JP2011132260A - 転移を阻害する方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 この方法は、細胞上のケモカインレセプターのシグナル伝達をブロックする工程を包含する。特に、癌の特定の輸送が、同定されたタンパク質(これはマーカーとして役立つ)に依存するという事実を、この方法は利用する。スクリーニングのさらなる方法もまた提供される。本発明において、転移は、器官(例えば、リンパ節、骨髄、または皮膚)特異的であるか、または細胞が乳房、頭部および頚部、悪性黒色腫、または前立腺を含む癌細胞である。
【選択図】なし
Description
本発明は、一般的に種々の癌の転移を阻害する方法に関する。これはまた、同様の生物学的活性を示す種々のタンパク質のスクリーニング方法を提供する。
原発性癌は、たとえ完全に除去されるとしても、悪性腫瘍はしばしば転移性である。多かれ少なかれ身体の離れた場所で、原発性腫瘍から開始される転移悪性腫瘍の形成は、癌の最も重大な影響の1つであり、良好な処置プロトコルは、現在利用可能ではない。癌腫瘍の転移は、疾患が処置されている場合に複数の腫瘍の増殖で患者が死亡するように、治療的失敗のほとんどの原因である。重要な腫瘍として例えば、乳房、頭部、頚部、肺、結腸、前立腺を含む癌、および悪性黒色腫が挙げられる。例えば、Bertinoら(1996年編)、Encyclopedia of Cancer、Academic Press;Devitaら(1997年編)、Cancer:Principles & Practice of Oncology、Lippincott、Williams and Wilkins;Devita(1997)、Principles and Practice of Oncology、Lippincott Williams and Wilkins;Cavalliら(1996)、Textbook of Medical Oncology、Dunitz Martin Ltd;Horwich(1995年編)、Oncology:A Multidisciplinary Textbook、Lippincott−Raven;Peckhamら(1995年編)、Oxford Textbook of Oncology、Oxford Univ.Press;Mendelsohnら(1995)、The Molecular Basis of Cancer、Saunders、Philadelphia;およびMcArdle(1990)、Surgical Oncology:Current Concepts and Practice、Butterworth−Heinemannを参照のこと。
本発明は、ケモカインレセプターを介するシグナル伝達が、癌細胞を転移する誘引物質の重要なメカニズムであり得るという仮説に基く。このような様式を支持するデータが集められた。あるいは、ケモカインレセプターの腫瘍細胞による特定の発現が、例えば、ケモカインレセプター標的治療剤のみ、または他の抗癌治療との組み合わせにより、増殖の進行を阻害または縮小さえ可能にさせる。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
・(項目1) 細胞の転移を阻害する方法であって、当該方法は、
当該細胞上のケモカインレセプターのシグナル伝達をブロックする工程
を包含する、方法。
・(項目2) 上記転移が器官特異的である、項目1に記載の方法。
・(項目3) 上記転移が、リンパ節、骨髄、または皮膚への転移である、項目1に記載の方法。
・(項目4) 上記転移がリンパ節への転移である、項目3に記載の方法。
・(項目5) 上記細胞が、乳房、頭部および頸部、黒色腫、または前立腺の癌細胞が挙げられる、癌細胞である、項目1に記載の方法。
・(項目6) 上記癌細胞が、乳房または黒色腫の癌細胞である、項目1に記載の方法。
・(項目7) 上記ケモカインレセプターがCCR7、CXCR4、またはCCR10である、項目1に記載の方法。
・(項目8) 当該シグナル伝達のブロックが、上記ケモカインレセプターに対する抗体を用いる、項目7に記載の方法。
・(項目9) 項目7に記載の方法であって、上記ケモカインレセプターがCCR7であり、そして上記ブロックが、
a)FSECに対する抗体、CKβ9に対する抗体、またはCKβ11に対する抗体;あるいは
b)FSECのアンタゴニストムテイン、CKβ9のアンタゴニストムテイン、またはCKβ11のアンタゴニストムテイン
を用いる、方法。
・(項目10) 項目7に記載の方法であって、上記ケモカインレセプターがCXCR4であり、そして上記ブロックが
a)SDF−1に対する抗体;または
b)SDF−1のアンタゴニストムテイン
を用いる、方法。
・(項目11) 項目7に記載の方法であって、上記ケモカインレセプターがGPR2であり、そして上記ブロックが
a)CTACKに対する抗体もしくはVicに対する抗体;または
b)CTACKのアンタゴニストムテインもしくはVicのアンタゴニストムテイン
を用いる、方法。
・(項目12) 項目1に記載の方法であって、上記シグナル伝達のブロックが、
a)上記ケモカインレセプターに対する抗体;または
b)百日咳毒素が挙げられる、上記ケモカインレセプターのシグナル伝達を阻害する薬物
を用いる、方法。
・(項目13) 癌のための別の処置と組み合わせた、項目1に記載の方法。
・(項目14) 上記処置が、化学療法、放射線療法、免疫療法、および手術から選択される、項目13に記載の方法。
・(項目15) 上記処置が上記ブロックの前に行われる、項目13に記載の方法。
・(項目16) 原発性腫瘍または転移性細胞上のケモカインレセプターについてスクリーニングするための方法であって、
どのケモカインレセプターが当該細胞上で発現されるか同定する工程
を包含する、方法。
・(項目17) 項目16に記載の方法であって、上記同定する工程が、
a)抗体標識、リガンド試験、もしくはPCR分析であるか;あるいは
b)治療処置の決定を生じる、
方法。
・(項目18) 抗腫瘍剤と、
a)ケモカインレセプターアンタゴニスト;または
b)ケモカインレセプターに標的化された毒性結合体;
とを含む、組成物。
・(項目19) 項目18に記載の組成物であって、上記アンタゴニストまたは毒性結合体が、
a)FSECに対する抗体、CKβ9に対する抗体またはCKβ11に対する抗体;
b)FSECのアンタゴニストムテイン、CKβ9のアンタゴニストムテインまたはCKβ11のアンタゴニストムテイン;
c)SDF−1に対する抗体;
d)SDF−1のアンタゴニストムテイン;
e)CTACKに対する抗体またはVicに対する抗体;
f)CTACKのアンタゴニストムテインまたはVicのアンタゴニストムテイン;
g)上記ケモカインレセプターに対する抗体;あるいは
h)百日咳毒素が挙げられる、上記ケモカインレセプターのシグナル伝達を阻害する薬物;
から選択される、組成物。
・(項目20) 動物における癌を処置するための方法であって、
項目18に記載の組成物の有効量を当該動物に投与する工程
を包含する、方法。
(概略)
I.概要
II.ケモカインアゴニストおよびアンタゴニスト
A.リガンドおよび変異体
B.抗体
C.他の分子
III.イムノアッセイ
IV.使用
(I.概要)
本発明は、ケモカインが癌転移の重要な媒介物であり得ることを示唆する相関関係の意外な発見に部分的に基く。特に、転移性の腫瘍は、ケモカインレセプターの発現について分析されてきた。種々の原発性腫瘍がまた、ケモカインレセプター発現について調べられ、そしてマーカーとしてのレセプターの同定は、治療的価値を有し得る。
レセプターのためのケモカインリガンドが記載された。天然のリガンドまたはレセプターの種々のアゴニストおよびアンタゴニストが産生され得る。レセプター結合アッセイが開発され得る。例えば、Bieriら(1999)、Nature Biotechnology 17:1105〜1108、および1060ページの関連する記載を参照のこと。カルシウムフラックスアッセイが、アンタゴニスト活性をプロセスする化合物をクリーニングするために開発され得る。遊走アッセイは、膜孔を介する細胞移動の利点を受け得、アンタゴニストアッセイの基礎を形成し得る。走化性がこれにより測定され得る。あるいは、ケモカインアッセイが開発され得、それ自身は、濃度勾配に関係する必要なく動力学的移動の誘導を測定する。
ケモカインアゴニストは、ケモカインのいくつかのまたは全てのシグナル伝達機能(例えば、Ca++フラックスを結合する、Ca++フラックスを誘導する、そして適切なレセプターを保有する細胞を化学誘引する)を示す。逆に、アンタゴニストは、シグナル伝達および/またはエフェクターの生物学をブロッキングする。種々の哺乳動物ケモカイン配列は、どの残基が種を超えて保存されるかを決定するために評価され得、どの残基が生物学的活性に顕著な影響なしに変化され得るかを示唆する。あるいは、分子の特定の領域における保存的置換は、レセプター結合活性を保持する可能性が幾分高い。一方、他の領域は、シグナル伝達に影響する可能性がより高い。ムテインまたは種々のケモカインポリペプチドをスクリーニングする標準的な方法は、どの配列が有用な治療的アンタゴニストであるかを決定する。
本発明は、ケモカインまたはレセプター、好ましくは、哺乳動物(例えば、霊長類、ヒト、ネコ、イヌ、ラット、またはマウス)のケモカインまたはレセプター)に特異的に結合し、そしてケモカインがそのシグナルを仲介する能力を中和する抗体または結合組成物の使用を提供する。非中和抗体は、標識化または局在化に有用であり得る。抗体は、天然に存在する(全長)形態または組換え形態のいずれかの種々のケモカインリガンドまたはケモカインレセプタータンパク質(個体改変体、多型性改変体、対立遺伝子改変体、株改変体、または種改変体、およびそれらのフラグメントを含む)に対して惹起され得る。さらに、抗体は、ネイティブ(すなわち、活性)形態または不活性(例えば、変性)形態のいずれかのケモカインリガンドまたはポリペプチドに対して惹起され得る。これらの抗体は、シグナルを仲介するリガンドの能力を中和し得る。抗体は、リガンドとそのレセプターとの相互作用を、例えば、立体障害によってブロックし得るか、または同族(cognate)の抗原が発現される箇所に特異的な標識化または局在化を可能にする試薬として役立ち得る。
抗体は、特異的結合組成物の1形態にすぎない。しばしば類似の用途を有する他の結合組成物としては、結合パートナー−結合パートナー様式、抗体−抗原相互作用、シグナル伝達を伴うかまたは伴わないリガンド:レセプター相互作用、または天然の生理的に関連したタンパク質−タンパク質相互作用(共有結合的または非共有結合的のいずれか)において、レセプター(例えば、CCR7,CXCR4,またはGPR2)に特異的に結合する分子が挙げられる(例えば、ケモカインレセプタータンパク質と特異的に結合するタンパク質)。この分子は、ポリマーまたは化学的試薬であり得る。機能的アナログは、構造的改変を伴うタンパク質であり得るか、または構造的に無関係の分子(例えば、適切な結合決定基と相互作用する分子形状を有する)であり得る。例えば、指数的富化によるリガンドの系統的進化(Systematic Evolution of Ligand by Exponential Enrichment;SELEX)技術の適用による方法が、所望の標的に対して特異的な結合構築物を選択するために利用可能である。例えば、Colasら、(1996)Nature 380:548−550;Cohenら、(1998)Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 95:14272−14277;Koloninら、(1998)Proc.Nat’l Acad.Sci.USA 95:14266−14271;Famulokら,(1998)Curr.Oipin.Chem.Biol.2:320−327;およびEatonら、(1997)Bioorg.Med.Chem.5:1087−1096を参照のこと。
イムノアッセイは、記載のような、処置に対して応答性または非応答性であるこれらの癌を診断するにおいて価値を有する。特定のタンパク質の定性的または定量的測定が、種々のイムノアッセイ方法によって実施され得る。一般的な免疫学的手順およびイムノアッセイ手順の概説については、StitesおよびTerr(1991年編)Basic and Clinical Immunology(第7版)を参照のこと。さらに、本発明のイムノアッセイは、多くの構造において実施され得、これらは、例えば、Maggio(1980年編)Enzyme Immunoassay CRC Press,Boca Raton,Florida;Tijan(1985)「Practice and Theory of Enzyme Immunoassays」,Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology,Elsevier Science Publishers B.V.,Amsterdam;HarlowおよびLane Antibodies:A Laboratory Manual,前出;Chan(1987年編)Immunoassay:A Practical Guide Academic Press,Orlando,FL;PriceおよびNewman(1991年編)Principles and Practice of Immunoassays Stockton Press,NY;ならびにNgo(1988年編)Non−isotolpic Immunoassays、Plenum Press,NYにおいて広範に概説されている。
転移性腫瘍の組織選択性ホーミングは長い間認識されてきた。この分野の最近の進歩は、細胞ホーミングが差次的に発現し、そして独立に調節された血管および白血球付着分子、および情報伝達レポーターおよびそれらのリガンドの引き続いての係合によって達成されるモデルを支持する。ButcherおよびPicker(1996)Science 272:60−66。Gタンパク質結合レセプターを有する小さな分泌タンパク質のスーパーファミリーである、ケモカイン(Baggiolini(1998)Nature 392:565−568)がリンパ球を引きつけ得るという観察は、ケモカインがリンパ系および外リンパ系免疫エフェクター部位へのTリンパ球サブセットの漸増を指示するキーシグナルを提供するという仮定を導いた。同様に、腫瘍転移は、多くの類似のプロセスを使用するようであり、これは、同様にブロックされ得る。
(I.通常の方法)
標準的な方法のいくつかは、例えば、Maniatisら(1982) Molecular Cloning,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor Press;Sambrookら(1989) Molecular Cloning:A Laboratory Manual,(第2版),1−3巻,CSH Press,NY;Ausubelら,Biology,Greene Publishing Associates,Brooklyn,NY;またはAusubelら(1987および補遺)Current Protocols in Molecular Biology,Greene/Wiley,New York;Innisら(編)(1990)PCR Protocols:A Guide to Methods and Applications Academic Press,N.Y.に記載されるか、または参照される。タンパク質精製のための方法としては、硫酸アンモニウム沈殿、カラムクロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離、結晶化などのような方法が挙げられる。例えば、Ausubelraら(1987および定期的な補遺);Methods in Enzymology,第182巻のDeutscher(1990)”Guide to Protein Purification”ならびにこのシリーズの他の巻;タンパク質精製産物の使用に関する製造者の文献(例えば、Pharmacia,Piscataway,N.J.,またはBio−Rad,Richmond,CA;およびColiganら(編)(1995および定期的な補遺)Current Protocols in Protein Science,John Wiley & Sons,New York,NY.を参照のこと。組み換え技術との組み合わせは、適切なセグメントへの(例えば、FLAG配列またはプロテアーゼ除去可能な配列を介して融合し得る等価物への)融合を可能にする。例えば、Hochuli(1989)Chemische Industrie 12:69−70;Hochuli(1990)”Purification of Recombinant Proteins with Metal Chelate Absorbent”in Setlow(編)Genetic Engineering,Principle and Methods 12:87−98,Plenum Press,N.Y.;およびCroweら(1992)OIAexpress:The High Level Expression & Protein Purification System QIAGEN,Inc.,Chatsworth,CAを参照のこと。
ヒト始原細胞を、例えば、ATCCまたは臨床的共同研究者から得た。さらなる細胞培養および腫瘍サンプルを収集する。臨床的な供給源は、例えば、Cooperative Human Tissue Netowork、NIHから入手可能である。
ヒト、マウス、もしくはラットのケモカインレセプターまたはケモカイン配列は、容易に利用可能である。例えば、GenBankおよびDerwent特許配列データベースを参照のこと。適切なPCRプライマーまたはハイブリダイゼーションプローブが選択され得る。配列は、腫瘍細胞におけるレセプターまたは標的器官におけるケモカインの発現の評価のために有用である。単離されたリガンド配列は、ムテインアンタゴニストを同定するための変異誘発の試みのための開始点として役立つ。遺伝子配列は、抗体産生のための組換えタンパク質作製に有用であり得る。
サザンブロッティングのために、5μgの各cDNAライブラリーを適切な制限酵素で消化してインサートを放出し、ゲル電気泳動に供し、そしてHybond−N+膜に移した。ノーザンブロッティングのために、RNAをRNAzol B(TEL−TEST,Inc.)を使用して単離し、そして1%ホルムアルデヒドアガロースゲル上で電気泳動により分析し、そしてHybond−N+膜に移した。ノーザンブロットおよびサザンブロットを、インサート全長とハイブリダイズする(例えば、ランダムにプライミング(Prime−it;Stratagene)することにより得られる32P標識プローブを用いて65℃で16時間)。ハイブリダイゼーション後、ブロットを高いストリンジェンシーで洗浄し、フィルムへ現像した。
組換えケモカインは、例えば、E.coli中で産生され、そして精製される。例えば、Hedrickら(1998)Blood 91:4242−4247を参照のこと。改変されたBoydenチャンバーが使用される。DMEM、pH6.9、1%ウシ血清アルブミン中のヒト腫瘍細胞(例えば、株または原発性または2次腫瘍)を、3μm細孔ポリカーボネートTranswell cultre insert(Coastar)の頂部チャンバーに添加し、そして、3時間、底部チャンバーにおいて、精製されたケモカインの示された濃度を用いてインキュベートした。各サブタイプの遊走性細胞の数が、例えば、染色および計算によって決定される。例えば、Youngsら(1997)Int.J.Cancer 71:257−266を参照のこと。
適切な哺乳動物を適切な量の、例えば、サイトカイン遺伝子がトランスフェクトされた細胞を用いて(例えば、8週間の間、2週間ごとに腹腔内で)免疫した。類似の方法が、レセプター(例えば、CCR7、CXCR4、またはGPR2)に結合する抗体を産生するために使用され得、レセプターを発現するポリペプチドまたはトランスフェクトされた細胞が使用され得る。他の種が選択的および特異的な抗体の産生を供給すべきであるが、代表的には、げっ歯類が使用される。最終の免疫は、尻尾の静脈を介して、静脈内(IV)で与えられる。
ケモカイン反応性細胞は、本明細書中に記載の試薬を使用して同定され得る。例えば、化学誘引される細胞(例えば、SDF−1)は、SDF−1に向って横断するこれらの細胞を収集することによって、他の細胞から精製され得る。このような走化性は、サイトカインの供給源となり得るか、または多孔性膜または他の基板を横切り得る。例えば、上記のマイクロ走化性アッセイ中を参照のこと。
登録されたケモカインの種々のアンタゴニストは、利用可能である。例えば、ケモカイン自身に対する抗体は、そのレセプターに対するリガンドの結合をブロックし得、それによって、直接的なレセプターアンタゴニストとして役立つ。例えば、リガンドの結合の可能性を防止する様式でのレセプターへの結合によって、他のアンタゴニストは、レセプターへのリガンドの結合をブロックすることによって機能し得る。他のアンタゴニスト(例えば、ムテインアンタゴニスト、またはアプタマー)は、シグナル伝達なしでレセプターに結合し得、それによって、本物のアゴニストが結合するのをブロックする。これらの多数は、標的細胞(例えば、特異的にSDF−1反応性の細胞)に伝達されるシグナルをブロックするために役立ち得る。リガンドとレセプターとの相互作用をブロックする低分子化合物はまた、同定され得る。
特定の抗体を使用して、必ずしも機能的にブロックしない、細胞の標識が行われ得る。適切な特異性の抗体は、例えば、検出可能なシグナルを使用して標識され得る。蛍光性抗体が、一般的な例である。
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