとリガンドとの相互作用をブロックし得る
。
【００３３】 あるいは、レセプターアンタゴニストは、レセプターに結合し、そしてリガン
ド結合をブロックする抗体を作製することによって産生され得る。サイトカイン
に対するレセプターとしてのＣＣＲ６の同定と共に、レセプターに対する抗体は
、リガンドの結合をブロックする抗体、またはリガンドによって誘導されるシグ
ナル伝達をブロックする抗体について選択され得る。
ド結合をブロックする抗体を作製することによって産生され得る。サイトカイン
に対するレセプターとしてのＣＣＲ６の同定と共に、レセプターに対する抗体は
、リガンドの結合をブロックする抗体、またはリガンドによって誘導されるシグ
ナル伝達をブロックする抗体について選択され得る。
【００３４】 多数の免疫原が、ＭＩＰ−３αまたはＣＣＲ６タンパク質と特異的に反応性で
ある抗体、または結合に選択的な抗体を産生するために選択され得る。組み換え
タンパク質は、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体の産生のために、
好ましい免疫原である。適切な供給源（例えば、霊長類、げっ歯類など）由来の
天然に存在するタンパク質はまた、純粋な形態または不純な形態のいずれかで使
用され得る。本明細書中に記載されるＭＩＰ−３αまたはＣＣＲ６タンパク質配
列を使用して作製される合成ペプチドはまた、抗体の産生のための免疫原として
使用され得る。組み換えタンパク質は、例えばＣｏｌｉｇａｎら、（１９９５編
および定期的補遺）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉ
ｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
、ＮＹ；およびＡｕｓｕｂｅｌら、（１９９７編および定期的補遺）Ｃｕｒｒｅ
ｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｉｇｙ，Ｇｒ
ｅｅｎｅ／Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹに記載される真核細胞または原
核細胞において発現され得、そして精製され得る。おそらく細胞表面上で発現さ
れる天然にフォールディングされた、または変性された物質が、適切に抗体を産
生するために使用され得る。モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体のい
ずれかは、例えば、タンパク質を測定するイムノアッセイにおいて、または免疫
精製法のための後の使用のために産生され得る。
ある抗体、または結合に選択的な抗体を産生するために選択され得る。組み換え
タンパク質は、モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体の産生のために、
好ましい免疫原である。適切な供給源（例えば、霊長類、げっ歯類など）由来の
天然に存在するタンパク質はまた、純粋な形態または不純な形態のいずれかで使
用され得る。本明細書中に記載されるＭＩＰ−３αまたはＣＣＲ６タンパク質配
列を使用して作製される合成ペプチドはまた、抗体の産生のための免疫原として
使用され得る。組み換えタンパク質は、例えばＣｏｌｉｇａｎら、（１９９５編
および定期的補遺）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｒｏｔｅｉ
ｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
、ＮＹ；およびＡｕｓｕｂｅｌら、（１９９７編および定期的補遺）Ｃｕｒｒｅ
ｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｉｇｙ，Ｇｒ
ｅｅｎｅ／Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹに記載される真核細胞または原
核細胞において発現され得、そして精製され得る。おそらく細胞表面上で発現さ
れる天然にフォールディングされた、または変性された物質が、適切に抗体を産
生するために使用され得る。モノクローナル抗体またはポリクローナル抗体のい
ずれかは、例えば、タンパク質を測定するイムノアッセイにおいて、または免疫
精製法のための後の使用のために産生され得る。
【００３５】 ポリクローナル抗体を産生する方法は、当業者に周知である。典型的に、免疫
原、好ましくは精製タンパク質は、アジュバントと混合され、そして動物が、こ
の混合物で免疫される。免疫原調製物に対するこの動物の免疫応答は、試験採血
することによって、および例えば、目的のＭＩＰ−３α、タンパク質、またはポ
リペプチドに対する反応性の力価を決定することによりモニターされる。例えば
、免疫原に対して適切に高い力価の抗体が得られる場合、通常、繰り返しの免疫
後、動物から血液を収集し、そして抗血清を調製する。さらに、タンパク質に対
して反応性である抗体について濃縮するための抗血清の分画が、所望の場合、行
われ得る。例えば、ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ａ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ；またはＣｏｌｉｇａｎ（編）Ｃｕｒｒｅ
ｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙを参照のこと。免疫は
また、他の方法（例えば、ＤＮＡベクター免疫）を通じて行われる。例えば、Ｗ
ａｎｇら（１９９７）Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ２２８：２７８〜２８４を参照のこと
。アフィニティー精製、またはアフィニティー吸収が、所望の結合の特異性を選
択するために使用され得る。
原、好ましくは精製タンパク質は、アジュバントと混合され、そして動物が、こ
の混合物で免疫される。免疫原調製物に対するこの動物の免疫応答は、試験採血
することによって、および例えば、目的のＭＩＰ−３α、タンパク質、またはポ
リペプチドに対する反応性の力価を決定することによりモニターされる。例えば
、免疫原に対して適切に高い力価の抗体が得られる場合、通常、繰り返しの免疫
後、動物から血液を収集し、そして抗血清を調製する。さらに、タンパク質に対
して反応性である抗体について濃縮するための抗血清の分画が、所望の場合、行
われ得る。例えば、ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ａ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ；またはＣｏｌｉｇａｎ（編）Ｃｕｒｒｅ
ｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙを参照のこと。免疫は
また、他の方法（例えば、ＤＮＡベクター免疫）を通じて行われる。例えば、Ｗ
ａｎｇら（１９９７）Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ２２８：２７８〜２８４を参照のこと
。アフィニティー精製、またはアフィニティー吸収が、所望の結合の特異性を選
択するために使用され得る。
【００３６】 モノクローナル抗体は、当業者に周知の種々の技術によって得られ得る。代表
的に、所望の抗原で免疫された動物由来の脾臓細胞は、通常、骨髄腫細胞との融
合によって不死化される。ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ（１９７６）Ｅ
ｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６：５１１〜５１９を参照のこと。不死化の代替方
法としては、エプスタイン−バー ウイルス、オンコジーン、またはレトロウイ
ルス、あるいは他の当該分野で公知の方法を用いた形質転換が挙げられる。例え
ば、Ｄｏｙｌｅら（１９９４編および定期的補遺）Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓ
ｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ、Ｊｏｈ
ｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹを参照のこと。単一の
不死化細胞から生じるコロニーは、抗原に対する所望の特異性および親和性の抗
体の産生についてスクリーニングされる。そしてこのような細胞によって産生さ
れるモノクローナル抗体の収量は、種々の技術（脊椎動物宿主の腹腔内への注入
を含む）によって増大され得る。あるいは、例えばＨｕｓｅら（１９８９）Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ ２４６：１２７５〜１２８１に概要が説明される一般的な手順に従
って、モノクローナル抗体またはその結合フラグメントをコードするＤＮＡ配列
を、ヒトＢ細胞由来のＤＮＡライブラリーをスクリーニングすることによって単
離し得る。
的に、所望の抗原で免疫された動物由来の脾臓細胞は、通常、骨髄腫細胞との融
合によって不死化される。ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ（１９７６）Ｅ
ｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６：５１１〜５１９を参照のこと。不死化の代替方
法としては、エプスタイン−バー ウイルス、オンコジーン、またはレトロウイ
ルス、あるいは他の当該分野で公知の方法を用いた形質転換が挙げられる。例え
ば、Ｄｏｙｌｅら（１９９４編および定期的補遺）Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓ
ｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ、Ｊｏｈ
ｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹを参照のこと。単一の
不死化細胞から生じるコロニーは、抗原に対する所望の特異性および親和性の抗
体の産生についてスクリーニングされる。そしてこのような細胞によって産生さ
れるモノクローナル抗体の収量は、種々の技術（脊椎動物宿主の腹腔内への注入
を含む）によって増大され得る。あるいは、例えばＨｕｓｅら（１９８９）Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ ２４６：１２７５〜１２８１に概要が説明される一般的な手順に従
って、モノクローナル抗体またはその結合フラグメントをコードするＤＮＡ配列
を、ヒトＢ細胞由来のＤＮＡライブラリーをスクリーニングすることによって単
離し得る。
【００３７】 予め決定されたＭＩＰ−３αまたはＣＣＲ６ポリペプチドのフラグメントに対
する結合フラグメントおよび単鎖型を含む、抗体または結合組成物は、上記のキ
ャリアタンパク質とこのフラグメントの結合体を用いた動物の免疫によって惹起
され得る。モノクローナル抗体は、所望の抗体を分泌する細胞から調製される。
これらの抗体は、正常ＭＩＰ−３αタンパク質、または欠損ＭＩＰ−３αタンパ
ク質への結合についてスクリーニングされ得るか、または細胞ＭＩＰ−３α媒介
化学誘引活性または化学運動性活性をブロックする能力についてスクリーニング
され得る。これらのモノクローナル抗体は、通常には少なくとも約１ｍＭ、より
通常には少なくとも約３００μＭ、代表的には少なくとも約１０μＭ、より代表
的には少なくとも約３０μＭ、好ましくは少なくとも約１０μＭ、そしてより好
ましくは少なくとも約３μＭまたはそれ以下のＫDで結合する。
する結合フラグメントおよび単鎖型を含む、抗体または結合組成物は、上記のキ
ャリアタンパク質とこのフラグメントの結合体を用いた動物の免疫によって惹起
され得る。モノクローナル抗体は、所望の抗体を分泌する細胞から調製される。
これらの抗体は、正常ＭＩＰ−３αタンパク質、または欠損ＭＩＰ−３αタンパ
ク質への結合についてスクリーニングされ得るか、または細胞ＭＩＰ−３α媒介
化学誘引活性または化学運動性活性をブロックする能力についてスクリーニング
され得る。これらのモノクローナル抗体は、通常には少なくとも約１ｍＭ、より
通常には少なくとも約３００μＭ、代表的には少なくとも約１０μＭ、より代表
的には少なくとも約３０μＭ、好ましくは少なくとも約１０μＭ、そしてより好
ましくは少なくとも約３μＭまたはそれ以下のＫDで結合する。
【００３８】 いくつかの例において、種々の哺乳動物宿主（例えば、マウス、げっ歯類、霊
長類、ヒトなど）からモノクローナル抗体（ｍＡｂｓ）を調製することが望まし
い。このようなモノクローナル抗体を調製するための技術の記載は、例えば、Ｓ
ｔｉｔｅｓら（編）Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏ
ｇｙ（第４編）Ｌａｎｇｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｌｏ
ｓ Ａｌｔｏｓ，ＣＡ、および本明細書中に列挙される参考；Ｈａｒｌｏｗ ａ
ｎｄ Ｌａｎｅ（１９９８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ｍａｎｕａｌ ＣＳＨ Ｐｒｅｓｓ；Ｇｏｄｉｎｇ（１９８６）Ｍｏｎｏｃｌ
ｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔ
ｉｃｅ（第２編）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；お
よび特に、モノクローナル抗体を産生する方法の１つを議論する、Ｋｏｈｌｅｒ
およびＭｉｌｓｔｅｉｎ（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５〜４９７に
見出され得る。簡単に要約すると、この方法は、動物に免疫原を注射する工程を
包含する。次いでこの動物を、屠殺し、そして細胞をその脾臓から摘出する。次
いでその細胞を骨髄腫細胞と融合させる。この結果は、インビトロで増殖可能な
ハイブリッド細胞すなわち「ハイブリドーマ」である。次いでハイブリドーマの
集団を、スクリーニングし、個々のクローンを単離し、各々のクローンは、免疫
原に対する単一の抗体種を分泌する。この様式において、得られた個々の抗体種
は、不死化された産物であり、そして免疫原性物質上の認識される特定の部位に
対する応答において産生された免疫動物由来のクローン化された１つのＢ細胞で
ある。
長類、ヒトなど）からモノクローナル抗体（ｍＡｂｓ）を調製することが望まし
い。このようなモノクローナル抗体を調製するための技術の記載は、例えば、Ｓ
ｔｉｔｅｓら（編）Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏ
ｇｙ（第４編）Ｌａｎｇｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｌｏ
ｓ Ａｌｔｏｓ，ＣＡ、および本明細書中に列挙される参考；Ｈａｒｌｏｗ ａ
ｎｄ Ｌａｎｅ（１９９８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ｍａｎｕａｌ ＣＳＨ Ｐｒｅｓｓ；Ｇｏｄｉｎｇ（１９８６）Ｍｏｎｏｃｌ
ｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔ
ｉｃｅ（第２編）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ；お
よび特に、モノクローナル抗体を産生する方法の１つを議論する、Ｋｏｈｌｅｒ
およびＭｉｌｓｔｅｉｎ（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５〜４９７に
見出され得る。簡単に要約すると、この方法は、動物に免疫原を注射する工程を
包含する。次いでこの動物を、屠殺し、そして細胞をその脾臓から摘出する。次
いでその細胞を骨髄腫細胞と融合させる。この結果は、インビトロで増殖可能な
ハイブリッド細胞すなわち「ハイブリドーマ」である。次いでハイブリドーマの
集団を、スクリーニングし、個々のクローンを単離し、各々のクローンは、免疫
原に対する単一の抗体種を分泌する。この様式において、得られた個々の抗体種
は、不死化された産物であり、そして免疫原性物質上の認識される特定の部位に
対する応答において産生された免疫動物由来のクローン化された１つのＢ細胞で
ある。
【００３９】 他の適切な技術は、ファージまたは類似のベクターにおける抗体のライブラリ
ーの選択を含む。例えば、Ｈｕｓｅら（１９８９）「Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏ
ｆ ａ Ｌａｒｇｅ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｌｉｂｒａｒｙ ｏｆ ｔ
ｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ ｉｎ Ｐｈａｇ
ｅ Ｌａｍｄａ」Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：１２７５〜１２８１；およびＷａｒ
ｄら（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４〜５４６を参照のこと。本発明
のポリペプチドおよび抗体は、キメラ抗体またはヒト化抗体を含む改変を有して
使用されても、有さずに使用されてもよい。ポリペプチドおよび抗体は、頻繁に
、検出可能なシグナルを提供する物質に、共有結合的にか、または非共有結合的
にかの、いづれかの連結によって標識される。広範な種々の標識および結合体化
技術は公知であり、そして科学文献および特許文献の両方において広範に報告さ
れる。適切な標識としては、放射性核種、酵素、基質、補因子、インヒビター、
蛍光部分、化学発光部分、磁性粒子などが挙げられる。このような標識の使用を
教示する特許としては、米国特許第３，８１７，８３７号；同第３，８５０，７
５２号；同第、３，９９６，３５０号；同第３，９９６，３４５号；同第４，２
７７，４３７号；同第４，２７５，１４９号；および同第４，３６６，２４１号
が挙げられる。また、組み換え免疫グロブリンが産生され得る（Ｃａｂｉｌｌｙ
、米国特許第４，８１６，５６７号；およびＱｕｅｅｎら（１９８９）Ｐｒｏｃ
．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１００２９〜１００３３を参
照のこと）か、またはトランスジェニックマウスにおいて作製される（Ｍｅｎｄ
ｅｚら（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １５：１４６〜１５６を
参照のこと）。
ーの選択を含む。例えば、Ｈｕｓｅら（１９８９）「Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏ
ｆ ａ Ｌａｒｇｅ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｌｉｂｒａｒｙ ｏｆ ｔ
ｈｅ Ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ ｉｎ Ｐｈａｇ
ｅ Ｌａｍｄａ」Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：１２７５〜１２８１；およびＷａｒ
ｄら（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４〜５４６を参照のこと。本発明
のポリペプチドおよび抗体は、キメラ抗体またはヒト化抗体を含む改変を有して
使用されても、有さずに使用されてもよい。ポリペプチドおよび抗体は、頻繁に
、検出可能なシグナルを提供する物質に、共有結合的にか、または非共有結合的
にかの、いづれかの連結によって標識される。広範な種々の標識および結合体化
技術は公知であり、そして科学文献および特許文献の両方において広範に報告さ
れる。適切な標識としては、放射性核種、酵素、基質、補因子、インヒビター、
蛍光部分、化学発光部分、磁性粒子などが挙げられる。このような標識の使用を
教示する特許としては、米国特許第３，８１７，８３７号；同第３，８５０，７
５２号；同第、３，９９６，３５０号；同第３，９９６，３４５号；同第４，２
７７，４３７号；同第４，２７５，１４９号；および同第４，３６６，２４１号
が挙げられる。また、組み換え免疫グロブリンが産生され得る（Ｃａｂｉｌｌｙ
、米国特許第４，８１６，５６７号；およびＱｕｅｅｎら（１９８９）Ｐｒｏｃ
．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１００２９〜１００３３を参
照のこと）か、またはトランスジェニックマウスにおいて作製される（Ｍｅｎｄ
ｅｚら（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １５：１４６〜１５６を
参照のこと）。
【００４０】 結合フラグメントを含む、本発明の抗体結合化合物は、有意な診断値または治
療値を有し得る。それらは、非中和結合化合物として有用であり得、そして毒ま
たは放射性核種に結合され得、その結果、結合化合物が抗原に結合する場合、そ
れを発現する細胞（例えば、その表面上で）は殺傷される。さらに、これらの結
合化合物は、薬物または他の治療薬剤に直接的にか、間接的にのいずれかでリン
カーによって結合され得、そして薬物標的化に影響し得る。
療値を有し得る。それらは、非中和結合化合物として有用であり得、そして毒ま
たは放射性核種に結合され得、その結果、結合化合物が抗原に結合する場合、そ
れを発現する細胞（例えば、その表面上で）は殺傷される。さらに、これらの結
合化合物は、薬物または他の治療薬剤に直接的にか、間接的にのいずれかでリン
カーによって結合され得、そして薬物標的化に影響し得る。
【００４１】 （Ｃ．他の分子） 抗体は、特定の結合組成物の単に１つの形態である。しばしば同様の用途を有
する他の結合組成物は、結合パートナー−結合パートナー様式において、抗体−
抗体相互作用または天然の生理的関連性タンパク質−タンパク質相互作用におい
て、共有結合か非共有結合のいずれかでＭＩＰ−３αレセプター（例えば、ＣＣ
Ｒ６）に特異的に結合する分子、例えば、ＭＩＰ−３αレセプタータンパク質に
特異的に会合するタンパク質を含む。この分子は、ポリマー、または化学試薬で
あり得る。機能的アナログは、構造的な改変を有するタンパク質であり得るか、
または構造的に関連しな分子（例えば、適切な結合決定基と相互作用する分子形
状を有する）であり得る。例えば、指数関数的な濃縮によるリガンドの合成進化
（Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｇａｎｄ ｂｙ Ｅ
ｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）（ＳＥＬＥＸ）技術の適用方法
は、所望の標的についての特定の結合構築物を選択するために利用可能である。
例えば、Ｃｏｌａｓら（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ ３８０：５４８〜５５０；Ｃ
ｏｈｅｎら（１９９８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９
５：１４２７２〜１４２７７；Ｋｏｌｏｎｉｎら（１９９８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ
’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：１４２６６〜１４２７１；Ｆａｍｕｌ
ｏｋら（１９９８）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２：３２０〜３
２７；およびＥａｔｏｎら（１９９７）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５：
１０８７〜１０９６を参照のこと。
する他の結合組成物は、結合パートナー−結合パートナー様式において、抗体−
抗体相互作用または天然の生理的関連性タンパク質−タンパク質相互作用におい
て、共有結合か非共有結合のいずれかでＭＩＰ−３αレセプター（例えば、ＣＣ
Ｒ６）に特異的に結合する分子、例えば、ＭＩＰ−３αレセプタータンパク質に
特異的に会合するタンパク質を含む。この分子は、ポリマー、または化学試薬で
あり得る。機能的アナログは、構造的な改変を有するタンパク質であり得るか、
または構造的に関連しな分子（例えば、適切な結合決定基と相互作用する分子形
状を有する）であり得る。例えば、指数関数的な濃縮によるリガンドの合成進化
（Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｇａｎｄ ｂｙ Ｅ
ｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）（ＳＥＬＥＸ）技術の適用方法
は、所望の標的についての特定の結合構築物を選択するために利用可能である。
例えば、Ｃｏｌａｓら（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ ３８０：５４８〜５５０；Ｃ
ｏｈｅｎら（１９９８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９
５：１４２７２〜１４２７７；Ｋｏｌｏｎｉｎら（１９９８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ
’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：１４２６６〜１４２７１；Ｆａｍｕｌ
ｏｋら（１９９８）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２：３２０〜３
２７；およびＥａｔｏｎら（１９９７）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５：
１０８７〜１０９６を参照のこと。
【００４２】 抗体またはＭＩＰ−３αもしくはそれらのフラグメントを使用する薬物スクリ
ーニングは、ＭＩＰ−３αに対する結合親和性を有する化合物を同定するために
使用され得るか、またはリガンドとの天然の相互作用をブロックもしくはシミュ
レートし得る。次いで、引き続く生物学的アッセイを利用して、その化合物が内
因性のブロッキング活性を有し、従ってそれがアンタゴニストであるか否かを決
定し得る。同様に、内因性の刺激活性を有する化合物は、ＭＩＰ−３α経路を介
して細胞にシグナル伝達し得、従ってその化合物はリガンドの活性を刺激すると
いう点でアゴニストである。レセプター結合を維持するが、シグナル伝達を欠如
するムテインアンタゴニストが開発され得る。
ーニングは、ＭＩＰ−３αに対する結合親和性を有する化合物を同定するために
使用され得るか、またはリガンドとの天然の相互作用をブロックもしくはシミュ
レートし得る。次いで、引き続く生物学的アッセイを利用して、その化合物が内
因性のブロッキング活性を有し、従ってそれがアンタゴニストであるか否かを決
定し得る。同様に、内因性の刺激活性を有する化合物は、ＭＩＰ−３α経路を介
して細胞にシグナル伝達し得、従ってその化合物はリガンドの活性を刺激すると
いう点でアゴニストである。レセプター結合を維持するが、シグナル伝達を欠如
するムテインアンタゴニストが開発され得る。
【００４３】 リガンドの構造研究は、新しい改変体、特にレセプターに対するアゴニスト特
性またはアンタゴニスト特性を示すアナログの設計をもたらす。これは、これま
でに記載されたスクリーニング方法と組み合わせて、所望の活性スペクトルを示
すムテインを単離し得る。
性またはアンタゴニスト特性を示すアナログの設計をもたらす。これは、これま
でに記載されたスクリーニング方法と組み合わせて、所望の活性スペクトルを示
すムテインを単離し得る。
【００４４】 レセプター特異的結合分子が提供されるように、スクリーニング手順によって
同定された低分子もまた含まれる。詳細には、レセプターと特異的に結合し、そ
して天然のリガンドによる結合をブロッキングすることによって、例えば、レセ
プターとのリガンド結合を、しばしば妨害する低分子についてスクリーニングす
る方法は、当該分野において周知である。例えば、ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｎ Ｈｉ
ｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａ
ｌ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｓｏｕｔｈｂｏｒｏｕ
ｇｈ、ＭＡ ０１７７２−１７４９を参照のこと。そのような分子は、天然のリ
ガンドと競合し得、そしてＭＩＰ−３αまたはＣＣＲ６に選択的に結合し得る。
同定された低分子もまた含まれる。詳細には、レセプターと特異的に結合し、そ
して天然のリガンドによる結合をブロッキングすることによって、例えば、レセ
プターとのリガンド結合を、しばしば妨害する低分子についてスクリーニングす
る方法は、当該分野において周知である。例えば、ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｎ Ｈｉ
ｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａ
ｌ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｓｏｕｔｈｂｏｒｏｕ
ｇｈ、ＭＡ ０１７７２−１７４９を参照のこと。そのような分子は、天然のリ
ガンドと競合し得、そしてＭＩＰ−３αまたはＣＣＲ６に選択的に結合し得る。
【００４５】 （ＩＩＩ イムノアッセイ） イムノアッセイは、ＭＩＰ−３αの不均衡または病理学に関連する、疾患また
は障害を診断する際に役に立つ。特定のタンパク質の定性測定または定量測定が
、種々のイムノアッセイ方法によって実行され得る。一般的に、免疫学的手順お
よびイムノアッセイ手順の概説については、ＳｔｉｔｅｓおよびＴｅｒｒ（編、
１９９１）Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（第
７版）を参照のこと。さらに、本発明のイムノアッセイは、多くの形態において
実施され得、これは、例えば、Ｍａｇｇｉｏ（編、１９８０）Ｅｎｚｙｍｅ Ｉ
ｍｍｕｎｏａｓｓａｙ ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒ
ｉｄａ；Ｔｉｊａｎ（１９８５）「Ｐｒａｃｔｉｃｅ ａｎｄ Ｔｈｅｏｒｙ
ｏｆ Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ」Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｅ
ｃｈｎｉｑｕｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｃｕｌａ
ｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ
ｓ Ｂ．Ｖ．Ａｍｓｔｅｒｄａｍ；Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ Ａｎｔｉ
ｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、前出；Ｃｈａｎ（編
、１９８７）Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ
Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｏｒｌａｎｄｏ、ＦＬ；Ｐｒｉｃｅ ａｎｄ
Ｎｅｗｍａｎ（編、１９９１）Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃ
ｅ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ；ａ
ｎｄ Ｎｇｏ（編、１９８８）Ｎｏｎ−ｉｓｏｔｏｐｉｃ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓ
ａｙ Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、ＮＹにおいて広範に概説される。
は障害を診断する際に役に立つ。特定のタンパク質の定性測定または定量測定が
、種々のイムノアッセイ方法によって実行され得る。一般的に、免疫学的手順お
よびイムノアッセイ手順の概説については、ＳｔｉｔｅｓおよびＴｅｒｒ（編、
１９９１）Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（第
７版）を参照のこと。さらに、本発明のイムノアッセイは、多くの形態において
実施され得、これは、例えば、Ｍａｇｇｉｏ（編、１９８０）Ｅｎｚｙｍｅ Ｉ
ｍｍｕｎｏａｓｓａｙ ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒ
ｉｄａ；Ｔｉｊａｎ（１９８５）「Ｐｒａｃｔｉｃｅ ａｎｄ Ｔｈｅｏｒｙ
ｏｆ Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ」Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｔｅ
ｃｈｎｉｑｕｅｓ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｍｏｌｃｕｌａ
ｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ
ｓ Ｂ．Ｖ．Ａｍｓｔｅｒｄａｍ；Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ Ａｎｔｉ
ｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、前出；Ｃｈａｎ（編
、１９８７）Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ
Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｏｒｌａｎｄｏ、ＦＬ；Ｐｒｉｃｅ ａｎｄ
Ｎｅｗｍａｎ（編、１９９１）Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃ
ｅ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ Ｓｔｏｃｋｔｏｎ Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ；ａ
ｎｄ Ｎｇｏ（編、１９８８）Ｎｏｎ−ｉｓｏｔｏｐｉｃ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓ
ａｙ Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、ＮＹにおいて広範に概説される。
【００４６】 詳細には、本発明は、ＭＩＰ−３αおよび／またはＣＣＲ６を評価することに
よる分析もしくは診断を、それらに感受性の状態として種々の皮膚関連疾患に提
供する。例えば、移植片位置における皮膚拒絶の可能性は、存在するＭＩＰ−３
αまたはＣＣＲ６保有細胞の数または型によって評価される。予防的下方制御は
、皮膚性Ｔ細胞またはＮＫ細胞の漸増を妨げるのに有用である。種々の皮膚腫瘍
に対する応答は、ＭＩＰ−３αおよび／またはＣＣＲ６保有細胞の存在または非
存在によって評価され得る。
よる分析もしくは診断を、それらに感受性の状態として種々の皮膚関連疾患に提
供する。例えば、移植片位置における皮膚拒絶の可能性は、存在するＭＩＰ−３
αまたはＣＣＲ６保有細胞の数または型によって評価される。予防的下方制御は
、皮膚性Ｔ細胞またはＮＫ細胞の漸増を妨げるのに有用である。種々の皮膚腫瘍
に対する応答は、ＭＩＰ−３αおよび／またはＣＣＲ６保有細胞の存在または非
存在によって評価され得る。
【００４７】 ＭＩＰ−３αタンパク質またはペプチドの測定のためのイムノアッセイは、当
業者に公知の種々の方法によって実施され得る。手短には、このタンパク質を測
定するためのイムノアッセイは、競合的結合アッセイまたは非競合的結合アッセ
イのいずれかであり得る。競合的結合アッセイにおいて、分析されるべきサンプ
ルは、固体表面に結合した捕捉剤上の特異的結合部位に対して、標識された分析
物と競合する。好ましくは、この捕捉剤は、上記のように産生されたＭＩＰ−３
αタンパク質と特異的に反応する抗体である。捕捉剤と結合した標識された分析
物の濃度は、サンプル中に存在する遊離の分析物の量に反比例する。
業者に公知の種々の方法によって実施され得る。手短には、このタンパク質を測
定するためのイムノアッセイは、競合的結合アッセイまたは非競合的結合アッセ
イのいずれかであり得る。競合的結合アッセイにおいて、分析されるべきサンプ
ルは、固体表面に結合した捕捉剤上の特異的結合部位に対して、標識された分析
物と競合する。好ましくは、この捕捉剤は、上記のように産生されたＭＩＰ−３
αタンパク質と特異的に反応する抗体である。捕捉剤と結合した標識された分析
物の濃度は、サンプル中に存在する遊離の分析物の量に反比例する。
【００４８】 競合的結合イムノアッセイにおいて、サンプル中に存在するＭＩＰ３αタンパ
ク質は代表的に、特異的結合剤（例えば、ＭＩＰ−３αタンパク質と特異的に反
応する抗体）への結合について、標識されたタンパク質と競合する。結合剤は、
固体基質または表面に結合されて、非結合標識タンパク質から結合標識タンパク
質の分離をもたらす。あるいは、競合的結合アッセイは、液相において実施され
得、そして当該分野において公知の種々の技術を使用して、非結合標識タンパク
質から結合標識タンパク質を分離し得る。分離後、結合標識タンパク質の量が決
定される。サンプル中に存在するタンパク質の量は、標識タンパク質結合の量に
反比例する。
ク質は代表的に、特異的結合剤（例えば、ＭＩＰ−３αタンパク質と特異的に反
応する抗体）への結合について、標識されたタンパク質と競合する。結合剤は、
固体基質または表面に結合されて、非結合標識タンパク質から結合標識タンパク
質の分離をもたらす。あるいは、競合的結合アッセイは、液相において実施され
得、そして当該分野において公知の種々の技術を使用して、非結合標識タンパク
質から結合標識タンパク質を分離し得る。分離後、結合標識タンパク質の量が決
定される。サンプル中に存在するタンパク質の量は、標識タンパク質結合の量に
反比例する。
【００４９】 あるいは、分離工程が必要とされない同質のイムノアッセイが、実施され得る
。これらのイムノアッセイにおいて、タンパク質上の標識は、そのタンパク質の
その特異的結合剤への結合によって変更される。標識タンパク質におけるこの変
更は、標識によって発せられるシグナルの減少または増加を生じ、その結果、イ
ムノアッセイの最後での標識の測定が、タンパク質の検出または定量を可能にす
る。
。これらのイムノアッセイにおいて、タンパク質上の標識は、そのタンパク質の
その特異的結合剤への結合によって変更される。標識タンパク質におけるこの変
更は、標識によって発せられるシグナルの減少または増加を生じ、その結果、イ
ムノアッセイの最後での標識の測定が、タンパク質の検出または定量を可能にす
る。
【００５０】 ＭＩＰ−３αタンパク質はまた、種々の非競合的イムノアッセイ方法によって
決定され得る。例えば、２つの部位の固相サンドイッチイムノアッセイが使用さ
れ得る。この型のアッセイにおいて、このタンパク質に対する結合剤（例えば、
抗体）が、固体支持体に付着される。第２のタンパク質結合剤（これはまた、抗
体であり得、そして異なる部位でタンパク質に結合する）が標識される。このタ
ンパク質上の両方の部位での結合が生じた後、非結合の標識された結合剤が除去
され、そして固相に結合した標識された結合剤の量が測定される。結合した標識
された結合剤の量は、サンプル中のタンパク質の量に正比例する。
決定され得る。例えば、２つの部位の固相サンドイッチイムノアッセイが使用さ
れ得る。この型のアッセイにおいて、このタンパク質に対する結合剤（例えば、
抗体）が、固体支持体に付着される。第２のタンパク質結合剤（これはまた、抗
体であり得、そして異なる部位でタンパク質に結合する）が標識される。このタ
ンパク質上の両方の部位での結合が生じた後、非結合の標識された結合剤が除去
され、そして固相に結合した標識された結合剤の量が測定される。結合した標識
された結合剤の量は、サンプル中のタンパク質の量に正比例する。
【００５１】 ウエスタンブロット分析を使用して、サンプル中のＭＩＰ−３αまたはＣＣＲ
６タンパク質の存在を決定し得る。例えば、そのタンパク質を含んでいることが
疑われる組織サンプルに対して電気泳動を実施する。タンパク質を分離するよう
に電気泳動を実施した後、このタンパク質を適切な固体支持体（例えば、ニトロ
セルロースフィルター）に転写し、その固体支持体をそのタンパク質と反応する
抗体とともにインキュベートする。この抗体は標識され得るか、あるいは一次抗
体を結合する標識された第２の抗体との引き続くインキュベーションによって、
検出され得る。
６タンパク質の存在を決定し得る。例えば、そのタンパク質を含んでいることが
疑われる組織サンプルに対して電気泳動を実施する。タンパク質を分離するよう
に電気泳動を実施した後、このタンパク質を適切な固体支持体（例えば、ニトロ
セルロースフィルター）に転写し、その固体支持体をそのタンパク質と反応する
抗体とともにインキュベートする。この抗体は標識され得るか、あるいは一次抗
体を結合する標識された第２の抗体との引き続くインキュベーションによって、
検出され得る。
【００５２】 上記のイムノアッセイ形式は、標識されたアッセイ成分を使用し得る。この標
識は、当該分野において周知の方法に従うアッセイの所望の成分に、直接的また
は間接的に結合され得る。広範に種々の標識および方法が使用され得る。伝統的
に、3Ｈ、125Ｉ、35Ｓ、14Ｃ、または32Ｐを組み込む放射性標識が使用された。
非放射性標識としては、標識された抗体に結合するリガンド、発蛍光団、化学発
光剤、酵素、および標識されたリガンドに対する特異的結合対メンバーとして作
用し得る抗体が挙げられる。標識の選択は、必要とされる感度、化合物との結合
体化の容易性、安定性要件、および利用可能な計器に依存する。使用され得る種
々の標識システムまたはシグナル生成システムの概説に関しては、米国特許第４
，３９１，９０４号を参照のこと。
識は、当該分野において周知の方法に従うアッセイの所望の成分に、直接的また
は間接的に結合され得る。広範に種々の標識および方法が使用され得る。伝統的
に、3Ｈ、125Ｉ、35Ｓ、14Ｃ、または32Ｐを組み込む放射性標識が使用された。
非放射性標識としては、標識された抗体に結合するリガンド、発蛍光団、化学発
光剤、酵素、および標識されたリガンドに対する特異的結合対メンバーとして作
用し得る抗体が挙げられる。標識の選択は、必要とされる感度、化合物との結合
体化の容易性、安定性要件、および利用可能な計器に依存する。使用され得る種
々の標識システムまたはシグナル生成システムの概説に関しては、米国特許第４
，３９１，９０４号を参照のこと。
【００５３】 特定のタンパク質と反応する抗体はまた、種々のイムノアッセイ方法によって
測定され得る。したがって、上記手順の改変を使用して、種々のＭＩＰ−３αま
たはＣＣＲ６の抗体または抗体調製物の量もしくは親和性を決定し得る。イムノ
アッセイ技術による抗体の測定に適用可能な免疫学的手順またはイムノアッセイ
手順の概説については、ＳｔｉｔｅｓおよびＴｅｒｒ（編）Ｂａｓｉｃ ａｎｄ
Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（第７版）前出；Ｍａｇｇｉｏ（編
）Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ、前出；およびＨａｒｌｏｗおよびＬ
ａｎｅ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、前
出を参照のこと。
測定され得る。したがって、上記手順の改変を使用して、種々のＭＩＰ−３αま
たはＣＣＲ６の抗体または抗体調製物の量もしくは親和性を決定し得る。イムノ
アッセイ技術による抗体の測定に適用可能な免疫学的手順またはイムノアッセイ
手順の概説については、ＳｔｉｔｅｓおよびＴｅｒｒ（編）Ｂａｓｉｃ ａｎｄ
Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（第７版）前出；Ｍａｇｇｉｏ（編
）Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ、前出；およびＨａｒｌｏｗおよびＬ
ａｎｅ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、前
出を参照のこと。
【００５４】 ｍＡｂおよび結合組成物の結合および活性を評価するためのスクリーニングは
、種々の方法を含む。結合は、上記のような抗体または結合組成物を検出可能に
標識することによってアッセイされ得る。ＭＩＰ−３αに応答性の細胞を使用し
て、抗体または結合組成物をアッセイし得る。
、種々の方法を含む。結合は、上記のような抗体または結合組成物を検出可能に
標識することによってアッセイされ得る。ＭＩＰ−３αに応答性の細胞を使用し
て、抗体または結合組成物をアッセイし得る。
【００５５】 ＭＩＰ−３αの化学誘引能力または化学運動性能力を評価するために、実験動
物（例えば、マウス）が、好ましくは使用される。皮膚（例えば、ランゲルハン
ス）細胞の計数を、候補アゴニストまたは候補アンタゴニストの大量瞬時投与の
前およびその大量瞬時投与の後の種々の時点で行う。レベルを、種々のサンプル
（例えば、血液、血清、鼻もしくは肺の洗浄液）または組織生検染色において分
析する。ｍＡｂまたは結合組成物を首尾良く枯渇させることが、ＣＣＲ６保有細
胞のレベルを有意に低くする。それは、少なくとも約１０％、好ましくは少なく
とも約２０％、３０％、５０％、７０％以上であり得る。
物（例えば、マウス）が、好ましくは使用される。皮膚（例えば、ランゲルハン
ス）細胞の計数を、候補アゴニストまたは候補アンタゴニストの大量瞬時投与の
前およびその大量瞬時投与の後の種々の時点で行う。レベルを、種々のサンプル
（例えば、血液、血清、鼻もしくは肺の洗浄液）または組織生検染色において分
析する。ｍＡｂまたは結合組成物を首尾良く枯渇させることが、ＣＣＲ６保有細
胞のレベルを有意に低くする。それは、少なくとも約１０％、好ましくは少なく
とも約２０％、３０％、５０％、７０％以上であり得る。
【００５６】 抗体の評価が、他の動物（例えば、ヒト）において、種々の方法を使用して、
実施され得る。例えば、血液サンプルを、候補ｍＡｂを用いる処置の前および後
に、皮膚関連疾患または皮膚関連障害を罹患する患者から回収する。
実施され得る。例えば、血液サンプルを、候補ｍＡｂを用いる処置の前および後
に、皮膚関連疾患または皮膚関連障害を罹患する患者から回収する。
【００５７】 （ＩＶ 用途） リンパ球の精巧な組織選択的ホーミングは、長い間、全身性免疫応答の制御の
ための中心として理解されてきた。この分野における最近の進歩は、白血球ホー
ミングが、差次的発現されかつ、独立して調節される血管接着分子および白血球
接着分子、ならびにシグナル伝達レセプターおよびそのリガンドの一連の連動状
態（ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ）によって達成されるモデルを支持する。Ｂｕｔｃｈ
ｅｒおよびＰｉｃｋｅｒ（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７２：６０〜６６。ケ
モカイン（Ｇタンパク質結合レセプターを有する小さい分泌タンパク質のスーパ
ーファミリー）が白血球を誘引し得るという観察（Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ（１９
９８）Ｎａｔｕｒｅ ３９２；５６５〜５６８）は、ケモカインが、Ｔリンパ球
サブセットの漸増をリンパ様および外リンパ様（ｅｘｔｒａ−ｌｙｍｐｈｏｉｄ
）免疫エフェクター部位へ方向付けるキーシグナルを提供するという仮説を導い
た。ＭＩＰ−３αおよびＣＣＲ６の炎症性皮膚特異的発現は、そのような皮膚特
異的ケモカインが、リンパ球の機能的サブセットを選択的に皮膚に誘引すること
を示唆する。
ための中心として理解されてきた。この分野における最近の進歩は、白血球ホー
ミングが、差次的発現されかつ、独立して調節される血管接着分子および白血球
接着分子、ならびにシグナル伝達レセプターおよびそのリガンドの一連の連動状
態（ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ）によって達成されるモデルを支持する。Ｂｕｔｃｈ
ｅｒおよびＰｉｃｋｅｒ（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７２：６０〜６６。ケ
モカイン（Ｇタンパク質結合レセプターを有する小さい分泌タンパク質のスーパ
ーファミリー）が白血球を誘引し得るという観察（Ｂａｇｇｉｏｌｉｎｉ（１９
９８）Ｎａｔｕｒｅ ３９２；５６５〜５６８）は、ケモカインが、Ｔリンパ球
サブセットの漸増をリンパ様および外リンパ様（ｅｘｔｒａ−ｌｙｍｐｈｏｉｄ
）免疫エフェクター部位へ方向付けるキーシグナルを提供するという仮説を導い
た。ＭＩＰ−３αおよびＣＣＲ６の炎症性皮膚特異的発現は、そのような皮膚特
異的ケモカインが、リンパ球の機能的サブセットを選択的に皮膚に誘引すること
を示唆する。
【００５８】 そのようなものとして、本発明は、所望の皮膚細胞サブセットを精製する手段
を提供する。それらの細胞に対する化学誘引効果または化学運動性効果は、精製
方法の基礎であり得る。ケモカインへ、もしくはケモカインから（例えば、多孔
性膜を通って）または培養物中の種々の位置への細胞の選択的移動および回収に
ついての方法が、存在する。特定形状の細胞を他の細胞から選択的に分離するた
めの他の方法が存在する。あるいは、標識を使用して、ケモカインを特異的に結
合する細胞をＦＡＣＳ選別し得る。実質的に同種のランゲルハンス細胞または皮
膚由来細胞の集団が、研究または治療的環境における重要な有用性を有する。
を提供する。それらの細胞に対する化学誘引効果または化学運動性効果は、精製
方法の基礎であり得る。ケモカインへ、もしくはケモカインから（例えば、多孔
性膜を通って）または培養物中の種々の位置への細胞の選択的移動および回収に
ついての方法が、存在する。特定形状の細胞を他の細胞から選択的に分離するた
めの他の方法が存在する。あるいは、標識を使用して、ケモカインを特異的に結
合する細胞をＦＡＣＳ選別し得る。実質的に同種のランゲルハンス細胞または皮
膚由来細胞の集団が、研究または治療的環境における重要な有用性を有する。
【００５９】 ＭＩＰ−３αは、おそらくＣＣＲ６保有サブセットの細胞（例えば、Ｔ細胞お
よびＢ細胞ならびに前駆体）に対して機能的効果を有するが、また応答性であり
得る他の細胞としては、樹状細胞もしくは顆粒球（例えば、好中球および／もし
くは好酸球またはそれらの前駆体）が挙げられる。種々の細胞型に対する効果は
、間接的ならびに直接的であり得る。細胞数における統計学的に有意な変化は、
代表的に少なくとも約１０％、好ましくは２０％、３０％、５０％、７０％、９
０％以上である。１００％より大きな効果、例えば、１３０％、１５０％、２Ｘ
、３Ｘ、５Ｘなどがしばしば所望される。その効果は、特定の点への走化性を引
き起こす際に特異的であり得るか、または細胞の一般的な移動を誘導する際に化
学運動性であり得るが、必ずしも特定の方向（例えば、濃度勾配の）においてで
はない。
よびＢ細胞ならびに前駆体）に対して機能的効果を有するが、また応答性であり
得る他の細胞としては、樹状細胞もしくは顆粒球（例えば、好中球および／もし
くは好酸球またはそれらの前駆体）が挙げられる。種々の細胞型に対する効果は
、間接的ならびに直接的であり得る。細胞数における統計学的に有意な変化は、
代表的に少なくとも約１０％、好ましくは２０％、３０％、５０％、７０％、９
０％以上である。１００％より大きな効果、例えば、１３０％、１５０％、２Ｘ
、３Ｘ、５Ｘなどがしばしば所望される。その効果は、特定の点への走化性を引
き起こす際に特異的であり得るか、または細胞の一般的な移動を誘導する際に化
学運動性であり得るが、必ずしも特定の方向（例えば、濃度勾配の）においてで
はない。
【００６０】 本発明は、皮膚の免疫学的状態に関連した医学的状態または疾患の処置におい
て有用である。例えば、Ｂｏｓ（編、１９９０）Ｓｋｉｎ Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｙ
ｓｔｅｍ ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ；Ｆｉｔｚｐａｔ
ｒｉｃｋら（編、１９９３）Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ｉｎ Ｇｅｎｅｒａｌ
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（第４版）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ；Ｒｏｏｋら（編、
１９９８）Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｂｌａｃｋｗｅ
ｌｌ；ＨａｂｉｆｏｒおよびＨａｂｉｅ（１９９５）Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｒ
ｍａｔｏｌｏｇｙ：Ａ Ｃｏｌｏｒ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ
ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｍｏｓｂｙ；Ｇｒｏｂ（編、１９９７）Ｅｐｉｄｅｍ
ｉｏｌｏｇｙ，Ｃａｕｓｅｓ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｋｉｎ
Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ；Ｆｒａｎｋら（編、１９９５）Ｓａ
ｍｔｅｒ’ｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、第５版、第Ｉ−Ｉ
Ｉ巻、Ｌｉｔｔｌｅ，Ｂｒｏｗｎ ａｎｄ Ｃｏ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ；Ｃｏ
ｆｆｍａｎら（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５：３０８−３１０；およびＦ
ｒｉｃｋら（１９８８）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８２
：１９９−２２５を参照のこと。記載されるアゴニストまたはアンタゴニストは
、本明細書中に記載される医学的状態の他の処置（例えば、抗生物質、抗真菌性
剤、抗ウイルス性剤、免疫抑制治療剤、免疫アジュバント、鎮痛剤、抗炎症性薬
物、増殖因子、サイトカイン、血管拡張剤または血管収縮剤）と組み合わせられ
得る。
て有用である。例えば、Ｂｏｓ（編、１９９０）Ｓｋｉｎ Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｙ
ｓｔｅｍ ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ；Ｆｉｔｚｐａｔ
ｒｉｃｋら（編、１９９３）Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ ｉｎ Ｇｅｎｅｒａｌ
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（第４版）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ；Ｒｏｏｋら（編、
１９９８）Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ Ｂｌａｃｋｗｅ
ｌｌ；ＨａｂｉｆｏｒおよびＨａｂｉｅ（１９９５）Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｒ
ｍａｔｏｌｏｇｙ：Ａ Ｃｏｌｏｒ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ
ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｍｏｓｂｙ；Ｇｒｏｂ（編、１９９７）Ｅｐｉｄｅｍ
ｉｏｌｏｇｙ，Ｃａｕｓｅｓ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｋｉｎ
Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ；Ｆｒａｎｋら（編、１９９５）Ｓａ
ｍｔｅｒ’ｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、第５版、第Ｉ−Ｉ
Ｉ巻、Ｌｉｔｔｌｅ，Ｂｒｏｗｎ ａｎｄ Ｃｏ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ；Ｃｏ
ｆｆｍａｎら（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４５：３０８−３１０；およびＦ
ｒｉｃｋら（１９８８）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８２
：１９９−２２５を参照のこと。記載されるアゴニストまたはアンタゴニストは
、本明細書中に記載される医学的状態の他の処置（例えば、抗生物質、抗真菌性
剤、抗ウイルス性剤、免疫抑制治療剤、免疫アジュバント、鎮痛剤、抗炎症性薬
物、増殖因子、サイトカイン、血管拡張剤または血管収縮剤）と組み合わせられ
得る。
【００６１】 ＣＣＲ６レセプターは、優先的に、ＣＤ４＋記憶Ｔ細胞上で発現されるようで
ある。そのリガンドであるＭＩＰ−３αは、皮膚の細胞構成によって発現される
炎症性ケモカインである。この発現は、Ｔ細胞由来プロ炎症性メディエータ（例
えば、ＩＦＮ−γおよびＩＬ−１７）での刺激後に誘導性である。従って、ＣＤ
４＋記憶Ｔ細胞媒介性の皮膚状態（例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚
炎、ＳＬＥおよび扁平紅色苔癬）は、アンタゴニストの治療標的である。
ある。そのリガンドであるＭＩＰ−３αは、皮膚の細胞構成によって発現される
炎症性ケモカインである。この発現は、Ｔ細胞由来プロ炎症性メディエータ（例
えば、ＩＦＮ−γおよびＩＬ−１７）での刺激後に誘導性である。従って、ＣＤ
４＋記憶Ｔ細胞媒介性の皮膚状態（例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚
炎、ＳＬＥおよび扁平紅色苔癬）は、アンタゴニストの治療標的である。
【００６２】 好ましい組み合わせ治療としては、種々の抗炎症性薬剤（例えば、局所性ステ
ロイドもしくはコルチコステロイド、経皮性ステロイドもしくはコルチコステロ
イド、または全身性ステロイドもしくはコルチコステロイド）を有するＭＩＰ−
３α試薬が挙げられる。全身性レチノイドもしくはレチノイド様化合物、局所性
レチノイドもしくはレチノイド様化合物、経皮性レチノイドもしくはレチノイド
様化合物、または全身性レチノイドもしくはレチノイド様化合物、あるいはビタ
ミンＤアナログは、ＭＩＰ−３α治療剤（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）とともに
投与され得る。あるいは、種々の形態のＵＶ光（例えば、Ａ波長紫外線、Ｂ波長
紫外線またはＵＶＢの狭帯域）が、これらの治療剤と組み合わせて使用され得る
。
ロイドもしくはコルチコステロイド、経皮性ステロイドもしくはコルチコステロ
イド、または全身性ステロイドもしくはコルチコステロイド）を有するＭＩＰ−
３α試薬が挙げられる。全身性レチノイドもしくはレチノイド様化合物、局所性
レチノイドもしくはレチノイド様化合物、経皮性レチノイドもしくはレチノイド
様化合物、または全身性レチノイドもしくはレチノイド様化合物、あるいはビタ
ミンＤアナログは、ＭＩＰ−３α治療剤（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）とともに
投与され得る。あるいは、種々の形態のＵＶ光（例えば、Ａ波長紫外線、Ｂ波長
紫外線またはＵＶＢの狭帯域）が、これらの治療剤と組み合わせて使用され得る
。
【００６３】 例えば、ＭＩＰ−３αリガンドは、それらのレセプターを発現する細胞型に特
異的にシグナル伝達することが期待される。従って、シグナル伝達（例えば、Ｔ
細胞またはＢ細胞のサブセットに対する）を、レセプターシグナル伝達をブロッ
クする試薬（例えば、リガンドに対する抗体および小さい薬物アンタゴニスト）
によってブロックすることが可能である。
異的にシグナル伝達することが期待される。従って、シグナル伝達（例えば、Ｔ
細胞またはＢ細胞のサブセットに対する）を、レセプターシグナル伝達をブロッ
クする試薬（例えば、リガンドに対する抗体および小さい薬物アンタゴニスト）
によってブロックすることが可能である。
【００６４】 標準的な免疫学的技術が、例えば、Ｈｅｒｔｚｅｎｂｅｒｇら（編、１９９６
）Ｗｅｉｒ’ｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍ
ｕｎｏｌｏｇｙ 第１−４巻、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ；Ｃｏｌｉ
ｇａｎ（１９９１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏ
ｌｏｇｙ Ｗｉｌｅｙ／Ｇｒｅｅｎｅ，ＮＹ；およびＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅ
ｎｚｙｍｏｌｏｇｙ 第７０、７３、７４、８４、９２、９３、１０８、１１６
、１２１、１３２、１５０、１６２および１６３巻において記載される。これら
は、細胞亜集団などの精製のための試薬の使用を可能にする。
）Ｗｅｉｒ’ｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍ
ｕｎｏｌｏｇｙ 第１−４巻、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ；Ｃｏｌｉ
ｇａｎ（１９９１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏ
ｌｏｇｙ Ｗｉｌｅｙ／Ｇｒｅｅｎｅ，ＮＹ；およびＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅ
ｎｚｙｍｏｌｏｇｙ 第７０、７３、７４、８４、９２、９３、１０８、１１６
、１２１、１３２、１５０、１６２および１６３巻において記載される。これら
は、細胞亜集団などの精製のための試薬の使用を可能にする。
【００６５】 例えば、ＭＩＰ−３αを含む薬学的組成物または滅菌組成物の調製のために、
その材料は、好ましくは不活性な薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と混
合される。このような薬学的組成物の調製は、当該分野で公知であり、例えば、
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓお
よびＵ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒ
ｙ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（
１９８４）を参照のこと。代表的には、治療的組成物は、滅菌である。あるいは
、ＭＩＰ−３αアンタゴニスト組成物が調製され得る。 アゴニスト（例えば、天然のリガンド）またはアンタゴニスト（例えば、抗体
または結合組成物）は、通常、非経口的に、好ましくは静脈内に投与される。こ
のようなタンパク質またはペプチドアンタゴニストが、免疫原性であり得るので
、これらは、好ましくは、従来のＩＶ投与設定によってか、または皮下デポー（
例えば、Ｔｏｍａｓｉら、米国特許第４，７３２，８６３号による教示のような
）からのいずれかによって、ゆっくりと投与される。しかし、皮膚標的のように
、投与は、局所的投与、経皮的投与、皮内投与、皮下投与または全身的投与でさ
えあり得る。
その材料は、好ましくは不活性な薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と混
合される。このような薬学的組成物の調製は、当該分野で公知であり、例えば、
Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓお
よびＵ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒ
ｙ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（
１９８４）を参照のこと。代表的には、治療的組成物は、滅菌である。あるいは
、ＭＩＰ−３αアンタゴニスト組成物が調製され得る。 アゴニスト（例えば、天然のリガンド）またはアンタゴニスト（例えば、抗体
または結合組成物）は、通常、非経口的に、好ましくは静脈内に投与される。こ
のようなタンパク質またはペプチドアンタゴニストが、免疫原性であり得るので
、これらは、好ましくは、従来のＩＶ投与設定によってか、または皮下デポー（
例えば、Ｔｏｍａｓｉら、米国特許第４，７３２，８６３号による教示のような
）からのいずれかによって、ゆっくりと投与される。しかし、皮膚標的のように
、投与は、局所的投与、経皮的投与、皮内投与、皮下投与または全身的投与でさ
えあり得る。
【００６６】 非経口的に投与される場合、この治療剤は、薬学的に受容可能な非経口ビヒク
ルと関連して、単位投薬の注射可能形態（溶液、懸濁液、エマルジョン）で処方
される。このようなビヒクルは、本来非毒性であり、そして非治療的である。こ
のアンタゴニストは、水性ビヒクル（例えば、種々の添加剤および／または希釈
剤を含むかまたは含まない水、生理食塩水または緩衝化ビヒクル）中で投与され
得る。あるいは、亜鉛懸濁液のような懸濁液が、ペプチドを含むように調製され
得る。このような懸濁液は、皮下（ＳＱ）注射、皮内（ＩＤ）注射または筋肉内
（ＩＭ）注射のために有用であり得る。治療的実体および添加剤の比率は、これ
らの両方が有効量で存在する限りは、広範囲にわたって変化し得る。治療剤は、
約５〜３０ｍｇ／ｍｌの濃度、好ましくは、１０〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度で、好
ましくは、実質的に凝集体、他のタンパク質、エンドトキシンなどを含まない精
製された形態で処方される。好ましくは、このエンドトキシンレベルは、２．５
ＥＵ／ｍｌ未満である。例えば、Ａｖｉｓら（編、１９９３）Ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃ
ａｔｉｏｎｓ 第２版、Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（編、１９
９０）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅ
ｔｓ 第２版、Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（編、１９９０）Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ
Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；Ｆｏｄｏｒら（１９９１）Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ ２５１：７６１−７７３；Ｃｏｌｉｇａｎ（編）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔ
ｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；Ｈｏｏｄら Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ
Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ；Ｐａｕｌ（編、１９９７）Ｆｕｎｄａ
ｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ 第４版、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ
；Ｐａｒｃｅら（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：２４３−２４７；Ｏｗｉ
ｃｋｉら（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７
：４００７−４０１１；ならびにＢｌｕｎｄｅｌｌおよびＪｏｈｎｓｏｎ（１９
７６）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照のこと。局所（ｌｏｃａｌ）（例えば、局
所（ｔｏｐｉｃａｌ）または経皮）投与は、しばしば、特に有用である。
ルと関連して、単位投薬の注射可能形態（溶液、懸濁液、エマルジョン）で処方
される。このようなビヒクルは、本来非毒性であり、そして非治療的である。こ
のアンタゴニストは、水性ビヒクル（例えば、種々の添加剤および／または希釈
剤を含むかまたは含まない水、生理食塩水または緩衝化ビヒクル）中で投与され
得る。あるいは、亜鉛懸濁液のような懸濁液が、ペプチドを含むように調製され
得る。このような懸濁液は、皮下（ＳＱ）注射、皮内（ＩＤ）注射または筋肉内
（ＩＭ）注射のために有用であり得る。治療的実体および添加剤の比率は、これ
らの両方が有効量で存在する限りは、広範囲にわたって変化し得る。治療剤は、
約５〜３０ｍｇ／ｍｌの濃度、好ましくは、１０〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度で、好
ましくは、実質的に凝集体、他のタンパク質、エンドトキシンなどを含まない精
製された形態で処方される。好ましくは、このエンドトキシンレベルは、２．５
ＥＵ／ｍｌ未満である。例えば、Ａｖｉｓら（編、１９９３）Ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃ
ａｔｉｏｎｓ 第２版、Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（編、１９
９０）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅ
ｔｓ 第２版、Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（編、１９９０）Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ
Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ；Ｆｏｄｏｒら（１９９１）Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ ２５１：７６１−７７３；Ｃｏｌｉｇａｎ（編）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔ
ｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；Ｈｏｏｄら Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ
Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ；Ｐａｕｌ（編、１９９７）Ｆｕｎｄａ
ｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ 第４版、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ
；Ｐａｒｃｅら（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：２４３−２４７；Ｏｗｉ
ｃｋｉら（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８７
：４００７−４０１１；ならびにＢｌｕｎｄｅｌｌおよびＪｏｈｎｓｏｎ（１９
７６）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照のこと。局所（ｌｏｃａｌ）（例えば、局
所（ｔｏｐｉｃａｌ）または経皮）投与は、しばしば、特に有用である。
【００６７】 治療的アゴニストまたはアンタゴニストのための投与レジメンの選択は、治療
剤の血清または組織の代謝回転速度、治療剤の免疫原性、あるいは標的細胞の接
近性を含むいくつかの因子に依存する。好ましくは、投与レジメンは、副作用の
受容可能なレベルと一貫した、患者に送達される治療剤の量を最大化する。従っ
て、送達される治療剤の量は、ある程度、特定のアゴニストまたはアンタゴニス
ト、および処置される状態の重症度に依存する。抗体の適切な用量を選択するガ
イダンスが、治療的使用についての文献（例えば、Ｂａｃｈら、第２２章 Ｆｅ
ｒｒｏｎｅら（編、１９８５）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ
Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｎｏｇｅｓ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐａｒｋ
Ｒｉｄｇｅ，ＮＪ；およびＲｕｓｓｅｌｌ、３０３−３５７頁、ならびにＳｍｉ
ｔｈら、３６５−３８９頁、Ｈａｂｅｒら（編、１９７７）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅ
ｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｒａｖ
ｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹにおいて見出される。
剤の血清または組織の代謝回転速度、治療剤の免疫原性、あるいは標的細胞の接
近性を含むいくつかの因子に依存する。好ましくは、投与レジメンは、副作用の
受容可能なレベルと一貫した、患者に送達される治療剤の量を最大化する。従っ
て、送達される治療剤の量は、ある程度、特定のアゴニストまたはアンタゴニス
ト、および処置される状態の重症度に依存する。抗体の適切な用量を選択するガ
イダンスが、治療的使用についての文献（例えば、Ｂａｃｈら、第２２章 Ｆｅ
ｒｒｏｎｅら（編、１９８５）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ
Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｎｏｇｅｓ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐａｒｋ
Ｒｉｄｇｅ，ＮＪ；およびＲｕｓｓｅｌｌ、３０３−３５７頁、ならびにＳｍｉ
ｔｈら、３６５−３８９頁、Ｈａｂｅｒら（編、１９７７）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅ
ｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｒａｖ
ｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹにおいて見出される。
【００６８】 適切な用量の決定は、臨床医によってなされる（例えば、処置に影響を及ぼす
ことが当該分野で公知か、または処置に影響を及ぼすと予想されるパラメータま
たは因子を使用して）。一般的に、用量は、やや最適の用量未満の量から始め、
そして所望の効果または最適の効果が、任意の負の副作用に相対的に達成される
まで、その後、少しの増加によって増大される。規定されたサンプル中のＣＣＲ
６保有細胞の数は、有効な用量が到達した場合の重要な指標であり得る。好まし
くは、使用される抗体またはその結合組成物は、処置のために標的化された動物
と同じ種由来であり、それによって、試薬に対する体液性応答を最小化する。
ことが当該分野で公知か、または処置に影響を及ぼすと予想されるパラメータま
たは因子を使用して）。一般的に、用量は、やや最適の用量未満の量から始め、
そして所望の効果または最適の効果が、任意の負の副作用に相対的に達成される
まで、その後、少しの増加によって増大される。規定されたサンプル中のＣＣＲ
６保有細胞の数は、有効な用量が到達した場合の重要な指標であり得る。好まし
くは、使用される抗体またはその結合組成物は、処置のために標的化された動物
と同じ種由来であり、それによって、試薬に対する体液性応答を最小化する。
【００６９】 ＭＩＰ−３αに特異的に結合する抗体またはそのフラグメントについての合計
の週単位の用量範囲は、一般的には、体重１キログラムあたり約１ｎｇ、より一
般的には、体重１キログラムあたり約１０ｎｇ、代表的には、体重１キログラム
あたり約１００ｎｇ；より代表的には、体重１キログラムあたり約１μｇ、より
代表的には、体重１キログラムあたり約１０μｇ、好ましくは、体重１キログラ
ムあたり約１００μｇ、そしてより好ましくは、体重１キログラムあたり約１ｍ
ｇに及ぶ。量が多い程、より効能があり得るが、低い用量程、代表的には、より
少ない副作用を有する。一般的には、この範囲は、体重１キログラムあたり約１
００ｍｇ未満、好ましくは、体重１キログラムあたり約５０ｍｇ未満、そしてよ
り好ましくは、体重１キログラムあたり約２５ｍｇ未満である。
の週単位の用量範囲は、一般的には、体重１キログラムあたり約１ｎｇ、より一
般的には、体重１キログラムあたり約１０ｎｇ、代表的には、体重１キログラム
あたり約１００ｎｇ；より代表的には、体重１キログラムあたり約１μｇ、より
代表的には、体重１キログラムあたり約１０μｇ、好ましくは、体重１キログラ
ムあたり約１００μｇ、そしてより好ましくは、体重１キログラムあたり約１ｍ
ｇに及ぶ。量が多い程、より効能があり得るが、低い用量程、代表的には、より
少ない副作用を有する。一般的には、この範囲は、体重１キログラムあたり約１
００ｍｇ未満、好ましくは、体重１キログラムあたり約５０ｍｇ未満、そしてよ
り好ましくは、体重１キログラムあたり約２５ｍｇ未満である。
【００７０】 アンタゴニスト（例えば、抗体、結合フラグメント）についての週単位の用量
範囲は、体重１キログラムあたり約１０μｇ、好ましくは、体重１キログラムあ
たり少なくとも約５０μｇ、そしてより好ましくは、体重１キログラムあたり少
なくとも約１００μｇに及ぶ。一般的には、この範囲は、体重１キログラムあた
り約１０００μｇ未満、好ましくは、体重１キログラムあたり約５００μｇ未満
、およびより好ましくは、体重１キログラムあたり約１００μｇ未満である。投
薬は、所望の処置をもたらすスケジュールであり、そしてより短い期間またはよ
り長い期間にわたって、周期性であり得る。一般的には、範囲は、体重１キログ
ラムあたり少なくとも約１０μｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは、体重１キログラム
あたり約１００μｇ〜約１０ｍｇである。
範囲は、体重１キログラムあたり約１０μｇ、好ましくは、体重１キログラムあ
たり少なくとも約５０μｇ、そしてより好ましくは、体重１キログラムあたり少
なくとも約１００μｇに及ぶ。一般的には、この範囲は、体重１キログラムあた
り約１０００μｇ未満、好ましくは、体重１キログラムあたり約５００μｇ未満
、およびより好ましくは、体重１キログラムあたり約１００μｇ未満である。投
薬は、所望の処置をもたらすスケジュールであり、そしてより短い期間またはよ
り長い期間にわたって、周期性であり得る。一般的には、範囲は、体重１キログ
ラムあたり少なくとも約１０μｇ〜約５０ｍｇ、好ましくは、体重１キログラム
あたり約１００μｇ〜約１０ｍｇである。
【００７１】 リガンドの他のアンタゴニスト（例えば、ムテイン）もまた、意図される。ム
テインについての１時間毎の用量範囲は、１時間あたり少なくとも約１０μｇ、
一般的には、１時間あたり少なくとも約５０μｇ、代表的には、１時間あたり少
なくとも約１００μｇ、そして好ましくは、１時間あたり少なくとも約５００μ
ｇに及ぶ。一般的には、投薬は、１時間あたり約１００ｍｇ未満、代表的には、
１時間あたり約３０ｍｇ未満、好ましくは、１時間あたり約１０ｍｇ未満、そし
てより好ましくは、１時間あたり約６ｍｇ未満である。一般的な範囲は、１時間
あたり少なくとも約１μｇ〜約１０００μｇ、好ましくは、約１０μｇ〜約５０
０μｇである。
テインについての１時間毎の用量範囲は、１時間あたり少なくとも約１０μｇ、
一般的には、１時間あたり少なくとも約５０μｇ、代表的には、１時間あたり少
なくとも約１００μｇ、そして好ましくは、１時間あたり少なくとも約５００μ
ｇに及ぶ。一般的には、投薬は、１時間あたり約１００ｍｇ未満、代表的には、
１時間あたり約３０ｍｇ未満、好ましくは、１時間あたり約１０ｍｇ未満、そし
てより好ましくは、１時間あたり約６ｍｇ未満である。一般的な範囲は、１時間
あたり少なくとも約１μｇ〜約１０００μｇ、好ましくは、約１０μｇ〜約５０
０μｇである。
【００７２】 特定の情況において、例えば、移植または皮膚移植片が、異なる形態での治療
剤の投与を含み得る。例えば、皮膚移植片において、組織は、治療剤を含む滅菌
培地中に浸され得、細胞移動に対する予防効果を生じ、次いで、移植片が適用さ
れる。
剤の投与を含み得る。例えば、皮膚移植片において、組織は、治療剤を含む滅菌
培地中に浸され得、細胞移動に対する予防効果を生じ、次いで、移植片が適用さ
れる。
【００７３】 本発明はまた、既知の治療薬（例えば、ステロイド、特にグルココルチコイド
）と組み合わせたＭＩＰ−３α抗体または結合組成物の投与を提供し、これらは
、過剰な炎症性応答に関連した症状を緩和する。グルココルチコイドについての
毎日の投薬は、１日あたり少なくとも約１ｍｇ、一般的には、１日あたり少なく
とも約２ｍｇ、そして好ましくは、１日あたり少なくとも約５ｍｇに及ぶ。一般
的には、投薬は、１日あたり約１００ｍｇ未満、代表的には、１日あたり約５０
ｍｇ未満、好ましくは、１日あたり約２０ｍｇ未満、そしてより好ましくは、１
日あたり少なくとも約１０ｍｇである。一般的には、この範囲は、１日あたり少
なくとも約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは、１日あたり約２ｍｇ〜５０ｍｇ
である。
）と組み合わせたＭＩＰ−３α抗体または結合組成物の投与を提供し、これらは
、過剰な炎症性応答に関連した症状を緩和する。グルココルチコイドについての
毎日の投薬は、１日あたり少なくとも約１ｍｇ、一般的には、１日あたり少なく
とも約２ｍｇ、そして好ましくは、１日あたり少なくとも約５ｍｇに及ぶ。一般
的には、投薬は、１日あたり約１００ｍｇ未満、代表的には、１日あたり約５０
ｍｇ未満、好ましくは、１日あたり約２０ｍｇ未満、そしてより好ましくは、１
日あたり少なくとも約１０ｍｇである。一般的には、この範囲は、１日あたり少
なくとも約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは、１日あたり約２ｍｇ〜５０ｍｇ
である。
【００７４】 句「有効量」とは、所望の応答をもたらすに十分な量、あるいは皮膚状態の症
状または徴候を回復させるに十分な量を意味する。代表的な哺乳動物宿主として
は、マウス、ラット、ネコ、イヌおよび霊長類（ヒトを含む）が挙げられる。特
定の患者のための有効量は、因子（例えば、処置される状態、患者の全体的な健
康、投与の方法、経路、および用量、ならびに副作用の重症度）に依存して変化
し得る。好ましくは、この効果は、少なくとも約１０％、好ましくは、少なくと
も２０％、３０％、５０％、７０％または９０％以上さえもの定量化における変
化を生じる。組み合わせた場合、有効量は、成分の組み合わせに対する比であり
、そして、効果は、個々の成分単独に限定されない。
状または徴候を回復させるに十分な量を意味する。代表的な哺乳動物宿主として
は、マウス、ラット、ネコ、イヌおよび霊長類（ヒトを含む）が挙げられる。特
定の患者のための有効量は、因子（例えば、処置される状態、患者の全体的な健
康、投与の方法、経路、および用量、ならびに副作用の重症度）に依存して変化
し得る。好ましくは、この効果は、少なくとも約１０％、好ましくは、少なくと
も２０％、３０％、５０％、７０％または９０％以上さえもの定量化における変
化を生じる。組み合わせた場合、有効量は、成分の組み合わせに対する比であり
、そして、効果は、個々の成分単独に限定されない。
【００７５】 有効量の治療剤は、代表的には、少なくとも約１０％；通常、少なくとも約２
０％；好ましくは、少なくとも約３０％；またはより好ましくは、少なくとも約
５０％の症状を調節する。あるいは、移動の調節は、種々の細胞型の移動または
輸送が影響を及ぼされることを意味する。これは、例えば、影響を及ぼされた細
胞の数の統計学的に有意な変化および定量化できる変化を生じる。これは、期間
または標的領域内での、誘引された標的細胞の数の増加または減少であり得る。
０％；好ましくは、少なくとも約３０％；またはより好ましくは、少なくとも約
５０％の症状を調節する。あるいは、移動の調節は、種々の細胞型の移動または
輸送が影響を及ぼされることを意味する。これは、例えば、影響を及ぼされた細
胞の数の統計学的に有意な変化および定量化できる変化を生じる。これは、期間
または標的領域内での、誘引された標的細胞の数の増加または減少であり得る。
【００７６】 本発明は、本明細書中の他の箇所に記載するように（例えば、皮膚の状態と関
連する障害を処置するための一般的な記載において）治療的適用における使用を
見出す試薬を提供する。例えば、Ｂｅｒｋｏｗ（編）Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａ
ｎｕａｌ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｍｅｒｃｋ＆
Ｃｏ．、Ｒａｈｗａｙ、Ｎ．Ｊ．；Ｔｈｏｒｎら、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒ
ｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭｃＧｒａｗ
−Ｈｉｌｌ、ＮＹ；Ｇｉｌｍａｎら編（１９９０）、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ
Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｅｓ ｏ
ｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ；Ｒｅ
ｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１
７版（１９９０）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，
Ｐｅｎｎ；Ｌａｎｇｅｒ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５
３３；およびＭｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｒａｈｗａｙ
、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙを参照のこと。
連する障害を処置するための一般的な記載において）治療的適用における使用を
見出す試薬を提供する。例えば、Ｂｅｒｋｏｗ（編）Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａ
ｎｕａｌ ｏｆ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｍｅｒｃｋ＆
Ｃｏ．、Ｒａｈｗａｙ、Ｎ．Ｊ．；Ｔｈｏｒｎら、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒ
ｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭｃＧｒａｗ
−Ｈｉｌｌ、ＮＹ；Ｇｉｌｍａｎら編（１９９０）、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ
Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｅｓ ｏ
ｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ；Ｒｅ
ｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１
７版（１９９０）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，
Ｐｅｎｎ；Ｌａｎｇｅｒ（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５
３３；およびＭｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｒａｈｗａｙ
、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙを参照のこと。
【００７７】 ＭＩＰ−３αタンパク質に対する抗体は、ＭＩＰ−３αタンパク質を発現する
細胞集団（例えば、線維芽細胞またはランゲルハンス細胞）の同定または分別の
ために使用され得る。このような集団を分別する方法は、当該分野で周知である
。例えば、Ｍｅｌａｍｅｄら（１９９０）Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ ａｎ
ｄ Ｓｏｒｔｉｎｇ，Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ
Ｙ；Ｓｈａｐｉｒｏ（１９８８）Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅ
ｔｒｙ Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；およびＲｏｂｉｎｓｏｎら（１９
９３）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｍｅｔｈｏｄ
ｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹを参照のこと。ＭＩＰ−３
αレセプター（例えば、ＣＣＲ６）を発現する細胞の集団はまた、例えば、Ｂｉ
ｅｖａら（１９８９）Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１７：９１４−９２０；Ｈｅｒ
ｎｅｂｔｕｂら（１９９０）Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１：４１１−４１８；
Ｖａｃｃａｒｏ（１９９０）Ａｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｌａｂ．３：３０に
おいて記載されるような、磁気ビーズを使用して精製され得る。
細胞集団（例えば、線維芽細胞またはランゲルハンス細胞）の同定または分別の
ために使用され得る。このような集団を分別する方法は、当該分野で周知である
。例えば、Ｍｅｌａｍｅｄら（１９９０）Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ ａｎ
ｄ Ｓｏｒｔｉｎｇ，Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ
Ｙ；Ｓｈａｐｉｒｏ（１９８８）Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅ
ｔｒｙ Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；およびＲｏｂｉｎｓｏｎら（１９
９３）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｍｅｔｈｏｄ
ｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹを参照のこと。ＭＩＰ−３
αレセプター（例えば、ＣＣＲ６）を発現する細胞の集団はまた、例えば、Ｂｉ
ｅｖａら（１９８９）Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１７：９１４−９２０；Ｈｅｒ
ｎｅｂｔｕｂら（１９９０）Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．１：４１１−４１８；
Ｖａｃｃａｒｏ（１９９０）Ａｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｌａｂ．３：３０に
おいて記載されるような、磁気ビーズを使用して精製され得る。
【００７８】 さらに、アンチセンス核酸が使用され得る。例えば、リガンドをコードする核
酸に対するアンチセンスポリヌクレオチドは、リガンドアンタゴニストと類似す
る様式で機能し得、そしてレセプターに対するアンチセンスは、レセプターアン
タゴニストのように機能し得る。従って、アンチセンス核酸を用いて、経路を通
してシグナル伝達をブロックすることは可能であり得る。逆に、レセプターにつ
いての核酸はアゴニストとして働き得、細胞上のレセプターの数を増加し、それ
によってリガンドに対する細胞の感受性を増加させ、そしておそらく通常の記載
されるアポトーシスシグナルをブロックする。
酸に対するアンチセンスポリヌクレオチドは、リガンドアンタゴニストと類似す
る様式で機能し得、そしてレセプターに対するアンチセンスは、レセプターアン
タゴニストのように機能し得る。従って、アンチセンス核酸を用いて、経路を通
してシグナル伝達をブロックすることは可能であり得る。逆に、レセプターにつ
いての核酸はアゴニストとして働き得、細胞上のレセプターの数を増加し、それ
によってリガンドに対する細胞の感受性を増加させ、そしておそらく通常の記載
されるアポトーシスシグナルをブロックする。
【００７９】 上記に記載されるアッセイ方法を使用して、抗体または結合組成物は、皮膚の
障害を生じる疾患状態を診断する際に有用である。ＭＩＰ−３αまたはＣＣＲ６
タンパク質に対して惹起された抗体はまた、抗イディオタイプ抗体を惹起するた
めに有用である。これらは、それぞれの抗原の発現に関連する種々の免疫学的状
態を検出または診断する際に有用である。これらのシグナルの組み合わせもまた
、探求され得る。
障害を生じる疾患状態を診断する際に有用である。ＭＩＰ−３αまたはＣＣＲ６
タンパク質に対して惹起された抗体はまた、抗イディオタイプ抗体を惹起するた
めに有用である。これらは、それぞれの抗原の発現に関連する種々の免疫学的状
態を検出または診断する際に有用である。これらのシグナルの組み合わせもまた
、探求され得る。
【００８０】 本発明の広い範囲は、以下の実施例を参照して最も良好に理解される。この実
施例は、特定の実施形態に本発明を制限することを意図しない。
施例は、特定の実施形態に本発明を制限することを意図しない。
【００８１】 （実施例） （Ｉ．一般的方法） いくつかの標準的な方法は、例えば、Ｍａｎｉａｔｉｓら（１９８２）Ｍｏｌ
ｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃ
ｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐ
ｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ；Ｓａｍｂｒｏｏｋら（１９８９）Ｍｏｌ
ｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、（
第２版）、第１巻〜第３巻、ＣＳＨ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ；Ａｕｓｕｂｅｌら、Ｂ
ｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、
Ｂｒｏｏｋｌｙｎ，ＮＹ；またはＡｕｓｕｂｅｌら（１９８７および補遺）Ｃｕ
ｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ
、Ｇｒｅｅｎｅ／Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｉｎｎｉｓら編（１９９０）
ＰＣＲ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ
Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．におい
て記載されるか、または引用される。タンパク質精製のための方法には、硫酸ア
ンモニウム沈殿、カラムクロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離、結晶化など
の方法が含まれる。例えば、Ａｕｓｕｂｅｌら（１９８７および定期的補遺）；
Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ（１９９０）「Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｕｒ
ｉｆｉｃａｔｉｏｎ」Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第１８２
巻およびこのシリーズの他の巻；タンパク質精製用製品の使用についての製造者
（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．、またはＢｉ
ｏ−Ｒａｄ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＣＡ）の文献；およびＣｏｌｉｇａｎら（編）
（１９９５および定期的補遺）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐ
ｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，ＮＹを参照のこと。組換え技術との組み合わせは、適切なセグメン
トへの融合（例えば、ＦＬＡＧ配列またはプロテアーゼ除去可能な配列を介して
融合され得る等価物への融合）を可能にする。例えば、Ｈｏｃｈｕｌｉ（１９８
９）Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ １２：６９−７０；Ｈｏｃｈｕ
ｌｉ（１９９０）「Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ
Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｗｉｔｈ Ｍｅｔａｌ Ｃｈｅｌａｔｅ Ａｂｓｏｒｂｅ
ｎｔ」Ｓｅｔｌｏｗ（編）Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｐｒｉｎ
ｃｉｐｌｅ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ １２：８７−９８、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒ
ｅｓｓ、Ｎ．Ｙ．；およびＣｒｏｗｅら（１９９２）ＱＩＡｅｘｐｒｅｓｓ：Ｔ
ｈｅ Ｈｉｇｈ Ｌｅｖｅｌ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ＆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐ
ｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ ＱＩＡＧＥＮ，Ｉｎｃ．，Ｃｈａｔｓ
ｗｏｒｔｈ、ＣＡを参照のこと。
ｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃ
ｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ Ｓｐ
ｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ；Ｓａｍｂｒｏｏｋら（１９８９）Ｍｏｌ
ｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、（
第２版）、第１巻〜第３巻、ＣＳＨ Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ；Ａｕｓｕｂｅｌら、Ｂ
ｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、
Ｂｒｏｏｋｌｙｎ，ＮＹ；またはＡｕｓｕｂｅｌら（１９８７および補遺）Ｃｕ
ｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ
、Ｇｒｅｅｎｅ／Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｉｎｎｉｓら編（１９９０）
ＰＣＲ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ
Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．におい
て記載されるか、または引用される。タンパク質精製のための方法には、硫酸ア
ンモニウム沈殿、カラムクロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離、結晶化など
の方法が含まれる。例えば、Ａｕｓｕｂｅｌら（１９８７および定期的補遺）；
Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ（１９９０）「Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｕｒ
ｉｆｉｃａｔｉｏｎ」Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第１８２
巻およびこのシリーズの他の巻；タンパク質精製用製品の使用についての製造者
（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．、またはＢｉ
ｏ−Ｒａｄ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＣＡ）の文献；およびＣｏｌｉｇａｎら（編）
（１９９５および定期的補遺）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐ
ｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，ＮＹを参照のこと。組換え技術との組み合わせは、適切なセグメン
トへの融合（例えば、ＦＬＡＧ配列またはプロテアーゼ除去可能な配列を介して
融合され得る等価物への融合）を可能にする。例えば、Ｈｏｃｈｕｌｉ（１９８
９）Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ １２：６９−７０；Ｈｏｃｈｕ
ｌｉ（１９９０）「Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ
Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｗｉｔｈ Ｍｅｔａｌ Ｃｈｅｌａｔｅ Ａｂｓｏｒｂｅ
ｎｔ」Ｓｅｔｌｏｗ（編）Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｐｒｉｎ
ｃｉｐｌｅ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ １２：８７−９８、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒ
ｅｓｓ、Ｎ．Ｙ．；およびＣｒｏｗｅら（１９９２）ＱＩＡｅｘｐｒｅｓｓ：Ｔ
ｈｅ Ｈｉｇｈ Ｌｅｖｅｌ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ＆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐ
ｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ ＱＩＡＧＥＮ，Ｉｎｃ．，Ｃｈａｔｓ
ｗｏｒｔｈ、ＣＡを参照のこと。
【００８２】 標準的な免疫学的技術は、例えば、Ｈｅｒｔｚｅｎｂｅｒｇら編（１９９６）
Ｗｅｉｒ’ｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕ
ｎｏｌｏｇｙ 第１巻〜第４巻、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ；Ｃｏｌ
ｉｇａｎ（１９９１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎ
ｏｌｏｇｙ Ｗｉｌｅｙ／Ｇｒｅｅｎｅ、ＮＹ；およびＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ
Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ 第７０巻、第７３巻、第７４巻、第８４巻、第９２巻、
第９３巻、第１０８巻、第１１６巻、第１２１巻、第１３２巻、第１５０巻、第
１６２巻、および第１６３巻において記載される。
Ｗｅｉｒ’ｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕ
ｎｏｌｏｇｙ 第１巻〜第４巻、Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ；Ｃｏｌ
ｉｇａｎ（１９９１）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎ
ｏｌｏｇｙ Ｗｉｌｅｙ／Ｇｒｅｅｎｅ、ＮＹ；およびＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ
Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ 第７０巻、第７３巻、第７４巻、第８４巻、第９２巻、
第９３巻、第１０８巻、第１１６巻、第１２１巻、第１３２巻、第１５０巻、第
１６２巻、および第１６３巻において記載される。
【００８３】 リンパ球移動アッセイを、例えば、Ｂａｃｏｎら（１９８８）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．９５：９６６−９７４において以前に記載されたように行う。
他の輸送アッセイもまた利用可能である。例えば、Ｑｕｉｄｌｉｎｇ−Ｊａｒｂ
ｒｉｎｋら（１９９５）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：３２２−３２７；
Ｋｏｃｈら（１９９４）Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ
９３：９２１−９２８；およびＡｎｔｏｎｙら（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ
．１５１：７２１６−７２２３を参照のこと。
ａｒｍａｃｏｌ．９５：９６６−９７４において以前に記載されたように行う。
他の輸送アッセイもまた利用可能である。例えば、Ｑｕｉｄｌｉｎｇ−Ｊａｒｂ
ｒｉｎｋら（１９９５）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：３２２−３２７；
Ｋｏｃｈら（１９９４）Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ
９３：９２１−９２８；およびＡｎｔｏｎｙら（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ
．１５１：７２１６−７２２３を参照のこと。
【００８４】 あるいは、活性化アッセイまたは誘引アッセイを使用する。適切な細胞型、例
えば、造血細胞、骨髄性細胞（マクロファージ、好中球、多形核細胞など）、ま
たはリンパ球細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞、またはＮＫ細胞）、神経細胞（ニューロン
、神経膠、稀突起神経膠細胞、神経膠星状細胞など）、あるいは幹細胞（例えば
、他の細胞型に分化する前駆細胞（例えば、腸クリプト細胞（ｇｕｔ ｃｒｙｐ
ｔ ｃｅｌｌ）および未分化の細胞型））を選択する。
えば、造血細胞、骨髄性細胞（マクロファージ、好中球、多形核細胞など）、ま
たはリンパ球細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞、またはＮＫ細胞）、神経細胞（ニューロン
、神経膠、稀突起神経膠細胞、神経膠星状細胞など）、あるいは幹細胞（例えば
、他の細胞型に分化する前駆細胞（例えば、腸クリプト細胞（ｇｕｔ ｃｒｙｐ
ｔ ｃｅｌｌ）および未分化の細胞型））を選択する。
【００８５】 ケモカインをまた、例えば、Ｈ．Ｂｒｏｘｍｅｙｅｒによって記載されるよう
な造血アッセイにおいて活性についてアッセイされ得る。Ｂｅｌｌｉｄｏら（１
９９５）Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ９５：２８８６
−２８９５；およびＪｉｌｋａら（１９９５）Ｅｘｐｔ’ｌ Ｈｅｍａｔｏｌｏ
ｇｙ ２３：５００−５０６を参照のこと。ケモカインを、例えば、Ｓｔｒｅｉ
ｔｅｒら（１９９２）Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４１：１２７９−１２８４に
記載されるように、抗原性活性についてアッセイし得る。または、炎症における
役割についてアッセイし得る。例えば、Ｗａｋｅｆｉｅｌｄら（１９９６）Ｊ．
Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｒｅｓ．６４：２６−３１を参照のこと。
な造血アッセイにおいて活性についてアッセイされ得る。Ｂｅｌｌｉｄｏら（１
９９５）Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ９５：２８８６
−２８９５；およびＪｉｌｋａら（１９９５）Ｅｘｐｔ’ｌ Ｈｅｍａｔｏｌｏ
ｇｙ ２３：５００−５０６を参照のこと。ケモカインを、例えば、Ｓｔｒｅｉ
ｔｅｒら（１９９２）Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４１：１２７９−１２８４に
記載されるように、抗原性活性についてアッセイし得る。または、炎症における
役割についてアッセイし得る。例えば、Ｗａｋｅｆｉｅｌｄら（１９９６）Ｊ．
Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｒｅｓ．６４：２６−３１を参照のこと。
【００８６】 他のアッセイは、他のケモカインを用いて実証されたアッセイを含む。例えば
、ＳｃｈａｌｌおよびＢａｃｏｎ（１９９４）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ
ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６：８６５−８７３；ならびにＢａｃｏｎおよ
びＳｃｈａｌｌ（１９９６）Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ ＆ Ｉｍｍｕ
ｎｏｌ．１０９：９７−１０９を参照のこと。ケモカイン刺激の際のＣａ２＋流
は、Ｂａｃｏｎら（１９９５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４：３６５４−３６６
６に記載される公開された手順に従って測定される。
、ＳｃｈａｌｌおよびＢａｃｏｎ（１９９４）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ
ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６：８６５−８７３；ならびにＢａｃｏｎおよ
びＳｃｈａｌｌ（１９９６）Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ ＆ Ｉｍｍｕ
ｎｏｌ．１０９：９７−１０９を参照のこと。ケモカイン刺激の際のＣａ２＋流
は、Ｂａｃｏｎら（１９９５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４：３６５４−３６６
６に記載される公開された手順に従って測定される。
【００８７】 ＦＡＣＳ分析は、Ｍｅｌａｍｅｄら（１９９０）Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒ
ｙ ａｎｄ Ｓｏｒｔｉｎｇ，Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ、Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ，ＮＹ；Ｓｈａｐｉｒｏ（１９８８）Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｆｌｏｗ Ｃｙ
ｔｏｍｅｔｒｙ Ｌｉｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；およびＲｏｂｉｎｓｏｎ
ら（１９９３）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｍｅ
ｔｈｏｄｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹに記載されている
。
ｙ ａｎｄ Ｓｏｒｔｉｎｇ，Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ、Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏ
ｒｋ，ＮＹ；Ｓｈａｐｉｒｏ（１９８８）Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｆｌｏｗ Ｃｙ
ｔｏｍｅｔｒｙ Ｌｉｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；およびＲｏｂｉｎｓｏｎ
ら（１９９３）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｍｅ
ｔｈｏｄｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹに記載されている
。
【００８８】 （ＩＩ．細胞培養および組織サンプル） ケラチノサイト、メラノサイト、および皮膚の線維芽細胞を含む成体ヒト初代
細胞を、Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓから入手し、そして製造業者の指示書に従って培養
する。サイトカイン処理のために、細胞を、培養培地中で１０ｎｇ／ｍｌのｈＴ
ＮＦ−αおよび３ｎｇ／ｍｌのｈＩＬ−１β（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）ととも
に培養する。ヒトＴ細胞を、製造業者の指示書に従って、Ｔ細胞富化カラム（Ｒ
＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用してＰＢＭＣから精製する。
細胞を、Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓから入手し、そして製造業者の指示書に従って培養
する。サイトカイン処理のために、細胞を、培養培地中で１０ｎｇ／ｍｌのｈＴ
ＮＦ−αおよび３ｎｇ／ｍｌのｈＩＬ−１β（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）ととも
に培養する。ヒトＴ細胞を、製造業者の指示書に従って、Ｔ細胞富化カラム（Ｒ
＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用してＰＢＭＣから精製する。
【００８９】 （ＩＩＩ．コード配列の単離） ヒト、マウス、またはラットのＭＩＰ−３α配列は、容易に入手可能である。
表１およびＧｅｎＢａｎｋを参照のこと。適切なＰＣＲプライマーまたはハイブ
リダイゼーションプローブを選択し得る。
表１およびＧｅｎＢａｎｋを参照のこと。適切なＰＣＲプライマーまたはハイブ
リダイゼーションプローブを選択し得る。
【００９０】 同様に、ヒトＣＣＲ６またはその他を容易に単離し得る。表２およびＧｅｎＢ
ａｎｋを参照のこと。
ａｎｋを参照のこと。
【００９１】 （ＩＶ．分布分析） サザンブロッティングのために、各ｃＤＮＡライブラリーの５μｇを、適切な
制限酵素を用いて消化して、挿入物を遊離させ、ゲル電気泳動に供し、そしてＨ
ｙｂｏｎｄ−Ｎ+メンブレンに転写する。ノーザンブロッティングのために、す
べてのＲＮＡを、ＲＮＡｚｏｌＢ（ＴＥＬ−ＴＥＳＴ，Ｉｎｃ．）を使用して単
離し、そして１％ホルムアルデヒド−アガロースゲル上の電気泳動によって分析
し、そしてＨｙｂｏｎｄ−Ｎ+メンブレンに転写する。ノーザンブロットおよび
サザンブロットを、マウスまたはヒトのＭＩＰ−３αまたはＣＣＲ６クローン由
来の全長挿入物をランダムプライミングすること（Ｐｒｉｍｅ−ｉｔ；Ｓｔｒａ
ｔａｇｅｎｅ）によって得られた32Ｐ標識したプローブを用いて、６５℃で１６
時間ハイブリダイズさせる。ハイブリダイゼーション後、ブロットを高ストリン
ジェンシーで洗浄し、そしてフィルムに曝露する。
制限酵素を用いて消化して、挿入物を遊離させ、ゲル電気泳動に供し、そしてＨ
ｙｂｏｎｄ−Ｎ+メンブレンに転写する。ノーザンブロッティングのために、す
べてのＲＮＡを、ＲＮＡｚｏｌＢ（ＴＥＬ−ＴＥＳＴ，Ｉｎｃ．）を使用して単
離し、そして１％ホルムアルデヒド−アガロースゲル上の電気泳動によって分析
し、そしてＨｙｂｏｎｄ−Ｎ+メンブレンに転写する。ノーザンブロットおよび
サザンブロットを、マウスまたはヒトのＭＩＰ−３αまたはＣＣＲ６クローン由
来の全長挿入物をランダムプライミングすること（Ｐｒｉｍｅ−ｉｔ；Ｓｔｒａ
ｔａｇｅｎｅ）によって得られた32Ｐ標識したプローブを用いて、６５℃で１６
時間ハイブリダイズさせる。ハイブリダイゼーション後、ブロットを高ストリン
ジェンシーで洗浄し、そしてフィルムに曝露する。
【００９２】 ＭＩＰ−３αを、抗ＩＬ−１０の存在下で、ＬＰＳおよびＩＦＮ−γを用いて
活性化したヒト単球から作製されたｃＤＮＡライブラリーから同定した。Ｒｏｓ
ｓｉら（１９９７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １５８：１０３３−１０３６を
参照のこと。ケモカインのメッセンジャーＲＮＡもまた、ランゲルハンス島細胞
、胎児肺、および肝臓ＨＥＰＧ２細胞中で検出し、このことは、このような器官
／組織における炎症状態または医学的状態における生理的役割を示唆する。
活性化したヒト単球から作製されたｃＤＮＡライブラリーから同定した。Ｒｏｓ
ｓｉら（１９９７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １５８：１０３３−１０３６を
参照のこと。ケモカインのメッセンジャーＲＮＡもまた、ランゲルハンス島細胞
、胎児肺、および肝臓ＨＥＰＧ２細胞中で検出し、このことは、このような器官
／組織における炎症状態または医学的状態における生理的役割を示唆する。
【００９３】 この遺伝子は、ＣＬＯＮＴＥＣＨからの組織ブロット上でプローブすることに
よって決定されるように、ＨＬ−６０（前骨髄球性白血病）；Ｓ３（ＨｅＬａ細
胞）；Ｋ５６２（慢性骨髄性白血病）；ＭＯＬＴ−４（リンパ芽球性白血病）；
Ｒａｊｉ（バーキットリンパ腫）；ＳＷ４８０（結腸直腸の腺癌）；Ａ５４９（
肺癌）；およびＧ３６１（メラノーマ）の細胞株において発現される。組織発現
は、リンパ節、虫垂、末梢血リンパ球、胎児肝臓、および胎児肺におけるポジテ
ィブシグナルをもたらした。このことは、このような器官／組織における炎症状
態または医学的状態における生理的役割を示唆するが；脾臓、骨髄、脳、および
腎臓において検出可能なシグナルは見られない。
よって決定されるように、ＨＬ−６０（前骨髄球性白血病）；Ｓ３（ＨｅＬａ細
胞）；Ｋ５６２（慢性骨髄性白血病）；ＭＯＬＴ−４（リンパ芽球性白血病）；
Ｒａｊｉ（バーキットリンパ腫）；ＳＷ４８０（結腸直腸の腺癌）；Ａ５４９（
肺癌）；およびＧ３６１（メラノーマ）の細胞株において発現される。組織発現
は、リンパ節、虫垂、末梢血リンパ球、胎児肝臓、および胎児肺におけるポジテ
ィブシグナルをもたらした。このことは、このような器官／組織における炎症状
態または医学的状態における生理的役割を示唆するが；脾臓、骨髄、脳、および
腎臓において検出可能なシグナルは見られない。
【００９４】 主要な転写物は、胎児肺ＲＮＡにおいて、２つのさらなるサイズの転写物を伴
って、約１．２ｋｂに見られる。種々の組織間で、１．８ｋｂ、２．７ｋｂ、お
よび４．２ｋｂのサイズの転写物を検出した。
って、約１．２ｋｂに見られる。種々の組織間で、１．８ｋｂ、２．７ｋｂ、お
よび４．２ｋｂのサイズの転写物を検出した。
【００９５】 ポジティブなシグナルをまた、以下のｃＤＮＡライブラリーにおいて検出した
：ＬＰＳで活性化した樹状細胞、しかし、ＧＭ−ＣＳＦおよびＩＬ−４で活性化
した場合を除く；ＬＰＳ、ＩＦＮ−γ、および抗ＩＬ−１０で処理した単球、し
かし、ＬＰＳ、ＩＦＮ−γ、およびＩＬ−１０で処理した場合を除く；ならびに
活性化されたＰＢＭＣ。
：ＬＰＳで活性化した樹状細胞、しかし、ＧＭ−ＣＳＦおよびＩＬ−４で活性化
した場合を除く；ＬＰＳ、ＩＦＮ−γ、および抗ＩＬ−１０で処理した単球、し
かし、ＬＰＳ、ＩＦＮ−γ、およびＩＬ−１０で処理した場合を除く；ならびに
活性化されたＰＢＭＣ。
【００９６】 これらの発現データは、このケモカインを細胞活性化の際の炎症性応答と関与
させる。リンパ節、虫垂、およびＰＢＬは、炎症性プロセスが起こる部位である
。ＭＩＰ−３αは、炎症性事象に関与する単球および細胞にその効果を発揮する
。他の構造的な特徴は、このケモカインを、好酸球および肺の生理学（例えば、
喘息の指標）と関与させる。従って、ケモカインのアンタゴニスト（例えば、抗
体）は、喘息の状態の処置のために重要であり得る。また、ＩＬ−１０は、ＭＩ
Ｐ−３α発現を阻害するようである。
させる。リンパ節、虫垂、およびＰＢＬは、炎症性プロセスが起こる部位である
。ＭＩＰ−３αは、炎症性事象に関与する単球および細胞にその効果を発揮する
。他の構造的な特徴は、このケモカインを、好酸球および肺の生理学（例えば、
喘息の指標）と関与させる。従って、ケモカインのアンタゴニスト（例えば、抗
体）は、喘息の状態の処置のために重要であり得る。また、ＩＬ−１０は、ＭＩ
Ｐ−３α発現を阻害するようである。
【００９７】 ヒトＭＩＰ−３αは、ＣＣＲ６についてのリガンドである。従って、そのレセ
プターについてのＣａ＋＋流アッセイのための、ポジティブコントロールが存在
する。このことは、ＣＣＲ６についてのアゴニストリガンドのさらなるスクリー
ニングを可能にする。さらに、ＣＣＲ６を好酸球ｃＤＮＡから単離した。そして
好酸球がインビトロでＭＩＰ−３αに移動するという観察がなされた。例えば、
Ｇｒｅａｖｅｓら（１９９７）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８６：８３７−８４４；
Ｌｉａｏら（１９９７）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．２３６：２１２−２１７；およびＬｉａｏら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．１６２：１８６−１９４を参照のこと。これらは、エオタキシン（ｅｏｔａ
ｘｉｎ）リガンドおよびＣＣＲ３で起こるように、ＭＩＰ−３αのＣＣＲ６との
相互作用が、好酸球の補充において重要であることを示唆する。このように、Ｍ
ＩＰ−３αのアンタゴニストのＣＣＲ６との相互作用は、好酸球増加症（特に、
肺において）または肺の炎症を阻害する際に有用であるらしい。これらは、喘息
または他の肺の状態に付随し得る。炎症を起こした皮膚における一組の特異的ア
ップレギュレーションは、皮膚の免疫における役割を示唆する。
プターについてのＣａ＋＋流アッセイのための、ポジティブコントロールが存在
する。このことは、ＣＣＲ６についてのアゴニストリガンドのさらなるスクリー
ニングを可能にする。さらに、ＣＣＲ６を好酸球ｃＤＮＡから単離した。そして
好酸球がインビトロでＭＩＰ−３αに移動するという観察がなされた。例えば、
Ｇｒｅａｖｅｓら（１９９７）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８６：８３７−８４４；
Ｌｉａｏら（１９９７）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．２３６：２１２−２１７；およびＬｉａｏら（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ
ｌ．１６２：１８６−１９４を参照のこと。これらは、エオタキシン（ｅｏｔａ
ｘｉｎ）リガンドおよびＣＣＲ３で起こるように、ＭＩＰ−３αのＣＣＲ６との
相互作用が、好酸球の補充において重要であることを示唆する。このように、Ｍ
ＩＰ−３αのアンタゴニストのＣＣＲ６との相互作用は、好酸球増加症（特に、
肺において）または肺の炎症を阻害する際に有用であるらしい。これらは、喘息
または他の肺の状態に付随し得る。炎症を起こした皮膚における一組の特異的ア
ップレギュレーションは、皮膚の免疫における役割を示唆する。
【００９８】 このＣＣＲ６は、樹状細胞ｃＤＮＡライブラリーから作製されたｃＤＮＡライ
ブラリーから単離した。このＣＣＲ６は、特定のＴ細胞、脾細胞サブセット、Ｎ
Ｋ細胞、および樹状細胞中で富化される他の細胞集団（ＣＤ１ａ+細胞、ＣＤ１
４+細胞、およびＣＤ１Ａａ+細胞を含む）にて発現されるようである。このＣＣ
Ｒ６は、ＴＦ１細胞株、Ｊｕｒｋａｔ細胞株、ＭＲＣ５細胞株、ＪＹ細胞株また
はＵ９３７細胞株において検出可能なシグナルを生じなかった。
ブラリーから単離した。このＣＣＲ６は、特定のＴ細胞、脾細胞サブセット、Ｎ
Ｋ細胞、および樹状細胞中で富化される他の細胞集団（ＣＤ１ａ+細胞、ＣＤ１
４+細胞、およびＣＤ１Ａａ+細胞を含む）にて発現されるようである。このＣＣ
Ｒ６は、ＴＦ１細胞株、Ｊｕｒｋａｔ細胞株、ＭＲＣ５細胞株、ＪＹ細胞株また
はＵ９３７細胞株において検出可能なシグナルを生じなかった。
【００９９】 定量的ＰＣＲ法（例えば、ＴＡＱＭＡＮTM）を適用した。高レベルのＣＣＲ６
ｃＤＮＡが、以下から作製されたライブラリーにて検出された：末梢血単核細
胞（休止）；Ｔ細胞、ＴＨ０クローンＭｏｔ７２（休止）；Ｔ細胞、ＴＨ１クロ
ーンＨＹ０６（アネルギー）；Ｔ細胞クローン、プールした（休止）；Ｔ細胞γ
δクローン（休止）；脾細胞（休止）；脾細胞（活性化）；Ｂ細胞ＥＢＶ株（休
止）；プールしたＮＫ２０クローン（休止）；ＮＫ細胞クローン、ＮＫＡ６；Ｎ
Ｋ細胞傷害性クローン（休止）；ＮＫ細胞クローン、ＮＫ非細胞傷害性（ｎｏｎ
ｃｙｔｏｔｏｘ）；単球、ＬＰＳ、γＩＦＮ、抗ＩＬ−１０、４＋１６時間；
単球、ＬＰＳ、γＩＦＮ、ＩＬ−１０、４＋１６時間；ＤＣ７０％ ＣＤ１ａ＋
、ｅｘ ＣＤ３４＋ ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦα、活性化１時間；ＤＣ７０％ Ｃ
Ｄ１ａ＋、ｅｘ ＣＤ３４＋ ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦα、活性化６時間；ＤＣ９
５％ ＣＤ１ａ＋、ｅｘ ＣＤ３４＋ ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦα、活性化１＋６
時間；ＤＣ９５％ ＣＤ１４＋、ｅｘ ＣＤ３４＋ ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦα、
活性化１＋６時間；ＤＣ ＣＤ１ａ＋、ＣＤ８６＋、ｅｘ ＣＤ３４＋ ＧＭ−
ＣＳＦ、ＴＮＦα、活性化１＋６時間；ＤＣ 休止 ＣＤ３４由来；ＤＣ ＣＤ
４ｌｏ活性化ｍｏ由来；ＤＣ休止 活性化ｍｏ由来；ＤＣ ＴＧＦおよびＴＧＦ
ｂ ＣＤ３４由来；胎児肺；胎児胆嚢；胎児小腸；胎児卵巣；胎児脾臓；正常な
ヒト結腸；正常なヒト甲状腺；炎症を起こした扁桃；３つのヘビースモーカーの
ヒト肺サンプルのプール；アレルギーの肺サンプル；橋本甲状腺炎の甲状腺サン
プル；および乾癬患者の皮膚サンプル。中間レベルが、以下に由来するライブラ
リーにて検出された：末梢血単核細胞（活性化）；Ｔ細胞、ＴＨ０クローンＭｏ
ｔ７２（活性化）；Ｔ細胞、ＴＨ０クローンＭｏｔ８１（休止）；Ｔ細胞、ＴＨ
０クローンＭｏｔ８１（活性化）；Ｔ細胞、ＴＨ１クローンＨＹ０６（休止）；
Ｔ細胞、ＴＨ１クローンＨＹ０６（活性化）；Ｂ細胞株ＪＹ（活性化）；プール
したＮＫ ２０クローン（活性化）；ＮＫ細胞クローン、ＮＫＢ１、ｐＳＰＯＲ
Ｔ；ＮＫ細胞クローン、ＮＫＢ１；ＤＣ ｅｘ 単球ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−４（
休止）；ＤＣ ｅｘ 単球ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−４、モノカイン 活性化４＋１
６時間；好酸球；胎児精巣；２８週の胎盤；２つの正常なヒト肺サンプルのプー
ル；潰瘍性結腸炎のヒト結腸サンプル；慢性関節リウマチサンプル（ヒト）のプ
ール；および正常な野生型サルの結腸。低レベルまたは検出不能なレベルが、以
下からのライブラリーにて検出された：Ｔ細胞、ＴＨ０クローンＭｏｔ７２（ア
ネルギー）；Ｔ細胞、ＴＨ２クローンＨＹ９３５（休止）；Ｔ細胞、ＴＨ２クロ
ーンＨＹ９３５（活性化）；Ｔ細胞、ＴＨ１クローンＴＡ２０−２３（休止）；
Ｔ細胞、ＴＨ１クローンＴＡ２０−２３（活性化）；Ｔ細胞、ＴＨ０クローンＢ
２１（休止）；Ｔ細胞、ＴＨ０クローンＢ２１（活性化）；Ｔ細胞ＣＤ４＋、極
性化した（ｐｏｌａｒｉｚｅｄ）ＴＨ２（活性化）；Ｔ細胞Ｊｕｒｋａｔ株およ
びＨｕｔ７８株（休止）；Ｕ９３７前単球株（休止）；Ｕ９３７前単球株（活性
化）；単球、ＬＰＳ、γＩＦＮ、抗ＩＬ−１０；単球、ＬＰＳ、γＩＦＮ、ＩＬ
−１０；単球、ＬＰＳ、１時間；単球、ＬＰＳ、６時間；ＤＣ７０％ ＣＤ１ａ
＋、ｅｘ ＣＤ３４＋ ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦα（休止）；ＤＣ、ｅｘ 単球Ｇ
Ｍ−ＣＳＦ、ＩＬ−４（休止）；ＤＣ、ｅｘ 単球ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−４、Ｌ
ＰＳ 活性化 ４＋１６時間；胎児腎臓；胎児肝臓；胎児心臓；胎児脳；アレル
ギーの肺 番号１９；胎児脂肪組織；胎児子宮；正常なヒトの皮膚；Ｐｎｅｕｍ
ｏｃｙｓｔｉｃ ｃａｒｎｉｉ肺炎肺サンプル；正常な野生型サル肺；回虫属で
チャレンジしたサル肺、２４時間；および回虫属でチャレンジしたサル肺、４時
間。
ｃＤＮＡが、以下から作製されたライブラリーにて検出された：末梢血単核細
胞（休止）；Ｔ細胞、ＴＨ０クローンＭｏｔ７２（休止）；Ｔ細胞、ＴＨ１クロ
ーンＨＹ０６（アネルギー）；Ｔ細胞クローン、プールした（休止）；Ｔ細胞γ
δクローン（休止）；脾細胞（休止）；脾細胞（活性化）；Ｂ細胞ＥＢＶ株（休
止）；プールしたＮＫ２０クローン（休止）；ＮＫ細胞クローン、ＮＫＡ６；Ｎ
Ｋ細胞傷害性クローン（休止）；ＮＫ細胞クローン、ＮＫ非細胞傷害性（ｎｏｎ
ｃｙｔｏｔｏｘ）；単球、ＬＰＳ、γＩＦＮ、抗ＩＬ−１０、４＋１６時間；
単球、ＬＰＳ、γＩＦＮ、ＩＬ−１０、４＋１６時間；ＤＣ７０％ ＣＤ１ａ＋
、ｅｘ ＣＤ３４＋ ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦα、活性化１時間；ＤＣ７０％ Ｃ
Ｄ１ａ＋、ｅｘ ＣＤ３４＋ ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦα、活性化６時間；ＤＣ９
５％ ＣＤ１ａ＋、ｅｘ ＣＤ３４＋ ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦα、活性化１＋６
時間；ＤＣ９５％ ＣＤ１４＋、ｅｘ ＣＤ３４＋ ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦα、
活性化１＋６時間；ＤＣ ＣＤ１ａ＋、ＣＤ８６＋、ｅｘ ＣＤ３４＋ ＧＭ−
ＣＳＦ、ＴＮＦα、活性化１＋６時間；ＤＣ 休止 ＣＤ３４由来；ＤＣ ＣＤ
４ｌｏ活性化ｍｏ由来；ＤＣ休止 活性化ｍｏ由来；ＤＣ ＴＧＦおよびＴＧＦ
ｂ ＣＤ３４由来；胎児肺；胎児胆嚢；胎児小腸；胎児卵巣；胎児脾臓；正常な
ヒト結腸；正常なヒト甲状腺；炎症を起こした扁桃；３つのヘビースモーカーの
ヒト肺サンプルのプール；アレルギーの肺サンプル；橋本甲状腺炎の甲状腺サン
プル；および乾癬患者の皮膚サンプル。中間レベルが、以下に由来するライブラ
リーにて検出された：末梢血単核細胞（活性化）；Ｔ細胞、ＴＨ０クローンＭｏ
ｔ７２（活性化）；Ｔ細胞、ＴＨ０クローンＭｏｔ８１（休止）；Ｔ細胞、ＴＨ
０クローンＭｏｔ８１（活性化）；Ｔ細胞、ＴＨ１クローンＨＹ０６（休止）；
Ｔ細胞、ＴＨ１クローンＨＹ０６（活性化）；Ｂ細胞株ＪＹ（活性化）；プール
したＮＫ ２０クローン（活性化）；ＮＫ細胞クローン、ＮＫＢ１、ｐＳＰＯＲ
Ｔ；ＮＫ細胞クローン、ＮＫＢ１；ＤＣ ｅｘ 単球ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−４（
休止）；ＤＣ ｅｘ 単球ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−４、モノカイン 活性化４＋１
６時間；好酸球；胎児精巣；２８週の胎盤；２つの正常なヒト肺サンプルのプー
ル；潰瘍性結腸炎のヒト結腸サンプル；慢性関節リウマチサンプル（ヒト）のプ
ール；および正常な野生型サルの結腸。低レベルまたは検出不能なレベルが、以
下からのライブラリーにて検出された：Ｔ細胞、ＴＨ０クローンＭｏｔ７２（ア
ネルギー）；Ｔ細胞、ＴＨ２クローンＨＹ９３５（休止）；Ｔ細胞、ＴＨ２クロ
ーンＨＹ９３５（活性化）；Ｔ細胞、ＴＨ１クローンＴＡ２０−２３（休止）；
Ｔ細胞、ＴＨ１クローンＴＡ２０−２３（活性化）；Ｔ細胞、ＴＨ０クローンＢ
２１（休止）；Ｔ細胞、ＴＨ０クローンＢ２１（活性化）；Ｔ細胞ＣＤ４＋、極
性化した（ｐｏｌａｒｉｚｅｄ）ＴＨ２（活性化）；Ｔ細胞Ｊｕｒｋａｔ株およ
びＨｕｔ７８株（休止）；Ｕ９３７前単球株（休止）；Ｕ９３７前単球株（活性
化）；単球、ＬＰＳ、γＩＦＮ、抗ＩＬ−１０；単球、ＬＰＳ、γＩＦＮ、ＩＬ
−１０；単球、ＬＰＳ、１時間；単球、ＬＰＳ、６時間；ＤＣ７０％ ＣＤ１ａ
＋、ｅｘ ＣＤ３４＋ ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦα（休止）；ＤＣ、ｅｘ 単球Ｇ
Ｍ−ＣＳＦ、ＩＬ−４（休止）；ＤＣ、ｅｘ 単球ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−４、Ｌ
ＰＳ 活性化 ４＋１６時間；胎児腎臓；胎児肝臓；胎児心臓；胎児脳；アレル
ギーの肺 番号１９；胎児脂肪組織；胎児子宮；正常なヒトの皮膚；Ｐｎｅｕｍ
ｏｃｙｓｔｉｃ ｃａｒｎｉｉ肺炎肺サンプル；正常な野生型サル肺；回虫属で
チャレンジしたサル肺、２４時間；および回虫属でチャレンジしたサル肺、４時
間。
【０１００】 樹状細胞にて見出されるので、そのリガンド（ＭＩＰ−３αを含む）は、免疫
応答の開始のために適切な細胞を誘引することにおいて重要であり得る。ＭＩＰ
−３αは、樹状細胞の非常に強力な化学誘引物質であることが示されている。皮
膚の生理におけるこのリガンドとレセプターの重要な役割が、示唆される。この
レセプターはまた、このような応答において重要な他の細胞にも存在し得る。
応答の開始のために適切な細胞を誘引することにおいて重要であり得る。ＭＩＰ
−３αは、樹状細胞の非常に強力な化学誘引物質であることが示されている。皮
膚の生理におけるこのリガンドとレセプターの重要な役割が、示唆される。この
レセプターはまた、このような応答において重要な他の細胞にも存在し得る。
【０１０１】 （Ｖ．走化性） 組換えマウスＭＩＰ−３αを、Ｅ．ｃｏｌｉにて産生し、そして例えば、他の
ケモカインについて以前に記載された（Ｈｅｄｒｉｃｋら（１９９８）Ｂｌｏｏ
ｄ ９１：４２４２〜４２４７）ように、精製した。ＤＭＥＭ（ｐＨ６．９）、
１％ウシ血清アルブミン中にある全ヒトＴ細胞を、３μｍ孔ポリカーボネートＴ
ｒａｎｓｗｅｌｌ培養インサート（Ｃｏｓｔａｒ）の頂部チャンバに添加し、そ
して底部チャンバ中にある指示された濃度の精製ケモカインとともに３時間イン
キュベートした。各サブタイプの移動する細胞の数を、蛍光色素結合抗体を使用
して複数パラメータフローサイトメトリーによって測定した。既知の数の１５μ
ｍミクロスフェアビーズ（Ｂａｎｇｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｆｉｓｈｅ
ｒｓ、ＩＮ）を、移動する細胞の絶対数を測定するために、分析の前に各サンプ
ルに添加する。
ケモカインについて以前に記載された（Ｈｅｄｒｉｃｋら（１９９８）Ｂｌｏｏ
ｄ ９１：４２４２〜４２４７）ように、精製した。ＤＭＥＭ（ｐＨ６．９）、
１％ウシ血清アルブミン中にある全ヒトＴ細胞を、３μｍ孔ポリカーボネートＴ
ｒａｎｓｗｅｌｌ培養インサート（Ｃｏｓｔａｒ）の頂部チャンバに添加し、そ
して底部チャンバ中にある指示された濃度の精製ケモカインとともに３時間イン
キュベートした。各サブタイプの移動する細胞の数を、蛍光色素結合抗体を使用
して複数パラメータフローサイトメトリーによって測定した。既知の数の１５μ
ｍミクロスフェアビーズ（Ｂａｎｇｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｆｉｓｈｅ
ｒｓ、ＩＮ）を、移動する細胞の絶対数を測定するために、分析の前に各サンプ
ルに添加する。
【０１０２】 走化性アッセイを、精製したヒト末梢血Ｔ細胞および／または皮膚ホーミング
Ｔ細胞を用いて実施する。他の細胞型（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＤＣ細胞およ
び顆粒球細胞（例えば、好中球および／または好酸球））が、ＣＣＲ６を発現す
る。組換えマウスＭＩＰ−３αは、ＣＣＲ６を発現する細胞型に対して効果を有
するはずである。
Ｔ細胞を用いて実施する。他の細胞型（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＤＣ細胞およ
び顆粒球細胞（例えば、好中球および／または好酸球））が、ＣＣＲ６を発現す
る。組換えマウスＭＩＰ−３αは、ＣＣＲ６を発現する細胞型に対して効果を有
するはずである。
【０１０３】 ＭＩＰ−３αおよびＣＣＲ６の発現レベルは、正常な皮膚サンプルにて非常に
低いが、炎症を起こした皮膚組織にて非常にアップレギュレートされている。
低いが、炎症を起こした皮膚組織にて非常にアップレギュレートされている。
【０１０４】 （ＶＩ．抗体産生） 適切な哺乳動物を、適切な量の、例えば、ＭＩＰ−３αまたはＭＩＰ−３α遺
伝子でトランスフェクトされた細胞で、例えば、２週間ごとに８週間、腹腔内で
免疫する。同様の方法を使用して、ＣＣＲ６（例えば、精製ＣＣＲ６、ポリペプ
チド）に結合する抗体を産生し得るし、またはそのレセプターを発現するトラン
スフェクトされた細胞を使用し得る。代表的には、齧歯類が使用されるが、他の
種は、選択的かつ特異的抗体の産生を適合するはずである。最終免疫を、尾静脈
を介して静脈内（ＩＶ）投与する。
伝子でトランスフェクトされた細胞で、例えば、２週間ごとに８週間、腹腔内で
免疫する。同様の方法を使用して、ＣＣＲ６（例えば、精製ＣＣＲ６、ポリペプ
チド）に結合する抗体を産生し得るし、またはそのレセプターを発現するトラン
スフェクトされた細胞を使用し得る。代表的には、齧歯類が使用されるが、他の
種は、選択的かつ特異的抗体の産生を適合するはずである。最終免疫を、尾静脈
を介して静脈内（ＩＶ）投与する。
【０１０５】 一般的ポリクローナル抗体が、収集され得る。あるいは、モノクローナル抗体
が産生され得る。例えば、ＩＶ注射の４日後に、脾臓を取り出し、そしてＳＰ２
／０細胞およびＮＳ１細胞と融合させる。ＨＡＴ耐性ハイブリドーマを、例えば
、Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ、ＢＣ
）により設計されたプロトコルを使用して、選択する。ＨＡＴ選択の１０日後、
耐性病巣を、９６ウェルプレートに移し、そして３日間増殖させる。抗体を含有
する上清を、例えば、ＮＩＨ３Ｔ３／表面ＭＩＰ−３αトランスフェクト体への
結合についてのＦＡＣＳによって、分析する。多くの異なるＭＩＰ−３α ｍＡ
ｂが、代表的に産生される。これらの抗体を、例えば、標識または当該分野で標
準的であるような他の手段によって、単離および改変し得る。例えば、Ｈａｒｌ
ｏｗおよびＬａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏ
ｒｙ Ｍａｎｕａｌ、ＣＳＨ Ｐｒｅｓｓ；Ｇｏｄｉｎｇ（１９８６）Ｍｏｎｏ
ｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａ
ｃｔｉｃｅ（第２版）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ
を参照のこと。磁性試薬、毒性実体、標識を固体基材、滅菌フィルターなどに結
合する方法、抗体を固体基材、滅菌フィルターなどに付着する方法は、当該分野
で公知である。
が産生され得る。例えば、ＩＶ注射の４日後に、脾臓を取り出し、そしてＳＰ２
／０細胞およびＮＳ１細胞と融合させる。ＨＡＴ耐性ハイブリドーマを、例えば
、Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ、ＢＣ
）により設計されたプロトコルを使用して、選択する。ＨＡＴ選択の１０日後、
耐性病巣を、９６ウェルプレートに移し、そして３日間増殖させる。抗体を含有
する上清を、例えば、ＮＩＨ３Ｔ３／表面ＭＩＰ−３αトランスフェクト体への
結合についてのＦＡＣＳによって、分析する。多くの異なるＭＩＰ−３α ｍＡ
ｂが、代表的に産生される。これらの抗体を、例えば、標識または当該分野で標
準的であるような他の手段によって、単離および改変し得る。例えば、Ｈａｒｌ
ｏｗおよびＬａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏ
ｒｙ Ｍａｎｕａｌ、ＣＳＨ Ｐｒｅｓｓ；Ｇｏｄｉｎｇ（１９８６）Ｍｏｎｏ
ｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａ
ｃｔｉｃｅ（第２版）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ
を参照のこと。磁性試薬、毒性実体、標識を固体基材、滅菌フィルターなどに結
合する方法、抗体を固体基材、滅菌フィルターなどに付着する方法は、当該分野
で公知である。
【０１０６】 （ＶＩＩ．細胞の精製） ＭＩＰ−３α応答性細胞を、本明細書中に記載される試薬を使用して同定し得
る。例えば、ＭＩＰ−３αに対して化学誘引される細胞を、ＭＩＰ−３αへと横
断する細胞を収集することによって、他の細胞から精製し得る。このような走化
性は、ケモカインの供給源に向かってであり得るし、あるいは多孔性膜または他
の基材を越えてであり得る。上記の、微小走化性アッセイを参照のこと。
る。例えば、ＭＩＰ−３αに対して化学誘引される細胞を、ＭＩＰ−３αへと横
断する細胞を収集することによって、他の細胞から精製し得る。このような走化
性は、ケモカインの供給源に向かってであり得るし、あるいは多孔性膜または他
の基材を越えてであり得る。上記の、微小走化性アッセイを参照のこと。
【０１０７】 あるいは、応答性細胞を、本明細書中に提供されるようなレセプター（例えば
、ＣＣＲ６）の発現によって同定し得る。従って、ＣＣＲ６を認識する抗体を、
ＭＩＰ−３αに応答する可能性がある細胞を選別するための陽性マーカーとして
使用し得る。逆に、このマーカーを、例えば、磁性枯渇または毒性結合体によっ
て、ＣＣＲ６保有細胞を枯渇させるために使用し得る。
、ＣＣＲ６）の発現によって同定し得る。従って、ＣＣＲ６を認識する抗体を、
ＭＩＰ−３αに応答する可能性がある細胞を選別するための陽性マーカーとして
使用し得る。逆に、このマーカーを、例えば、磁性枯渇または毒性結合体によっ
て、ＣＣＲ６保有細胞を枯渇させるために使用し得る。
【０１０８】 ヒトサンプルの分析を、同様の様式で評価し得る。生物学的サンプル（例えば
、血液、組織生検サンプル、肺または鼻の洗浄、皮膚パンチ）を、皮膚関連障害
に罹患する個体から得る。ＭＩＰ−３α応答性細胞分析を、例えば、ＦＡＣＳ分
析または同様の手段によって、実施する。
、血液、組織生検サンプル、肺または鼻の洗浄、皮膚パンチ）を、皮膚関連障害
に罹患する個体から得る。ＭＩＰ−３α応答性細胞分析を、例えば、ＦＡＣＳ分
析または同様の手段によって、実施する。
【０１０９】 （ＶＩＩＩ．ＭＩＰ−３αアンタゴニスト） ＭＩＰ−３αの種々のアンタゴニストを利用可能にする。例えば、ケモカイン
自体に対する抗体は、そのレセプターへのリガンドの結合をブロックし得、それ
により直接のレセプターアンタゴニストとして役立ち得る。他のアンタゴニスト
は、例えば、リガンドの結合の可能性を妨げる様式でのレセプターへの結合によ
って、レセプターへのリガンドの結合をブロックすることによって機能し得る。
他のアンタゴニスト（例えば、ムテインアンタゴニストまたはアプタマー（ａｐ
ｔａｍｅｒ）は、シグナル伝達を伴うことなくレセプターに結合し得、それによ
り真のアゴニストを結合からブロックし得る。これらのうちの多くは、標的細胞
（特にＭＩＰ−３α応答性細胞）へと送達されるシグナルをブロックするように
作用し得る。これらは、皮膚細胞であり得、ランゲルハンス細胞、線維芽細胞ま
たはケラチノサイトを含む。
自体に対する抗体は、そのレセプターへのリガンドの結合をブロックし得、それ
により直接のレセプターアンタゴニストとして役立ち得る。他のアンタゴニスト
は、例えば、リガンドの結合の可能性を妨げる様式でのレセプターへの結合によ
って、レセプターへのリガンドの結合をブロックすることによって機能し得る。
他のアンタゴニスト（例えば、ムテインアンタゴニストまたはアプタマー（ａｐ
ｔａｍｅｒ）は、シグナル伝達を伴うことなくレセプターに結合し得、それによ
り真のアゴニストを結合からブロックし得る。これらのうちの多くは、標的細胞
（特にＭＩＰ−３α応答性細胞）へと送達されるシグナルをブロックするように
作用し得る。これらは、皮膚細胞であり得、ランゲルハンス細胞、線維芽細胞ま
たはケラチノサイトを含む。
【０１１０】 特定の残基の重要性（ｃｒｉｔｉｃａｌｉｔｙ）に関する情報を、標準的手順
および分析を使用して決定する。標準的変異誘発分析を、例えば、決定した位置
（例えば、上記で同定した位置）で異なる多くの改変体を生成し、そしてその改
変体の生物学的活性を評価することによって、実施する。これを、活性を改変す
る位置を決定する程度まで、または生物学的活性を保持、ブロック、または調節
のいずれかを行うために置換され得る残基を決定するための特定の位置に焦点を
当てるために、実施し得る。
および分析を使用して決定する。標準的変異誘発分析を、例えば、決定した位置
（例えば、上記で同定した位置）で異なる多くの改変体を生成し、そしてその改
変体の生物学的活性を評価することによって、実施する。これを、活性を改変す
る位置を決定する程度まで、または生物学的活性を保持、ブロック、または調節
のいずれかを行うために置換され得る残基を決定するための特定の位置に焦点を
当てるために、実施し得る。
【０１１１】 あるいは、天然の改変体の分析によって、どの位置が天然の変異を許容するか
が示され得る。これは、個体間のバリエーション、または系統もしくは種を越え
るバリエーションの集団分析からの結果であり得る。選択した個体由来のサンプ
ルを、例えば、ＰＣＲ分析および配列決定法によって、分析する。これによって
、集団多型の評価が可能になる。
が示され得る。これは、個体間のバリエーション、または系統もしくは種を越え
るバリエーションの集団分析からの結果であり得る。選択した個体由来のサンプ
ルを、例えば、ＰＣＲ分析および配列決定法によって、分析する。これによって
、集団多型の評価が可能になる。
【０１１２】 本明細書中のすべての引用文献は、あたかも個々の刊行物または特許出願の各
々が、特にそして個別に参考として援用されるように示されたのと同じ程度に、
本明細書中に参考として援用される。
々が、特にそして個別に参考として援用されるように示されたのと同じ程度に、
本明細書中に参考として援用される。
【０１１３】 本発明の多くの改変および変更が、当業者には明らかであるように、本発明の
趣旨および範囲から逸脱することなくなされ得る。本明細書中に記載される特定
の実施形態は、例としてのみ提供される。そして本発明は、添付の特許請求の範
囲が権利を付与される等価物の完全な範囲とともに、このような特許請求の範囲
によって限定されるべきである。そして本発明は、例として本明細書中に提示さ
れている特定の実施形態によって限定されるべきではない。
趣旨および範囲から逸脱することなくなされ得る。本明細書中に記載される特定
の実施形態は、例としてのみ提供される。そして本発明は、添付の特許請求の範
囲が権利を付与される等価物の完全な範囲とともに、このような特許請求の範囲
によって限定されるべきである。そして本発明は、例として本明細書中に提示さ
れている特定の実施形態によって限定されるべきではない。
【配列表】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 45/06 Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 9/08 25/04 17/00 29/00 25/04 31/04 29/00 31/10 31/04 31/12 31/10 35/00 31/12 35/04 35/00 37/06 35/04 Ａ６１Ｋ 37/02 37/06 37/24 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 オールダム， エリザベス アール． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94040， マウンテン ビュー， サウス レング スドーフ アベニュー ナンバー62 575 (72)発明者 ホメイ， バーナード アメリカ合衆国 カリフォルニア 94306， パロ アルト， プリンストン ストリ ート 2161 (72)発明者 ディウ−ノスジャン， マリー−キャロリ ーヌ フランス国 エフ−69100 ビルユルバン ヌ， リュ フランシス ドゥ プレサン ス， 164 (72)発明者 コー， クリストフ フランス国 エフ−01360 ブレソル， リウ ディ ル ペヨ， アンシェンヌ エコール (72)発明者 ズロトニク， アルバート アメリカ合衆国 カリフォルニア 94306， パロ アルト， アルガー ドライブ 507 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA17 AA19 AA20 BA44 CA62 DA01 DB52 DC50 MA02 NA05 NA14 ZA082 ZA392 ZA891 ZB082 ZB112 ZB262 ZB352 4C085 AA13 AA38 FF21
Claims (9)
- 【請求項１】 哺乳動物の皮膚内の細胞の移動または該皮膚への細胞の移動
を調節する方法であって、該方法は、以下： ａ）ＭＩＰ−３αのアンタゴニスト； ｂ）ＭＩＰ−３αのアゴニスト； ｃ）ＣＣＲ６のアンタゴニスト；または ｄ）ＣＣＲ６のアゴニスト、 の有効量を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。 - 【請求項２】 前記細胞が、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、または樹状細胞前
駆体である、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 前記投与工程が、ＭＩＰ−３αのアンタゴニストである、請
求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 前記アンタゴニストが、以下： ａ）天然ＭＩＰ−３αのムテイン； ｂ）ＭＩＰ−３αを中和する抗体；または ｃ）ＣＣＲ６に結合する抗体、 から選択される、請求項３に記載の方法。
- 【請求項５】 前記哺乳動物が、癌、癌転移、皮膚移植、または皮膚移植片
から選択される状態を含む皮膚疾患に罹患している、請求項３に記載の方法。 - 【請求項６】 前記アンタゴニストが、抗生物質、抗真菌剤、抗ウイルス剤
、または鎮痛剤との組み合わせで投与される、請求項３に記載の方法。 - 【請求項７】 前記アンタゴニストが、免疫抑制治療剤、血管拡張剤、抗炎
症性薬物、増殖因子、サイトカイン、または免疫アジュバントとの組み合わせで
投与される、請求項３に記載の方法。 - 【請求項８】 細胞の集団を精製する方法であって、該方法は、該細胞にＭ
ＩＰ−３αを接触させる工程を包含し、これによって、該ＭＩＰ−３αのレセプ
ターを発現する細胞の同定を生じる、方法。 - 【請求項９】 請求項８に記載の方法であって、ここで： ａ）前記レセプターが、ＣＣＲ６であるか；または ｂ）前記接触工程が、精製のための部位への前記細胞の特異的移動を生じる、
方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24428199A | 1999-02-03 | 1999-02-03 | |
| US09/244,281 | 1999-02-03 | ||
| PCT/US2000/000511 WO2000046248A1 (en) | 1999-02-03 | 2000-02-02 | Use of agonists or antagonists of mip-3a in therapy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002540068A true JP2002540068A (ja) | 2002-11-26 |
Family
ID=22922114
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000597318A Withdrawn JP2002540068A (ja) | 1999-02-03 | 2000-02-02 | 治療におけるｍｉｐ−３ａのアゴニストまたはアンタゴニストの使用 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1149113A1 (ja) |
| JP (1) | JP2002540068A (ja) |
| AU (1) | AU2962200A (ja) |
| CA (1) | CA2362091A1 (ja) |
| WO (1) | WO2000046248A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004078208A1 (ja) * | 2003-03-04 | 2004-09-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | ＭＩＰ－３α抑制薬の医薬用途および脳・神経細胞保護剤のスクリーニング方法 |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001017558A2 (en) * | 1999-09-08 | 2001-03-15 | Schering Corporation | Novel uses of mammalian ccr6 receptors and related reagents |
| EP2261256A3 (en) * | 1999-11-24 | 2011-03-02 | Schering Corporation | Methods of inhibiting metastasis |
| US6949243B1 (en) | 1999-11-24 | 2005-09-27 | Schering Corporation | Methods of inhibiting metastasis |
| CA2460321A1 (en) * | 2001-09-20 | 2003-03-27 | Schering Corporation | Chemokines as adjuvants of immune response |
| WO2003092597A2 (en) | 2002-05-01 | 2003-11-13 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies that specifically bind to chemokine beta-4 |
| JP2006521325A (ja) * | 2003-03-24 | 2006-09-21 | タップ ファーマシューティカル プロダクツ インコーポレイテッド | 幹細胞移植に対するケモカイン受容体アゴニストの新規な使用 |
| AU2007248483A1 (en) * | 2006-05-03 | 2007-11-15 | Geisinger Clinic | Methods for diagnosing and predicting non-alcoholic steatohepatitis (NASH) |
| PE20180249A1 (es) | 2010-11-19 | 2018-02-02 | Eisai Randd Man Co Ltd | Anticuerpos neutralizadores anti-ccl20 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5504003A (en) * | 1994-03-08 | 1996-04-02 | Human Genome Sciences, Inc. | Macrophage inflammatory protein-3 and -4 |
| AU3574997A (en) * | 1996-07-05 | 1998-02-02 | Schering Corporation | Mammalian chemokine reagents |
| MXPA00003885A (es) * | 1997-10-22 | 2004-04-23 | Inst Genetics Llc | Quimiocinas con modificiaciones de la terminacion amino. |
| AU5459599A (en) * | 1998-08-17 | 2000-03-06 | Schering Corporation | Regulation of dendritic cell trafficking |
-
2000
- 2000-02-02 CA CA002362091A patent/CA2362091A1/en not_active Abandoned
- 2000-02-02 WO PCT/US2000/000511 patent/WO2000046248A1/en active Search and Examination
- 2000-02-02 JP JP2000597318A patent/JP2002540068A/ja not_active Withdrawn
- 2000-02-02 AU AU29622/00A patent/AU2962200A/en not_active Abandoned
- 2000-02-02 EP EP00908238A patent/EP1149113A1/en not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004078208A1 (ja) * | 2003-03-04 | 2004-09-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | ＭＩＰ－３α抑制薬の医薬用途および脳・神経細胞保護剤のスクリーニング方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2362091A1 (en) | 2000-08-10 |
| WO2000046248A1 (en) | 2000-08-10 |
| EP1149113A1 (en) | 2001-10-31 |
| AU2962200A (en) | 2000-08-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7569224B2 (en) | Mammalian cytokines; receptors; related reagents and methods | |
| US7521045B2 (en) | Methods of inhibiting metastasis | |
| CA2430401A1 (en) | Uses of mammalian genes and related reagents | |
| JP2011132260A (ja) | 転移を阻害する方法 | |
| JPH11502420A (ja) | 哺乳動物ケモカインｃｃｆ８およびケモカインレセプターｃｃｋｒ３ | |
| JP2002540068A (ja) | 治療におけるｍｉｐ−３ａのアゴニストまたはアンタゴニストの使用 | |
| US6645491B1 (en) | Method for treating inflammatory conditions using an antibody to MIP-3α | |
| JP2001523446A (ja) | Ｔｈ２細胞枯渇、組成物、方法 | |
| JP2000512855A (ja) | 哺乳動物ケモカイン | |
| US6692922B2 (en) | Method for identifying agents which modulate chemokine “MEC”-induced functions of CCR3 | |
| CA2406245A1 (en) | Il-174 uses, compositions and methods | |
| US20100068763A1 (en) | Mammalian chemokines; receptors; reagents; uses | |
| EP1140174B1 (en) | Antagonist antibodies of cutaneous t cell-attracting chemokine (ctack) or vasoactive intestinal contractor (vic) chemokines | |
| JPH09502358A (ja) | 哺乳動物のチモカイン遺伝子 | |
| US6824781B2 (en) | Method of impairing movement of a CLA + memeory T-cell within or to the skin of a mammal by administering a CTACK antagonist | |
| US6416954B1 (en) | Modulating Th2 cell levels via vMIP-I/CCR8 interaction | |
| MXPA01007938A (en) | Use of agonists or antagonists of mip-3a in therapy | |
| EP1806146A1 (en) | Agonists or antagonists of cutaneous T cell-attracting chemokine (CTACK) or vasoactive intestinal contractor (VIC) chemokines | |
| MXPA01006612A (en) | Agonists or antagonists of cutaneous t cell-attracting chemokine (ctack) or vasoactive intestinal contractor (vic) chemokines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20070403 |